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CN110036004A - 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂 - Google Patents

细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂 Download PDF

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CN110036004A
CN110036004A CN201780057760.8A CN201780057760A CN110036004A CN 110036004 A CN110036004 A CN 110036004A CN 201780057760 A CN201780057760 A CN 201780057760A CN 110036004 A CN110036004 A CN 110036004A
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alkyl
alkylene
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Application number
CN201780057760.8A
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J.J.马里内奥
R.扎勒
S.西布拉特
D.K.温特
A.卡布罗
S.罗伊
D.施密特
C.丘亚基
G.马洛西克
H.皮拉斯
K.M.惠特莫尔
K-L.伦德
B.辛科
K.斯普罗特
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Medic Life Sciences Co., Ltd.
Original Assignee
Syros Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供新的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物。还提供用于治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)的涉及该化合物或组合物的方法和试剂盒。使用本发明化合物或组合物对患有增殖性疾病的受试者的治疗可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的异常活性，因此，在受试者中诱导细胞凋亡和/或抑制转录。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂
优先权的要求
本申请要求2016年7月13日提交的美国临时申请号62/361,852的优先权，将其整体在此引入作为参考。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起着关键的调节作用。CDK7在哺乳动物CDK中独一无二，具有整合激酶活性，调节细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在并且被认为起CDK1/2激活激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中的保守残基的磷酸化是完全催化性CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般转录因子复合物的激酶核心，并且负责磷酸化RNAP II的C-末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。CDK7的两个功能(即CAK和CTD磷酸化)一起支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。
RNAP IICTD磷酸化的破坏已被证明优先影响半衰期短的蛋白质，包括抗凋亡BCL-2家族的蛋白质。癌细胞已证明了通过上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号传导的能力。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。
CDK家族成员激酶结构域的高序列和结构相似性阻碍了CDK7选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。这种CKD7抑制剂有望作为治疗CLL和其他癌症的治疗剂。
附图简述
图1为示例性式(I)的化合物的表。
发明内容
本发明提供一种或多种激酶家族，例如，丝氨酸/苏氨酸激酶，如一种或多种CDK蛋白家族的抑制剂。本发明进一步提供CDK7抑制剂，特别是式(I)的选择性CDK7抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物。本发明还提供使用本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体和组合物作为治疗剂以预防和/或治疗与一种或多种激酶如丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员(例如，一种或多种CDK家族成员，例如，CDK7和/或CDK12和/或CDK13)的过表达和/或异常活性相关的疾病的方法。在某些实施方案中，本发明化合物可用于在受试者中预防和/或治疗增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体和同位素标记的衍生物，其中环A、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n以及他们的亚变量如本文所定义。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，和任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。该药物组合物可用于治疗和/或预防增殖性或传染性疾病。
在另一方面，本发明提供治疗和/或预防增殖性疾病的方法。示例性增殖性疾病包括癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。在其它实施方案中，本发明提供治疗和/或预防传染病(例如，病毒感染)的方法。
在另一方面，本发明提供在生物样品或受试者中下调某些丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，某些CDK家族成员，例如，CDK7)的表达的方法。
本发明另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制某些丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，某些CDK家族成员，例如，CDK7)的活性的方法。
本发明还提供在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法。
在再另一个方面，本发明提供了在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法。
在又另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者的增殖性疾病的式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。
在又另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的感染性疾病的式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。在某些实施方案中，所述感染性疾病是病毒感染。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，所述试剂盒包括具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的容器。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括有关施用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的说明书。
本发明的一个或多个实施方案的细节阐述于本文中。根据具体实施方式、附图、实施例、以及权利要求书，本发明的其它特征、目的以及优势将是显而易见的。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中更详细地描述。化学元素根据HandbookofChemistry and Physics第75版内封面的元素周期表(CAS版本)鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。另外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性述于ThomasSorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith andMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987；通过引用的方式将其各自的全部内容并入本文。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象))形式；举例而言，包括针对每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象)混合物在本发明范围内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明范围内。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例而言，具有本发明结构的化合物(其包括氢被氘或氚置换，碳被13C-或14C-富集的碳置换)在本发明范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物学测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
在优选特定对映异构体的情况下，在一些实施方案中可提供基本上不含相应对映异构体的物质，并且还可称为“光学富集的”。本文使用的“光学富集的”意指化合物由显著更大比例的一种对映体组成。在某些实施方案中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施方案中，所述化合物由至少约95重量％，98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法自外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)，以及手性盐的形成和结晶或通过不对称合成制备。参见例如Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本文使用的术语“脂族的”或“脂族基团”表示可为直链(即，非支链)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环)的烃部分，并且可为完全饱和的或可含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-4个碳原子，而在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个碳原子。合适的脂族基团包括，但不限于，直链或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“烷基”，如本文所述，是指一价饱和、直链-或支链的-链烃，如1-12，1-10，或1-6个碳原子的直链或支链的基团，在此分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基等。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的且是指不饱和脂族基，其在长度和可能的取代方面类似于上述烷基，但分别包含至少一个双键或三键。示例性烯基包括，但不限于，-CH＝CH2和-CH2CH＝CH2。
术语“亚烷基”是指烷基的二价基团。
术语“亚烯基”和“亚炔基”分别是指烯基和炔基的二价基团。
术语“碳环的环体系”，如本文所述，是指单环，或稠合、螺稠合和/或桥接的双环或多环烃环体系，其中各个环是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但其中没有环是芳族的。
术语“碳环基”是指碳环环体系的基团。代表性碳环基包括环烷基(例如，环戊基、环丁基、环戊基、环己基等)，和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基，等)。
术语“芳环体系”是本领域公认的且是指单环、双环或多环烃环体系，其中至少一个环是芳族的。
术语“芳基”是指芳环体系的基团。代表性芳基包括完全芳环体系，如苯基、萘基和蒽基，和环体系，其中芳族碳环稠合至一个或多个非芳族碳环、如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、或四氢萘基，等。
术语“杂芳环体系”是本领域公认的且是指单环、双环或多环的环体系，其中至少一个环是芳族的且包含杂原子；且其中没有其它环是杂环基(如下定义)。在一些情况下，为芳族且包含杂原子的环在该环中包含1、2、3或4个独立选择的环杂原子。
术语“杂芳基”是指杂芳环体系的基团。代表性杂芳基包括环体系，其中(i)各个环包含杂原子且为芳族的，例如，咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基；(ii)一个环为芳族的且包含杂原子、且各个其它环为芳族或碳环基的、例如、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基；和(iii)一个环是芳族的且稠合、螺稠合或桥接至碳环基，且芳环与碳环共享桥头杂原子，例如，5,6,7,8-四氢吲嗪基。在某些实施方案中，杂芳基为单环或双环的环，其中所述环各自包含5或6环原子，其中1、2、3或4个所述环原子为独立选自N、O和S的杂原子。
术语“杂环体系”是指单环，或稠合、螺稠合和/或桥接的双环和多环的环体系，其中至少一个环是饱和或部分不饱和的(但不是芳族)且包含杂原子。杂环体系可在任何导致稳定结构的杂原子或碳原子连接至其侧基，且任何环原子可任选被取代。
术语“杂环基”是指杂环体系的基团。代表性杂环基包括环体系，其中(i)每个环是非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，吡咯啉基，十氢喹啉基，噁唑烷基，哌嗪基，二噁烷基，二氧杂环戊烷基，二氮杂环庚三烯基，氧氮杂环庚三烯基，硫氮杂环庚三烯基，吗啉基和奎宁环基；(ii)至少一个环是非芳族的且包含杂原子，且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；和(iii)至少一个环是非芳族的且包含杂原子，且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶。在某些实施方案中，杂环基为单环或双环的环，其中所述环各自包含3-7个环原子，其中1、2、3或4个所述环原子为独立选自N、O和S的杂原子。
术语“饱和杂环基”是指杂环体系基团，其中每个环是饱和的，例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系统还旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳族基团(例如芳基或杂芳基)。同样，“饱和的”是指不含双键或三键的基团，即含有的都是单键。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之后，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团可以在基团的每个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，取代基可以在每个位置是相同的或不同的。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指当经受一定条件时基本上不改变的化合物，该条件允许其生产、检测，并且在某些实施方案中，允许其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的。
“任选取代的”基团的可取代碳原子(如烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、或碳环基、芳基、杂环基或杂芳基的碳原子)上的合适的一价取代基独立地选自氘；卤素；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro；-(CH2)0-4OC(O)R；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-C(NORo)NRo 2；-C(NCN)NRo 2；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)Ro；-C(NRo)NRo 2；-P(O)(ORo)2；-P(O)(ORo)Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-OP(O)(ORo)Ro；-OP(O)Ro 2；-SiRo 3；其中各个Ro为如下定义任选取代的且独立地为氢、氘、C1-6脂族基、或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和、或芳基的环；或，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro，与它们的插入原子(intervening atom)一起，可形成具有1-3个独立选自氮、氧、硫或磷的杂原子的3-7-元杂环。
Ro(或两个独立的Ro与它们的插入原子一起形成的环)上的合适的一价取代基，独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-R·、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·和-(CH2)0-2NR· 2，其中各个R·独立地选自C1-4脂族或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和的、或芳基的环，且其中各个R·任选取代有一个或多个独立选择的卤素。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝NN(R*)2、＝NNR*S(O)2R*、＝NR*、＝NOR*和＝NCN；其中各个独立出现的R*选自氢、氘、C1-6脂族或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和的、或芳基的环；且，尽管有上述定义，两个独立出现的R*，与它们的插入原子一起，可形成具有1-2个独立选自氮或硫的杂原子的3-7-元杂环，其中各个R*任选取代有一个或多个选自以下的取代基：氘、卤素、-R·、-OH、-OR·、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2和NO2。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括 或其中各个独立地为氢，C1-6脂族基，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-7-元饱和、部分不饱和的、或芳基的环；或尽管有上述定义，两个独立出现的与它们的插入原子一起，可形成具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和、部分不饱和的、芳基或杂环基，其中各个任选且独立取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氘、卤素、-R·、-OH、-OR·、-CN、-NH2、-NHR·、-NR· 2和-NO2。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)或碘(碘代、-I)。
这些和其它示例性取代基更详细地描述于具体实施方式、附图、实施例、以及权利要求书中。本发明不意图以任何方式受到取代基的上述示例性列表的限制。
其它定义
以下定义是贯穿本申请中使用的更一般的术语：
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，Berge等人，在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用结合在此。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中已知的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂相缔合的化合物的形式。该物理缔合可以包括氢键结合。常用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。式(I)的化合物可以制备为例如结晶的形式，并且可以是被溶剂化的。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，该溶剂化物将是能够分离的，例如，当一种或多种溶剂分子被掺在晶态固体的晶格里时。“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物以及甲醇化物。
术语“水合物”是指与水相缔合的化合物。典型地，包含在化合物的水合物中的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目处于一定的比率。因此，化合物的水合物可以例如由一般的化学式R·x H2O代表，其中R是化合物并且其中x是比0大的数字。给出的化合物可以形成多于一种类型的水合物，包括，例如，一水合物(x是1)、低级水合物(x是比0大的数字并且小于1，例如，半水合物(R·0.5H2O))以及多水合物(x是比1大的数字，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”是指以下化合物，其具有可互换形态的特定化合物结构并且在氢原子和电子移位方面变化。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡。例如，烯醇类和酮类是互变异构体，因为它们可通过用酸或碱处理进行快速地相互转换。另一互变异构的实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，该实例同样地通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与获得感兴趣的化合物的最优化学反应性和生物活性相关。
也应该理解为，具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键合顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不成镜像的立体异构体被称为“非对映体”并且互相是非重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。
给药的“受试者”预期包括但不限于，人类(即，任何年龄群的男性或女性，例如，小儿受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人的动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，猕猴、恒河猴)；商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)以及鸟类(例如，商业相关的鸟如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，该动物是哺乳动物。该动物可以是雄性的或雌性的并且处于任何发育阶段。非人的动物可以是转基因动物。
本文使用的术语“给予”或“给药”或“施用”是指将发明的化合物或其药物组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入，或以其他方式引入。
如本文所述，术语“治疗(treatment、treat以及treating)”是指逆转、缓解、延迟在此描述的病理状态的发作或抑制病理状态(例如，疾病，障碍，或病症，或其一个或多个体征或症状)的进展。在一些实施方案中，“治疗”要求已经发展或已经观察到疾病或病症的体征或症状。在另外的实施方案中，可在没有疾病或病症的体征或症状时给予治疗。例如，可在症状发作之前将治疗给予易感的个体(例如根据症状的病史和/或根据遗传或其他易感性因素)。还可在症状已经消退之后继续给予治疗，例如，延迟或防止复发。
如本申请所用的术语“病症”“疾病”和“障碍”可互换使用。
式(I)的化合物的“有效量”是指足以引起预期生物应答即治疗病症的量。正如本领域技术人员所知，式(I)的化合物有效量可能发生变化，这种变化取决于这样的因素，如预期生物学终末点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药模式以及受试者的年龄及健康状况。有效量包括治疗有效量和预防有效量。例如，在癌症治疗中，有效量的本发明化合物可减少肿瘤负担或停止肿瘤生长或扩散。
式(I)的化合物的“治疗有效量”是指在治疗病症、延迟或最小化与所述病症相关的一个或多个症状中足以提供治疗益处的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以在治疗病症中提供治疗益处或使与病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量意味着单独治疗或与其它治疗方案联用的治疗剂的量，并在治疗病症中能够提供治疗益处。术语“治疗有效量”包含改善总体治疗、减少或避免疾病症状或起因，或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。
式(I)的化合物的“预防有效量”是指足以预防病症、预防与所述病症相关的一个或多个症状、或者预防所述病症复发的量。化合物的预防有效量意味着单独治疗或与其它药物联合使用的治疗剂的量，并在疾病预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可包含改善总体预防或增强另一种预防药剂的预防效果的量。
“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张而造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“赘生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”在此可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后引起恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignant neoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。
如本文所述，术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990)。示例性的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“血管发生”指的是新血管的形成和生长。正常的血管发生在健康的受试者体内发生以在损伤之后使伤口愈合以及恢复组织的血流。健康的身体经由许多方式来控制血管发生，例如血管发生-刺激生长因子和血管发生抑制因子。许多疾病状态，如癌症、糖尿病性失明、年龄相关黄斑变性、类风湿性关节炎、以及银屑病的特征在于异常的(即增加的或过度的)血管发生。异常的血管发生指的是比正常体内的血管发生大的血管发生，特别是成人的与正常的血管发生(例如月经或伤口愈合)无关的血管发生。异常的血管发生可以提供为患病组织供养和/或破坏正常组织的新血管，并且在癌症的情况下，新血管可能使得肿瘤细胞逃逸到循环中并且留在其它器官中(肿瘤转移)。
如本文所述，术语“炎性疾病”是指由炎症导致、引起或造成炎症的疾病。术语“炎性疾病”也可指失调的炎症反应，其导致由巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞引起的夸大反应，造成异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可为急性或慢性炎性病症且可由感染或非感染性原因导致。炎性疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫障碍、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻病、混合结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见间质肺炎(UIP)、石棉沉滞症、矽肺、支气管扩张症、铍中毒、滑石肺、肺尘症、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多发性动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。
如本文所述，“自身免疫性疾病”是指由于受试者机体对通常存在于所述机体中的物质和组织的不恰当的免疫应答所造成的疾病。换句话说，免疫系统错把该机体的一部分当做病原体并攻击其自身的细胞。这可以被限制为特定的器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病，其可能影响肺和肾的基底膜)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性的自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis))、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“自身炎症性疾病”指的是与自身免疫性疾病相似，但是不同的一类疾病。自身炎症性疾病和自身免疫性疾病共有共同的特征，这是因为这两组病症均是由免疫系统攻击受试者自身的组织所引起并且均引起增加的炎症。在自身炎症性疾病中，受试者的先天免疫系统出于未知的原因引起炎症。先天免疫系统作出反应，即使它从未遇到过受试者中的自身抗体或抗原。自身炎症性病症的特征在于剧烈的炎症发作，这引起诸如发热、皮疹或关节肿胀等症状。这些疾病还带来淀粉样变性的风险，这是血液蛋白在重要器官中进行潜在致命的积聚。自身炎症性疾病包括但不限于家族性地中海热(FMF)、新生儿发病型多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、以及白塞氏病(disease)。
术语“生物样品”指的是任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如细胞学涂片(如巴氏涂片(Pap)或血涂片)或通过显微解剖所获得的细胞的样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(如通过使细胞裂解并且通过离心或以其它方式分离其组分所获得)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通过手术活检或穿刺活检所获得)、乳头抽吸液、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如颊拭子)、或含有源自于第一生物样品的生物分子的任何物质。生物样品还包括那些转基因生物样品，如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞、或细胞核。
具体实施方式
化合物
在本发明一个方面，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为选自以下的双环6,5-环系统：且包含不多于4个环氮原子；
X选自N和C(R6)，其中R6选自氢、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3；
各个Y独立地选自N和C(R7)，其中R7选自氢和R5；
Z选自N和C(R8)，其中R8选自氢和氟；
R1选自氢、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-杂环基、-(C1-C6亚烷基)-杂芳基、-(C1-C6亚烷基)-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)和-(C1-C6亚烷基-S(O)2-N(R1’)2，其中R1的任何烷基、亚烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分为任选被取代的：
各个R1’独立地选自氢、和任选取代的C1-C6烷基，或
两个R1’任选与它们结合的氮原子一起形成4-6元、任选取代的杂环基或杂芳基环，该环至多包含2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中：
各个R2，如果存在的话，独立地选自＝O、卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂芳基、-O-(C1-C6-烷基)；-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)；-O-(C1-C4-亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂环基、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂芳基和-O-(C1-C6-亚烷基)-芳基，或
R1和任何R2与它们结合的原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，或
两个R2与它们结合的一个或多个原子和任何插入环原子一起形成任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环，该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，
其中R2的任何烷基、亚烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分，R1与R2一起形成的任何环，或两个R2一起形成的任何环为任选被取代的：
R3选自氢、卤素、-CN、任选取代的-C1-C6烷基、或任选取代的C3-C8环烷基；
R4选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基和C3-C8环烷基，其中R4的任何烷基、烯基、或炔基部分为任选被取代的；
各个R5独立地选自卤素、-OH、-C1-C6烷基、-CN、-(C0-C6亚烷基)-C(O)OH、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-P(O)-O-(C1-C4烷基)2、-(C0-C6亚烷基)-P(O)-(C1-C4烷基)(O-C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂芳基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-O-(C0-C6-亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂环基和-O-(C1-C6-亚烷基)-杂芳基，其中R5的任何烷基，亚烷基，环烷基、杂环基和杂芳基部分为任选被取代的；或
两个邻近的R5与它们结合的环原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中各个环烷基或杂环基稠合至环A；
R5’选自氢、-CN、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C3亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)-(O-C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-杂芳基、-(C1-C6亚烷基)-O-杂环基、-(C1-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-P(O)-(O-C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)和-(C1-C6亚烷基)-C(O)OH，其中R5’的任何烷基，亚烷基，环烷基、杂环基和杂芳基部分为任选被取代的；且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，R1还选自-C(O)-O-(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1还选自-(C0-C6亚烷基)-碳环基，其中碳环基为任选被取代的。
在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，还选自-NH-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)-NH-(未取代的C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，还选自-(C0-C6亚烷基)-碳环基或-O-(C1-C4-亚烷基)-碳环基，其中各个亚烷基或碳环基为任选被取代的。
在一些实施方案中，R3还选自任选取代的碳环基。
在一些实施方案中，R4还选自任选取代的碳环基。
在一些实施方案中，各个R5还选自-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-O-(C0-C6-亚烷基)-碳环基、苯基、-(C2-C4亚烯基)-苯基、-S(O)-(C1-C4烷基)、-S-(C1-C4烷基)、-S(O)-OH和-S(O)2-OH，其中任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、或苯基为任选被取代的。
在一些实施方案中，R5’和任何R5与它们结合的环原子一起形成任选取代的杂环基，其中各个杂环基稠合至环A。
在一些实施方案中，式(I)的化合物不为：
或上述化合物的药用盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物不为：
或上述化合物的立体异构体或药用盐。
在一些实施方案中，环A选自:
在一些实施方案中，环A选自吲哚-3-基、吲唑-3-基。在一些实施方案中，环A为吲哚-3-基。在一些实施方案中，环A为吲唑-3-基。
在一些实施方案中，R1的任何烷基或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基(例如，该取代基不包括＝O)。
在一些实施方案中，R1的任何杂环基或杂芳基部分任选且独立取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-OH、＝O、-CN、-C(O)N(R1’)2、-S(O)2-(C1-C4-烷基)和-S(O)2-N(R1’)2；且R1的任何烷基、亚烷基或环烷基部分或其上的取代基任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。
在一些实施方案中，R1选自氢、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基-S(O)2-N(R1’)2和-(C0-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)，其中R1的任何烷基、或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基，R1的任何环烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的取代基；且其中各个R1’独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基(即，两个R1’不能一起形成环)。
在一些实施方案中，R1选自氢、环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、或-CH2CH(CH3)2，或其中R1与一个R2和各自结合的环原子一起形成环，该环与R1和R2结合的环一起，为在一些实施方案中，R1选自氢、-CH3、或-CH2CH2OCH3。在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，任何R1’中的每个烷基任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。
在一些实施方案中，两个R1’形成的任何杂环基和杂芳基环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素；C1-C4烷基；任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基的C3-C6环烷基；-OH；＝O；-CN；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C4烷基)；-C(O)N(C1-C4烷基)2；-S(O)2-C1-C4-烷基；-S(O)2-NH2；-S(O)2-NH(C1-C4烷基)；和-S(O)2-N(C1-C4烷基)2，其中由两个R1’形成的任何杂环基和杂芳基环上的取代基的任何烷基部分任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的其他取代基。
在一些实施方案中，R2的任何烷基、亚烷基或芳基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基。在这些实施方案的一方面，R2的任何烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基部分，R1与R2一起形成的任何环，或两个R2一起形成的任何环任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基。
在一些实施方案中，R2的任何杂环基和杂芳基部分任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、-C1-C4烷基、-OH、＝O、-CN、-C(O)N(R1’)2、-C(O)OR1’、-C(O)OH、-S(O)2-(C1-C4-烷基)、-S(O)2-N(R1’)2；且R2的任何烷基、亚烷基和环烷基部分或其上的取代基任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。
在一些实施方案中，当两个R2一起形成环，或R1和R2一起形成环时，所得环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、-OH、＝O、CN、-C(O)NR1’ 2、-S(O)2-C1-C4-烷基、-S(O)2-N(R1’)2；且当两个R2一起形成环或R1和R2一起时形成环时，所述环上的取代基的任何烷基部分任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，独立地选自＝O、卤素、-OH、-C1-C6烷基、-NHC(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)NH-C1-C4烷基、-C(O)-(任选取代的杂环基)、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R1和任何R2与它们结合的原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，或
两个R2与它们结合的一个或多个原子和任何插入环原子一起形成任选取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环，该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，
其中R2的任何烷基或亚烷基部分，R1与R2一起形成的任何环，或两个R2一起形成的任何环任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基。
在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，独立地选自卤素、＝O、-OH、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，作为-C1-C4烷基或苯基的各个R2任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，独立地选自卤素或任选取代的-C1-C4烷基。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，独立地选自卤素或任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基的-C1-C4烷基。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，为卤素。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，为任选取代的-C1-C4烷基。在一些实施方案中，各个R2，如果存在的话，为任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基的-C1-C4烷基。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3，且各个R2，如果存在的话，独立地选自氟、＝O、-CH3、-CH2CH3、-OH和未取代的苯基。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3，且各个R2，如果存在的话，独立地选自-CH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH2CH3、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、8-(甲基磺酰基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、吡咯烷-1-基羰基和3-羟基吡咯烷-1-基羰基；或不同原子上的两个R2与它们结合的原子和任何插入环原子一起形成环，该环与两个R2结合的哌啶环一起为或或结合至相同环原子的两个R2与它们结合的原子一起形成环，该环与两个R2结合的哌啶环一起为：
在一些实施方案中，R3的各个烷基或环烷基部分任选且独立取代有一个或多个氟。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R4的任何烷基、烯基、炔基或环烷基部分任选且独立取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OH和氟。
在一些实施方案中，R4选自卤素、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的-O-C1-C4烷基和任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R4选自卤素、-CN、任选取代的C1-C4烷基和任选取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R4选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R4为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R4为卤素。
在一些实施方案中，R4为氢或-C(O)-(任选取代的C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R4选自氯、氟、溴、碘、环丙基、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3和-C≡CH。在一些实施方案中，R4选自氯、氟、-CF3、-CH2CF3、-CH3、-CH2CH3和-C≡CH。在一些实施方案中，R4选自氯、-CF3、-CH3和-CH2CH3。在一些实施方案中，R4选自氯和-CF3。在一些实施方案中，R4为氯。在一些实施方案中，R4为-CF3。
在一些实施方案中，R4选自-CH2CH2F、-CH2CH2CH3、-CH(OH)CH3、-CH＝CH2、-C(O)CH3、-OCHF2、-S-CH3、-S-CHF2和-S-CF3。
在一些实施方案中，各个R5的任何杂环基或杂芳基部分或两个邻近的R5一起形成的环任选且独立取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、C1-C6烷基、-OH、＝O、CN、-C(O)NR1’ 2、或-SO2-NR1’ 2；且R5的任何烷基、亚烷基和环烷基部分，R5上的取代基，或两个R5一起形成的环上的取代基任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。
在一些实施方案中，一个R5为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在这些实施方案的一方面，杂芳基或杂环基选自吡唑-4-基、咪唑-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、1H-吡咯-3-基、哒嗪-4-基、1,2,4-三唑-3-基、和1,2,4-噁二唑-3-基；且任选取代有1或2个选自以下的取代基：卤素、-CN、C1-C6烷基、-OH、CN、-C(O)N(R1’)2、或-SO2-N(R1’)2。
在一些实施方案中，各个R7独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R1’)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-P(O)(C1-C4烷基)-O-C1-C4烷基、-P(O)(O-(C1-C4烷基))2、杂环基和杂芳基，其中任何烷基、杂环基或杂芳基为任选被取代的。
在一些实施方案中，各个R7独立地选自-C(O)-杂环基、-S(O)2N(R1’)2、-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、碳环基、-O-(C0-C6-亚烷基)-碳环基、苯基、-(C2-C4亚烯基)-苯基、-S(O)-(C1-C4烷基)、-S-(C1-C4烷基)、-S(O)-OH和-S(O)2-OH，其中任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、苯基、或杂环基为任选被取代的。
在一些实施方案中，各个R7独立地选自氢、氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-C(O)-CH3、-C(O)OH、-C(O)-NH-CH3、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)CH3、-S(O)2CH3、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-2-氧代咪唑烷-3-基、4-甲基咪唑-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、4-羟基环己基、4-羟基-4-甲基环己基、5-甲基-1,2,4-三唑-3-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1,3-二甲基哒嗪-4-基、1,5-二甲基哒嗪-4-基、3-甲基-1H-哒嗪-4-基、1-(2-甲基-2-羟丙基)哒嗪-4-基、咪唑-1-基、1-甲基-5-氰基吡咯-3-基、5-氰基-1H-吡咯-3-基和哒嗪-4-基。
在一些实施方案中，各个R7独立地选自-P(O)-(CH3)2、-P(O)-(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2F、-S(O)2CHF2、-SCHF2、-S(O)CHF2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)2NHCH3、-(CH2)4CH3、-CH2S(O)2CH3、-S(O)2-CH2CH3、1H-吡唑-3-基、1-二氟甲基-吡唑-3-基、1-二氟甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、4-羟基环己基、4-羟基环己-1-烯基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、4-氰基-1H-咪唑-1-基、2,3-二甲基-1,2,4-三唑-5-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、吡啶-3-基、1-(2-甲基-2-羟基丙-1-基)吡唑-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基羰基、1H-吡唑-2-基、3-羟基-3-三氟甲基吡咯烷-1-基羰基、3-甲氧基吡咯烷-1-基羰基、3-氰基吡咯烷-1-基羰基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基、3-氧代吡咯烷-1-基羰基、3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、3-苯氧基苯基、噻唑-2-基、吡嗪-2-基、2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-5-基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基、5-氟吡啶-3-基、2-羟基吡啶-3-基、3,3-二氟-4-羟基、3,5-二甲基噁唑-4-基、3-氟苯基、4-甲基吡啶-3-基、2-羟基甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-2-基、5-羟基甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代吡啶-3-基、4-氨基磺酰基苯基、3-氨基磺酰基苯基、3-羟基-3-乙基吡咯烷-1-基羰基、3-氰基-4-羟基苯基、苯并[d]噻唑-6-基、2H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-氧代-3-氰基-4-甲基吡啶-5-基、2-氨基苯并[d]噻唑-2-基、3-氨基羰基苯基、6-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、2-氨基喹唑啉-8-基、苯乙烯基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-7-基、2-乙氧基苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、3-(甲基羰基氨基甲基)苯基、1-甲基-6-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-7-基和2-氧代-3,4-二氢喹啉-7-基。
在一些实施方案中，R5’的各个杂环基和杂芳基部分任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、-OH、＝O、CN、-C(O)NR1’ 2、或-SO2-NR1’ 2，且R5’的各个烷基、亚烷基和环烷基部分或R5’的取代基任选取代有一个或多个独立选自氟、OH和CN的取代基。
在一些实施方案中，R5’选自氢、C1-C4烷基、-(C0-C3亚烷基)-芳基和-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)。在这些实施方案的一方面，R5’选自氢、甲基、异丙基、-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH3和苯基。
在一些实施方案中，R6选自氢和甲基。在这些实施方案的一方面，R6为氢。在这些实施方案的另一方面，R6为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4和n各自如式(I)定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-b)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4和n各自如式(I)定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、R2、R4、R5’、R7、R8和n各自如式(I)定义；Y1选自N和C(R7a)；Y2选自N和C(R7b)；且X、Y1或Y2中不超过一个为N，其中R7a、R7b和R7c各自独立地选自如式(I)定义的R7。
在一些实施方案中，式(I-c)的化合物为式(I-c1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R6也如式(I)定义。
在一些实施方案中，式(I-c)的化合物为式(I-c2)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中:
Y3选自N和C(R7e)；
R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R2b一起形成与哌啶环螺稠合的环烷基或杂环，其中所述环烷基或杂环任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7d选自氢、-C(O)-(C1-C4烷基)、-CN、和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；
R7e，如果存在的话，选自氢、卤素、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-P(O)(C1-C4烷基)2、-C(O)NH-(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-S(O)2NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2N-(C1-C4烷基)2，和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；且
R14选自C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Y3、R2a、R2b、R7d、R7e和R14如式II中定义。
在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(IIb)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Y3、R2a、R2b、R7d、R7e和R14如式II中定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Y3、R2a、R2b、R7d、R7e和R14如式II中定义。
在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Y3、R2a、R2b、R7d、R7e和R14如式II中定义。
在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(IIIb)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Y3、R2a、R2b、R7d、R7e和R14如式II中定义。
在一些实施方案中，在式II、IIa、IIb、III、IIIa、或IIIb任一个的化合物中:
R2a选自氢和-CH3；
R2b选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH(CH3)2；或
R2a和R2b一起形成氧杂环丁烷-3-基；
R7d选自氢、-C(O)CH3、-CN、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-甲基-5-氰基吡咯-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基、咪唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-3-基、1-二氟甲基吡唑-4-基和噻唑-2-基；
R7e，如果存在的话，选自氢、氟、氯、溴、-CN、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3、2-c]吡啶-3-基、1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、异喹啉-7-基、异喹啉-5-基、吡嗪-2-基、2H-吲唑-6-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-2-基、4-甲基吡啶-3-基、1-甲基吲唑-6-基、喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-6-基和1,3-二甲基吡唑-4-基；且
R14选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH(CH3)2。
在一些实施方案中，在式(II)的化合物中
R2a选自氢和-CH3；
R2b选自氢和-CH3；
R7d选自氢、-CN、吡嗪-2-基、噻唑-2-基和3,5-二甲基异噁唑-4-基；
R7e，如果存在的话，选自氢、氟、-C(O)NHCH3、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、1,3-二甲基吡唑-4-基和哒嗪-4-基；且
R14选自-CH2CH3和-CF3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自图1中的表中的任一个化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体和同位素标记的衍生物。
药物组合物、试剂盒和给药
本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，如本文所述，和任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，在药物组合物中以有效量提供。在某些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在某些实施方案中，所述有效量为预防性有效量。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将式(I)的化合物(即，所述“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。如本文所述，“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discreteamount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。作为实例，该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
术语“药学上可接受的赋形剂”指的是无毒的载体、辅料、稀释剂、或媒介物，它不会破坏与它一起配制的化合物的药理活性。可用于制造本发明的药物组合物的药学上可接受的赋形剂是药物制剂领域公知的那些中的任一种并且包括惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、和/或油。可用于制造本发明的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以被口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物是可静脉内和/或口服施用的。
如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，口服、皮下、腹膜内或静脉内施用所述组合物。本发明的组合物的无菌注射形式可以是水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规地被用作溶剂或悬浮介质。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液供口服使用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，所提供的口服制剂被配制用于立即释放或持续释放/延迟释放。在一些实施方案中，所述组合物适用于经颊或舌下施用，包括片剂、糖锭以及锭剂。所提供的化合物还可以呈微胶囊封装的形式。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。本发明的药学上可接受的组合物还可以被局部施用，特别是在治疗的靶标包括通过局部施用易达到的部位或器官时，包括眼睛、皮肤、或下肠道的疾病。容易为这些部位或器官中的每一个制备合适的局部制剂。
对下肠道进行局部施用可以用直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂来实现。还可以使用局部透皮贴剂。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制成微粉化的悬浮液或软膏剂，如凡士林。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻气溶胶或吸入来施用。
为了延长药物的作用，常常期望减慢来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不佳的水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率然后取决于它的溶解速率，所述溶解速率进而可能取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
尽管对本文所提供的药物组合物的说明主要是针对适用于向人类施用的药物组合物，但是本领域技术人员将了解的是，这些组合物一般适用于向各种各样的动物施用。对适用于向人类施用的药物组合物进行改动以使所述组合物适用于向各种动物施用是被很好了解的，并且普通技术的兽医药理学家可以用普通实验来设计和/或进行这样的改动。
本文所提供的化合物通常被配制成剂量单位形式，例如单一单位剂型，以便于施用和确保剂量的均匀性。然而，将理解的是，本发明的组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何具体的受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于包括以下各项的多种因素：所治疗的疾病和病症的严重程度；所使用的具体活性成分的活性；所使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康情况、性别以及饮食；施用时间、施用途径、以及所使用的具体活性成分的排泄率；治疗持续时间；与所使用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
实现有效量所需的化合物的确切量将因受试者而异，这取决于例如受试者的物种、年龄、和一般情况、副作用或病症的严重程度、一种或多种具体化合物的特征、施用方式等。所期望的剂量可以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次递送。在某些实施方案中，所期望的剂量可以使用多次施用(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次、或更多次施用)来递送。
在某些实施方案中，向70公斤的成人每天一次或多次施用的化合物的有效量可以包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、或约100mg至约1000mg的化合物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物可以处在足以递送每天每公斤受试者体重约0.001mg至约100mg、约0.01mg至约50mg，优选地每天每公斤受试者体重约0.1mg至约40mg，优选地每天每公斤受试者体重约0.5mg至约30mg、约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg，并且更优选地每天每公斤受试者体重约1mg至约25mg，每天一次或多次，以获得所期望的治疗作用的剂量水平。
应了解的是，如本文所述的剂量范围提供了有关向成人施用所提供的药物组合物的指导。待向例如儿童或青少年施用的量可以由执业医师或本领域技术人员确定并且可以低于或等于向成人施用的量。
还将了解的是，如本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂组合施用。所述化合物或组合物可以与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂提高它们的生物利用度、减少和/或改变它们的代谢、抑制它们的排泄、和/或改变它们在体内的分布。还将了解的是，所使用的治疗可以对相同的病症实现所期望的作用、和/或它可以实现不同的作用。
所述化合物或组合物可以在一种或多种另外的药剂同时、之前、或之后施用，这可用作例如联合治疗。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。每一种另外的药剂可以按对于该药剂所确定的剂量和/或时间表来施用。所述另外的药剂还可以彼此和/或与本文所述的化合物或组合物一起在单一剂量中施用或在不同的剂量中分开施用。在给药方案中使用的特定组合将考虑本发明的化合物与另外的药剂的相容性和/或待实现的所期望的治疗作用和/或预防作用。一般来说，预期组合使用的另外的药剂是以不超过它们单独使用的水平的水平使用的。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
示例性的另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂、以及疼痛缓解剂。药剂包括小有机分子，如药物化合物(例如如《美国联邦法规(Code of Federal Regulations)》(CFR)中所提供的由美国食品和药物管理局(U.S.Foodand Drug Administration)批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素、以及细胞。
本发明还涵盖了试剂盒(例如药物包装)。本发明的试剂盒可用于预防和/或治疗增殖性疾病(例如癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病或自身免疫性疾病)。所提供的试剂盒可以包括本发明的药物组合物或化合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器、和/或分配器包装、或其它合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可以任选地还包括第二容器，所述第二容器包含用于稀释或悬浮本发明的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将容器和第二容器中所提供的本发明的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
因此，在一个方面，提供了试剂盒，所述试剂盒包括第一容器，所述第一容器包含本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、以及同位素标记的衍生物、或药物组合物。在某些实施方案中，本发明的试剂盒包括第一容器，所述第一容器包含本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者的增殖性疾病。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括有关向受试者施用所述化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、以及同位素标记的衍生物、或其药物组合物以预防和/或治疗增殖性疾病的说明书。
治疗方法和用途
本发明还提供了用于治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、或自身免疫性疾病)或感染性疾病(例如病毒性疾病)的方法。这些方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在某些实施方案中，所治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者是人类。在某些实施方案中，所述受试者是驯养动物，如狗、猫、牛、猪、马、绵羊、或山羊。在某些实施方案中，所述受试者是伴侣动物，如狗或猫。在某些实施方案中，所述受试者是家畜动物，如牛、猪、马、绵羊、或山羊。在某些实施方案中，所述受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，所述受试者是研究动物，如啮齿类动物、狗、或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，所述受试者是非人类转基因动物，如转基因小鼠或转基因猪。
待使用式(I)的化合物治疗或预防的增殖性疾病通常将与CDK7的异常活性有关。CDK7的异常活性可以是CDK7的活性升高和/或不适当(例如异常)。在某些实施方案中，CDK7没有过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。在某些其它实施方案中，CDK7过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物可以抑制CDK7的活性并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
在其它实施方案中，待使用式(I)的化合物治疗或预防的增殖性疾病通常将与CDK12和/或CDK13的异常活性有关。CDK12和/或CDK13的异常活性可以是CDK12和/或CDK13的活性升高和/或不适当(例如异常)。在某些实施方案中，CDK12和/或CDK13没有过表达，并且CDK12和/或CDK13的活性升高和/或不适当。在某些其它实施方案中，CDK12和/或CDK13过表达，并且CDK12和/或CDK13的活性升高和/或不适当。式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物可以抑制CDK12和/或CDK13的活性并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
在实施方案中，使用式(I)的化合物治疗或预防的疾病与异常激酶活性相关。示例性激酶包括BRAF，CDK1/细胞周期蛋白A2、CDK1/细胞周期蛋白B、CDK14(PFTK1)/细胞周期蛋白Y、CDK16(PCTK1)/细胞周期蛋白Y、CDK17/细胞周期蛋白Y、CDK18/细胞周期蛋白Y、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E1、CDK3/细胞周期蛋白E1、CDK5/p35、CDK7/细胞周期蛋白H/MNAT1、CDK9/细胞周期蛋白T1、CDKL5、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、DYRK2、DYRK3、ERN1、GAK、GSG2(Haspin)、GSK3A(GSK3α)、GSK3B(GSK3β)、HIPK4、MAP2K1(MEK1)、MAP2K2(MEK2)、MAP2K6(MKK6)、MAP3K8(COT)、MAPK1(ERK2)、MAPK10(JNK3)、MAPK12(p38γ)、MAPK13(p38δ)、MAPK15(ERK7)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MAPK9(JNK2)、PRKCA(PKCα)、PRKCB2(PKCβII)、PRKD1(PKCμ)、PRKD2(PKD2)、RAF1(cRAF)Y340D Y341D、TAOK1、TLK1和TLK2。
增殖性疾病还可能与生物样品或受试者中细胞的凋亡受到抑制有关。本文所述的或本领域已知的所有类型的生物样品均被设想为落入本发明的范围内。抑制CDK7的活性预期能经由诱导细胞凋亡来产生细胞毒性。式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物可以诱导细胞凋亡并且因此，可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
在某些实施方案中，待使用式(I)的化合物治疗或预防的增殖性疾病是癌症。本文所公开的或本领域已知的所有类型的癌症均被设想为落入本发明的范围内。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是与依赖于BCL-2抗细胞凋亡蛋白(例如MCL-1和/或XIAP)相关的癌症。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是与MYC(一种编码转录因子的基因)过表达相关的癌症。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是血液癌症。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是白血病。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是慢性骨髓性白血病(CML)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是急性骨髓性白血病(AML)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是淋巴瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是黑色素瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是骨癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病是骨肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是尤因肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是脑癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是成神经细胞瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是大细胞肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是良性赘生物。本文所公开的或本领域已知的所有类型的良性赘生物均被设想为落入本发明的范围内。
在一些实施方案中，所述增殖性疾病与血管生成有关。本文所公开的或本领域已知的所有类型的血管生成均被设想为落入本发明的范围内。
在某些实施方案中，所述增殖性疾病是炎症性疾病。本文所公开的或本领域已知的所有类型的炎症性疾病均被设想为落入本发明的范围内。在某些实施方案中，所述炎症性疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是自身炎症性疾病。本文所公开的或本领域已知的所有类型的自身炎症性疾病均被设想为落入本发明的范围内。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是自身免疫性疾病。本文所公开的或本领域已知的所有类型的自身免疫性疾病均被设想为落入本发明的范围内。
本文所述的细胞可以是异常细胞。所述细胞可以在体外或体内。在某些实施方案中，所述细胞是增殖细胞。在某些实施方案中，所述细胞是血细胞。在某些实施方案中，所述细胞是淋巴细胞。在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在某些实施方案中，所述细胞是白血病细胞。在某些实施方案中，所述细胞是CLL细胞。在某些实施方案中，所述细胞是黑色素瘤细胞。在某些实施方案中，所述细胞是多发性骨髓瘤细胞。在某些实施方案中，所述细胞是良性赘生性细胞。在某些实施方案中，所述细胞是内皮细胞。在某些实施方案中，所述细胞是免疫细胞。
在另一个方面，本发明提供了在生物样品或受试者中下调CDK7的表达的方法。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括以下另外的步骤：施用一种或多种另外的药剂与式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、或包含这种化合物或其药学上可接受的盐的组合物的组合。这些另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂、以及疼痛缓解剂。一种或多种另外的药剂可以协同地增强本发明的化合物或本发明的组合物在生物样品或受试者中所诱导的对CDK7或CDK12和/或CDK13的抑制。因此，本发明的化合物或组合物和一种或多种另外的药剂的组合可用于治疗对使用一种或多种另外的药剂而不使用本发明的化合物或组合物进行的治疗具有抗性的增殖性疾病。
在又另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者的增殖性疾病的式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的增殖性疾病的本文所述的化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制细胞生长的本文所述的化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在细胞中诱导细胞凋亡的本文所述的化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制转录的本文所述的化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物。
实施例
为了可以更充分地了解本文所述的发明，阐述以下实施例。提供本申请中所述的合成实施例和生物学实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物、以及方法并且所述实施例不应当以任何方式被解释为限制它们的范围。
本文所提供的化合物可以使用下文所阐述的特定合成方案(为本领域技术人员公知)的修改方案，由容易获得的起始物质来制备。将了解的是，在给出了典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则还可以使用其它工艺条件。最佳的反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。
此外，如对于本领域技术人员将显而易见的是，可能需要常规的保护基来防止某些官能团进行不期望的反应。用于具体的官能团的合适的保护基的选择以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域公知的。举例来说，许多保护基以及它们的引入和去除描述于Greene等,《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,第二版,Wiley,纽约,1991以及其中所引用的参考文献中。
缩写
实施例1合成(S)-5-氯-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺。
步骤1：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚
向2,4,5-三氯嘧啶(700μL，6.11mmol)在二氯乙烷(40mL)中的溶液中添加氯化铝(940mg，7.05mmol)。所得悬浮液在80℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温且添加5,6-二氟吲哚(1.00g，6.54mmol)，且所得溶液在80℃搅拌18h。反应混合物冷却至室温且添加碎冰(15mL)。所得浆液剧烈搅拌30分钟，然后进一步用EtOAc(200mL)和水(60mL)稀释。将混合物温热以溶解悬浮的固体，分离各层且水层用温热的EtOAc(150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得粗产物在Et2O中研磨，得到标题化合物(1.49g，4.97mmol，81％产率)，其为米色固体。
步骤2：(S)-3-((5-氯-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚(136mg，0.45mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.65mmol)和二异丙基乙基胺(0.24mL，1.38mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液在135℃在微波(MW)反应器中加热4h。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩至干。粗残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(100mg，0.216mmol，48％产率)，其为淡黄色固体。
步骤3：(S)-5-氯-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
将(S)-3-((5-氯-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.216mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液用三氟乙酸(150μL，1.96mmol)处理且在室温搅拌过夜。混合物在减压下浓缩且与DCM(20mL)一起共蒸发3次。所得残余物用DIPEA(100uL)中和，通过反相色谱法纯化(C18，H2O/ACN+0.1％HCO2H，0至90％梯度)，然后得到标题化合物(60mg，0.165mmol，77％产率)，其在冷冻干燥后为灰白色固体。
实施例2合成(S)-N-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)奎宁环-3-胺(化合物131)。
将(S)-N-(5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)奎宁环-3-胺(50mg，0.101mmol)和NaOH 5M(1mL，5.00mmol)在二噁烷(1.0mL)中的溶液在70℃加热6h。冷却的混合物然后在减压下浓缩。粗残余物通过反相色谱法纯化(C18，H2O/ACN+0.1％HCO2H，0至100％梯度)，然后得到标题化合物(24mg，0.067mmol，67％产率)，其在冷冻干燥后为白色固体。
实施例3合成3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚.
步骤1：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(500mg，2.194mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中添加氯化铝(328mg，2.46mmol)。所得悬浮液在80℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温且添加吲哚(231mg，1.975mmol)，所得溶液在80℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温且添加碎冰(15mL)。所得浆液剧烈搅拌30分钟，然后进一步用MeTHF(200mL)和水(60mL)稀释。将混合物温热以溶解悬浮的固体，分离各层且水层用MeTHF(150mL)再萃取一次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(666mg，2.16mmol，98％产率)，其为橙色固体。
步骤2：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
在0℃将NaOtBu(249mg，2.59mmol)添加至3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚(666mg，2.16mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后滴加苯磺酰氯(330μL，2.59mmol)。所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后滴加至50mL水中且搅拌30分钟。棕色固体从反应混合物沉淀且通过过滤收集。所得固体用己烷(30mL)、最少量的醚(5mL)洗涤且真空干燥，得到标题化合物(666mg，1.48mmol，69％产率)，其为褐色固体。
实施例4合成(S)-3-((5-环丙基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(700mg，1.73mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(382mg，1.91mmol)和二异丙基乙基胺(0.60mL，3.46mmol)在NMP(9.0mL)中的溶液在135℃在微波(MW)反应器中加热45分钟。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩至黄色油状物。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(694mg，1.22mmol，64％产率)，其为浅粉色固体。
步骤2：(S)-3-((5-环丙基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.25mmol)、Cs2CO3(244mg，0.75mmol)和环丙基三氟硼酸钾(111mg，0.75mmol)在2/1甲苯/H2O(6mL)中的脱气溶液用Pd(OAc)2(2.8mg，0.013mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(9.0mg，0.025mmol)在脱气甲苯(2mL)中的预混合的溶液处理。所得溶液在140℃加热2h。冷却的混合物然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。分离各层且水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc 0至50％梯度)，然后得到标题化合物(105mg，0.183mmol，73％产率)，其为黄色泡沫。
实施例5合成(S)-5-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
步骤1：(S)-5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
将(S)-3-((5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(272mg，0.479mmol)在DCM(4.8mL)中的溶液用三氟乙酸(1.83mL，24.0mmol)处理且在室温搅拌过夜。混合物在减压下浓缩且与DCM(20mL)共蒸发3次。所得残余物溶于MeTHF(20mL)，用NaHCO3(2X20mL)洗涤，分离各相，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(224mg，0.479mmol，100％)，其为黄色泡沫，使用而不用进一步纯化。
步骤2：(S)-5-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
向(S)-5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(112mg，0.24mmol)在DCE(3.0mL)中的溶液添加乙酸(7uL，0.12mmol)，然后添加多聚甲醛(9mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后一次性添加NaBH(OAc)3(91mg，0.43mmol)，所得混合物在室温搅拌24小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(111mg，0.23mmol，96％产率)，其为淡黄色泡沫。
实施例6合成(S)-3-((5-乙基-4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向(S)-3-((5-氯-4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(99mg，0.22mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(91mg，0.67mmol)和Cs2CO3(217mg，0.67mmol)在脱气甲苯(4mL)和H2O(3mL)中的混合物添加Catacxium(8.0mg，0.022mmol)和Pd(OAc)2(2.5mg，0.011mmol)。所得溶液在120℃加热4h。冷却的混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离各层且水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的THF 0至60％梯度)，然后得到标题化合物(59mg，0.13mmol，61％产率)，其为黄色泡沫。
步骤2：(S)-3-((5-乙基-4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.133mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上)。反应混合物在氢气正压力(1个大气压)下在室温搅拌16h。所得溶液用N2脱气，然后通过硅藻土过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(59mg，0.13mmol，100％产率)，其为淡黄色油状物。
实施例7合成(S)-5-氯-N-(1-异丙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
向(S)-5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.21mmol)和无水丙酮(24μL，0.32mmol)在DCE(3.0mL)中的溶液中添加异丙醇钛(0.32mL，1.07mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH4(24mg，0.64mmol)，将混合物搅拌6h。然后将反应混合物用DCM(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释且通过硅藻土过滤。然后分离各相，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(109mg，0.21mmol，100％产率)，其为淡黄色油状物。
实施例8合成(S)-5-氯-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
在0℃向(S)-5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.21mmol)和碳酸钾(37mg，0.27mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加2-溴乙基甲基醚(25uL，0.27mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(3X30mL)萃取。合并有机层，用水(2X20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(92mg，0.18mmol，82％产率)，其为黄色油状物。
实施例9合成(S)-3-((5-氰基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
将在95℃加热10分钟的Zn(2.5mg，0.04mmol)、Pd2dba3(35mg，0.04mmol)、X-Phos(36mg，0.08mmol)和Zn(CN)2(27mg，0.23mmol)在脱气DMA(3.6mL)中的预混合的溶液，添加至脱气(S)-3-((5-碘-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.379mmol)在DMA(4mL)中的溶液中。将反应混合物在95℃搅拌18h。冷却的溶液用EtOAc(20mL)稀释且用H2O(3x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至50％梯度)，得到标题化合物(212mg，0.38mmol，100％产率)，其为淡黄色固体。
实施例10合成(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((5-溴-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，1.47mmol)、二(频哪醇合)二硼(933mg，3.67mmol)和乙酸钾(721mg，7.35mmol)在二噁烷(11mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10分钟。然后添加1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(120mg，0.147mmol)且反应在80℃加热4小时。冷却的混合物然后用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离各层且水层用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(969mg，1.47mmol，100％产率)，其为棕色固体。
步骤2：(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将Pd2(dba)3·CHCl3(76mg，0.074mmol)、XantPhos(145mg，0.250mmol)和Cs2CO3(1.92g，5.88mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液添加至(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(969mg，1.47mmol)和ICH2CF3(350μL，2.938mmol)在脱气二噁烷(8mL)和水(0.98mL，54.4mmol)中的搅拌溶液中。反应在80℃加热18h。冷却的混合物然后用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离各层且水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc 0至100％梯度)，然后得到标题化合物(304mg，0.49mmol，34％产率)，其为浅棕色泡沫。
实施例11合成(S)-3-((4-(7-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：7-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将7-溴吲哚(10.0g，51.0mmol)，二碳酸二叔丁基酯(12.2g，56.1mmol)和DMAP(623mg，5.1mmol)在乙腈(100mL)中的溶液在室温搅拌72h。反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc(500mL)稀释，用水(300mL)和盐水(2X300mL)洗涤。分离各相且用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(15.1g，51.0mmol，100％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤2：7-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛，向7-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.0g，16.9mmol)在之前脱气的THF(17mL)中的溶液中添加HBpin(4.9mL，33.8mmol)和Et3N(2.4mL，16.9mmol)。将反应容器密封且在80℃加热10分钟。添加[Ir(OMe)COD]2(2.8mg，0.25mol％)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(4.0mg，1.0mol％)，将反应容器密封且在80℃加热过夜。反应混合物恢复至室温，用EtOAc(300mL)稀释且用盐水(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(5.6g，16.9mmol，100％产率)，其为棕色半固体。
步骤3：(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Pd(PPh3)4(376mg，0.195mmol)和Cs2CO3(3.82g，11.7mmol)添加至(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(PCT国际申请，2014124230，20148月14日)(1.56g，4.10mmol)和7-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.65g，3.91mmol)在之前脱气的二噁烷/H2O(65mL，2:1)中的搅拌溶液中。所得混合物在95℃在N2下加热2h。反应混合物冷却至室温，添加水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离各相且水相用EtOAc(2X150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到橙色油状物。残余物通过反相色谱法纯化(C18，H2O/ACN+0.1％HCO2H，0至80％梯度)，然后得到标题化合物(343mg，0.635mmol，16％产率)，其为淡黄色泡沫。
步骤4：(S)-3-((4-(7-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)和Cs2CO3(91mg，0.28mmol)添加至(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)和吡啶-4-基硼酸(20mg，0.15mmol)在之前脱气的二噁烷/H2O(1.5mL，2:1)中的搅拌溶液中。所得混合物然后在100℃在N2下加热18h。反应混合物冷却至室温，添加水(500mL)和EtOAc(500mL)。分离各相且水相用EtOAc(50mL)再萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到橙色油状物。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的MeOH 0至20％梯度)，然后得到标题化合物(40mg，0.070mmol，50％产率)，其为黄色固体。
实施例12合成(S)-3-((4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
将Pd(PPh3)4(5.0mg，0.003mmol)和Cs2CO3(51mg，0.16mmol)添加至(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.052mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(28mg，0.052mmol)在之前脱气的DME/EtOH(1.8mL；2:1)中的搅拌溶液中。然后所得混合物在100℃在微波(MW)反应器中加热30分钟。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc 0至85％梯度)，然后得到标题化合物(24.0mg，0.044mmol，85％产率)，其为黄色油状物。
实施例13合成(S)-3-((4-(7-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在微波瓶中在惰性气氛向(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.15mmol)、Cs2CO3(58mg，0.18mmol)和四三苯基膦钯(16mg，0.014mmol)的混合物添加THF(1.2mL)和膦酸二乙酯(36uL，0.28mmol)。将反应容器密封且在微波照射下加热至120℃保持10分钟。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤掉且用DCM(10mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤物浓缩蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的MeOH，0至20％梯度)，得到标题化合物(54mg，0.090mmol，60％产率)，其为淡黄色固体。
实施例14合成(S)-3-((4-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
将Pd2(dba)3(7.2mg，0.008mmol)和Me4(t-Bu)2XPhos(7.6mg，0.016mmol)在脱气甲苯(0.8mL)和二噁烷(0.2mL)中的溶液在120℃搅拌5分钟。向该溶液添加(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(126mg，0.20mmol)，4-甲基-1H-咪唑(25mg，0.30mmol)和K3PO4(84mg，0.39mmol)。将反应容器密封且在120℃加热过夜。将反应混合物过滤且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的MeOH，0至20％梯度)，得到标题化合物(35mg，0.065mmol，33％产率)，其为米色固体。
实施例15合成(S)-3-((4-(7-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
向(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(56mg，0.56mmol)在脱气甲苯(1.3mL)中的混合物添加K2CO3(77mg，0.56mmol)、CuI(5.3mg，0.03mmol)和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(6uL，0.06mmol)。将反应容器密封且在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。分离各相且有机层用Na2SO4干燥且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(52mg，0.093mmol，33％产率)，其为黄色固体。
实施例16合成(S)-3-((4-(7-(乙氧基(甲基)磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
在微波瓶中向(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.09mmol)，Et3N(21uL，0.15mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7.7mg，0.009mmol)在DMF(0.4mL)中的脱气溶液中添加甲基亚膦酸二乙酯(18uL，0.12mmol)。将瓶密封且在微波照射下立即加热至130℃保持5分钟。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。分离各相，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的MeOH，0至20％梯度)，得到标题化合物(53mg，0.093mmol，98％产率)，其为棕色油状物。
实施例17合成(S)-3-((4-(7-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((4-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、二(频哪醇合)二硼(117mg，0.46mmol)和乙酸钾(91mg，0.93mmol)在脱气二噁烷(1.5mL)中的脱气溶液中添加1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(15mg，0.019mmol)。将反应容器密封且在加热100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(109mg，0.19mmol)，其为棕色泡沫。
步骤2：(S)-3-((4-(7-(哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg，0.19mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加4-溴哒嗪盐酸盐(43mg，0.22mmol)、Na2CO3(53mg，0.50mmol)和水(250μl)。将氮气鼓泡通过混合物15分钟，添加[1,1'-二(二苯基-膦基)二茂铁]氯化钯(II)DCM复合物(15mg，0.019mmol)且反应混合物在80℃加热2h。向反应混合物添加4-溴哒嗪盐酸盐(50mg，0.26mmol)、Na2CO3(50mg，0.47mmol)和[1,1'-二(二苯基-膦基)二茂铁]氯化钯(II)DCM复合物(8mg，0.009mmol)，将反应混合物在相同温度搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤。分离各相且用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(62mg，0.12mmol，57％产率)，其为灰米色固体。
实施例18合成(S)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：5,6-二氟-3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁基酯(45mg，0.20mmol)和DMAP(3.3mg，0.027mmol)添加至5,6-二氟-3-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(47mg，0.14mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1h且用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤且分离各相。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到橙色油状物。油状物用无水THF/DCM(2mL，1:1)溶解，添加mCPBA(92mg，0.41mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物蒸发至干且通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(30mg，0.063mmol，46％产率)，其为淡黄色固体。
步骤2：(S)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(14mg，0.069mmol)和二异丙基乙基胺(12μL，0.069mmol)添加至5,6-二氟-3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3饱和溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(38mg，0.063mmol，100％产率)，其为黄色固体。
实施例19合成(S)-3-((4-(7-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((4-(7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将PtO2(100mg，75m2/g)添加至(S)-3-((4-(7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.434mmol)在EtOAc(15mL)中的搅拌溶液中。所得溶液在氢气(1个大气压)下搅拌72h。将混合物通过硅藻土过滤，将其用EtOAc(50mL)和MeOH(20mL)洗涤。合并的滤液蒸发至干，得到标题化合物(162mg，0.269mmol，62％产率)，其为棕色泡沫。
步骤2：(S)-3-((4-(7-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(162mg，0.27mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加水(0.5mL)和对甲苯磺酸一水合物(26mg，0.135mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温；添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(100mL)。分离各相且水层用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc 0至100％梯度)，然后得到标题化合物(62mg，0.11mmol，41％产率)，其为白色泡沫。
步骤3：(S)-3-((4-(7-((1r,4S)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.0mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。然后将其用甲醇(1mL)、水(1mL)淬灭且浓缩以去除有机挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(100mL)。分离各相且水层用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(50.0mg，0.09mmol，100％产率)，其为灰白色固体。
实施例20合成(S)-3-((5-甲氧基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将PdCl2(PPh3)2(97mg，0.083mmol)添加至(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(500mg，1.66mmol)和2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(267mg，1.49mmol)在之前脱气的二噁烷/H2O(6.6mL，10:1)中的搅拌溶液中。所得反应混合物在110℃加热5h。然后将其在室温冷却且蒸发至干，得到黄色棕色油状物。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至30％梯度)，得到标题化合物(440mg，1.10mmol，66％产率)，其为淡黄色固体。
步骤2：(S)-3-((5-甲氧基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(367mg，1.13mmol)、Pd(OAc)2(14.0mg，0.038mmol)和外消旋-Binap(46.7mg，0.075mmol)添加至3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(150mg，0.375mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，0.56mmol)在之前脱气的甲苯(4.2mL)中的搅拌溶液中。所得溶液在加热100℃过夜。所得混合物冷却至室温且浓缩至干，得到褐色油状物。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至50％梯度)，得到标题化合物(10mg，0.018mmol，5％产率)，其为淡黄色固体。
实施例21合成(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
步骤1：(S)-(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将NaH(221mg，5.52mmol)添加至(S)-5-氨基哌啶-2-酮(TetrahedronLetters，1995，36，8205-8)(789mg，3.68mmol)在DMF(18mL)中的搅拌溶液中。所得悬浮液搅拌30分钟，此时滴加苄基溴(701μL，5.89mmol)且搅拌30分钟。反应然后用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释且所得溶液用1M HCl酸化至pH7。分离各相且水层用EtOAc(100mL)再萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc0至100％梯度)，然后得到标题化合物(690mg，2.27mmol，62％产率)，其为白色泡沫。
步骤2：(S)-(1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.14mmol)溶于THF(1.4mL)且冷却至-10℃。添加ZrCl4(39mg，0.17mmol)，将反应搅拌30分钟。然后将MeMgBr(0.30mL，3M，0.91mmol)添加至反应混合物，将溶液缓慢温热且搅拌16h。溶液用30％NaOH(30mL)淬灭且用DCM(3X50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干且得到标题化合物(37mg，0.12mmol，83％产率)，其为橙色油状物。
步骤3：(S)-1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-胺
在室温将TFA(2.10mL，27.3mmol)添加至(S)-(1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.27mmol)的搅拌溶液中。所得溶液搅拌2h，在减压下浓缩，与DCM(3X25mL)共沸且得到标题化合物(60mg，0.27mmol，100％产率)，其为橙色油状物。
步骤4：3-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将Pd(PPh3)4(1.01g，0.87mmol)和Cs2CO3(5.70g，17.5mmol)添加至4-氯-2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(U.S.专利申请公开，20130017194，2013年1月17日)(2.00g，8.75mmol)和(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(2.77g，9.19mmol)在之前脱气的二噁烷/H2O(180mL，2:1)中的搅拌溶液中。所得混合物然后在100℃在N2下加热1.5h。反应混合物冷却至室温，添加NaHCO3饱和溶液(100mL)和EtOAc(200mL)。分离各相且水相用EtOAc(2X200mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc0至100％梯度)，然后得到标题化合物(2.13g，4.73mmol，54％产率)，其为浅绿色泡沫。
步骤5：3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将3-(2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2.13g，4.73mmol)用无水THF/DCM(50mL，1:1)溶解，添加mCPBA(2.45g，14.2mmol))，将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物蒸发至干且通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至70％梯度)，得到标题化合物(2.15g，4.47mmol，95％产率)，其为淡黄色泡沫。
步骤6：(S)-N-(1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(S)-1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-胺(61mg，0.28mmol)和二异丙基乙基胺(146μL，0.84mmol)添加至3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(135mg，0.28mmol)在THF(4.6mL)中的搅拌溶液中。反应混合物蒸发至干且通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至50％梯度)，得到标题化合物(46mg，0.074mmol，27％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤7：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(S)-N-(1-苄基-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(46mg，0.074mmol)在EtOH(7mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上)/Pd(OH)2/C混合物。然后将反应混合物在氢气正压力(1个大气压)下在室温搅拌16h。反应混合物用N2脱气，通过硅藻土过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(27mg，0.052mmol，70％产率)，其为淡黄色固体。
实施例22合成(S)-3-((4-(7-((1r,4S)-4-羟基-4-甲基环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)和(S)-3-((4-(7-((1s,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)。
在-78℃向(S)-3-((4-(7-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.10mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加MeMgBr(68μL，3M，0.20mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h且使其经3h缓慢恢复至室温。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭且用DCM(3X30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(59mg，0.10mmol，100％产率)，其为黄色油状物。粗油状物原样用于下一步。
实施例23合成(S)-3-((4-(7-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
步骤1：(S)-3-((4-(7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加NaOtBu(71mg，0.44mmol)。将溶液在室温搅拌1h，然后冷却至0℃且添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(74mg，0.44mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。该反应用水(25mL)稀释，用EtOAc(3X50mL)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至50％梯度)，得到标题化合物(237mg，0.35mmol，95％产率)，其为灰白色油状物。
步骤2：(S)-3-((4-(7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(237mg，0.35mmol)和丙烯酸甲酯(95μL，1.06mmol)在Et3N(1.01mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(7.9mg，0.035mmol)和P(o-MeC6H4)3(32mg，0.11mmol)。将反应混合物密封且加热至100℃且搅拌4h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用H2O(3X60mL)萃取。有机层用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(148mg，0.219mmol，62％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：(S)-3-((4-(7-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.15mmol)在EtOH(10mL)和THF(10mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上)(3mg，0.023mmol)且将反应混合物在H2(1个大气压)下在室温搅拌过夜。反应混合物用N2脱气，通过硅藻土过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(148mg，0.219mmol，100％产率)，其为黄色油状物。
步骤4：(S)-3-((4-(7-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-((4-(7-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(148mg，0.218mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加MeMgBr(0.44mL，3M，1.31mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌过夜。该反应用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(30mL)萃取。分离各相且有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(60mg，0.089mmol，41％产率)，其为灰白色固体。
步骤5：(S)-3-((4-(7-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-((4-(7-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.044mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加THF(0.18mL，0.18mmol)中的氟化四丁铵1M。将反应混合物在室温搅拌1h，然后加热至70℃且搅拌过夜。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(3X30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(20mg，0.037mmol，83％产率)，其为淡黄色油状物。
实施例24合成(S)-3-((5-乙炔基-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)和(S)-3-((5-乙炔基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)。
步骤1：(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((5-碘-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.23mmol)、乙炔基三甲基硅烷(64uL，0.45mmol)、Cul(3.4mg，0.018mmol)、PdCI2(PPh3)2(13mg，0.018mmol)和Et3N(0.316mL，2.27mmol)在DMF(2.7mL)中的脱气溶液在室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩且溶于EtOAc(50mL)，用NH4OH(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离各相且有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAcs:DCM(1:1)，0至100％梯度)，得到标题化合物(143mg，0.23mmol，100％产率)，其为米色泡沫。
步骤2：(S)-3-((5-乙炔基-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)和(S)-3-((5-乙炔基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)
向(S)-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.23mmol)在脱气MeOH(2.3mL)中的溶液中添加K2CO3(31mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后将其浓缩至干，溶于二噁烷(2.3mL)且添加5M NaOH(1.4mL，6.8mmol)且将反应混合物在75℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。且用MeTHF(3X50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。反应混合物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的MeOH，0-20％梯度)，得到棕色油状物。将油状物溶于DCM(2.0mL)，添加TFA(0.87mL，11.4mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，溶于MeTHF(10mL)且用饱和NaHCO3(20mL)洗涤两次。分离各相，有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。所得残余物通过反相色谱法纯化(C18，H2O/ACN[10mM甲酸铵的H2O溶液]，0至100％梯度)，然后得到标题化合物A(18mg，0.057mmol，25％产率)(其在冷冻干燥后为淡黄色固体)和标题化合物B(10mg，0.030mmol，13％产率)(其在冷冻干燥后为淡黄色固体)。
实施例25合成(S)-5-乙基-4-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物143)。
步骤1：2-[[3-(2-氯-5-乙基-嘧啶-4-基)-7-氟-吲唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷
在20℃在N2下向2-[[7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2g，3.57mmol)和2,4-二氯-5-乙基-嘧啶(947.53mg，5.36mmol)在DME(25mL)和H2O(5mL)中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(261.09mg，357.00umol)和K2CO3(986.33mg，7.14mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物倒入水(100mL)中且用EA(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝100/1，40/1)，得到2-[[3-(2-氯-5-乙基-嘧啶-4-基)-7-氟-吲唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(600mg，粗物质)，其为无色油状物。LCMS：M+H+：407.1@1.087分钟(H2O中的5-95％ACN，1.5min)。
步骤2：(3S)-3-[[5-乙基-4-[7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向2-[[3-(2-氯-5-乙基-嘧啶-4-基)-7-氟-吲唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，1.23mmol)和(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(369.52mg，1.84mmol)在NMP(5mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(794.83mg，6.15mmol)。将混合物在140℃搅拌24h，然后倒入水(20mL)中且用EA(10mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝50/1，20/1)，得到(3S)-3-[[5-乙基-4-[7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，49.85％)，其为黄色油状物。TLC：Rf＝0.11(PE:EA＝3:1)
步骤3：5-乙基-4-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺
在20℃在N2下向(3S)-3-[[5-乙基-4-[7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，350.40umol)在MeOH(3mL)中的混合物中一次性添加HCl/MeOH(50mL)。将混合物在20℃搅拌1h。混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到5-乙基-4-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(22mg，16.25％，FA)，其为白色固体。LCMS：M+H+：341.3@2.038分钟(10-80％ACN/水，4.5min)。1HNMR：(MeOD，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，J＝7.78Hz，1H)，7.25-7.13(m，2H)，4.34-4.25(m，1H)，3.57(dd，J＝12.42，3.39Hz，1H)，3.13-2.98(m，4H)，2.27-2.18(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.96-1.73(m，2H)，1.20(t，J＝7.40Hz，3H)。
实施例26用于合成的3-(2-氯-5-(2-氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚中间体的合成(化合物206)
步骤1：2-(2-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)乙醛
将PdCl2(PPh3)2(78.2mg，0.111mmol)添加至3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(500mg，1.114mmol)和(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(409uL，1.226mmol)在无水DMF(2.3mL)中的溶液中。将瓶抽真空且用氮气回填两次，然后在80℃密封加热3小时。反应混合物用2M KF(10mL)淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩，得到粗中间体(1.0g)，其为棕色半固体。所得化合物用THF(9mL)稀释且添加2N HCl aq.(1mL)。所得棕色溶液在70℃搅拌过夜，然后有机溶剂在减压下去除。残余物用水稀释，且pH用5N NaOH中和，产物用MeTHF萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc/己烷(1:1)，0至100％梯度)，然后得到标题化合物(300mg，0.728mmol，65％产率，经2步)，其为淡黄色半固体。
步骤2：2-(2-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)乙醇
在0℃向2-(2-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)乙醛(300mg，0.728mmol)的甲醇(15mL)溶液，添加硼氢化钠(41mg，1.093mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温过夜。添加水(2mL)，将混合物浓缩。将粗物质重新溶于MeTHF(15mL)，用盐水(15mL)洗涤，然后分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，然后得到标题化合物(125mg，0.302mmol，42％产率)，其为淡黄色固体。
步骤3：3-(2-氯-5-(2-氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
在惰性气氛在25℃向2-(2-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)乙醇(125mg，0.302mmol)在2mL氯仿/DCE(1:1)中的悬浮液中添加(170uL，0.906mmol)。反应混合物立即变均匀。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭且粗产物用氯仿(3x5mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到粗标题化合物(148mg)，其为黄色胶状物，将其使用而不用进一步纯化。
实施例27合成用于合成的(S)-3-((4-(7-((1s,4S)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体(化合物207)。
在-20℃向(S)-3-((4-(7-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.111mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中添加三仲丁基硼氢化钾(1M在THF中，167uL，0.167mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟在该温度。然后将其用水(1mL)淬灭且浓缩以去除有机挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)和MeTHF(10mL)。分离各相且水层用MeTHF(2X10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(62.0mg，0.11mmol，定量产率)，其为淡黄色固体，将其使用而不用进一步纯化以用于最终脱保护。
实施例28合成(S)-N-(4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物210)和(R)-N-(4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物209)
步骤1：1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮
向4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(5.0g，35.42mmol)在丙酮(177mL)在25℃中的溶液中添加K2CO3(16.3g，70.84mmol)且搅拌所得悬浮液同时滴加BnBr(4.63mL，38.96mmol)。然后将悬浮液放置在设定为50℃的油浴中且搅拌6h。将反应冷却至25℃且再搅拌48h。将微细的白色悬浮液在小孔玻璃料上真空过滤，且无色滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法在SiO2上纯化(己烷中的EtOAc，10至40％梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(7.19g，31.09mmol，88％)。
步骤2：(Z)-1-苄基-3-(羟基亚氨基)-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮
在25℃在氮气下向火焰-干燥烧瓶中添加1-苄基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(3.00g，12.97mmol)在THF(60mL)中的溶液。将该溶液冷却至-78℃(内部温度)，然后将LiHMDS，将1M己烷(13mL，12.97mmol)中的溶液滴加至该溶液，形成乳白色悬浮液。在-78℃搅拌20分钟，然后经15分钟缓慢添加亚硝酸异戊酯(2.08mL，15.66mmol)，形成芒果黄色的悬浮液。反应混合物再搅拌30分钟，然后经1h温热至25℃，然后用NH4Cl饱和溶液淬灭且搅拌16h。添加水且用MeTHF(3x60mL)萃取，合并的有机相用水(2x40mL)、盐水(2x40mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。向所得的油添加己烷中的10％EtOAc(10mL)，且白色固体缓慢从溶液沉淀。在冰浴中冷却，然后过滤且用己烷洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(526.1mg，2.02mmol，16％)。
步骤3：1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-胺
在氮气下在0℃将(Z)-1-苄基-3-(羟基亚氨基)-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(526mg，2.02mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加LiAlH4(383mg，10.10mmol)在无水THF(5mL)中的悬浮液。将悬浮液逐渐温热至25℃且在该温度搅拌1h，然后放置在60℃油浴中保持48h。在冰浴中冷却该混合物至0℃，然后添加Na2SO4(用水润湿)直到没有更多气体逸出，最后在25℃添加EtOAc(30mL)且搅拌1h。通过布氏漏斗过滤掉固体材料，用EtOAc和MeOH洗涤且用Na2SO4干燥滤液。过滤固体且浓缩滤液，得到粗标题化合物(1g)，其为黄色油状物，将其使用而不用进一步纯化。
步骤4：(S)-N-(1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(A)，(R)-N-(1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(B)
将之前步骤的粗1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-胺(2.02mmol)、3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(650mg，1.35mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.96mL，6.06mmol)(用Na2SO4干燥)溶于无水THF(34mL)(用Na2SO4干燥)。将混合物在25℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法在SiO2上纯化(DCM中的EtOAc 0至100％梯度)，得到标题化合物，其为红色泡沫(260mg，0.42mmol，21％产率，经2步)。将该材料分离为相应的(S)-和(R)-对映异构体，其使用ChiralPak IA柱，用5.000ul注射，己烷中的0.5％EtOH、0.1％DCM用于洗脱。峰1(A，暂时指定为(S)-对映异构体)：109.1mg(>96％纯度，99.7％ee)，其为淡黄色固体，和峰2(B，暂时指定为(R)-对映异构体)：98.0mg(>93％纯度，90.0％ee)，其为淡黄色固体。
步骤5：(S)-4,4-二甲基-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯
在25℃向(S)-N-(1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(A，立体化学暂时指定)(103.2mg，0.167mmol)在甲苯(1.4mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(0.90mL，8.53mmol)和N,N-二异丙基胺(1.15ml，8.15mmol)且所得混合物在氮气下加热至100℃保持16h。溶液在减压下浓缩，然后添加MeOH(5mL)且所得混合物在65℃加热2h，然后在25℃搅拌16h，最后在减压下浓缩。残余物然后通过反相色谱法在C18上纯化(甲酸铵水溶液中的MeCN，10mM，pH 3.8，0至100％梯度)。标题化合物作为黄色固体获得(50mg，0.085mmol，51％产率)。
步骤6：(S)-N-(4,4-二甲基哌啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(S)-4,4-二甲基-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(50mg，0.085mmol)在1,4-二噁烷(0.3mL)中的溶液中添加5M NaOH(2.65mL)，然后将反应混合物在75℃搅拌16h。反应冷却至25℃且粗产物然后用MeTHF(3x10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过反相色谱法在C18上纯化(甲酸铵水溶液中的MeCN，10mM，pH 3.8，0至100％梯度)。标题化合物作为白色蓬松固体获得(6.79mg，0.017mmol，10％产率)。
实施例29用于合成化合物211和化合物217的N-((3S,6R)-6-乙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(A)和N-((3S,6S)-6-乙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(B)中间体的合成
步骤1：((3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(A)和((3S,6S)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(B)
在-78℃向(S)-(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.348mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)(85.8mg，0.418mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中滴加Tf2O(71uL，0.418mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。将EtMgBr溶液(120uL，3.0M在醚中，0.418mmol)滴加至反应混合物且混合物缓慢温热至室温且在室温搅拌1h。然后一次性添加LiAlH4(39.6mg，1.045mmol)。搅拌1h后，反应混合物用醚稀释且通过小心添加0.11mL H2O、0.06mL 30％NaOH和0.33mL H2O淬灭。所得混合物搅拌20分钟且添加MgSO4且搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤且用DCM和醚洗涤。滤液在减压下浓缩且通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc:己烷(1:1)，0至100％梯度)，得到标题化合物(A)，其为澄清油状物(35.9mg，0.113mmol，32％产率)和(B)，其为白色半固体(27.3mg，0.086mmol，25％产率)。
步骤2：(3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-胺
在0℃向((3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.218mmol)在DCM(4.4mL)中的溶液中添加TFA(1.67mL，21.762mmol)且反应混合物温热至室温且搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩且与DCM共沸三次，得到标题化合物，其为黄色油状物(47mg，0.218mmol，100％)，将其使用而不用进一步纯化。
步骤3：N-((3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-胺(47mg，0.218mmol)和二异丙基乙基胺(0.19mL，1.088mmol)添加至3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(121mg，0.250mmol)在THF(3.6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法在SiO2上纯化(DCM中的EtOAc，0至50％梯度)，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(106mg，0.171mmol，79％产率)。
步骤4：N-((3S,6R)-6-乙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向N-((3S,6R)-1-苄基-6-乙基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(106mg，0.171mmol)在EtOH(13mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上)/Pd(OH)2/C(20％dispersion)混合物，且将反应混合物在室温在H2(1个大气压)下搅拌过夜。反应混合物用N2脱气，通过硅藻土垫过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(34mg，0.063mmol，37％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
实施例30合成用于合成的(S)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-胺中间体(化合物212)
步骤1：(S)-苄基(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将NaH(221mg，5.52mmol)添加至(S)-5-氨基哌啶-2-酮(TetrahedronLetters，1995，36，8205-8)(789mg，3.68mmol)在DMF(18mL)中的搅拌溶液中。所得悬浮液搅拌30分钟，此时滴加苄基溴(701uL，5.89mmol)且搅拌30分钟。反应然后用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释且所得溶液用1M HCl酸化至pH 7。分离各相且水层用EtOAc(100mL)再萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，且蒸发至干。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，然后得到标题化合物(384mg，0.973mmol，26％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：(S)-苄基(4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向乙基溴化镁(831uL，2.5mmol；3.0M/Et2O)在THF(10mL)中的溶液中添加异丙醇钛(325uL，1.097mmol)且将溶液搅拌10分钟。然后，在相同温度滴加(S)-苄基(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(328mg，0.831mmol)在THF(1mL)中的溶液，混合物经2h温热至室温，随后加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温且用10％NaOH水溶液(0.5mL)淬灭且用MeTHF(20mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(170mg，0.418mmol，50％产率)。
步骤3：(S)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-胺
向(S)-苄基(4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.352mmol)在MeOH中的5％HCl(3.5mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上)。然后将反应混合物在氢气正压力(1个大气压)下在室温搅拌16h。反应通过LCMS监测。反应混合物用N2脱气，然后通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色固体(44mg，0.352mmol，定量产率)。
实施例31用于合成化合物215和化合物216的2-苄基-N-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺中间体的合成
步骤1：N-(异喹啉-4-基)苯甲酰胺
在氮气下在25℃向异喹啉-4-胺(1.00g，6.94mmol)在吡啶(7mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(1.57g，6.94mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液。所得溶液在100℃加热4h，然后冷却至25℃且使用NaHCO3饱和溶液(5mL)淬灭。粗产物用CHCl3(5x10mL)萃取。合并的有机相用水(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物，其为紫红色固体(1.66g，6.70mmol，97％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
步骤2：N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰胺
在25℃向N-(异喹啉-4-基)苯甲酰胺(1.66g，6.70mmol)在AcOH(134mL)中的脱气溶液中添加PtO2(240mg，1.074mmol)，然后反应混合物在氢气(1个大气压)下搅拌24h。混合物通过硅藻土垫过滤且浓缩至剩余30mL残余物，然后用CHCl3(50mL)稀释且使用润湿的NaHCO3碱化至pH 9。添加水(100mL)且产物用CHCl3(3x100mL)萃取。合并的有机相然后用水(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物的暗黄色泡沫(1.36g，5.38mmol，80％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
步骤3：N-(2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰胺
向N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰胺(434.3mg，1.72mmol)在1,2-二氯乙烷(11.5mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL，0.86mmol)，然后添加苯甲醛(237mg，2.24mmol)。乳状混合物在25℃在氮气下搅拌10分钟，然后一次性添加NaBH(OAc)3(657mg，3.10mmol)且所得混合物在室温搅拌16h。反应混合物用DCM(50mL)稀释且在0℃缓慢添加水，然后用饱和NaHCO3碱化至pH 8。粗产物用DCM(2x30mL)萃取。合并的有机相然后用水(2x30mL)、盐水(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到标题化合物，其为白色粉末(565mg，1.65mmol，96％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
步骤4：2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺
在氮气下在100℃将N-(2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯甲酰胺(430mg，1.256mmol)在6M HCl(30mL)中的溶液加热40h。所得溶液然后在减压下浓缩。残余物溶于DCM(10mL)和MeOH(2mL)且用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到标题化合物，其为粘性棕色-橙色固体(299mg，1.26mmol，定量产率)，其不用进一步纯化而使用。
步骤5：2-苄基-N-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺
在25℃在氮气下向2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(299mg，1.26mmol)在无水THF(12.5mL)与N,N-二异丙基乙基胺(2.75ml，6.27mmol，用Na2SO4干燥)中的溶液，添加3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(404mg，0.84mmol)。反应混合物在室温搅拌16h，在减压下浓缩，然后粗物质通过柱色谱法在SiO2上纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)。标题化合物作为灰绿色固体获得(484mg，0.757mmol，60％产率)。使用ChiralPak IA柱将440mg该材料分离为相应的(S)-和(R)-对映异构体，其使用5.000ul注射，己烷中的10％MeOH、10％DCM用于洗脱。峰1(A，暂时指定为(S)-对映异构体)：161.8mg(>99％纯度，99.3％ee)，其为淡黄色固体，和峰2(B，暂时指定为(R)-对映异构体)：148.3mg(>99％纯度，99.2％ee)，其为淡黄色固体。
实施例32合成用于合成化合物228的(2R,5S)-5-氨基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
步骤1：(2R,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-2-甲酸
在0℃向(2R,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(270mg，0.72mmol)在MeOH(0.50mL)中的溶液中添加NaOH(0.54mL，2M)。将反应混合物在室温搅拌20h。反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH且小心添加1M HCl直到反应混合物具有的pH为2。反应混合物用MeTHF(3x10mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(219mg，0.61mmol，84％产率)，其不用进一步纯化而使用。
步骤2：(2R,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-2-甲酸(119mg，0.33mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加HOBt(54mg，0.40mmol)和EDC(95mg，0.50mmol)。在室温搅拌1h后，添加吡咯烷(31mg，0.43mmol)。反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用MeTHF(10mL)稀释且用NaHCO3饱和溶液(50mL)洗涤。分离各相且有机物用H2O(50mL)和盐水(50mL)再洗涤两次。有机相然后用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(112mg，0.27mmol，82％产率)。
步骤3：(2R,5R)-5-羟基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.50mmol)在THF(16.6mL)中的溶液中添加TBAF(1.99mL，1M溶液在THF中)。反应混合物温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL，最初缓慢添加)淬灭且用EtOAc(3x100mL)萃取。分离各相，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN在10mM甲酸铵水溶液中，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(112mg，0.375mmol，76％产率)。
步骤4：(2R,5R)-5-((甲基磺酰基)氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R,5R)-5-羟基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.241mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.9mg，0.024mmol)在吡啶(1.6mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(16uL，0.253mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后在减压下浓缩以去除大多数溶剂。添加盐水(50mL)且反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物，其为澄清油状物(55mg，0.146mmol，61％产率)。
步骤5：(2R,5S)-5-叠氮基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向(2R,5R)-5-((甲基磺酰基)氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.146mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加NaN3(28.5mg，0.438mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2天，通过LCMS监测。反应混合物用水(20mL)稀释，然后粗产物用EtOAc(2x50mL)萃取，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物，其为浅色油(13mg，0.040mmol，28％产率)。
步骤6：(2R,5S)-5-氨基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-5-叠氮基-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.040mmol)在EtOH(1.3mL)、Pd/C(10％w/w在活性炭上；1mg，0.004mmol)中的脱气溶液中添加且反应混合物在H2(1个大气压)下在室温搅拌过夜。反应混合物用N2脱气，通过硅藻土垫过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(12mg，0.040mmol，定量产率)，其为灰白色固体，将其使用而不用进一步纯化。
实施例33合成用于合成化合物234及其对映异构体化合物238和化合物239的(3S)-3-((5-(1-羟基乙基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
向(S)-3-((5-乙酰基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(328mg，0.570mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加硼氢化钠(32.0mg，0.855mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后添加另一部分的硼氢化钠(32.0mg，0.855mmol)。反应混合物在室温再搅拌1h且通过LCMS监测。然后将反应混合物浓缩，残余物重新溶于MeTHF(20mL)，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。粗产物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到外消旋标题化合物(230mg，0.398mmol，70％产率)，其为淡黄色固体。166mg外消旋化合物通过制备型手性HPLC分离(Chiralpak IA，5um，20x250mm，6:6:88＝MeOH/DCM/己烷+0.1％DEA，16-22mg/inj)得到峰1(79mg)，其为白色固体，99.9％de，和峰2(75mg)，其为白色固体，98.0％de.
实施例34合成用于合成化合物240和化合物241的N-((3S)-1-苄基-6-戊基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和(S)-1-苄基-N-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-胺中间体
步骤1：((3S)-1-苄基-6-戊基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(A)和(S)-(1-苄基-1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(B)
向(S)-(1-苄基-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.986mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加二-叔丁基甲基吡啶(243mg，1.183mmol)且冷却至-78℃。将f2O(0.20mL，1.183mmol)滴加至混合物且所得橙色溶液在-78℃搅拌1h，此时滴加五亚甲基二-(溴化镁)(2.07mL，1.035mmol)。所得溶液在-78℃搅拌7h，然后经16h缓慢温热至25℃。然后将反应混合物再次冷却至-78℃且添加额外Tf2O(0.20mL，1.183mmol)，形成亮橙色悬浮液，其在该温度搅拌2h，然后添加额外的五亚甲基二-(溴化镁)(2.07mL，1.04mmol)。反应混合物经16h缓慢温热至25℃，然后用水(2mL)淬灭，且在减压下浓缩。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)，且水层用EtOAc(2x15mL)萃取。收集的有机物用水(2x15mL)、(1:1)水/盐水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物重新溶于DCM(3mL，用Na2SO4干燥)，添加二-叔丁基甲基吡啶(243mg，1.183mmol)且冷却至-78℃。滴加Tf2O(0.20mL，1.183mmol)且将合物在-78℃搅拌1h，然后滴加五亚甲基二-(溴化镁)(4.14mL，2.07mmol)且搅拌3h，温热至25℃，然后搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃且添加LiAlH4(135mg，3.55mmol)，然后搅拌1h且温热至室温。添加润湿的Na2SO4(150mg)，且反应混合物搅拌1h，然后真空过滤。在减压下浓缩后，将绿-棕色油状残余物溶于MeTHF(10mL)，用水(5mL)洗涤，且从水层用MeTHF(2x15mL)萃取。收集的有机物用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到780mg标题化合物(A)和(B)的混合物。
步骤2：(3S)-1-苄基-6-戊基哌啶-3-胺(C)和(S)-1-苄基-1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-胺(D)
向之前的实验中(A)和(B)(473mg，0.985mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(3.35mL，49.23mmol)，且所得溶液在25℃搅拌48h。然后，反应混合物在减压下浓缩，与DCM共沸几次以提供标题化合物(C)和(D)的混合物，其为橙色油状物(85mg，0.325mmol，33％)，其不用进一步纯化而使用。
步骤3：N-((3S)-1-苄基-6-戊基哌啶-3-基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(E)和(S)-1-苄基-N-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-胺(F)
向胺(C)和(D)(85mg，0.325mmol)在无水THF(4mL)中的混合物中，添加3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(314mg，0.650mmol)和无水N,N-二异丙基乙基胺(1.42mL，3.25mmol)。所得反应混合物在25℃搅拌16h，然后在减压下浓缩。残余物重新溶于MeTHF(5mL)和水(10mL)，水层用MeTHF(2x5mL)萃取。合并的有机物用水(3x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗物质通过反相柱色谱法纯化(C18，甲酸铵水溶液中的MeCN pH 3.8，10mM，0至100％梯度)，得到标题化合物(E)(不纯的，富集(E)，76.0mg，0.115mmol，35％产率)，其为黄色固体，和纯的(F)(24.1mg，0.037mmol，11％产率)，其为橙色糊状物。
实施例35合成用于合成化合物244和化合物250的(2R,5S)-5-氨基-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
步骤1：(2R,5R)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在0℃向(2R,5R)-5-羟基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(329mg，1.269mmol)(WO 2006125974)和4-二甲基氨基吡啶(140mg，1.14mmol)在吡啶(12.7mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(89uL，1.396mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h，然后在减压下浓缩。添加盐水(50mL)且反应混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc:己烷(1:1)，0至60％梯度)，得到标题化合物，其为澄清油状物(182mg，0.539mmol，43％产率)。
步骤2：(2R,5S)-5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在室温向(2R,5R)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(182mg，0.539mmol)在DMF(5.4mL)中的溶液中添加NaN3(105mg，1.62mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h，通过LCMS监测。反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x50mL)萃取，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAcs:DCM(1:1)，0至40％梯度)，得到标题化合物，其为浅色油(95mg，0.330mmol，62％产率)。
步骤3：(2R,5S)-5-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
在0℃向(2R,5S)-5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(95mg，0.330mmol)在MeOH(2.2mL)中的溶液中添加NaOH(0.10mL，5M)。将反应混合物在室温搅拌20h。反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH且小心添加1M HCl直到反应混合物具有的pH为2。反应混合物用MeTHF(3x10mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到标题化合物(90mg，0.330mmol，定量产率)，其为白色固体，将其使用而不用进一步纯化。
步骤4：(2R,5S)-5-叠氮基-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-5-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(90mg，0.330mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(31uL，0.383mmoL)在DMF(6.7mL)中的溶液中添加HBTU(189mg，0.499mmoL)和DIPEA(290uL，1.66mmol)。反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用MeTHF(10mL)稀释且用NaHCO3饱和溶液(50mL)洗涤。分离各相且有机相用H2O(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相然后用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的THF，0至50％梯度)，得到标题化合物，其为澄清油状物(92mg，0.271mmol，81％产率)。
步骤5：(2R,5S)-5-氨基-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-5-叠氮基-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.271mmol)在EtOH(5.4mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(10％w/w在活性炭上；4.3mg，0.041mmol)，将反应混合物在室温在氢气(1个大气压)下搅拌过夜。反应混合物用N2脱气，通过硅藻土垫过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(66mg，0.211mmol，78％产率)，其为澄清油状物，其不用进一步纯化而使用。
实施例36合成用于合成化合物246的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈中间体.
步骤1：3-碘-1H-吲哚-6-甲腈
在0℃向6-氰基吲哚(2.00g，14.1mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液添加KOH(1.58g，28.1mmol)和碘(3.61g，14.2mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用水(100mL)淬灭且用EtOAc(100mL)萃取。有机层用Na2S2O3饱和溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(3.73g，13.9mmol，99％产率)，其为浅棕色-橙色固体。
步骤2：3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
在0℃向3-碘-1H-吲哚-6-甲腈(3.73g，13.9mmol)在DMF(70mL)中的悬浮液中添加NaH(矿物油中的60％悬浮液)(668mg，16.7mmol)。反应在该温度搅拌1h，然后添加SEM-Cl(2.96mL，16.7mmol)。然后将反应混合物再搅拌1h。反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(3x150mL)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法在SiO2上纯化(己烷中的EtOAc，0至30％梯度)，得到标题化合物(4.05g，10.17mmol，73％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤3：3-碘-1H-吲哚-6-甲腈
在-10℃向3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(500mg，1.26mmol)在THF(8.4mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁氯化锂复合物(TurboGrignard)(1.06mL，1.3M，1.38mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.44mL，2.13mmol)。将反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭且用EtOAc(3x150mL)萃取。然后合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(500mg，1.26mmol，定量产率)，其为浅绿色油状物，其不用进一步纯化而使用。
实施例37合成用于合成化合物247的5-(1-甲氧基乙基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)嘧啶-2-胺中间体.
在0.5-2.5mL MW管中向(3S)-3-((5-(1-羟基乙基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.055mmol)的甲醇(1mL)溶液，添加CAN(12mg，0.022mmol)，且将反应混合物在100℃在MW辐照两次下搅拌15分钟。然后将反应混合物浓缩，重新溶于MeTHF(5mL)，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩得到标题化合物(25mg，0.051mmol，93％产率)，其不用进一步纯化而使用。
实施例38合成用于合成化合物252、化合物253、化合物255和化合物256的(3R,5S)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)，(3S,5R)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)、(3R,5R)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(C)和(3S,5S)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D)中间体.
步骤1：5-(((苄基氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-甲酸(1.32g，4.59mmol)(如US5817678A合成)在甲苯(18.4mL)中的溶液中添加三乙胺(2.26mL，16.08mmol)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.19mL，5.51mmol)。所得溶液在110℃搅拌1h。然后将混合物冷却至80℃，添加苄醇(2.38mL，22.97mmol)和三乙胺(2.26mL，16.08mmol)，且所得混合物在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释且用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相合并且用盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(556mg，1.42mmol，31％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤2：5-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸
向5-(((苄基氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(556mg，1.42mmol)在THF(14.2mL)中的溶液中添加LiOH(170mg，7.08mmol)在蒸馏水(14.2mL)中的溶液，且所得悬浮液在23℃搅拌1h。混合物然后在减压下浓缩，用水(20mL)稀释，使用2NHCl小心酸化至pH 4且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用pH 4的水(3x10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(536mg，1.42mmol，定量产率)，其为白色泡沫将其使用而不用进一步纯化。
步骤3：3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在可密封的管中向5-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(536mg，1.42mmol)在DMF(7.3mL)中的溶液中添加DIPEA(1.27mL，7.31mmol)、HBTU(832mg，2.19mmol)和MeNH2(2M在THF中，14.6mL，29.2mmol)。将管密封，且将反应混合物在23℃搅拌1h。然后浓缩混合物，用水(20mL)稀释且小心用1N HCl酸化至pH 5。水相用EtOAc(3x20mL)萃取，且合并的有机物用盐水(5x10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过快速色谱法在SiO2上纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(514mg，1.31mmol，92％产率)，其为白色泡沫。
步骤4：3-氨基-5-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(514mg，1.31mmol)在EtOH(13mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w；70mg，0.066mmol)。反应混合物在氢气氛(1个大气压)搅拌15h。悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOH和MeTHF冲洗，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(338mg，1.31mmol，定量产率)，其为黄色油状物，其不用进一步纯化而使用。
步骤5：(3R,5S)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)、(3S,5R)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)、(3R,5R)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(C)、(3S,5S)-3-(甲基氨基甲酰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D)。
向外消旋3-氨基-5-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(338mg，1.31mmol)在无水THF(13mL)中的溶液中添加DIPEA(2.88mL，6.57mmol)和3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(632mg，1.31mmol)且在23℃搅拌48h。然后将反应混合物在减压下浓缩，添加水(20mL)，且粗产物用MeTHF(3x20mL)萃取。合并的有机物用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法在SiO2上纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)。所得外消旋物质(566mg，0.859mmol，65％产率)通过制备型手性HPLC分离(ChiralPak IA柱，具有0.1％MeNH2的己烷中的10％MeOH、10％DCM，用于洗脱，5.000ul inj.)，得到4种立体异构体A-D，为白色泡沫。峰1(C，70mg，0.107mmol，8％产率，98.3％de)，峰2(A，147mg，0.224mmol，17％产率，98.1％de)，峰3(B，151mg，0.229mmol，17％产率，98.2％de)，峰4(D，64mg，0.096mmol，7％产率，99.4％de)；立体化学暂时指定。
实施例39合成用于合成化合物266的顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯中间体.
步骤1：顺式-5-氨基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
在23℃在惰性气氛向顺式-5-(((苄基氧基)羰基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(860mg，2.191mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中添加钯碳(10％w/w；233mg，0.219mmol)。反应混合物在氢气氛(1个大气压)搅拌1h。悬浮液然后通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩得到标题化合物(566mg，2.191mmol，定量产率)，其为米色固体，将其使用而不用进一步纯化。
步骤2：顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
将顺式-5-氨基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(566mg，2.191mmol)和DIPEA(1.15mL，6.57mmol)添加至3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.05g，2.191mmol)在无水THF(37mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(430mg，0.652mmol，30％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤3：顺式-1-(叔丁氧基羰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-3-甲酸
向顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(414mg，0.627mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(26.3mg，0.627mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌56h。添加另一部分的LiOH·H2O(79mg，1.881mmol)，且将混合物再搅拌18h。反应混合物通过添加1MHCl淬灭直到pH3，然后在减压下从THF浓缩。水层用EtOAc(2x30mL)萃取，有机相然后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(394mg，0.610mmol，97％产率)，其为白色固体，将其使用而不用进一步纯化。
步骤4：顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向顺式-1-(叔丁氧基羰基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-3-甲酸(394mg，0.610mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加HOBt(99mg，0.740mmol)、EDC(176mg，0.920mmol)和DIPEA(214uL，1.230mmol)。在室温搅拌1h后，添加2-肼基吡啶(134mg，1.230mmol)。反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3饱和溶液(50mL)、水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM中的THF，0至100％梯度)，得到标题化合物(375mg，0.509mmol，83％产率)，其为米色半固体。
步骤5：顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向顺式-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(375mg，0.509mmol)在乙腈(11mL)中的溶液中分批添加三乙胺(0.20mL，1.43mmol)和PPh3Cl2(339mg，1.02mmol)。反应混合物在加热下在80℃搅拌1小时。混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释且用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。水相用EtOAc(30mL)萃取，且合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题外消旋顺式-化合物(300mg，0.417mmol，82％产率)，其为黄色固体。
实施例40 5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物196)。
步骤1：4-(1H-吲哚-7-基)硫吗啉
在15℃在N2下向7-溴-1H-吲哚(2.00g，10.20mmol，1.00eq)和硫吗啉(1.05g，10.20mmol，965.82uL，1.00eq)在THF(50.00mL)中的混合物中一次性添加NaOt-Bu(1.96g，20.40mmol，2.00eq)和[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(700.56mg，1.02mmol，0.10eq)。将混合物在85℃搅拌12h。将混合物(与另一批次合并)倒入水(100mL)中且用EtOAc(30mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(2.20g，10.08mmol，98.79％产率)，其为黄绿色固体。
步骤2：4-[3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]硫吗啉
将AlCl3(122.15mg，916.09umol，50.06uL，1.00eq)和2,4,5-三氯嘧啶(202mg，10.99mmol，1.20eq)在DCE(50.00mL)中的混合物在80℃搅拌30分钟，然后将4-(1H-吲哚-7-基)硫吗啉(200.00mg，916.09umol，1.00eq)在80℃搅拌且搅拌12h。将混合物(与另一批次合并)倒入水(200mL)中且用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(100mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，1/1)，得到标题化合物(2.00g，5.48mmol，59.83％产率)，其为黄色固体。
步骤3：4-[1-(苯磺酰基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吲哚-7-基]硫吗啉
向4-[3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]硫吗啉(500.00mg，1.37mmol，1.00eq)在DMF(10.00mL)中的溶液中添加NaH(82.20mg，2.06mmol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后添加苯磺酰氯(362.95mg，2.06mmol，263.01uL，1.50eq)，将混合物在20℃搅拌1h。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(500.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤4：4-[1-(苯磺酰基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吲哚-7-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物
在15℃在N2下向4-[1-(苯磺酰基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吲哚-7-基]硫吗啉(200.00mg，395.69umol，1.00eq)在DCM(3.00mL)中的混合物中一次性添加m-CPBA(243.88mg，989.22umol，70％纯度，2.50eq)。将混合物在15℃搅拌2h。将混合物(与另一批次合并)倒入水(10mL)中且用DCM(5mLx2)萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(10mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1，0/1)，得到标题化合物(250.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤5：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向4-[1-(苯磺酰基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吲哚-7-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物(250.00mg，465.17umol，1.00eq)和(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(139.75mg，697.76umol，1.50eq)在NMP(5.00mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(300.59mg，2.33mmol，406.20uL，5.00eq)。将混合物在120℃搅拌12h。将混合物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(20mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1，20/1)，得到标题化合物(300.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤6：(3S)-3-[[5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，427.81umol，1.00eq)在二噁烷(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中一次性添加NaOH(34.22mg，855.62umol，2.00eq)。将混合物在80℃搅拌12h。残余物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(10mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(200.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤7：5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺
在15℃在N2下向(3S)-3-[[5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，267.34umol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的混合物中分批添加TFA(1.00mL)。将混合物在15℃搅拌1h。混合物(与另一批次合并)在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(50.00mg，98.62umol，36.89％产率，FA)，其为白色固体。
实施例41 5-氟-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物197)。
步骤1：(E)-2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-N,N-二甲基-乙烯胺
在15℃在N2下向1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基-苯(6.00g，25.64mmol，1.00eq)在DMF(60.00mL)中的混合物中一次性添加DMFDMA(3.36g，28.20mmol，3.73mL，1.10eq)。将混合物在135℃搅拌3小时。将混合物倒入水(200mL)中且用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(100mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝50/1，10/1)，得到标题化合物(6.00g，粗物质)，其为棕色固体。
步骤2:6-溴-5-氟-1H-吲哚
在15℃在N2下向(E)-2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-N,N-二甲基-乙烯胺(2.00g，6.92mmol，1.00eq)在EtOH(30.00mL)和AcOH(30.00mL)中的混合物中一次性添加Fe(1.93g，34.60mmol，5.00eq)。将混合物在100℃搅拌12h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(700.00mg，3.27mmol，47.26％产率)，其为黄色固体。
步骤3：5-氟-1H-吲哚-6-甲腈
在15℃在N2下向6-溴-5-氟-1H-吲哚(350.00mg，1.64mmol，1.00eq)和亚铁氰化钾(tetrapotassium；hexacyanoiron)(906.12mg，2.46mmol，1.50eq)在DMA(10.00mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(347.65mg，3.28mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(133.93mg，164.00umol，0.10eq)。将混合物在125℃在MW下搅拌3h。将混合物倒入水(30mL)中且用EA(20mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(30mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(600.00mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤4：5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在0℃在N2下向5-氟-1H-吲哚-6-甲腈(350.00mg，2.19mmol，1.00eq)在DMF(10.00mL)中的混合物中分批添加NaH(175.20mg，4.38mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在15℃搅拌30分钟，然后添加SEM-Cl(438.14mg，2.63mmol，466.11uL，1.20eq)且在15℃搅拌2h。将混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(30mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(600.00mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤5：3-溴-5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在0℃在N2下向5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(500.00mg，1.72mmol，1.00eq)在THF(3.00mL)中的混合物中一次性添加NBS(337.07mg，1.89mmol，1.10eq)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(450.00mg，直接使用)，其为白色固体。
步骤6：5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在15℃在N2下向3-溴-5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(350.00mg，947.74umol，1.00eq)和BPD(361.00mg，1.42mmol，1.50eq)在二噁烷(10.00mL)中的混合物中一次性添加KOAc(186.02mg，1.90mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2(69.35mg，94.77umol，0.10eq)。将混合物在100℃搅拌12h。将混合物倒入水(30mL)中且用EtOAc(15mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(20mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，5/1)，得到标题化合物(250.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤7：(3S)-3-[[4-[6-氰基-5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(250.00mg，600.43umol，1.00eq)和(3S)-3-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(342.96mg，900.65umol，1.50eq)在二噁烷(10.00mL)和H2O(2.00mL)中的混合物中一次性添加K3PO4(254.91mg，1.20mmol，2.00eq)和二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯化钯；铁(39.13mg，60.04umol，0.10eq)。将混合物在110℃搅拌6h。将混合物倒入水(20mL)中且用EtOAc(10mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(10mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝30/1，5/1)，得到标题化合物(200.00mg，315.09umol，52.48％产率)，其为黄色油状物。
步骤8：5-氟-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
在20℃在N2下向(3S)-3-[[4-[6-氰基-5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，236.32umol，1.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的混合物中分批添加HCl(500.00uL)。将混合物在80℃搅拌1h。混合物在减压下浓缩。残余物(与另一批次合并)通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(20.00mg，44.41umol，18.79％产率，FA)，其为白色固体。
实施例42 4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物199)。
步骤1：6-甲基磺酰基-1H-吲哚
将6-溴-1H-吲哚(2.00g，10.20mmol，1.00eq)、BLAH钠(1.35g，13.26mmol，1.30eq)、CuI(388.59mg，2.04mmol，0.20eq)和L-脯氨酸(469.82mg，4.08mmol，0.40eq)在DMSO(20.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌12h。反应混合物在20℃通过添加饱和NH4Cl水溶液200mL淬灭，然后用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(300mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(700mg)，其为灰白色固体。
步骤2：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.17g，5.39mmol，1.50eq)在DCE(20.00mL)中的溶液中添加AlCl3(765.90mg，5.74mmol，313.90uL，1.60eq)。添加后，将混合物在90℃搅拌30分钟，然后在90℃添加6-甲基磺酰基-1H-吲哚(700.00mg，3.59mmol，1.00eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。停止反应。反应混合物用水30mL稀释且用DCM(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物(500mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)，得到所需化合物。洗脱液溶液的pH用饱和NaHCO3水溶液调节至8，且溶液用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(300.00mg，758.48umol，21.13％产率，95％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚(320.00mg，851.63umol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(255.85mg，1.28mmol，1.50eq)和DIEA(330.19mg，2.55mmol，446.21uL，3.00eq)在NMP(5.00mL)中的混合物在140℃搅拌1h。停止反应。反应混合物用水50mL稀释且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至2:1)，得到标题化合物(200.00mg，326.19umol，38.30％产率，88％纯度)，其为黄色油状物。
步骤4：4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，370.67umol，1.00eq)和HCl/EtOAc(4M，2.00mL)的混合物在20℃搅拌1h。停止反应。反应混合物在减压下浓缩，得到所需化合物，其为黄色固体，用饱和NaHCO3水溶液将残余物pH调节至8，且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物(120mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(52.70mg，107.47umol，28.99％产率，99％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例43 N-甲基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酰胺(化合物200)。
步骤1：1H-吲哚-6-磺酰氯
在0℃向6-溴-1H-吲哚(2.00g，10.20mmol，1.00eq)在THF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(408.00mg，10.20mmol，60％纯度，1.00eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，将混合物冷却至-78℃，然后滴加t-BuLi(1.3M，15.69mL，2.00eq)。所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加SO2(3.1M在THF中，6.58mL，19％纯度，2.00eq)，将混合物在20℃搅拌16h。(向所得固体添加30mL Et2O和0.76mL冰醋酸。将混合物在0℃搅拌30分钟，且过滤)。然后将固体悬浮于30mL Et2O，冷却至0℃，且小心添加1.36g NCS。所得悬浮液快速搅拌30分钟。停止反应。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(1.22g)，其为黑棕色固体。将其直接用于下一步。
步骤2：N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺
将1H-吲哚-6-磺酰氯(1.22g，5.66mmol，1.00eq)、甲胺(2M在THF中，14.15mL，5.00eq)在THF(5.00mL)中的混合物在20℃搅拌12h。反应混合物用水30mL稀释且用EtOAc(15mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至2:1)，得到标题化合物(520mg)，其为黑棕色油状物。
步骤3：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(866.89mg，4.00mmol，2.00eq)在DCE(6.00mL)中的溶液中添加AlCl3(559.36mg，4.20mmol，229.25uL，2.10eq)。将混合物在90℃搅拌30分钟，然后添加N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(420.00mg，2.00mmol，1.00eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。停止反应。将反应混合物过滤。滤液用水(50mL)稀释且用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到所需产物，其为红色固体(330mg)，其然后通过制备型HPLC纯化(TFA条件)。制备型HPLC后溶液的pH通过饱和NaHCO3水溶液调节至8且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(140mg)，其为黄色固体。(注：与在相同条件50mg规模的其它两批次组合纯化)。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-(甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(120.00mg，307.09umol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.26mg，460.63umol，1.50eq)和DIEA(119.06mg，921.27umol，160.89uL，3.00eq)在NMP(2.00mL)中的混合物在140℃搅拌1h。停止反应。反应混合物用水20mL稀释且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(540.00mg，粗物质)，其为黑棕色油状物。将其直接用于下一步。
步骤6：N-甲基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酰胺
将(3S)-3-[[4-[6-(甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(540.00mg，973.69umol，1.00eq)和HCl/EtOAc(4M，5.00mL)的混合物在20℃搅拌1h。停止反应。反应混合物在减压下浓缩，得到所需化合物，其为黄色固体，将残余物pH通过饱和NaHCO3水溶液调节至8，且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(20.30mg，40.56umol，4.17％产率，100％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例44 5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(3S，5R)-5-甲基-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物201)。
步骤1：(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(20.00g，154.91mmol，1.00eq)在MeOH(100.00mL)中的溶液中添加SOCl2(36.86g，309.82mmol，22.48mL，2.00eq)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(250mL)和TEA(20mL)稀释，固体形成且过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(27.90g，粗物质)，其为黄色油状物。粗产物用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯
向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(27.90g，194.91mmol，1.00eq)和DMAP(2.86g，23.39mmol，0.12eq)在EtOAc(150.00mL)中的溶液中滴加叔丁氧基羰基碳酸叔丁基酯(55.30g，253.39mmol，58.21mL，1.30eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用HCl(1M，50mL)、饱和NaHCO3(150mL)、盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过从MTBE(250mL)重结晶纯化，得到标题化合物(21.75g，88.52mmol，45.41％产率，99％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：(2S)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯
在-78℃在N2气氛下向(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯(21.75g，89.41mmol，1.00eq)在THF(400.00mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，98.35mL，1.10eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在-78℃在N2气氛下滴加碘甲烷(31.73g，223.53mmol，13.92mL，2.50eq)。所得混合物在20℃搅拌15.5h。冰HOAc(10mL)在THF(50mL)中的溶液用于淬灭反应。通过旋转式蒸发器去除溶剂且用水(500mL)和EtOAc(150mL)处理且搅拌10分钟。去除水层且用EtOAc(200mLx3)萃取，且有机相用Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到标题化合物(17.57g，直接使用)，其为黄色油状物。
步骤4：N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃在N2气氛下向(2S)-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯(17.57g，68.29mmol，1.00eq)在THF(200.00mL)中的溶液中分批添加NaBH4(7.75g，204.87mmol，3.00eq)。添加后，在0℃滴加EtOH(34.70g，753.24mmol，43.93mL，11.03eq)。所得混合物在20℃搅拌16h。通过AcOH将反应混合物的pH调节至5，然后添加H2O(200mL)且用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(11.00g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤5：[(2R,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯和[(2S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯
在0℃向N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(11.00g，47.15mmol，1.00eq)和TEA(19.08g，188.60mmol，26.14mL，4.00eq)在EA(110.00mL)中的溶液中滴加MsCl(16.20g，141.45mmol，10.95mL，3.00eq)，所得混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物倒入水200mL中，然后用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物以提供[(2R,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯和[(2S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(17.70g，粗物质)，其为黄色固体。(注：异构体(2S，4S)在该步骤检测到。其是较少的且应源自步骤3)
步骤6：N-[(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将[(2S,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯；[(2R,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(13.70g，35.18mmol，1.00eq)、苯基甲胺(12.06g，112.56mmol，12.31mL，3.20eq)在DME(30.00mL)中的混合物在70℃搅拌16h。反应混合物用水300mL稀释且用EtOAc(150mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(500mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝40:1至20:1)，得到标题化合物(850.00mg，1.95mmol，5.54％产率，70％纯度)，其为白色固体。
步骤7：(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-胺
将N-[(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.15g，3.78mmol，1.00eq)和HCl/EtOAc(4M，10.00mL)的混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，得到标题化合物(860.00mg，粗，HCl)，其为白色固体。将其直接用于下一步。
步骤8：4-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]-5-氯-嘧啶-2-胺
将(3S,5R)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-胺(595.00mg，2.47mmol，1.20eq，HCl)、1-(苯磺酰基)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)吲哚(832.54mg，2.06mmol，1.00eq)、Cs2CO3(1.34g，4.12mmol，2.00eq)、Pd(OAc)2(46.23mg，205.83umol，0.10eq)和2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘(128.23mg，205.83umol，0.10eq)在甲苯(6.00mL)和THF(3.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12h。反应混合物用水60mL稀释且用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到标题化合物(310mg)，其为黄色固体。
步骤9：N-[(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
将4-[1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(3S，5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]-5-氯-嘧啶-2-胺(310.00mg，541.84umol，1.00eq)和NaOH(5M，1.08mL，10.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的混合物在90℃搅拌12h。反应混合物用水10mL稀释且用EtOAc(5mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(15mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，得到标题化合物(260.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤10：5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(3S，5R)-5-甲基-3-哌啶基]嘧啶-2-胺
在N2下向N-[(3S,5R)-1-苄基-5-甲基-3-哌啶基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(160.00mg，370.40umol，1.00eq)和AcOH(66.73mg，1.11mmol，63.55uL，3.00eq)在MeOH(2.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，湿的，10mg)。悬浮液真空脱气且用H2吹洗三次。将混合物在H2(50psi)下在20℃搅拌16h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到所需化合物(100mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(10.30mg，25.76umol，6.95％产率，97％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例45 4-[6-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物202)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g，1.81mmol，1.00eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(689.45mg，2.72mmol，1.50eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(147.81mg，181.00umol，0.10eq)和AcOK(355.27mg，3.62mmol，2.00eq)在DME(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在65℃在N2气氛下搅拌12h。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3:1)，得到标题化合物(700mg)，其为黄色固体(注：与另一批次组合纯化。规模：100mg)。
步骤2：2-[(2-溴咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向2-溴-1H-咪唑(300.00mg，2.04mmol，1.00eq)在THF(5.00mL)中的溶液中分批添加NaH(106.00mg，2.65mmol，60％纯度，1.30eq)在0℃。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(442.14mg，2.65mmol，470.36uL，1.30eq)。所得混合物在20℃搅拌15.5h。其通过添加水50mL淬灭，且用EtOAc(20mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20/1至5:1)，得到标题化合物(500.00mg，1.80mmol，88.41％产率)，其为无色油状物。
步骤3：(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，412.31umol，1.00eq)、2-[(2-溴咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(137.17mg，494.77umol，1.20eq)、Pd(PPh3)4(47.65mg，41.23umol，0.10eq)、Na2CO3(5M，164.92uL，2.00eq)在DMF(3.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗三次，然后将混合物在N2气氛下在130℃搅拌3h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(20mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至1:2)，得到标题化合物(150mg)，其为黄色油状物。(注：与另一批次组合纯化。规模：100mg)。
步骤4：4-[6-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在20℃将(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，304.04umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，2.28mL，30.00eq)中的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩且通过饱和NaHCO3将pH调节至8，然后用EtOAc(50mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(5.30mg，10.52umol，3.46％产率，94％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例46 5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物203)。
步骤1：(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
将AcOH(628.70g，10.47mol)和Ac2O(203.45g，1.99mol)的混合物加热至50℃，然后一次性添加(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(47.00g，358.42mmol)。将混合物加热至120℃且搅拌5.5h。冷却至室温后，去除溶剂。将残余物溶于HCl(650mL)，然后将混合物加热至120℃且搅拌3h。然后添加活性炭(2.5g)，热的混合物立即通过硅藻土层过滤且滤饼用热水洗涤。无色溶液用三乙胺中和且蒸发至干。粗产物在乙醇(2500mL)中回流且将水添加小心至沸腾的混合物直到固体消失(但溶液仍保持一点混浊)。然后将溶液在-20℃静置过夜，得到白色晶体，将其过滤掉且用冷乙醇洗涤得到标题化合物(22.00g，44.5％)，其为白色固体。
步骤2：(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
在0℃向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(22.00g，167.77mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中添加SOCl2(23.95g，201.32mmol)。将混合物在60℃在N2下搅拌16h。将混合物浓缩，得到标题化合物(16.00g，粗物质)。
步骤3：(2R，4R)-1-苄基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(16.00g，88.10mmol)、BnBr(18.08g，105.72mmol)。TEA(26.74g，264.29mmol)在DCM(200mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将其在60℃在N2气氛下搅拌16h。残余物倒入水(500mL)。水相用EtOAc(300mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20/1，10/1)，得到标题化合物(18.00g，78.2％)。
步骤4：(2R，4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-吡咯烷-2-甲酸甲酯.
在0℃向(2R,4R)-1-苄基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(18.00g，76.50mmol)和咪唑(15.63g，229.50mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TBDMSCl(17.30g，114.75mmol)。将混合物在60℃搅拌16h。残余物倒入水(1000mL)中。水相用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1，5/1)，得到标题化合物(25.00g，79.46％)。
步骤5：[(2R,4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-吡咯烷-2-基]甲醇
在0℃在N2下向(2R，4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(25.00g，71.52mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加LiBH4(3.12g，143.04mmol)。将混合物在30℃搅拌16h。残余物倒入水(1000mL)。水相用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至3:1)，得到标题化合物(22.00g，86.1％)。
步骤6：[(3R,5S)-5-叠氮基-1-苄基-3-哌啶基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在-78℃以10min/hr向[(2R，4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-吡咯烷-2-基]甲醇(5.00g，15.55mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加(二氟-硫羰基)-二乙基-铵；四氟硼酸盐(3.92g，17.11mmol)和叠氮化四丁基铵(4.42g，15.55mmol)。添加后，将混合物在该温度搅拌4.5h，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20/1)，得到标题化合物(6g，粗物质)。
步骤7：(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-哌啶-3-胺
在N2下向[(3R，5S)-5-叠氮基-1-苄基-3-哌啶基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(6.00g，17.31mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Ra-Ni(1g)。悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(40psi)下在20℃搅拌2h。将混合物过滤且浓缩。混合物通过制备型HPLC纯化(TFA)，得到标题化合物(1.50g，33.9％)。
步骤8：N-[(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-哌啶-3-胺(500mg，1.56mmol)在NMP(5mL)中的溶液中添加DIPEA(403mg，3.12mmol)和3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚(511mg，1.72mmol)。将混合物在140℃搅拌5h。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAC(50mLX3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至5/1)，得到标题化合物(600mg，60.69％)。
步骤9：N-[(3S,5R)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在N2下向N-[(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(450mg，773.53umol)和NH3.H2O(81mg，2.32mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd-C(10％，0.05g)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌4h。将混合物浓缩，得到标题化合物(200mg，粗物质)。
步骤10：(3R,5S)-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-3-醇
向N-[(3S，5R)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(200mg，406.82umol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(0.5mL，1M)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(87mg，56.10％)。
实施例47[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物204)。
步骤1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(24.77g，114.16mmol，2.00eq)在DCE(200.00mL)中的溶液中添加AlCl3(15.98g，119.87mmol，6.55mL，2.10eq)。将混合物在90℃搅拌30分钟，然后在90℃添加1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.00g，57.08mmol，1.00eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。将反应混合物过滤。滤液用水(200mL)稀释且用DCM(80mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(200mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物用MeOH(50mL)洗涤且过滤，得到标题化合物(4.00g，10.57mmol，18.52％产率，94％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.50g，7.03mmol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.83g，9.14mmol，1.30eq)、DIEA(4.54g，35.15mmol，6.14mL，5.00eq)在NMP(10.00mL)中的混合物在140℃搅拌1h。将反应混合物倒入水200mL中，然后用EtOAc(70mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至1:1)，得到标题化合物(2.20g，3.39mmol，48.19％产率，80％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸
在25℃将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.20g，4.23mmol，1.00eq)、LiOH(5M，1.69mL，2.00eq)在MeOH(20.00mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物浓缩，然后用水100mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。去除有机层，且通过HCl(1M)将水相pH调节至1，用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.80g，3.20mmol，75.57％产率，90％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(100.00mg，197.83umol，1.00eq)、(3S)-吡咯烷-3-醇(24.45mg，197.83umol，22.64uL，1.00eq，HCl)、HATU(75.22mg，197.83umol，1.00eq)、DIEA(25.57mg，197.83umol，34.55uL，1.00eq)在DMF(3.00mL)中的混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)且浓缩。残余物用水(50mL)处理且通过NaHCO3调节至pH＝8且用EtOAc(30mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(80.00mg，125.31umol，63.34％产率，90％纯度)，其为白色固体。
步骤5：[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90.00mg，156.63umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，1.17mL，30.00eq)中的混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(14.10mg，26.55umol，16.95％产率，98％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例48[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物205)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(100.00mg，197.83umol，1.00eq)、(3R)-吡咯烷-3-醇(24.45mg，197.83umol，22.64uL，1.00eq，HCl)、HATU(75.22mg，197.83umol，1.00eq)、DIEA(25.57mg，197.83umol，34.55uL，1.00eq)在DMF(3.00mL)中的混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL中，且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(200.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤2：[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，348.07umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，4.35mL，50.00eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(10.50mg，19.77umol，5.68％产率，98％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例49N-[(3S)-3-哌啶基]-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物213)。
步骤1：(3S)-3-[[4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，293.89umol，1.00eq)、吡咯烷(313.52mg，4.41mmol，368.85uL，15.00eq)、t-BuONa(56.49mg，587.78umol，2.00eq)、[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(20.18mg，29.39umol，0.10eq)在THF(5.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至2:1)，得到标题化合物(160mg)，其为黄色固体。(注：与另一批次组合纯化。SM规模：100mg)。
步骤2：N-[(3S)-3-哌啶基]-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160.00mg，301.55umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，2.26mL，30.00eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩，且残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(51.50mg，106.89umol，35.45％产率，98.9％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例50 2-甲基-1-[4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡唑-1-基]丙-2-醇(化合物214)。
步骤1：2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇
在20℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(800mg，4.12mmol)在2,2-二甲基氧杂环丙烷(3.86g，53.60mmol)中的溶液中添加Cs2CO3(2.01g，6.18mmol)。使用微波照射在N2下将混合物在120℃加热30分钟。将反应混合物过滤且通过DCM洗涤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(970mg，79.62％)，其为白色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇(117mg，440.82umol)和(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，293.88umol)溶于二噁烷(6mL)，然后在20℃将Pd(dppf)Cl2(21mg，29.39umol)和K3PO4(124mg，587.76umol)添加至混合物中。悬浮液真空脱气且用N2吹洗三次。将混合物在N2下在100℃搅拌5h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1-5/1)，得到标题化合物(200mg，73.59％)，其为黄色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，202.75umol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加NaOH(40mg，1.01mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将混合物加热至100℃且搅拌1h。将反应混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(120mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤4：2-甲基-1-[4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡唑-1-基]丙-2-醇
向(3S)-3-[[4-[6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，166.76umol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，20mL)。将混合物在20℃搅拌0.5h。然后混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(51.20mg，55.15％)，其为淡黄色固体。
实施例51 4-[6-(甲基磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物219)。
步骤1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲酸甲酯
在0℃向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.00g，2.81mmol，1.00eq)在THF(10.00mL)中的溶液中添加NaH(168.68mg，4.22mmol，60％纯度，1.50eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(703.06mg，4.22mmol，747.94uL，1.50eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物用水20mL淬灭且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至10:1)，得到标题化合物(860.00mg，1.63mmol，57.94％产率，92％纯度)，其为白色固体。
步骤2：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲酸甲酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲酸甲酯(860.00mg，1.77mmol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(531.65mg，2.66mmol，1.50eq)和DIEA(686.15mg，5.31mmol，927.23uL，3.00eq)在NMP(8.00mL)中的混合物在140℃搅拌1h。反应混合物用水50mL稀释且用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(1.07g，1.43mmol，80.94％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-(羟基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-50℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲酸甲酯(1.07g，1.65mmol，1.00eq)在甲苯(10.00mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M，3.96mL，2.40eq)。将混合物在-50℃搅拌30分钟。反应混合物通过在0℃添加MeOH(2mL)和H2O(2mL)淬灭且过滤，滤液在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至1:1)，得到标题化合物(600.00mg，878.15umol，53.22％产率，91％纯度)，其为黄色油状物。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-(氯甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S)-3-[[4-[6-(甲基磺酰基氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[6-(羟基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600.00mg，965.00umol，1.00eq)在DCM(6.00mL)中的溶液中添加TEA(146.47mg，1.45mmol，200.64uL，1.50eq)和甲磺酰氯(331.62mg，2.90mmol，224.07uL，3.00eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用水20mL稀释且用DCM(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到740mg标题化合物，其为粗混合物。将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤5：(3S)-3-[[4-[6-(甲基磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[6-(氯甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S)-3-[[4-[6-(甲基磺酰基氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(340.00mg，531.08umol，1.00eq)在DMF(5.00mL)中的溶液中添加甲基磺酰基钠(108.44mg，1.06mmol，2.00eq)和KI(105.79mg，637.29umol，1.20eq)。将混合物在60℃搅拌16h。反应混合物用水50mL稀释且用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(210.00mg，251.81umol，47.41％产率，82％纯度)，其为黄色固体。
步骤6：4-[6-(甲基磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S)-3-[[4-[6-(甲基磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210.00mg，307.08umol，1.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加H2SO4(301.18mg，3.07mmol，163.69uL，10.00eq)。将混合物在60℃搅拌16h。在0℃将反应混合物倒入水(20mL)中，然后通过NaOH水溶液将混合物pH调节至8，且用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物(200mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(8.80mg，16.91umol，5.51％产率，96％纯度，FA)，其为白色固体(注：与另一批次组合纯化。SM规模：50mg)。
实施例52[(3S)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(化合物220)和[(3R)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(化合物221)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(300.00mg，593.48umol，1.00eq)、3-甲基吡咯烷-3-醇(60.03mg，593.48umol，1.00eq)、HATU(225.66mg，593.48umol，1.00eq)、DIEA(230.10mg，1.78mmol，310.95uL，3.00eq)在DMF(5.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗三次，然后将混合物在25℃在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL中，且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(500.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。将其直接用于下一步。
步骤2：(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，849.44umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，6.37mL，30.00eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩且残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)，得到标题化合物(80.00mg，163.77umol，19.28％产率)，其为黄色固体。
步骤3：[(3S)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮&[(3R)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(80mg)通过SFC分离。P1(20mg)进一步通过制备型HPLC纯化(TFA条件)且浓缩。残余物用饱和NaHCO3处理且用DCM(2x10mL)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩。然后将其通过制备型HPLC再纯化(FA条件)且浓缩，得到[(3S)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(3.00mg，6.02umol，3.68％产率，98％纯度)，其为白色固体(P1，暂时指定)和[(3R)-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(18.00mg，35.37umol，21.60％产率，96％纯度)(P2，暂时指定)。
实施例53 N-[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺(化合物222)。
步骤1：5-[(1S)-1-苯基乙基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯
在0℃向(1S)-1-苯基乙胺(5.00g，41.26mmol)在H2O(56mL)中的溶液中添加AcOH(2.48g，41.26mmol)在H2O(29mL)，然后在样品温度添加环戊二烯并-1,3-二烯(5.45g，82.52mmol)和甲醛(5.02g，61.89mmol)。将混合物在0℃搅拌22h。将混合物倒入水(300mL)中。水相用EA(150mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(5.20g，37.94％)，其为黄色油状物。
步骤2：(12S)-14-BLAH-12-溴-14-[(1S)-1-苯基乙基]-14-氮杂三环庚烷
在0℃向5-[(1S)-1-苯基乙基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯(1.00g，5.02mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Br2溶液(882.47mg，5.52mmol)。将混合物在0℃搅拌4h。将混合物浓缩。残余物用DCM/PE＝1/50洗涤，得到标题化合物(1.60g，粗物质)，其为淡黄色固体。
步骤3：[3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基]异二氢吲哚-1,3-二酮
在-10℃向(12S)-14-BLAH-12-溴-14-[(1S)-1-苯基乙基]-14-氮杂三环庚烷(800.00mg，2.23mmol)在THF(20.00mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(sodium；bis(2-methoxyethoxy)alumanuide)(1.28g，4.46mmol)。将混合物在N2下在-10℃搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。产物通过制备型TLC纯化(PE/EtOAc＝3/1)，得到标题化合物(300mg，20.40％)。
步骤4：2-[3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基]异二氢吲哚-1,3-二酮
将(7S)-7-溴-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷(250mg，892.22umol)和(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)钾(181.78mg，981.44umol)在DMF(5.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后在N2气氛下将混合物在100℃搅拌2.5h。将混合物倒入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(50mLx3)萃取，然后合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(350.00mg，粗物质)。
步骤5：3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
向2-[3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基]异二氢吲哚-1,3-二酮(1.40g，4.04mmol)在MeOH(15.00mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(412.74mg，8.08mmol)。将混合物在70℃搅拌2h。将混合物过滤且浓缩，得到标题化合物(600.00mg，65.22％)
步骤6：N-[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
向3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺(200.00mg，924.56umol)在NMP(5.00mL)中的溶液中添加DIEA(358.47mg，2.77mmol)。将混合物在130℃搅拌4h。将混合物倒入水(100mL)。将混合物用EtOAc(50mLx3)萃取，然后合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(300.00mg，粗物质)。
步骤7：N-[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺
在N2下向N-[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-[(1S)-1-苯基乙基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺(150.00mg，314.12umol)在MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，50mg)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(50psi)下在40℃搅拌4h。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(FA)纯化，得到标题化合物(50.00mg，18.43％)。
实施例54 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物223)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，146.94umol)和3-吡啶基硼酸(18mg，146.94umol)溶于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)。将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(12mg，14.69umol)和K3PO4(93mg，440.83umol)添加至混合物。将混合物加热至100℃且在N2下搅拌12h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1-5/1)，得到标题化合物(80mg，72.19％)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，117.87umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加NaOH(23mg，589.34umol)和H2O(500uL)。将混合物加热至100℃且在N2下搅拌1h。将反应混合物倒入水(20mL)中且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(60mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤3：N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-[6-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，111.41umol)在HCl/EtOAc(4M，10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(11.10mg，20.06％)，其为白色固体。
实施例55 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(4-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物224)。
步骤1：6-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(16.60g，76.52mmol，1.50eq)在DCE(50mL)中的溶液中添加AlCl3(7.48g，56.11mmol，3.07mL，1.10eq)。添加后，将混合物在80℃搅拌0.5h，然后添加6-溴-1H-吲哚(10.00g，51.01mmol，1.00eq)在DCE(50mL)中的溶液。所得混合物在80℃搅拌15.5h。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭，然后用EtOAc(150mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到粗产物。粗产物用MeOH(100mL)洗涤，且过滤以收集滤饼，得到标题化合物(6.00g，15.62mmol，30.61％产率，98％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：1-(苯磺酰基)-6-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吲哚
在0℃向6-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚(6.00g，15.93mmol，1.00eq)在THF(54.00mL)和DMF(6.00mL)中的溶液中分批添加NaH(956.02mg，23.90mmol，60％纯度，1.50eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加苯磺酰氯(4.22g，23.90mmol，3.06mL，1.50eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在0℃通过添加水200mL淬灭且用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(200mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到标题产物(5.3g)，其为黄色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，293.89umol)和4-吡啶基硼酸(72mg，587.78umol)溶于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)。将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24mg，29.39umol)和K3PO4(187mg，881.67umol)添加至混合物。将混合物加热至100℃且在N2下搅拌12h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1-5/1)，得到标题化合物(200mg，90.24％)，其为黄色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-(4-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，221.00umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加NaOH(44.20mg，1.11mmol)和H2O(500uL)。将混合物加热至100℃且在N2下搅拌1h。将反应混合物倒入水(20mL)中且用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(120mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤5：N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(4-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在20℃向(3S)-3-[[4-[6-(4-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，222.82umol)在HCl/EtOAc(4M，10mL)中的溶液中搅拌0.5h。然后混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(67.70mg，60.76％)，其为黄色固体。
实施例56 1-甲基-4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡咯-2-甲腈(化合物225)。
步骤1：1-甲基吡咯-2-甲腈
在0℃向1H-吡咯-2-甲腈(300.00mg，3.26mmol，1.00eq)在THF(5.00mL)中的溶液中分批添加NaH(156.40mg，3.91mmol，60％纯度，1.20eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加碘甲烷(601.54mg，4.24mmol，263.83uL，1.30eq)。所得混合物在20℃搅拌15.5h。反应混合物通过添加水50mL淬灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝50/1至20:1)，得到标题化合物(200.00mg，1.88mmol，57.81％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：4-溴-1-甲基-吡咯-2-甲腈
向1-甲基吡咯-2-甲腈(200.00mg，1.88mmol，1.00eq)在DMF(5.00mL)中的溶液中添加NBS(335.40mg，1.88mmol，1.00eq)。将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PEr/EtOAc＝50:1至20:1)，得到标题化合物(190.00mg，1.03mmol，54.62％产率)，其为棕色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-(5-氰基-1-甲基-吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(300.00mg，478.10umol，1.00eq)、4-溴-1-甲基-吡咯-2-甲腈(132.69mg，717.15umol，1.50eq)、Pd(PPh3)4(55.25mg，47.81umol，0.10eq)、Na2CO3(5M，191.24uL，2.00eq)在DMF(3.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在130℃在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水100mL中，然后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(500.00mg，粗物质)，其为棕色油状物(与另一批次组合处理，SM规模：100mg)。将其直接用于下一步。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-(5-氰基-1-甲基-吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(5-氰基-1-甲基-吡咯-3-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，708.47umol，1.00eq)在二噁烷(10.00mL)中的溶液中添加NaOH(5M，708.47uL，5.00eq)。将混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(25mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至1:1)，得到标题化合物(160mg)，其为黄色固体。
步骤5：1-甲基-4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡咯-2-甲腈
将(3S)-3-[[4-[6-(5-氰基-1-甲基-吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160.00mg，282.89umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，2.12mL，30.00eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(24.90mg，48.68umol，17.21％产率，100％纯度，FA)，其为黄色油状物。
实施例57 4-[6-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物226)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，206.16umol)和4-溴-1,3-二甲基-吡唑(54.13mg，309.24umol)在二噁烷(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(23.82mg，20.62umol)和Cs2CO3(134.34mg，412.32umol)。将混合物在100℃在N2下搅拌4h。将混合物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)，得到标题化合物(150mg，粗物质)。
步骤2：步骤1的产物然后按照实施例56的步骤4和5转化为标题化合物。
实施例58 4-[6-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物227)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.00mg，164.93umol)和4-溴-1,5-二甲基-吡唑(31.75mg，181.42umol)在二噁烷(5mL)和H2O(500uL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(19.06mg，16.49umol)和Cs2CO3(107.47mg，329.85umol)。将混合物在100℃在N2下搅拌4h。将混合物倒入水(100mL)中。水相用EA(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2:1)，得到，得到标题化合物(150mg，粗物质)。
步骤2：步骤1的产物然后按照实施例56步骤4和5的转化为标题化合物。
实施例59合成4-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物229)。
步骤1：2-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(50.00mg，310.56umol，1.00eq)在THF(5.00mL)中的溶液中添加NaH(13.66mg，341.61umol，1.10eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(54.37mg，326.09umol，57.84uL，1.05eq)，然后将混合物在25℃搅拌4h。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(50.00mg，44.22％)。
步骤2：起始于(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和步骤1的产物，标题化合物按照实施例56的步骤3、4和5制备。
实施例60 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-(6-哒嗪-4-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物230)。
步骤1：(3S)-3-[[4-(6-哒嗪-4-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(400.00mg，637.47umol，1.00eq)、4-溴哒嗪(124.59mg，637.47umol，1.00eq，HCl)、Pd(PPh3)4(73.66mg，63.75umol，0.10eq)、Na2CO3(5M，254.99uL，2.00eq)在二噁烷(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(25mL*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至1:3)，得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体，其直接用于下一步。
步骤2：步骤1的产物然后按照实施例56的步骤4和5转化为标题化合物。
实施例61 5-乙基-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-4-胺(化合物231)。
步骤1：5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺
在20℃在N2气氛下向3-溴-5-氟-吡啶-2-胺(8.00g，41.88mmol，1.00eq)、Pd(PPh3)4(484.00mg，418.80umol，0.01eq)、CuI(79.77mg，418.80umol，0.01eq)在甲苯(40.00mL)中的溶液中滴加TEA(5.93g，58.63mmol，8.12mL，1.40eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在20℃添加乙炔基(三甲基)硅烷(4.94g，50.26mmol，6.96mL，1.20eq)。所得混合物在60℃搅拌11.5h。将反应混合物过滤。滤液用水250mL稀释且用EtOAc(150mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50:1至5:1)，得到标题化合物(6.40g，27.65mmol，66.02％产率，90％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶-2-胺(6.40g，30.72mmol，1.00eq)和t-BuOK(5.72g，51.00mmol，1.66eq)在NMP(60.00mL)中的混合物在130℃搅拌12h。反应混合物用水200mL稀释且用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到标题化合物(3.20g，23.04mmol，74.99％产率，98％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃向5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.20g，23.51mmol，1.00eq)在THF(36.00mL)和DMF(4.00mL)中的溶液中分批添加NaH(1.41g，35.26mmol，60％纯度，1.50eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加苯磺酰氯(6.23g，35.26mmol，4.51mL，1.50eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物通过添加H2O 20mL淬灭。固体形成且过滤，得到标题化合物(6.20g，21.99mmol，93.55％产率，98％纯度)，其为白色固体。
步骤4：1-(苯磺酰基)-3-溴-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶
在20℃向1-溴吡咯烷-2,5-二酮(4.43g，49.78mmol，1.11eq)在DCM(20mL)中的溶液中滴加1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.20g，22.44mmol，1.00eq)在DCM(40mL)中的溶液。添加后，将混合物在该温度搅拌12h。12h后，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(4.43g，49.78mmol，1.11eq)再次添加至混合物，且在20℃搅拌24h。反应混合物用水100mL稀释且用DCM(50mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至10:1)，得到标题化合物(6.24g，14.23mmol，63.41％产率，81％纯度)，其为黄色固体。
步骤5：1-(苯磺酰基)-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
将1-(苯磺酰基)-3-溴-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00g，5.63mmol，1.00eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.86g，7.32mmol，1.30eq)、Pd(dppf)Cl2(412.02mg，563.09umol，0.10eq)、AcOK(1.11g，11.26mmol，2.00eq)在DME(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在90℃在N2气氛下搅拌3h。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝30:1至3:1)，得到标题化合物(1.04g)，其为黄色固体。
步骤6：(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氯-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(苯磺酰基)-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.04g，2.59mmol，1.00eq)、(3S)-3-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(899.35mg，2.59mmol，1.00eq)、K3PO4(1.10g，5.18mmol，2.00eq)和二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯化钯；铁(168.80mg，259.00umol，0.10eq)在THF(10.00mL)和H2O(2.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌16h。反应混合物用水50mL稀释且用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到所需产物，其为黄色油状物(970mg)，然后残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)，得到所需产物，其为溶液。洗脱溶液的pH通过饱和NaHCO3水溶液调节至8且用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(400.00mg，681.35umol，26.31％产率，100％纯度)，其为黄色固体。
步骤7：(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将乙烯三氟硼酸钾(trifluoro-potassio-vinyl-boron(1-))(342.26mg，2.56mmol，5.00eq)、(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-氯-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg，511.01umol，1.00eq)、二(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(36.64mg，102.20umol，0.20eq)、Cs2CO3(333.00mg，1.02mmol，2.00eq)和Pd(OAc)2(11.47mg，51.10umol，0.10eq)在甲苯(5.00mL)、H2O(1.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在120℃在N2气氛下搅拌12h。反应混合物用水20mL稀释且用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(190mg)，其为黄色固体。
步骤8：(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-乙基-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190.00mg，328.34umol，1.00eq)和TEA(99.68mg，985.03umol，136.54uL，3.00eq)在MeOH(2.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，湿的，10mg)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗3次。将混合物在H2(15psi)在20℃搅拌30分钟。反应混合物用水20mL稀释且用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至2:1)，得到标题化合物(150.00mg，255.74umol，77.89％产率，99％纯度)，其为黄色固体。
步骤9：(3S)-3-[[5-乙基-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[2-[1-(苯磺酰基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-乙基-嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，258.32umol，1.00eq)和NaOH(5M，516.64uL，10.00eq)在二噁烷(2.00mL)中的混合物在90℃搅拌12h。反应混合物用水20mL稀释且用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(110.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤10：5-乙基-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-4-胺
将(3S)-3-[[5-乙基-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.00mg，249.71umol，1.00eq)和HCl/EtOAc(4M，2.00mL)在EA(2.00mL)中的混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物(80mg HCl盐)。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(9.40mg，24.08umol，9.64％产率，99％纯度，FA)，其为黄色固体。(与另一批次组合纯化。规模：30mg)。
实施例62 7-甲基磺酰基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物232)。
步骤1：1-溴-2-甲基硫基-3-硝基-苯
在0℃在10分钟内将NaSMe(10.35g，29.55mmol，20％纯度)的水溶液添加至1-溴-2-氟-3-硝基-苯(5.00g，22.73mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将混合物在15℃搅拌1h 50分钟。反应混合物逐滴添加至水(200mL)中且搅拌30分钟，过滤且固体在减压下干燥，得到标题化合物(5.00g，79.81％)，其为白色固体。
步骤2：1-溴-2-甲基磺酰基-3-硝基-苯
在20℃在N2下向1-溴-2-甲基硫基-3-硝基-苯(6.00g，24.18mmol，1.00eq)在DCM(100.00mL)中的混合物中一次性添加m-CPBA(14.90g，60.45mmol，70％纯度，2.50eq)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入水(300mL)中且用EtOAc(150mL*2)萃取。合并的有机相用Na2SO3水溶液(200mL*3)、盐水(200mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/DCM＝20/1，0/1)，得到标题化合物(4.40g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤3：6-溴-7-甲基磺酰基-1H-吲哚
在-78℃在N2下向1-溴-2-甲基磺酰基-3-硝基-苯(4.40g，15.71mmol，1.00eq)在THF(100.00mL)中的混合物中分批添加溴代(乙烯基)镁(1M，78.55mL，5.00eq)。将混合物在-78℃搅拌2h。将混合物倒入水(300mL)中且用EtOAc(150mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(200mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，0/1)，得到标题化合物(1.80g，6.57mmol，41.80％产率)，其为黄色固体。
步骤4：7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
在15℃在N2下向6-溴-7-甲基磺酰基-1H-吲哚(700.00mg，2.55mmol，1.00eq)在DMF(20.00mL)中的混合物中一次性添加CuCN(685.13mg，7.65mmol，1.67mL，3.00eq)。将混合物在140℃搅拌1h。残余物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，3/1)，得到标题化合物(450.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤5：3-溴-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
在20℃在N2下向7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(450.00mg，2.04mmol，1.00eq)在DMF(20.00mL)中的混合物中一次性添加NBS(399.39mg，2.24mmol，1.10eq)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，2/1)，得到标题化合物(400.00mg，1.34mmol，65.55％产率)，其为白色固体。
步骤6:3-溴-6-氰基-7-甲基磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向3-溴-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(400.00mg，1.34mmol，1.00eq)和Boc2O(437.75mg，2.01mmol，460.79uL，1.50eq)在THF(20.00mL)中的混合物中一次性添加DMAP(32.67mg，267.43umol，0.20eq)和DIPEA(345.63mg，2.67mmol，467.07uL，2.00eq)。将混合物在80℃搅拌4h。残余物倒入水(50mL)中且用EtOAc(30mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，2/1)，得到标题化合物(400.00mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤7：6-氰基-7-甲基磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向3-溴-6-氰基-7-甲基磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350.00mg，876.62umol，1.00eq)和BPD(267.13mg，1.05mmol，1.20eq)在二噁烷(10.00mL)中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(64.14mg，87.66umol，0.10eq)和KOAc(172.06mg，1.75mmol，2.00eq)。将混合物在80℃搅拌4h。残余物倒入水(20mL)且用EtOAc(10mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)，得到标题化合物(100.00mg，178.46umol，20.36％产率，TFA盐)，其为黄色油状物。
步骤8：(3S)-3-[[4-(6-氰基-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2下向6-氰基-7-甲基磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(95.00mg，212.85umol，1.00eq)和(3S)-3-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(121.58mg，319.27umol，1.50eq)在二噁烷(10.00mL)和H2O(2.00mL)中的混合物中一次性添加Pd(PPh3)4(24.60mg，21.29umol，0.10eq)和Na2CO3(45.12mg，425.70umol，2.00eq)。将混合物在100℃搅拌4h。残余物倒入水(30mL)中且用EtOAc(20mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1，2/1)，得到标题化合物(80.00mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤9：7-甲基磺酰基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
在20℃在N2下向(3S)-3-[[4-(6-氰基-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.00mg，106.27umol，1.00eq)在DCM(2.00mL)中的混合物中分批添加TFA(400.00uL)。将混合物在20℃搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(14.00mg，27.42umol，25.80％产率，FA)，其为白色固体(注：与另一批次组合纯化。规模：60mg)
实施例63 4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈(化合物233)。
步骤1：1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-2-甲腈
在0℃向1H-吡咯-2-甲腈(300.00mg，3.26mmol，1.00eq)在THF(2.00mL)中的溶液中分批添加NaH(195.44mg，4.89mmol，60％纯度，1.50eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(814.59mg，4.89mmol，866.59uL，1.50eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物用H2O(20mL)淬灭，且用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至10:1)，得到标题化合物(550mg)，其为黄色油状物。
步骤2：4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-2-甲腈
向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-2-甲腈(550.00mg，2.47mmol，1.00eq)在DCM(8.00mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(483.57mg，2.72mmol，1.10eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝90:1至80:1)，得到标题化合物(200.00mg，597.51umol，24.19％产率，90％纯度)，其为黄色油状物。
步骤3：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-3-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(399.22mg，548.68umol，1.00eq)、4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-2-甲腈(200.00mg，663.90umol，1.21eq)、Pd(PPh3)4(63.40mg，54.87umol，0.10eq)和Na2CO3(5M，219.47uL，2.00eq)在DMF(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在130℃在N2气氛下搅拌2h。反应混合物用水50mL稀释且用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(500.00mg，粗物质)，其为黑棕色油状物。将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-3-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，608.29umol，1.00eq)和NaOH(5M，1.22mL，10.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的混合物在90℃搅拌16h。反应混合物用水50mL稀释且用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(200.00mg，222.93umol，36.65％产率，76％纯度)，其为黄色固体。
步骤5：4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-吡咯-2-甲腈
将(3S)-3-[[4-[6-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170.00mg，249.33umol，1.00eq)在TFA(3.00mL)中的混合物在20℃搅拌1h，混合物在减压下浓缩，得到残余物。向残余物在CH3CN(3.00mL)中的溶液中添加K2CO3(103.38mg，747.99umol，3.00eq)。将混合物在20℃搅拌1h。停止反应。将反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，得到残余物，其为黄色油状物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(10.12mg，19.33umol，7.75％产率，95％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例64 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物235)。
步骤1：2-[(3-溴-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向3-溴-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(100.00mg，617.32umol)和Et3N(484.74mg，4.79mmol)在THF(5.00mL)中的混合物中添加SEM-Cl(123.50mg，740.79umol)。将混合物在25℃在N2气氛搅拌2h。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(150.00mg，粗物质)。
步骤2：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210.00mg，288.62umol)和2-[(3-溴-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(95.00mg，325.06umol)在二噁烷(5.00mL)和H2O(500.00uL)中的溶液中添加K2CO3(80.00mg，578.83umol)和Pd(PPh3)4(167.00mg，144.52umol)。将混合物在100℃在N2下搅拌12h。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)，然后产物用NaHCO3(aq)调节至PH＝8。水相用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(70.00mg，28.34％)。
步骤3：(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.00mg，86.10umol)在二噁烷(8.00mL)中的溶液中添加NaOH(5M，500.07uL)。将混合物在70℃搅拌2h。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(50.00mg，粗物质)。
步骤4：N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，75.90umol)在HCl(600.00uL)和二噁烷(3.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌1h。残余物通过制备型HPLC纯化(FA酸)，得到标题化合物(15.00mg，41.07％)。
实施例65 N-[(3S)-5,5-二氟-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物236)。
步骤1：N-[(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向(3S,5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-哌啶-3-胺；[(2R,4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-吡咯烷-2-基]甲胺(15.00g，粗物质)在DCM(60.00mL)中的溶液中添加Et3N(4.74g，46.80mmol，6.49mL，2.00eq)和碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(7.66g，35.10mmol，8.06mL，1.50eq)。将混合物在20℃搅拌16h。残余物倒入水(300mL)中。水相用EtOAc(150mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝100/1至80/1)，得到标题化合物(17.00g，直接使用)。
步骤2：N-[(3S,5R)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[(3S，5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，11.89mmol，1.00eq)在THF(30.00mL)中的溶液中添加Pd/C(湿的：10％，4g)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(50psi)下在25℃搅拌4.5h。将混合物过滤且浓缩，得到标题化合物(3.80g，粗物质)。
步骤3：(3S,5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-哌啶-1-甲酸苄基酯
向N-[(3S，5R)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g，12.10mmol，1.00eq)和Et3N(3.67g，36.30mmol，5.03mL，3.00eq)在DCM(10.00mL)中的混合物中添加CbzCl(2.48g，14.52mmol，2.06mL，1.20eq)。将混合物在25℃搅拌3h。残余物倒入水(500mL)中。水相用EtOAc(200mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1)，得到标题化合物(4.00g，67.59％)。
步骤4：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯
向(3S,5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(200.00mg，570.76umol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(484.16mg，1.14mmol，353.40uL，2.00eq)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3/1)，得到标题化合物(150.00mg，60.35％)。
步骤5：(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄基酯
在0℃向(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯(130.00mg，373.15umol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中添加DAST(483.58mg，3.00mmol，396.38uL，8.04eq)，然后将混合物温热至25℃且在该温度在N2下搅拌12h。残余物倒入水(100mL)。水相用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3/1)，得到标题化合物(100.00mg，粗物质)。
步骤6：(3S)-3-[[4-[6-[3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄基酯(100.00mg，269.99umol，1.00eq)在EtOAc(2.00mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(2.00mL)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物浓缩，残余物用AMBERLYST(R)A21调节至pH＝8，得到标题化合物(80.00mg，粗物质)。
步骤7：(5S)-3,3-二氟-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯
将(5S)-5-氨基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄基酯(70.00mg，259.00umol，1.00eq)、3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚(92.51mg，310.80umol，1.20eq)、DIEA(66.95mg，518.00umol，90.47uL，2.00eq)在EtOH(3.00mL)和DMF(1.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌16小时。残余物倒入水(100mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至2:1)，得到标题化合物(150.00mg，78.46％)。
步骤8：N-[(3S)-5,5-二氟-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在N2下向(5S)-3,3-二氟-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯(100.00mg，188.15umol，1.00eq)和NH3.H2O(13.19mg，376.31umol，14.49uL，2.00eq)在MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，0.1g)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)在25℃搅拌2.5h。将混合物过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(9.00mg，10.59％)。
实施例66 2-甲基-4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]丁-2-醇(化合物242)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[(E)-3-羟基-3-甲基-丁-1-烯基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，734.72umol)和2-甲基丁-3-烯-2-醇(316.41mg，3.67mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Et3N(148.69mg，1.47mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(51.57mg，73.47umol)。悬浮液真空脱气且用N2吹洗几次。将混合物加热至100℃且在微波下在N2下搅拌8h。反应混合物通过水(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3:1)，得到标题化合物(320.00mg，57.16％)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-羟基-3-甲基-丁基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[(E)-3-羟基-3-甲基-丁-1-烯基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.00mg，364.56umol)在THF(10mL)中的溶液中添加湿的Pd-C(10％，0.25g)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(40psi)在20℃搅拌1.5h。将混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝12/1至4:1)，得到标题化合物(250.00mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-羟基-3-甲基-丁基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.00mg，363.49umol)溶于二噁烷(5mL)且在20℃将NaOH(72.70mg，1.82mmol)在H2O(1mL)中的溶液添加至混合物。将混合物加热至100℃且搅拌1h。反应混合物通过水(50mL)淬灭且用EtOAc(40mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(170.00mg，76.01％)，其为黄色固体。
步骤4：2-甲基-4-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]丁-2-醇
在20℃向(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，273.92umol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)。将混合物搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3调节至pH～7。分离有机相且通过Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(38.90mg，28.60％)，其为白色固体。
实施例67(5S)-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(化合物243)
步骤1：(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10.00g，77.45mmol，1.00eq)在MeOH(100.00mL)中的溶液中添加SOCl2(18.43g，154.91mmol，11.24mL，2.00eq)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(250mL)和TEA(20mL)稀释。固体形成且过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(13.00g，粗物质)，其为黄色油状物。粗产物用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯
向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(13.00g，90.82mmol，1.00eq)和DMAP(1.33g，10.90mmol，0.12eq)在EtOAc(150.00mL)中的溶液中滴加碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(25.77g，118.07mmol，27.12mL，1.30eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用HCl(0.5M，50mL)、饱和NaHCO3(150mL)、盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过从MTBE(250mL)重结晶纯化，得到标题化合物(11.00g，45.22mmol，49.79％产率，100％纯度)，其为红色固体。
步骤3：(2S)-4,4-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯
在-78℃在N2气氛下向(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯(14.00g，57.55mmol，1.00eq)在THF(400.00mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，120.86mL，2.10eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在-78℃在N2气氛下滴加碘甲烷(24.51g，172.65mmol，10.75mL，3.00eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(400mL)稀释且用EtOAc(200mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(600mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至10:1)，得到标题化合物(6.00g，16.37mmol，28.44％产率，74％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃在N2气氛下向(2S)-4,4-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基酯O2-甲基酯(5.24g，19.31mmol，1.00eq)在THF(10.00mL)中的溶液中分批添加NaBH4(2.19g，57.94mmol，3.00eq)。添加后，在0℃滴加EtOH(9.81g，213.03mmol，12.42mL，11.03eq)。所得混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)稀释且用EtOAc(80mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(250mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(6.46g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤5：[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯
在0℃向N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.46g，26.12mmol，1.00eq)和TEA(10.57g，104.48mmol，14.48mL，4.00eq)在EtOAc(60.00mL)中的溶液中滴加MsCl(8.98g，78.36mmol，6.07mL，3.00eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物倒入水150mL中，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(10.41g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤6：N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
将[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(10.41g，25.80mmol，1.00eq)、苯基甲胺(8.85g，82.56mmol，9.03mL，3.20eq)在DME(100.00mL)中的混合物在70℃搅拌16h。反应混合物用水500mL稀释且用EtOAc(200mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝40:1至30:1)，得到标题化合物(1.00g，2.67mmol，10.35％产率，85％纯度)，其为黄色油状物。
步骤7：N-[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.14mmol，1.00eq)在EtOH(10.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，1g)在N2下。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗3次。将混合物在H2(30psi)下在20℃搅拌16h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(500.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤8：(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯
向N-[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(500.00mg，2.19mmol，1.00eq)和NaHCO3(1.29g，15.33mmol，596.24uL，7.00eq)在THF(5.00mL)和H2O(5.00mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(560.34mg，3.29mmol，466.95uL，1.50eq)。将混合物在20℃搅拌30分钟。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至5:1)，得到标题化合物(740.00mg，1.37mmol，62.56％产率，67％纯度)，其为黄色油状物。(注：与另一批次组合纯化，规模：60mg)。
步骤9：(5S)-5-氨基-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯
将(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(740.00mg，2.04mmol，1.00eq)和HCl/EtOAc(4M，5.00mL)的混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物直接浓缩，得到标题化合物(525mg)，其为黄色固体。
步骤10：(5S)-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚(497.09mg，1.67mmol，1.00eq)，(5S)-5-氨基-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(500.00mg，1.67mmol，1.00eq，HCl)和DIEA(647.49mg，5.01mmol，874.99uL，3.00eq)在NMP(5.00mL)中的混合物在140℃搅拌30分钟。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到标题化合物(300.00mg，561.55umol，33.63％产率，98％纯度)，其为黄色固体。(注；与另一批次组合纯化。规模：20mg)。
步骤11：N-[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(5S)-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(200.00mg，382.01umol，1.00eq)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加溴化氢(883.09mg，3.82mmol，592.68uL，35％纯度，10.00eq)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物倒入MTBE(10mL)中，固体形成且过滤以收集滤饼，其为黄色固体(200mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(110.43mg，253.61umol，66.39％产率，FA)，其为白色固体。(注：与另一批次组合纯化。规模：100mg)。
实施例68 4-[6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物245)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃在N2下向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，274.88umol，1.00eq)和3-溴-1,5-二甲基-1,2,4-三唑(53.22mg，302.36umol，1.10eq)在二噁烷(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中一次性添加Pd(PPh3)4(63.53mg，54.98umol，0.20eq)和Cs2CO3(179.12mg，549.75umol，2.00eq)。将混合物在80℃搅拌12h。残余物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mLx2)萃取。合并的有机相用盐水(10mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)，得到标题化合物(130.00mg，58.33％，TFA)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，215.29umol，1.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加NaOH(43.06mg，1.08mmol，5.00eq)在H2O(1.00mL)中的溶液。将混合物加热至90℃且搅拌1h。反应混合物通过水(20mL)淬灭且用EtOAc(40mL x3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH＝100％to 60:1)，得到标题化合物(110.00mg，73.44％)，其为黄色固体。
步骤3：4-[6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在20℃向(3S)-3-[[4-[6-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90.00mg，129.36umol，1.00eq)在DCM(8mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)持续1h。混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(31.40mg，47.42％，FA)，其为白色固体。
实施例69 4-(6-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物248)。
步骤1：6-溴吲哚-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-1H-吲哚(5.00g，25.50mmol，1.00eq)、DMAP(373.84mg，3.06mmol，0.12eq)在THF(50.00mL)中的溶液中滴加碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(7.23g，33.15mmol，7.61mL，1.30eq)在0℃。所得混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倒入HCl水溶液(200mL，0.5M)，且用EtOAc(75mL x3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(300mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝100:1至10:1)，得到标题化合物(6.50g，21.95mmol，86.07％产率)，其为白色固体。
步骤2：6-咪唑-1-基-1H-吲哚
将6-溴吲哚-1-甲酸叔丁酯(6.50g，21.95mmol，1.00eq)、咪唑(2.99g，43.90mmol，2.00eq)、Cs2CO3(14.30g，43.90mmol，2.00eq)、CuI(417.99mg，2.20mmol，0.10eq)、L-脯氨酸(3.79g，32.93mmol，1.50eq)在DMSO(50.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在90℃在N2气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水500mL中，然后用EtOAc(150mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(700mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至1:3)，得到标题化合物(700.00mg，3.82mmol，17.40％产率)，其为灰白色固体。
步骤3：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-咪唑-1-基-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.42g，6.55mmol，2.00eq)在DCE(5.00mL)中的溶液中添加AlCl3(873.36mg，6.55mmol，357.93uL，2.00eq)在80℃。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后添加6-咪唑-1-基-1H-吲哚(600.00mg，3.27mmol，1.00eq)。所得混合物在80℃搅拌15.5h。反应混合物通过添加饱和NaHCO3淬灭，然后用EtOAc(50mL x3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)。将其浓缩。残余物用饱和NaHCO3(50mL)处理且用EtOAc(30mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(100.00mg，263.94umol，8.07％产率，96％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-(6-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-咪唑-1-基-1H-吲哚(80.00mg，219.95umol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.27mg，285.93umol，1.30eq)、DIEA(142.13mg，1.10mmol，192.07uL，5.00eq)在NMP(2.00mL)中的混合物在140℃搅拌1h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(25mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(200.00mg，粗物质)，其为棕色油状物。将其直接用于下一步。
步骤5：4-(6-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-(6-咪唑-1-基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，151.65umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(4M，1.90mL，50.00eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(8.40mg，15.97umol，10.53％产率，90％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例70 3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(化合物251)。
步骤1:1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.00g，20.30mmol，1.00eq)、Zn(132.75mg，2.03mmol，0.10eq)、Zn(CN)2(1.67g，14.21mmol，902.05uL，0.70eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(828.95mg，1.02mmol，0.05eq)在DMF(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在140℃在N2气氛下搅拌5h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用饱和碳酸氢盐水溶液(100mL)和盐水(100mL*2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(1.50g，8.91mmol，43.88％产率，85％纯度)，其为白色固体。
步骤2：3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
在0℃向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(1.50g，10.48mmol，1.00eq)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加NBS(2.24g，12.57mmol，1.20eq)。将混合物在20℃搅拌16h。将其浓缩。残余物用PE(50mL)洗涤且过滤，得到标题化合物(3.00g，6.76mmol，64.46％产率，50％纯度)，其为黄色固体。将其直接用于下一步。
步骤3：1-(苯磺酰基)-3-溴-吡咯并
在0℃向3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(3.50g，15.76mmol，1.00eq)在THF(10.00mL)中的溶液中添加NaH(630.40mg，15.76mmol，60％纯度，1.00eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加苯磺酰氯(3.62g，20.49mmol，2.62mL，1.30eq)。所得混合物在20℃搅拌2.5h。反应混合物通过添加水50mL淬灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(2.00g，5.52mmol，35.04％产率)，其为黄色固体。
步骤4：1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将1-(苯磺酰基)-3-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(200.00mg，552.18umol，1.00eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(210.33mg，828.27umol，1.50eq)、Pd(dppf)Cl2(40.40mg，55.22umol，0.10eq)、KOAc(108.38mg，1.10mmol，2.00eq)在二噁烷(5.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg，粗物质)。将其直接用于下一步。
步骤5：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(200.00mg，488.67umol，1.00eq)、(3S)-3-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(186.08mg，488.67umol，1.00eq)、K3PO4(207.46mg，977.35umol，2.00eq)、二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯化钯；铁(31.85mg，48.87umol，0.10eq)在THF(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌5h。将反应混合物倒入水50mL，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(150.00mg，215.09umol，44.02％产率，90％纯度)，其为棕色固体。
步骤6：(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.00mg，191.19umol，1.00eq)、TEA(96.73mg，955.96umol，132.51uL，5.00eq)在MeOH(2.00mL)中的混合物在20℃搅拌16h。将其浓缩，得到标题化合物(150mg，粗物质)，其为黄色固体(注：与另一批次组合纯化。SM规模：10mg)。将其直接用于下一步。
步骤7：3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(140.00mg，287.19umol，1.00eq)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(327.46mg，2.87mmol，212.64uL，10.00eq)。将混合物在20℃搅拌1h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(22.7mg，FA盐，99％纯度)，获得为白色固体(注：与另一批次组合纯化。SM规模：10mg)。
实施例71 N-[(3R,5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙酰胺(化合物254)和N-[(3S,5R)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙酰胺(化合物259)。
步骤1：2-[[3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向3-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基)-7-甲基硫基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(250.00mg，527.42umol，1.00eq)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(213.17mg，1.05mmol，85％纯度，1.99eq)。将混合物在20℃搅拌1h。反应混合物通过NaHCO3(20mL*2)、H2O洗涤且用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝15:1)，得到标题化合物(260.00mg，87.68％产率)，其为淡黄色油状物。
步骤2：(3R,5S)-3-氨基-5-[[4-[7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃向2-[[3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150.00mg，296.44umol，1.00eq)和2-[[3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(150.00mg，296.44umol，1.00eq)在NMP(1.50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(319.26mg，1.48mmol，431.44uL，5.00eq)。然后将混合物加热至130℃且在N2下搅拌3h。反应混合物通过水(50mL)淬灭且用EtOAc(40mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，DCM：MeOH＝100:1-50:1)，得到标题化合物(110.00mg，43.35％产率)，其为白色固体。
步骤3：(3S,5R)-3-[[4-[7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(丙酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3R,5S)-3-氨基-5-[[4-[7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.00mg，128.50umol，1.00eq)和DIPEA(33.21mg，257.00umol，44.88uL，2.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中缓慢滴加丙酰氯(10.70mg，115.65umol，10.70uL，0.90eq)。将混合物搅拌20分钟。反应混合物通过水(10mL)淬灭且用DCM(20mL*2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，DCM：MeOH＝10:1)，得到标题化合物(90.00mg，71.84％产率)，其为黄色固体。
步骤4：N-[(3R,5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙&N-[(3S,5R)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙酰胺
向(3S，5R)-3-[[4-[7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(丙酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90.00mg，88.67umol，1.00eq)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl(500uL)。将混合物加热至90℃且在N2下搅拌1h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到外消旋产物(25mg，FA)。外消旋产物通过SFC分离[柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：40％-40％，min](与另一批次组合纯化。规模：25mg)。
产物1：可能的构型N-[(3R，5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙酰胺(8.40mg，18.22％产率)作为白色固体获得，指定为化合物254。
产物2：可能的构型N-[(3S，5R)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]丙酰胺(6.00mg，12.75％产率)作为白色固体获得，指定为化合物259。
实施例72 3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6,7-二甲腈(化合物258)。
步骤1：2-溴-3-硝基-苄腈
在50mL单颈圆底烧瓶中将2-溴-3-硝基-苯甲酸(10.00g，40.65mmol，1.00eq)、4-甲基苯磺酰胺(11.00g，64.23mmol，1.58eq)、PCl5(26.16g，125.60mmol，3.09eq)的混合物温热至205℃保持0.5h，然后保持205℃达2.5h。冷却混合物得到固体，将其溶于温热的吡啶(120ml)。将水(500ml)小心地添加至搅拌溶液，然后所得悬浮液冷却，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至2:1，板1)，得到标题化合物(6.00g，26.43mmol)，其为灰白色固体。
步骤2：7-溴-1H-吲哚-6-甲腈
在-78℃向2-溴-3-硝基-苄腈(4.00g，17.62mmol，1.00eq)在THF(40.00mL)中的溶液中滴加溴代(乙烯基)镁(1M，88.10mL，5.00eq)。所得混合物在-78℃搅拌2h。反应混合物通过添加水200mL淬灭，且用EtOAc(75mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/乙酸乙酯＝5:1至1:1)，得到标题化合物(1.30g，5.29mmol，30.04％产率，90％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：7-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
在80℃向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.65g，12.21mmol，3.00eq)在DCE(5.00mL)中的溶液中滴加AlCl3(5.43g，40.70mmol，2.23mL，10.00eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在80℃滴加7-溴-1H-吲哚-6-甲腈(900.00mg，4.07mmol，1.00eq)。所得混合物在80℃搅拌15.5h。反应混合物通过添加水200mL淬灭，且用EA(75mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3:1)。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)，得到标题化合物(600.00mg，582.71umol，14.32％产率，39％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：7-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在0℃向7-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(280.00mg，697.26umol，1.00eq)在THF(5.00mL)中的溶液中添加NaH(27.89mg，697.26umol，60％纯度，1.00eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(116.25mg，697.26umol，123.67uL，1.00eq)。所得混合物在20℃搅拌2.5h。反应混合物通过添加水20mL淬灭，且用EtOAc(10mL*3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至3:1)，得到标题化合物(100mg)，其为黄色油状物。
步骤5:(3S)-3-[[4-[7-溴-6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将7-溴-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(100.00mg，188.03umol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.96mg，244.44umol，1.30eq)、DIEA(121.50mg，940.15umol，164.20uL，5.00eq)在NMP(2.00mL)中的混合物在140℃搅拌2h。将反应混合物倒入水50mL中，且用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(100.00mg，143.75umol，76.45％产率)，其为黄色固体。
步骤6：(3S)-3-[[4-[6,7-二氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[7-溴-6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，143.75umol，1.00eq)、CuCN(38.62mg，431.26umol，94.20uL，3.00eq)在DMF(2.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在140℃在N2气氛下搅拌16h。将混合物过滤且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(70.00mg，109.08umol，75.88％产率)，其为黄色固体。
步骤7：3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6,7-二甲腈
向(3S)-3-[[4-[6,7-二氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，124.66umol，1.00eq)在二噁烷(2.00mL)中的溶液中添加H2SO4(122.26mg，1.25mmol，66.45uL，10.00eq)。然后，将混合物加热至60℃保持8h。将混合物倒入水(20mL)且通过NaOH水溶液(1M)将pH调节至8，用EtOAc(10*3mL)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩。然后，残余物用MeCN(1mL)稀释且添加K2CO3(20mg)，将混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入水(10mL)中，且用DCM(3mL*3)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(7.10mg，15.21umol，12.20％产率，98％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例73 3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-哒嗪-4-基-1H-吲哚-6-甲腈(化合物261)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-哒嗪-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪(35.54mg，172.50umol，1.00eq)、(3S)-3-[[4-[7-溴-6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.00mg，172.50umol，1.00eq)、K3PO4(73.23mg，345.00umol，2.00eq)、二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯化钯；铁(11.24mg，17.25umol，0.10eq)在THF(2.00mL)和H2O(500.00uL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至0:1)，得到标题化合物(50mg)，其为黄色固体。
步骤2：3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-哒嗪-4-基-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-哒嗪-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，71.96umol，1.00eq)在二噁烷(1.00mL)中的溶液中添加H2SO4(70.58mg，719.61umol，38.36uL，10.00eq)。将混合物在40℃搅拌3h。混合物用NaOH(2M)处理且将pH调节至9，用EtOAc(5mL*3)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩，得到残余物。向粗产物在CH3CN(1mL)中的溶液中添加K2CO3(15mg)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物倒入水10mL中，然后用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(6mg，FA盐)，其为黄色固体。(与ET5361-706组合，SM规模：9mg)。
实施例74 5-乙基-N-[(3S)-3-哌啶基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物262)。
步骤1：1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向2-氯吡啶-3-甲醛(3.00g，21.19mmol，1.00eq)在肼水合物(6.36g，127.14mmol，6.18mL，6.00eq)中的溶液中添加PTSA(1.82g，10.60mmol，0.50eq)。将混合物在130℃搅拌16h。将其浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.50g，11.33mmol，53.48％产率，90％纯度)，其为白色固体。
步骤2：3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.10g，9.23mmol，1.00eq)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加NBS(2.46g，13.85mmol，1.50eq)。将混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物倒入水100mL中，然后用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(1.2g)，其为白色固体。(注：与另一批次组合纯化：SM规模：200mg)。
步骤3：3-溴-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶
向3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.20g，6.06mmol，1.00eq)在DMF(10.00mL)中的溶液中添加NaH(290.88mg，7.27mmol，60％纯度，1.20eq)在0℃。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加[氯(二苯基)甲基]苯(1.86g，6.67mmol，1.10eq)。所得混合物在20℃搅拌15.5h。反应混合物通过添加水100mL淬灭，然后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝100:1至10:1)，得到标题化合物(1.60g，3.27mmol，53.96％产率，90％纯度)，其为白色固体。
步骤4：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶
将3-溴-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(600.00mg，1.36mmol，1.00eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(690.72mg，2.72mmol，2.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(111.06mg，136.00umol，0.10eq)、KOAc(400.41mg，4.08mmol，3.00eq)在二噁烷(12.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物倒入水100mL中，然后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(600.00mg，粗物质)，其为棕色油状物。
步骤5：3-(5-乙基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(600.00mg，1.23mmol，1.00eq)、4-氯-5-乙基-2-甲基硫基-嘧啶(139.25mg，738.00umol，0.60eq)、Pd(dppf)Cl2(90.08mg，123.00umol，0.10eq)、Na2CO3(2M，1.23mL，2.00eq)在二噁烷(10.00mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌1h。将反应混合物倒入水100mL中，然后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝30:1至5:1)，得到标题化合物(250mg)，其为白色固体。
步骤6：3-(5-乙基-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶
向3-(5-乙基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(250.00mg，486.70umol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中添加m-CPBA(217.39mg，1.07mmol，85％纯度，2.20eq)。将混合物在20℃搅拌16h。向溶液添加20mL饱和Na2SO3和20mL饱和NaHCO3。将混合物在20℃搅拌1h。将混合物用DCM(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20/1至5:1)，得到标题化合物(200mg)，作为白色固体获得。
步骤7：(3S)-3-[[5-乙基-4-(1-三苯甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-乙基-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(180.00mg，329.88umol，1.00eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(132.14mg，659.76umol，2.00eq)、DIEA(213.17mg，1.65mmol，288.07uL，5.00eq)在NMP(2.00mL)中的混合物在180℃搅拌3h。将反应混合物倒入水20mL中，然后用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(100mg)，其为黄色油状物。
步骤8：5-乙基-N-[(3S)-3-哌啶基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
在0℃向(3S)-3-[[5-乙基-4-(1-三苯甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，120.15umol，1.00eq)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加Et3SiH(558.85mg，4.81mmol，765.55uL，40.00eq)和TFA(1.10g，9.61mmol，711.68uL，80.00eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10.55mg，FA盐)，其为黄色固体。(注：与另一批次组合纯化。SM规模：20mg)。
实施例75 3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(化合物263)。
步骤1:叔丁基1-溴-2-甲基硫基-3-硝基-苯
在0℃在N2下向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(25.00g，113.64mmol，1.00eq)在DMF(250.00mL)中的混合物中分批添加NaSMe(51.77g，147.73mmol，47.06mL，20％纯度，1.30eq)。将混合物在20℃搅拌2h。添加冰-水(w/w＝1/1)(500mL)且搅拌30分钟。将混合物过滤且用水洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物(20.00g，80.61mmol，70.94％产率)，其为黄色固体。
步骤2:叔丁基6-溴-7-甲基硫基-1H-吲哚
在-78℃在N2下向1-溴-2-甲基硫基-3-硝基-苯(10.00g，40.31mmol，1.00eq)在THF(200.00mL)中的混合物中一次性添加溴代(乙烯基)镁(1M，201.55mL，5.00eq)。将混合物在0℃搅拌2h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(500mL)中且用EtOAc(300mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(300mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝50/1，20/1)，得到标题化合物(6.00g，24.78mmol，61.47％产率)，其为黄色油状物。
步骤3:叔丁基6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基硫基-1H-吲哚
在80℃在N2下向2,4,5-三氯嘧啶(2.73g，14.87mmol，1.20eq)在DCE(30.00mL)中的混合物中一次性添加AlCl3(826.04mg，6.20mmol，338.54uL，1.50eq)。将混合物在80℃搅拌30分钟，然后添加6-溴-7-甲基硫基-1H-吲哚(3.00g，12.39mmol，1.00eq)且在80℃搅拌12h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(200mL)中且用EtOAc(200mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(200mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1，2/1))，得到标题化合物(1.50g，粗物质)，其为棕色固体。
步骤4：2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基硫基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃在N2下向6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基硫基-1H-吲哚(2.00g，5.14mmol，1.00eq)在DMF(50.00mL)中的混合物中分批添加NaH(411.20mg，10.28mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后将SEM-Cl(1.29g，7.71mmol，1.37mL，1.50eq)添加至混合物且在20℃搅拌1h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(100mL)中且用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝30/1，10/1)，得到标题化合物(1.40g，2.70mmol，52.44％产率)，其为黄色固体。
步骤5：2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基磺酰基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃在N2下向2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基硫基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.20g，2.31mmol，1.00eq)在DCM(50.00mL)中的混合物中一次性添加m-CPBA(1.66g，5.78mmol，60％纯度，2.50eq)。将混合物在20℃搅拌2h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(200mL)中且用EtOAc(100mL*2)萃取。合并的有机相用K2CO3水溶液(50mL*2)、盐水(100mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(1.00g，粗物质)，其为白色固体。
步骤6：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在20℃在N2下向2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基磺酰基-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700.00mg，1.27mmol，1.00eq)在DMF(20.00mL)中的混合物中一次性添加CuCN(170.61mg，1.91mmol，416.12uL，1.50eq)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(50mL)中且用EtOAc(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1，1/1)，得到标题化合物(400.00mg，804.07umol，63.31％产率)，其为黄色固体。
步骤7:(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(200.00mg，402.03umol，1.00eq)在NMP(1.00mL)中的溶液中添加(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(322.08mg，1.61mmol，4.00eq)和DIPEA(155.88mg，1.21mmol，210.64uL，3.00eq)。将混合物在90℃搅拌1h。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，同时黄色固体形成。将固体过滤，且固体用H2O(2mL*2)洗涤且干燥，得到标题化合物(130.00mg，粗物质)。将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤8:(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(140.00mg，211.71umol，1.00eq)在THF(1.00mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加乙烯三氟硼酸钾(141.79mg，1.06mmol，5.00eq)、K3PO4(89.88mg，423.41umol，2.00eq)和[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(23.46mg，31.76umol，0.15eq)。将混合物在N2下在80℃搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物用H2O 10mL稀释且用EtOAc(10mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(5mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3:1)，得到标题化合物(100.00mg，91.90umol，43.41％产率，60％纯度)，其为黄色固体。
步骤9：(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，153.17umol，1.00eq)在MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，0.05g)和TEA(31.00mg，306.34umol，42.46uL，2.00eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)在15℃搅拌1h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(60.00mg，粗物质)。将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤10：3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.00mg，91.62umol，1.00eq)在二噁烷(500.00uL)中的溶液中添加H2SO4(89.86mg，916.18umol，48.84uL，10.00eq)。将混合物在40℃搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷。残余物用CH3CN 1mL稀释。然后添加K2CO3(0.2g，粉末)。将混合物在15℃再搅拌1h。然后将混合物倒入H2O(10mL)中，且用EtOAc(10mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(4.20mg，8.73umol，9.53％产率，97.83％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例76 1-[4-[[(3R，5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]氧基甲基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(化合物264)。
步骤1：4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，23.22mmol，1.00eq)在HCl/EtOAc(40.00mL)中的混合物在10℃搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(3.20g，粗，HCl)，其为白色固体。
步骤2：4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯
向4-哌啶基甲醇(2.70g，17.81mmol，1.00eq，HCl)在DCM(30.00mL)中的溶液中添加TEA(5.41g，53.43mmol，7.41mL，3.00eq)，然后添加氯甲酸烯丙基酯(2.36g，19.59mmol，2.07mL，1.10eq)。将混合物在0℃搅拌1h。残余物倒入水(50mL)，水相用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝10:1-5:1-2:1)，得到标题化合物(1.48g，7.43mmol，41.71％产率)，其为无色油状物。
步骤3：4-(三氟甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯
向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯(1.48g，7.43mmol，1.00eq)在DCM(10.00mL)中的溶液中添加Py(881.31mg，11.15mmol，899.30uL，1.50eq)，然后添加Tf2O(2.52g，8.92mmol，1.47mL，1.20eq)。将混合物在0℃搅拌1h。残余物倒入水(20mL)。水相用DCM(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE：EA＝10:1-5:1)，得到标题化合物(1.20g，粗物质)，其为棕色油状物。
步骤4：(3R)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯
向(5R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(520.00mg，1.48mmol，1.00eq)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(89.04mg，2.23mmol，60％纯度，1.50eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后将溶于THF(5mL)的4-(三氟甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯(983.31mg，2.97mmol，2.00eq)添加至上述混合物，且将反应在12℃搅拌11.5h。残余物倒入水(30mL)中。水相用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝10:1-5:1-3:1-2:1)，得到标题化合物(550.00mg，粗物质)，其为无色油状物。
步骤5：(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-氨基-哌啶-1-甲酸苄基酯
将(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯(500.00mg，940.49umol，1.00eq)在HCl/EtOAc(10.00mL)中的溶液在10℃搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(600.00mg，粗，HCl)，其为黄色油状物。
步骤6：(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯
向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚(350.00mg，931.47umol，1.00eq)和(3R,5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-氨基-哌啶-1-甲酸苄基酯(501.30mg，1.07mmol，1.15eq，HCl)在NMP(5.00mL)中的溶液中添加DIEA(601.92mg，4.66mmol，813.41uL，5.00eq)。将混合物在140℃搅拌1h。残余物倒入水(50mL)中。水相用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100:1-50:1)，得到标题化合物(500.00mg，648.66umol，69.64％产率)，其为黄色固体。
步骤7：4-[[(3R，5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯
在0℃向(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯(390.00mg，505.95umol，1.00eq)在DCM(10.00mL)中的溶液中滴加BBr3(380.26mg，1.52mmol，146.25uL，3.00eq)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物用PE：EtOAc＝1:1洗涤，将混合物过滤且滤饼真空浓缩，得到标题化合物(0.5g粗，HBr盐)，其为黄色固体。
步骤8：(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[[(3R，5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯(400.00mg，628.26umol，1.00eq)在DCM(15.00mL)中的溶液中添加Boc2O(164.54mg，753.91umol，173.20uL，1.20eq)和TEA(190.72mg，1.88mmol，261.26uL，3.00eq)。将混合物在12℃搅拌2h。将混合物倒入水(20mL)。水相用DCM(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100:1-80:1)，得到标题化合物(220.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤9：(3S,5R)-3-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R，5S)-3-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220.00mg，209.01umol，1.00eq)在THF(5.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(24.15mg，20.90umol，0.10eq)和双甲酮(222.67mg，1.59mmol，7.60eq)。将混合物在10℃在N2保护下搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝30:1-20:1-10:1-5:1-1:1)，得到标题化合物(120.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤10：(3S，5R)-3-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(1-丙-2-烯酰基-4-哌啶基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S，5R)-3-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.00mg，168.52umol，1.00eq)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(51.16mg,505.57umol，70.08uL，3.00eq)，然后在0℃添加丙-2-烯酰氯(15.25mg，168.52umol，13.74uL，1.00eq)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(200.00mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤11:1-[4-[[(3R,5S)-5-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基嘧啶-2-基]氨基]-3-哌啶基]氧基甲基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮
将(3S，5R)-3-[[4-(7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-[(1-丙-2-烯酰基-4-哌啶基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，282.98umol，1.00eq)在DCM(5.00mL)和TFA(1.00mL)中的溶液在10℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(9.17mg，12.84umol，4.54％产率，91.4％纯度，FA)，其为白色固体(注：与另一批次组合纯化：SM规模：20mg)。
实施例77 4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(1R，3S)-3-(8-甲基磺酰基-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物265)。
步骤1：(3-甲基磺酰基-2-吡啶基)肼
将2-氯-3-甲基磺酰基-吡啶(200.00mg，1.04mmol，1.00eq)在N2H4.H2O(2.00mL)和EtOH(2.00mL)中的溶液在90℃搅拌4h。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100:1)，得到标题化合物(150mg)，其为黄色固体。
步骤2：(1S,3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-N'-(3-甲基磺酰基-2-吡啶基)环己烷碳酰肼
向(1S,3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2基]氨基]环己烷羧酸(150.00mg，370.93umol，1.00eq)和(3-甲基磺酰基-2-吡啶基)肼(83.33mg，445.12umol，1.20eq)在DMF(3.00mL)中的溶液中添加HOBt(60.14mg，445.12umol，1.20eq)、EDCI(85.33mg，445.12umol，1.20eq)，然后添加TEA(112.60mg，1.11mmol，154.25uL，3.00eq)。将混合物在10℃搅拌12小时。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100:1-80:1-10:1)，得到标题化合物(120mg)，其为黄色固体。
步骤3：4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(1R，3S)-3-(8-甲基磺酰基-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)环己基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(1S，3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-N'-(3-甲基磺酰基-2-吡啶基)环己烷碳酰肼(100.00mg，174.34umol，1.00eq)在CH3CN(20.00mL)中的溶液中添加TEA(705.66mg，6.97mmol，966.66uL，40.00eq)和二氯(三苯基)-磷烷(232.35mg，697.36umol，4.00eq)。将混合物在90℃搅拌12h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)和制备型HPLC(FA)，得到标题化合物(15.35mg，25.52umol，14.64％产率，100％纯度，FA)，其为黄色固体。
实施例78合成(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(化合物287)
步骤1：3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
在0℃在N2下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(4.0g，28mmol，1.0eq)在DCM(20mL)中的混合物中分批添加NBS(5.5g，31mmol，1.1eq)。将混合物在25℃搅拌3小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1，Rf＝0.3)显示新的点。将混合物在45℃减压浓缩，得到3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(6.0g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤2：3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
在0℃在N2下向3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(6.0g，27.02mmol，1.0eq)在THF(40mL)中的混合物中分批添加NaH(4.32g，108.09mmol，60％纯度，4.0eq)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃将PhSO2Cl(15g，84.93mmol，3.1eq)添加至混合物。且将混合物在25℃搅拌12小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1，Rf＝0.35)显示新的点。将H2O(20mL)添加至混合物。混合物在45℃减压浓缩。水相用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(4.0g，粗物质)，其为棕色油状物。
步骤3：1-(苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(4.0g，11.04mmol，1.0eq)、二(频哪醇合)二硼(3.37g，13.25mmol，1.2eq)、KOAc(2.17g，22.09mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(808.07mg，1.10mmol，0.1eq)在二噁烷(50mL)中的溶液脱气，然后在N2下加热至100℃保持2小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1，Rf＝0.3)显示新的点。将混合物冷却至25℃且在50℃减压浓缩。将H2O(30mL)添加至混合物。水相用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。其通过硅胶色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝20:1～1:1)，得到1-(苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(1.8g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤4：3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将1-(苯基磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(1.8g，4.40mmol，1.0eq)、2,4-二氯-5-乙基嘧啶(778.60mg，4.40mmol，1.0eq)、K3PO4(1.87g，8.80mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(321.81mg，439.81umol，0.10eq)在H2O(0.5mL)和THF(5mL)中的溶液脱气，然后在N2下加热至100℃保持4小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1，Rf＝0.24)显示新的点。将混合物冷却至25℃且在50℃减压浓缩。将H2O(20mL)添加至混合物。水相用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化：(石油醚：EtOAc＝20:1～1:1)，得到3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(1.1g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤5：(S)-3-((4-(6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((4-(6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃在N2下向(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(708mg，3.54mmol，3.0eq)在NMP(1mL)中的混合物中添加DIPEA(762mg，5.90mmol，1.03mL，5.0eq)和3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(500mg，1.18mmol，1.0eq)。将混合物在140℃搅拌12hrs直到通过LC/MS显示完成。将混合物冷却至25℃。将H2O(15mL)添加至混合物。水相用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到(S)-3-((4-(6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((4-(6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.7g，粗物质)，其为橙色油状物，其直接用于下一步。
步骤6：(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
向(S)-3-((4-(6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((4-(6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.56mmol，1.0eq，粗物质)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加HCl/EtOAc(4M，7.82mL，20eq)。将混合物在25℃搅拌3小时。将其在45℃减压浓缩且通过制备型HPLC：(柱：Phenomenex luna(2)C18 250*50 10u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：0％-30％，20min)和制备型HPLC：(柱：Waters Xbridge Prep OBDC18 150*305u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％:5％-25％，12min)纯化，得到(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(48mg，132.64umol，8.48％产率，96％纯度)，其为黄色固体。
实施例79合成(S)-5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物270)
步骤1：3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-5-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在25℃在N2下向5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(850mg，2.04mmol，1.00eq)和2,4-二氯-5-乙基嘧啶(361mg，2.04mmol，1.00eq)在二噁烷(15mL)和H2O(2mL)中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(149mg，204umol，0.10eq)和Na2CO3(432mg，4.08mmol，2.00eq)。将混合物在100℃搅拌1h。TLC(石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.64)显示反应完成。将混合物冷却至25℃且在45℃减压浓缩。残余物倒入水(10mL)中且搅拌1min。水相用EtOAc(5mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(5mLx1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，1:1)，，得到3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-5-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg，1.04mmol，51.19％产率)，其为白色固体。
步骤2：(S)-3-((5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃在N2下向3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-5-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg，1.39mmol，1.00eq)在2-甲氧基乙醇(10mL)中的混合物中一次性添加(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(835mg，4.17mmol，3.00eq)。将混合物在130℃搅拌36小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却至25℃且在25℃添加K2CO3(500mg)且搅拌3小时。将混合物倒入水(30mL)且搅拌2分钟。水相用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(10mLx1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将单一产物真空浓缩，得到(S)-3-((5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，585.68umol，42.14％产率，43％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：制备(S)-5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺的一般步骤
将(S)-3-((5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.36mmol，1.00eq)在HCl/EtOAc(30.00mL，4M)中的溶液在25℃在N2下搅拌1h。LCMS和HPLC显示反应完成。将混合物冷却至25℃且在40℃减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-35％,12min和柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：25％-45％,12min)，得到(S)-5-乙基-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(30mg，88.1umol，6.5％)。
实施例80合成(S)-5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物269)
步骤1：7-(甲基硫基)-1H-吲哚
在-78℃在N2下向7-溴-1H-吲哚(5.00g，25.5mmol，1.00eq)在THF(100mL)中的溶液中经30分钟滴加t-BuLi(6.13g，95.6mmol，73.5mL，3.75eq)的溶液，该时间段温度保持低于-78℃。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后在-78℃将(甲基二硫基)甲烷(3.60g，38.2mmol，3.43mL，1.50eq)在THF(50mL)中的溶液添加至反应混合物。将反应混合物在25℃再搅拌4小时。TLC(石油醚:EtOAc＝5:1，Rf＝0.55)显示起始材料剩余。反应通过饱和NH4Cl(100mL)缓慢淬灭，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(25mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(石油醚:EtOAc＝10:1至3:1)，得到纯的7-(甲基硫基)-1H-吲哚(3.52g，84％产率)，其为亮黄色固体。
步骤2：7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
在0℃向7-(甲基硫基)-1H-吲哚(1.30g，7.96mmol，1.00eq)在DCM(20mL)中的混合物中分批添加m-CPBA(3.93g，15.9mmol，70％纯度，2.00eq)。然后将混合物在15℃搅拌12小时。可溶混合物的颜色从白色变为紫色。TLC(石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.51)显示7-(甲基硫基)-1H-吲哚消耗且蓝色-荧光的新点形成。将混合物用饱和NaHCO3(25mL)淬灭，且用EtOAc(25mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩至干，得到紫色残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝50:1至3:1)，得到7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(1.10g，5.63mmol，71％产率)，其为亮紫色固体。
步骤3：3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
两个反应平行进行。在10℃在N2下向2,4-二氯-5-乙基-嘧啶(1.00g，5.65mmol，1.00eq)在1,2-二氯乙烷(8.0mL)中的混合物中分批添加AlCl3(791mg，5.93mmol，324uL，1.05eq)。将混合物在80℃搅拌1.5小时。然后在80℃滴加7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(805mg，4.12mmol，0.73eq)在1,2-二氯乙烷(8.0mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌15小时。TLC显示7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.51)保留且检测到新的主要的点(石油醚：EtOAc＝1/1，Rf＝0.61)。两个反应合并进行后处理。混合物通过硅胶色谱法纯化(100-200mesh硅胶，石油醚:EtOAc＝10:1，1:1)，得到3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(600mg，14％产率，92％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：(S)-3-((5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(200mg，595umol，1.00eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，595umol，1.00eq)、DIEA(385mg，2.98mmol，520uL，5.00eq)在NMP(3.00mL)中的混合物在140℃在N2下搅拌1h。TLC显示大多数3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚保留。然后将反应在140℃在N2下在M.W.下再搅拌10小时。TLC显示反应完成且新的主要的点(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.32)被检测到。该反应用50mL H2O稀释且用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干，得到(S)-3-((5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，35％产率，70％纯度)，其为棕色油状物，将其直接使用而不用进一步纯化。
步骤5：(S)-5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
向(S)-3-((5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，400umol，1.00eq)在MeOH(2mL)和EtOAc(5mL)中的混合物中滴加HCl/EtOAc(5mL，4M)。然后将混合物在15℃搅拌0.5h。TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.0)显示反应完成。将反应浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150x 25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：10％-40％,11min)，得到(S)-5-乙基-4-(7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(25.0mg，18％产率，98％纯度)，其为白色固体。
实施例81合成(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈(化合物275)
步骤1：3-碘-1H-吲唑-6-甲腈
在0℃向1H-吲唑-6-甲腈(8.00g，55.9mmol，1.00eq)和I2(35.5g，140mmol，28mL，2.50eq)在DMF(56mL)中的溶液中添加KOH(12.5g，224mmol，4.00eq)。将混合物在15℃在N2下搅拌6小时。TLC(石油醚：EtOAc＝5:1，Rf＝0.43)指示一个具有较大极性的主要的新的点被检测到。反应混合物用饱和Na2S2O3溶液(80mL)淬灭，且过滤，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚：EtOAc＝3:1)。3-碘-1H-吲唑-6-甲腈(2.70g，18％产率)作为白色固体获得。
步骤2：3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈
将3-碘-1H-吲唑-6-甲腈(2.70g，10.0mmol，1.00eq)、DHP(1.01g，12.0mmol，1.10mL，1.20eq)、p-TsOH(173mg，1.00mmol，0.10eq)在DCM(25mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在50℃在N2气氛下搅拌5小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3:1，Rf＝0.43)指示一个具有较大极性的主要的新的点被检测到。反应混合物在0℃通过添加NaHCO3(20mL)淬灭，然后用EtOAc(25mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚：EtOAc＝3:1)。3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(2.00g，56％产率)作为白色固体获得。
步骤3：3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈
将3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(1.00g，2.83mmol，1.00eq)、2,4-二氯-5-乙基嘧啶(602mg，3.40mmol，1.2eq)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(928mg，2.83mmol，587uL，1.00eq)、Pd(PPh3)4(491mg，425umol，0.15eq)在甲苯(10mL)中的混合物脱气且用Ar吹洗3次，然后将混合物在100℃在Ar气氛搅拌12小时。TLC(石油醚：EtOAc＝3：1，Rf＝0.43)指示一个具有较大极性的主要的新的点被检测到。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚：EtOAc＝3：1)。3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(0.5g，34％产率)作为黄色固体获得。
步骤4：(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(0.26g，707umol，1.00eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，848umol，1.20eq)、Pd2(dba)3(64.7mg，70.7umol，0.10eq)、BINAP(44.0mg，70.7umol，0.10eq)和Cs2CO3(461mg，1.41mmol，2.00eq)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在120℃在N2气氛下搅拌5小时。TLC(石油醚：EtOAc＝1：1，Rf＝0.24)和HPLC指示一个具有较大极性的主要的新的点被检测到。向反应混合物添加硅酮以去除Pd2(dba)3(64.7mg，70.7umol，0.10eq)，将混合物搅拌30分钟，然后过滤且溶剂在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚：EOAc＝1：1)。(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，282umol，40％产率)作为红色油获得。
步骤5：(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈
在0℃向(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，282umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.0mmol，2mL，95.7eq)。将混合物在10℃搅拌48小时。LCMS显示所需化合物被检测到。反应混合物在0℃通过添加NaHCO3(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus ODS-AQ 100x 30 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-48％，12min)。(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲腈(0.025g，26％产率，100％纯度)作为白色固体获得。
实施例82合成(S)-3-(5-异丙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(化合物276)
步骤1：2-甲酰基-3-甲基丁酸甲酯
在-40℃向3-甲基丁酸甲酯(30.0g，258mmol，34.1mL，1.00eq)在THF(300mL)中的溶液中滴加LDA(2M，129mL，1.00eq)。在-40℃将混合物搅拌30分钟。然后在-60℃滴加甲酸乙酯(76.5g，1.03mol，83.2mL，4.00eq)。将混合物在15℃搅拌12小时。反应混合物在0℃通过添加饱和NH4Cl(300mL)淬灭，然后用EtOAc(300mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到2-甲酰基-3-甲基丁酸甲酯(37.2g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤2：5-异丙基-2-硫代-2,5-二氢嘧啶-4(3H)-酮
向排除水分的2-甲酰基-3-甲基丁酸甲酯(37.0g，257mmol，1.00eq)和硫脲(19.5g，257mmol，1.00eq)在MeOH(150mL)中的混合物在65℃搅拌6小时。LCMS显示具有所需MS的一个主要峰被检测到。反应混合物在冰/盐浴中在剧烈搅拌下冷却，用20％HCl水溶液酸化(逐滴)至pH＝3。酸化的反应混合物在冰/盐浴中再保持0.5-1h，然后通过抽吸收集分离的黄色固且在减压下干燥，得到5-异丙基-2-硫代-2,5-二氢嘧啶-4(3H)-酮(30.0g，176mmol，68％产率)，其为黄色固体。
步骤3：2,4-二氯-5-异丙基嘧啶
将5-异丙基-2-硫代-2,5-二氢嘧啶-4(3H)-酮(15.0g，88.1mmol，1.00eq)悬浮于POCl3(60.0mL)且添加H3PO4(949.89mg，9.69mmol，565.41uL，0.11eq)，然后滴加DIEA(12.53g，96.93mmol，16.93mL，1.10eq)。反应混合物缓慢加热至100℃且搅拌12小时。TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.6)显示一个新的点形成。将反应混合物冷却至室温。然后将混合物滴加至庚烷(200mL)和低于45℃的温热的水(200mL)的混合物。然后分离且水相用庚烷(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL x 1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到2,4-二氯-5-异丙基嘧啶(15.0g，78.5mmol，89.1％产率)，其为黄色油状物。
步骤4：6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10g，65.1mmol，1.00eq)在DCM(200mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(6.57g，78.1mmol，7.14mL，1.20eq)，然后添加对甲苯磺酸一水合物(1.24g，6.51mmol，0.10eq)，然后将反应混合物在30℃搅拌3小时。TLC(石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.43)显示一个新的点形成。将混合物用饱和NaHCO3(100mL x2)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液蒸发，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤5：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
向6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，63.1mmol，1.00eq)、Zn(413mg，6.31mmol，0.10eq)、Zn(CN)2(5.19g，44.2mmol，2.80mL，0.70eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.58g，3.16mmol，0.05eq)在DMF(105mL)中的混合物真空脱气且用N2吹洗三次。将混合物在140℃搅拌5小时。TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.61)显示一个新的点形成。反应混合物用H2O(300mL)稀释且过滤，滤液用EtOAc(200mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1)，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(12g，52.6mmol，83％产率)，其为黄色固体。
步骤6：1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
在15℃向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(12g，52.6mmol，1.00eq)在EtOAc(120mL)中的溶液中经10分钟逐滴添加HCl/EtOAc(100mL，4M)。将反应混合物在15℃搅拌2小时。TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.44)显示一个新的点形成。将反应混合物过滤且滤饼在减压下浓缩，得到1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(5.1g，35.4mmol，67％产率)，其为白色固体。
步骤7：3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(5.1g，35.4mmol，1.00eq)溶于DMF(60mL)。添加I2(18.0g，70.8mmol，14.3mL，2eq)和KOH(7.94g，141mmol，4eq)。将反应混合物在140℃搅拌3小时。TLC(石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.53)显示一个新的点形成。反应混合物在15℃通过添加10％Na2SO3 180mL淬灭，然后形成固体。将悬浮液过滤且滤饼在减压下浓缩，得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(7.1g，26.3mmol，74％产率)，其为棕色固体。
步骤8：3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(7.1g，26.3mmol，1.00eq)在DCM(70mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(2.65g，31.6mmol，2.88mL，1.20eq)，然后添加对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.63mmol，0.10eq)，将反应混合物在25℃搅拌3小时。TLC(石油醚:EtOAc＝2:1，Rf＝0.43)显示一个新的点形成。将混合物用饱和NaHCO3(30mL x 2)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液蒸发，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1)，得到3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(5.9g，16.7mmol，63％产率)，其为黄色固体。
步骤9：3-(2-氯-5-异丙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
将3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(2g，5.65mmol，1eq)、2,4-二氯-5-异丙基嘧啶(1.29g，6.78mmol，1.2eq)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(1.85g，5.65mmol，1.17mL，1eq)、Pd(PPh3)4(653mg，565umol，0.1eq)在甲苯(20mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时。LCMS显示所需MS被检测到。反应混合物在减压下浓缩以去除甲苯。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1，Rf＝0.38)，得到3-(2-氯-5-异丙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(310mg，810umol，14％产率)，其为黄色固体。
步骤10：(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-异丙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-5-异丙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(310mg，810umol，1eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(195mg，972umol，1.2eq)、Pd2(dba)3(74.2mg，81.0umol，0.1eq)、BINAP(50.4mg，81.0umol，0.1eq)和Cs2CO3(528mg，1.62mmol，2eq)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气且在20℃用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时。TLC(石油醚:EtOAc＝2:1，Rf＝0.19)指示3-(2-氯-5-异丙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈被完全消耗。将反应混合物过滤且滤液用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱纯化色谱法(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1)，得到(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-异丙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，208umol，25.6％产率)，其为黄色固体。
步骤11：(S)-3-(5-异丙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
在15℃向(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-异丙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，457umol，1eq)在DCM(9mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3mL)。将混合物在15℃搅拌12小时。LCMS显示所需MS被检测到。反应混合物在减压下浓缩以去除DCM。残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件，柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-55％,10min)，得到(S)-3-(5-异丙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(38mg，102umol，22％产率，97.024％纯度)，其为白色固体。
实施例83合成(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(化合物277)
步骤1：3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
将3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(1.93g，5.45mmol，1eq)、2,4-二氯-5-乙基嘧啶(1.16g，6.54mmol，1.2eq)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(1.79g，5.45mmol，1eq)、Pd(PPh3)4(630mg，545umol，0.1eq)在甲苯(20mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时。LCMS显示所需MS被检测到。反应混合物在减压下浓缩以去除甲苯。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1)，得到3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(730mg，1.98mmol，36％产率)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃将3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(730mg，1.98mmol，1eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(476mg，2.38mmol，1.2eq)、Pd2(dba)3(181mg，197umol，0.1eq)、BINAP(123mg，197umol，0.1eq)和Cs2CO3(1.29g，3.96mmol，2eq)在二噁烷(15mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时。LCMS显示所需MS被检测到。将反应混合物过滤且滤液用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且滤液在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:1至1:1)，得到(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，665umol，33％产率，50.6％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈
在0℃向(3S)-3-((4-(6-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.31mmol，1eq)在DCM(12mL)中的溶液中滴加TFA(4mL)。将混合物在15℃搅拌12小时。LCMS显示所需MS被检测到。反应混合物在减压下浓缩以去除DCM。残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件，柱：Phenomenex luna(2)C18 250*50 10u；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-45％,20min)，得到(S)-3-(5-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(50mg，137.00umol，10％产率，95.4％纯度)，其为淡黄色固体。
实施例84合成用于合成化合物267和268的(3R,5S)-3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)和(3S,5R)-3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)中间体.
顺式-3-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-5-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.348mmol)使用ChiralPak IB分离，其使用5.000ul注射且15:15:70MeOH:DCM:己烷用于洗脱，得到峰1(A，暂时指定为(3R,5S))：85mg，淡黄色固体，99.9％e.e.，和峰2(B，暂时指定为(3S,5R))：56mg，淡黄色固体，97.1％e.e.
实施例85合成用于合成化合物271的(S)-3-((5-乙基-4-(6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
步骤1：(S)-3-((4-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密封的瓶中，在130℃在油浴中将6-溴-3-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(370mg，0.776mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(223mg，1.164mmol)和DIPEA(0.54mL，3.10mmol)在NMP(0.8mL，1M)中的溶液加热16h。然后将混合物用MeTHF(20mL)稀释，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷(2mL)，且添加5M NaOH(3mL)。然后将反应混合物在50℃搅拌3h直到完全转化。反应混合物冷却至室温，且粗产物然后用MeTHF(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(DCM和己烷的(1:1)混合物中的EtOAc，0至30％梯度)。标题化合物(250mg，0.50mmol，64％产率)作为浅棕色固体获得。
步骤2：(S)-3-((5-乙基-4-(6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((4-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.32mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加CuI(237mg，1.247mmol)和甲烷亚磺酸钠(131mg，1.279mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物持续约1分钟，然后混合物在密封的瓶中在140℃加热。5h后，停止加热(更长的加热导致分解)。反应混合物直接通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(35mg，0.070mmol，22％产率)，其为棕色固体。
实施例86合成用于合成化合物273的3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈中间体.
步骤1：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(WO2011128455)(100mg，0.70mmol)在THF(3.5mL)在0℃中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，31mg，0.77mmol)，且将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温。添加碘甲烷(46uL，0.73mmol)，且将反应混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩，用MeTHF(10mL)和水(5mL)稀释且用MeTHF(2x 5mL)萃取。合并有机物且用盐水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(114mg，0.70mmol，定量产率)，其为浅橙色固体，将其使用而不用进一步纯化。
步骤2：3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
向1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(189mg，0.93mmol)在DCM(3.5mL)在0℃中的溶液中添加NBS(180mg，1.01mmol)，且将反应混合物在室温搅拌2h。反应通过添加饱和Na2S2O3(5mL)淬灭且用水(5mL)稀释，然后用DCM(3x 10mL)萃取。合并有机物且用Na2S2O3(1x5mL)、水(2x 10mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(219mg，82.8mmol，82％产率)，其为淡黄色固体。
实施例87合成用于合成化合物283的1-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈中间体.
在0℃向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(WO2011128455)(150mg，1.05mmol)在THF(5.2mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，46mg，1.15mmol)，且将反应混合物搅拌30分钟，温热至室温。添加氯甲基甲基醚(MOM-Cl)(80uL，1.05mmol)，且将反应混合物在室温搅拌1h，然后用饱和NaHCO3(0.1mL)淬灭且在减压下浓缩。残余物用水(10mL)稀释，用DCM(3x10mL)萃取，且收集的有机物用(1:1)水/NaHCO3(2x 10mL)和盐水(2x5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(189mg，0.93mmol，87％产率)，其为深褐色固体，将其使用而不用进一步纯化。
实施例88合成用于合成化合物284和285的(S)-4-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺中间体.
向(S)-4-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(315mg，0.54mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(190uL，1.09mmol)和碘乙烷(48uL，0.6mmol)。溶液在室温搅拌72h。真空去除溶剂，且残余物重新溶于EtOAc且用盐水(两次)洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗产物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(219mg，0.36mmol，66％产率)，其为白色泡沫。
实施例89合成用于合成化合物297的3-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺中间体.
在0℃向3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸(260mg，1.08mmol)、HOBt(262mg，1.94mmol)和甲基胺(1.29mmol，2M在THF中)在DMF(21mL)中的溶液中添加EDCI x HCl(310mg，1.62mmol)和DIPEA(570uL，3.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。完全转化后，反应混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，30至60％梯度)，得到标题化合物(35mg，0.14mmol，13％产率)。
实施例90合成用于合成化合物304的(S)-3-((4-(1-(甲氧基甲基)-7-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
步骤1：(S)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-7-甲酸
向(S)-3-((4-(7-氰基-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.26mmol)在二噁烷(1.3mL)中的溶液中添加NaOH(2M，2mL，4mmol)，且反应混合物在100℃加热16h。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，然后用水(10mL)和MeTHF(10mL)稀释，用1M HCl酸化至pH 3，且用MeTHF(2x 10mL)萃取。合并有机物且用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(54mg，0.10mmol，37％产率)，其为白色固体。
步骤2：(S)-1-(甲氧基甲基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
向(S)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(54mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加吡啶(32uL，0.39mmol)和SOCl2(22uL，0.30mmol)，且将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后添加甲基胺(2M在THF中，0.49mL，0.98mmol)且再搅拌1.5h。反应混合物用MeOH稀释且在减压下浓缩，然后用水(3mL)和MeTHF(3mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8，用MeTHF(2x5mL)萃取，且收集的有机物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)、水(3mL)和盐水(2x 3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)，用TFA(0.15mL，1.96mmol)处理且搅拌20分钟。然后将混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(10.1mg，0.018mmol，18％产率)，其为灰白色固体。
实施例91合成用于合成化合物305的4-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-((三氟甲基)硫基)嘧啶-2-胺中间体.
步骤1：(3S)-3-((5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向(S)-3-((5-碘-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.606mmol)在之前脱气的二噁烷(1.6mL)中的溶液中添加Xantphos(36.2mg，10mol％)和Pd2dba3(5mol％)，然后添加3-巯基丙酸2-乙基己基酯(156uL，0.667mmol)和DIPEA(213uL，1.21mmol)。将反应混合物在110℃在MW辐照下搅拌1h，冷却至室温，且通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，且所得粗产物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至100％梯度)，得到标题化合物(286mg，0.38mmol，63％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：(S)-3-((5-巯基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向(3S)-3-((5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(286mg，0.381mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(1M，1.14mL.1.14mmol)。所得混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物冷却至-78℃且通过添加K2CO3(2M，0.5mL)淬灭。溶液在减压下浓缩，且残余物用K2CO3(2M，20mL)和Et2O(20mL)稀释。分离各层，且水层用Et2O(10mL)反萃取。水层用6M HCl酸化至pH 4-5且用CHCl3/异丙醇(9:1)萃取。分离有机层且用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到粗标题化合物，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤3：(S)-3-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-((三氟甲基)硫基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向粗(S)-3-((5-巯基-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.371mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中添加氢化钠(矿物油中的60％悬浮液，38.6mg，0.965mmol)且搅拌10分钟。然后一次性添加5-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐(494mg，1.19mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。该反应用水和CHCl3稀释，有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。粗残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至80％梯度)，得到标题化合物(64mg，0.132mmol，35％产率)，其为淡黄色油状物。
实施例92合成用于合成化合物350的(S)-3-(2-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈中间体.
在0℃向(S)-3-(2-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(9mg，0.016mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，0.07mL，0.07mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1h。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭且用MeTHF(3x 50mL)萃取。将有机萃取物合并且再用饱和NH4Cl水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(0.51mg，0.001mmol，7％产率)，其为白色固体。
实施例93合成用于合成化合物351的(3R,4R)-3-((4-(6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
向3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(103mg，0.204mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加(3R,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.224mmol)和DIPEA(108uL，0.612mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2色谱法纯化(己烷中的EtOAc，0至40％梯度)，得到标题化合物(57mg，0.088mmol，43％产率)，其为稠的无色油状物。
实施例94合成(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(化合物352)。
将(S)-3-((4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.093mmol)、XantPhos(5.4mg，0.0093mmol)、乙酸钯(II)(1.0mg，0.0047mmol)和K3P04(22mg，0.1023mmol)在氮气下在微波管中合并。将二甲基氧化膦(9mg，0.11mmol)溶于无水DMF(0.3mL)，将混合物脱气，然后与另一反应物合并。反应混合物在150℃在微波中加热45分钟。然后将混合物冷却至环境温度，重新溶于MeTHF(10mL)，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将粗物质重新溶于DCM(1mL)且添加TFA(0.214mL，2.79mmol)。在室温搅拌1h后，反应混合物浓缩且残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(28mg，0.064mmol，69％产率)，其为白色固体。
实施例95合成用于合成化合物358的(2R,5S)-5-((4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体.
将(2R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-((4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-2-甲酸(135mg，0.254mmol)、HOBt(58mg，0.43mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在无水DMF/DCM(0.3/1.2mL)中的混合物在室温搅拌5分钟。然后，添加N’-羟基乙脒(20mg，0.25mmol)，且将反应混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物用水稀释且用DCM萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂得到粗中间体的黄色固体，将其溶于无水THF(2.5mL)，且添加Cs2CO3(182mg，0.56mmol)。反应混合物在50℃加热3h直到完全转化。该反应用盐水稀释且用MeTHF萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(30mg，0.053mmol，21％产率)，其为黄色油状物。
实施例96合成用于合成化合物371的N,N-二甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺中间体.
步骤1：N,N-二甲基-2-硝基苯磺酰胺
在0℃向硝基苯磺酰氯(5.0g，22.561mmol)在MeOH(9.6mL)中的溶液中通过滴液漏斗滴加二甲基胺(2M，24.8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩且用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，然后用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(4.72g，20.50mmol，91％产率)，其为浅色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：N,N-二甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺
在0℃向N,N-二甲基-2-硝基苯磺酰胺(2.36g，10.25mmol)在THF(82mL)中的溶液中添加乙烯基溴化镁(30.75mL，1M在THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭且用EtOAc(3x 150mL)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到标题化合物(2.30g，10.25mmol，定量产率)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
实施例97合成用于合成化合物372和373的(3S,4R)-4-甲基-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(A)和(3R,4S)-4-甲基-3-((4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(B)中间体.
在氮气下向3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(160mg，0.331mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加反-外消旋3-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照CN103664743A制备)(78mg，0.364mmol)和DIPEA(0.175mL，1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH3.8，30至100％梯度)，得到标题化合物(124mg，0.201mmol，61％产率)，其为稠的无色油状物。对映异构体混合物通过SFC分离：ChiralPak IA，10x250mm 5um，15％IPA，10mL/min，150巴。峰1(A)(Rt＝11.67min)：白色固体，50mg；峰2(B)(Rt＝14.04min)：白色固体，50mg；A和B的立体化学暂时指定。
实施例98合成(R)-3-(2-(5-氮杂螺[3.5]壬-7-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(A；化合物377)和(S)-3-(2-(5-氮杂螺[3.5]壬-7-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(B；化合物378)。
步骤1：5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-酮
将高碘酸钠(735mg，3.44mmol)和氯化钌(III)(10.4mg，0.05mmol)添加至7-亚甲基-5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬烷(如J.Org.Chem.2003，68(11)，4286中制备)(247mg，0.856mmol)在CCl4(2mL)、乙腈(2mL)和水(3mL)中的溶液中。在室温搅拌1.5h后，反应混合物用水(10mL)稀释，用CH2Cl2(20mL×4)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。粗物质酮通过SiO2柱色谱法纯化(EtOAc中的己烷，0至100％梯度)以提供标题化合物(175mg，0.596mmol，70％产率)，其为白色半固体。
步骤2：(R)-2-甲基-N-((S)-5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-2-甲基-N-((R)-5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.66mmol)和异丙醇钛(IV)(0.353mL，1.2mmol)添加至5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-酮(175mg，0.596mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中。反应混合物在70℃加热3h。添加EtOAc(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)。混合物通过硅藻土过滤。将有机层分离，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)，然后分批添加NaBH4(45mg，1.2mmol)。反应混合物在室温搅拌5h。该反应用NaHCO3饱和水溶液淬灭，分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过SiO2柱色谱法纯化(DCM中的EtOAc/己烷(1:1)，0至100％梯度)以提供非对映异构体混合物(100mg，0.25mmol，42％产率)，其为白色泡沫。
步骤3：5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-胺盐酸盐
向(R)-2-甲基-N-(5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)在无水MeOH(1.5mL)中的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中，1.5mL，6mmol)。在室温搅拌10分钟后，反应混合物在减压下浓缩。粗产物(白色泡沫)用于下一步而不用进一步纯化。
步骤4：1-(苯基磺酰基)-3-(2-((5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈
将3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(140mg，0.275mmol)、5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-胺盐酸盐(0.25mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)在无水THF(2.5mL)中的混合物在室温搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH 3.8，0至100％梯度)，得到标题化合物(70mg，0.097mmol，39％产率，经2步)，其为米色固体。
步骤5：(R)-3-(2-(5-氮杂螺[3.5]壬-7-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(A)和(S)-3-(2-(5-氮杂螺[3.5]壬-7-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(B)
在–78℃向1-(苯基磺酰基)-3-(2-((5-对甲苯磺酰基-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(60mg，0.083mmol)在DME(4mL)中的溶液中添加Na/萘[其通过在室温在DME(1mL)中搅拌新制的钠(27mg，1.162mmol)和萘(160mg，1.245mmol)30分钟来制备]，且将混合物在该温度搅拌20分钟。该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭且在室温搅拌一会。水层用MeTHF(3x 10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤且用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(C18，在10mM甲酸铵水溶液中的MeCN，pH3.8，0至100％梯度)，得到标题的外消旋化合物(25mg，0.059mmol，71％产率)，其为淡黄色固体。对映异构体通过手性半制备型SFC分离：AS10x 250mm，5um，等度35％ACN+EtOH 1:1，10mL/min，100巴，35℃，10分钟。峰1(A)(Rt＝4.54min)：7mg，白色固体，ee＝99.937％；峰2(B)(Rt＝6.59min)：8mg，白色固体，ee＝99.872％；A和B的立体化学暂时指定。
实施例99 3-[5-甲基硫基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物272)。
步骤1：3-(2-氯-5-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈
在20℃向2,4-二氯-5-甲基硫基-嘧啶(494.00mg，2.53mmol，1.2eq)在DCE(10mL)中的溶液中滴加AlCl3(422.09mg，3.17mmol，172.99uL，1.5eq)。添加后，将混合物在80℃搅拌0.5h，然后添加1H-吲哚-6-甲腈(0.3g，2.11mmol，1eq)。所得混合物在80℃搅拌15.5h。将混合物倒入饱和NaHCO3(100mL)中且形成黄色固体。将溶液过滤且收集滤饼，得到标题化合物(0.3g，947.58umol，44.90％产率，95％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-5-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.2g，664.97umol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(133.18mg，664.97umol，1eq)、DIEA(429.70mg，3.32mmol，579.11uL，5eq)在NMP(2mL)中的混合物在140℃搅拌1h。将反应混合物倒入水20mL，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至1:1)，得到标题化合物(60mg)，其为棕色固体。(注：与20mg规模的另一反应合并)
步骤3：3-[5-甲基硫基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，129.15umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，52.29eq)。将混合物在15℃搅拌4h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(8mg，18.90umol，14.64％产率，97％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例100[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物278)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向羧酸(50mg，98.91umol，1eq)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加吡咯烷(8.44mg，118.70umol，9.91uL，1.2eq)、HATU(45.13mg，118.70umol，1.2eq)和DIEA(38.35mg，296.74umol，51.69uL，3eq)。将混合物在15℃搅拌12h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法DCM：MeOH＝100:1-80:1-50:1纯化，得到标题化合物(35mg)，其为黄色固体(与20mg规模的另一批次组合纯化)。
步骤2：[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，53.71umol，1eq)在HCl/EtOAc(3mL)中的溶液在10℃搅拌0.5h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件)，得到标题化合物(7.03mg，15.33umol，28.55％产率，100％纯度)，其为白色固体。
实施例101(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物280)和[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物281)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.16g，316.53umol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(122.73mg，949.58umol，165.40uL，3eq)、HATU(144.42mg，379.83umol，1.2eq)和3-甲氧基吡咯烷(56.62mg，411.48umol，1.3eq，HCl)。将混合物在15℃搅拌12h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(30mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)。残余物用饱和NaHCO3调节至pH＝9且用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(30mg，95％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮&[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，33.98umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在15℃搅拌1h。残余物真空浓缩。残余物通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：45％-45％，min)得到标题化合物1(5.64mg，10.73umol，31.57％产率，92.9％纯度，临时指定)(其为白色固体)和标题化合物2(7.07mg，13.82umol，40.68％产率，95.5％纯度，临时指定))(其为白色固体)。
实施例102(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物282)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(80mg，158.26umol，1eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(72.21mg，189.92umol，1.2eq)和DIEA(40.91mg，316.53umol，55.13uL，2eq)。然后将4-甲基哌啶-4-醇(21.87mg，189.92umol，1.2eq)添加至混合物。将混合物在15℃搅拌3h。残余物倒入水(20mL)中。水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法DCM：MeOH＝100:2-100:3-100:4纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(与另一20mg规模批次组合纯化)。
步骤2：(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
在15℃将(3S)-3-[[4-[6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.04g，66.37umol，1eq)在HCl/EtOAc(10mL)中的溶液搅拌1h。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(12.86mg，23.44umol，35.32％产率，100％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例103[有意省略]
实施例104 4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物289)。
步骤1：1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.58mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(490.20mg，3.09mmol，392.16uL，1.2eq)和K2CO3(712.26mg，5.15mmol，2eq)。将混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物倒入H2O 10mL中，且用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL x2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.3g，粗物质)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。结构通过1H NMR和HOSEY证实。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，293.89umol，1eq)在DMF(1mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中添加1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(143.44mg，587.77umol，2eq)、Pd(PPh3)4(101.88mg，88.17umol，0.3eq)和Na2CO3(62.30mg，587.77umol，2eq)。将混合物在N2下在130℃搅拌12h。将混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(0.1g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤3：4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S)-3-[[4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，173.15umol，1eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(592.31mg，5.19mmol，384.62uL，30.00eq)。将混合物在15℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(7.9mg，15.09umol，8.72％产率，100％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例105 4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物290)。
步骤1：1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.58mmol，1eq)在DMF(6mL)中的溶液中添加K2CO3(712.26mg，5.15mmol，2eq)和2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(490.21mg，3.09mmol，392.16uL，1.2eq)。将混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物倒入H2O 10mL中，且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.4g，粗物质)，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，293.89umol，1eq)在DMF(1mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中添加1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(143.45mg，587.78umol，2eq)、Pd(PPh3)4(101.88mg，88.17umol，0.3eq)和Na2CO3(62.30mg，587.78umol，2eq)。将混合物在N2下在130℃搅拌12h。将混合物倒入H2O 10mL中，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(0.1g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤3：4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S)-3-[[4-[6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，173.15umol，1eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，39.00eq)。将混合物在15℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(19.4mg，37.75umol，100％纯度，HCl)，其为白色固体。
实施例106 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物291)。
步骤1：三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
在0℃，将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.3g，1.55mmol，1eq)添加至NaH(123.68mg，3.09mmol，60％纯度，2eq)在THF(15mL)中的溶液中。在15℃搅拌30分钟后，将混合物冷却至0℃且添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(515.53mg，3.09mmol，547.27uL，2eq)。将混合物在15℃搅拌12h。反应混合物通过添加H2O20mL淬灭，然后用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.3g，粗物质)，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，220.41umol，1eq)在DMF(1mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中添加三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(142.96mg，440.82umol，2eq)、Pd(PPh3)4(76.41mg，66.12umol，0.3eq)和Na2CO3(46.72mg，440.82umol，2eq)。将混合物在N2下在130℃搅拌12h。将混合物倒入H2O 10mL中，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(0.1g，粗物质)，其为黄色固体。(该反应与50mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤3：N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[6-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S)-3-[[5-(三氟甲基)-4-[6-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，121.62umol，1eq)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加H2SO4(119.28mg，1.22mmol，64.83uL，10eq)。将混合物在40℃搅拌3h。混合物在减压下浓缩以去除二噁烷。残余物用ACN 1mL稀释。然后添加K2CO3(0.2g，粉末)。将混合物在15℃再搅拌1h。然后将混合物倒入H2O(10mL)中，且用EtOAc(10mLx2)萃取，合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(18.8mg，HCl盐，99％纯度)，其为白色固体。
实施例107(3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-甲腈(化合物292)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.06g，118.70umol，1eq)、(3R)-吡咯烷-3-甲腈(18.89mg，142.44umol，1.2eq，HCl)、HATU(45.13mg，118.70umol，1eq)、DIEA(46.02mg，356.09umol，62.02uL，3eq)在DMF(1mL)中的混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物倒入水10mL中。固体形成且过滤以收集滤饼，得到标题化合物(50mg，粗物质)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。
步骤2：(3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-甲腈
将(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-氰基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，85.67umol，1eq)在HCl/EtOAc(4M，642.56uL，30eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(10mg，18.70umol，99％纯度，FA)，其为灰白色固体。
实施例108(3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-甲腈(化合物293)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.06g，118.70umol，1eq)、(3S)-吡咯烷-3-甲腈(18.89mg，142.44umol，1.2eq，HCl)、HATU(45.13mg，118.70umol，1eq)、DIEA(46.02mg，356.09umol，62.02uL，3eq)在DMF(1mL)中的混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物倒入水10mL中。固体形成且过滤以收集滤饼，得到标题化合物(60mg，粗物质)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。
步骤2：(3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-甲腈
将(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-氰基吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.06g，102.81umol，1eq)在HCl/EtOAc(4M，771.07uL，30eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将其浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(8.2mg，15.49umol，100％纯度，FA)，其为灰白色固体。
实施例109 3-[5-氯-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(化合物294)。
步骤1：3-[5-氯-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，151.22umol，1eq)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加H2SO4(148.31mg，1.51mmol，80.61uL，10eq)。将混合物在40℃搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷。残余物用ACN 2mL稀释。然后添加K2CO3(0.2g，粉末)。将混合物在15℃再搅拌1h。然后将混合物倒入H2O(10mL)中，且用EtOAc(10mLx2)萃取，合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(23mg，47.49umol，31.40％产率，96.5％纯度mmol，98.79％产率)(HCl)，其为黄色固体。
实施例110[(3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(化合物299)和[(3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮(化合物300)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1)&(3S)-3-[[(E)-N'-[(E)-3,3,3-三氟-1-[6-[(3S)-3-羟基-3(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]丙-1-烯基]甲脒基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物2)
在0℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.2g，395.66umol，1eq)和3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(98.54mg，514.35umol，1.3eq，HCl)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(180.53mg，474.79umol，1.2eq)和DIEA(153.40mg，1.19mmol，206.74uL，3eq)。将混合物在15℃搅拌12h。残余物倒入水(30mL)中。水相用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(30mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)。将水相pH用饱和NaHCO3调节至9且用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到0.1g产物。然后残余物通过SFC分离(柱:AD(250mm*30mm,5um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％:35％-35％,min)，得到标题化合物1(30mg，46.69umol，11.80％产率，峰1:RT＝2.48分钟，30mg)，其为白色固体，和标题化合物2(35mg，55.33umol，13.98％产率，峰2，RT＝2.78分钟，35mg)，其为白色固体(该反应与20mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤2：[(3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，46.69umol，1eq)在HCl/EtOAc(0.5mL)中的混合物在15℃搅拌0.5h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(11.1mg，18.86umol，40.40％产率，100％纯度，FA，临时指定的结构)，其为白色固体。
步骤3：[(3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，46.69umol，1eq)在HCl/EtOAc(0.5mL)中的混合物在15℃搅拌0.5h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(15.14mg，25.67umol，54.98％产率，99.77％纯度，FA，临时指定的结构)，其为白色固体。
实施例111 3-[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物301)。
步骤1：3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈
向烧瓶添加2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(3.78g，21.10mmol，1eq)在DCE(15mL)中的溶液。然后分批添加AlCl3(2.81g，21.10mmol，1.15mL，1eq)。然后将反应混合物在20℃搅拌0.5h。添加1H-吲哚-6-甲腈(3g，21.10mmol，1eq)。反应混合物继续在80℃反应2h。将反应混合物倒入饱和Na2CO3溶液(200mL)中且出现一些沉淀。将反应混合物过滤且收集滤饼。滤饼从MeOH(15mL)重结晶。将混合物过滤且收集滤饼，得到两批次的标题化合物。批次1(2.3g，81％纯度)作为黄色固体获得。批次2(1.2g，66％纯度)作为黄色固体获得。
步骤2：1-(苯磺酰基)-3-(2-氯-5-羟基-嘧啶-4-基)吲哚-6-甲腈
在0℃向3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(1.3g，4.57mmol，1eq)在DMF(27mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaH(200.89mg，5.02mmol，60％纯度，1.1eq)。然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加苯磺酰氯(887.13mg，5.02mmol，642.85uL，1.1eq)。然后将反应混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物倒入H2O(30mL)中且出现大量沉淀。将反应混合物过滤且滤饼通过MeOH(8mL)洗涤。收集滤饼且真空干燥，得到标题化合物(1.3g，2.81mmol，61.52％产率，91.8％纯度)，其为灰色固体。
步骤3：1-(苯磺酰基)-3-(2-氯-5-羟基-嘧啶-4-基)吲哚-6-甲腈
向烧瓶添加1-(苯磺酰基)-3-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)吲哚-6-甲腈(100mg，235.37umol，1eq)和DCE(10mL)。在0℃，添加BBr3(589.66mg，2.35mmol，226.79uL，10eq)。然后将反应混合物加热至80℃且反应4h。将反应混合物倒入H2O(50mL)中且DCM(50mLx2)用于萃取产物。有机层通过盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(250mg，480.73umol，68.08％产率，79％纯度)，其为棕色固体。
步骤4：(1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(二氟甲氧基嘧啶-4-基]吲哚-6-甲腈
将1-(苯磺酰基)-3-(2-氯-5-羟基-嘧啶-4-基)吲哚-6-甲腈(120mg，292.09umol，1eq)加到氯代二氟乙酸钠(44.53mg，292.09umol，1eq)在DMF(8mL)中的溶液。将混合物加热至100℃且在N2下搅拌4hr。将H2O(20mL)倒入混合物中且EtOAc(40mLx3)用于萃取产物。有机萃取物通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物(300mg)。粗产物(200mg)通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(90mg，42.5％纯度)，其为浅棕色固体。
步骤5：(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向烧瓶添加1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基]吲哚-6-甲腈(50mg，108.50umol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.73mg，108.50umol，1eq)和DIPEA(70.11mg，542.49umol，94.49uL，5eq)在NMP(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至140℃保持1h。将反应混合物倒入H2O(20mL)且EtOAc(35mL)用于萃取产物。有机层通过盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(60mg，粗物质)，其为红色固体。其将直接用于下一步。
步骤6：3-[5-(二氟甲氧基)-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向烧瓶添加(3S)-3-[[4-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，227.04umol，1eq)在TFA(0.8mL)和DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，得到粗产物。粗产物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.92mg，6.94umol，3.06％产率，100％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例112 1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-酮(化合物302)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.08g，158.26umol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(72.21mg，189.92umol，1.2eq)、DIEA(61.36mg，474.79umol，82.70uL，3eq)和吡咯烷-3-酮(16.16mg，189.92umol，1.2eq)。将混合物温热至20℃且搅拌12h。反应混合物通过添加水50mL淬灭且用EtOAc(15mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，DCM：MeOH＝20:1)，得到标题化合物(45mg)，其为白色固体。(该反应与20mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤2：1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基]吡咯烷-3-酮
向(3S)-3-[[4-[6-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.04g，69.86umol，1eq)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL)。将混合物在20℃搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(5.88mg，10.40umol，14.88％产率，90％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例113 4-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物303)。
步骤1：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.5g，2.58mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M，5.15mL，2eq)。将混合物在15℃搅拌10分钟。然后添加MeI(1.10g，7.73mmol，481.25uL，3eq)。所得混合物在15℃再搅拌3h。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.3g，粗物质)，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，220.41umol，1eq)在DMF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(91.72mg，440.83umol，2eq)、Na2CO3(70.09mg，661.24umol，3eq)和Pd(PPh3)4(25.47mg，22.04umol，0.1eq)。将混合物在N2下在130℃搅拌12h。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(0.06g，粗物质)，其为白色固体。
步骤3：4-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(3S)-3-[[4-[6-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.06g，110.79umol，1eq)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL，36.10eq)。将混合物在15℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(7.1mg，14.86umol，13.41％产率，100％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例114 3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(化合物306)。
步骤1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(12.39g，57.08mmol,2eq)在DCE(120mL)中的溶液中添加AlCl3(8g，60.00mmol，3.28mL，2.10eq)。将混合物在90℃搅拌0.5h。然后在90℃缓慢添加1H-吲哚-6-甲酸甲酯(5g，28.54mmol，1eq)。所得混合物在90℃搅拌11.5h。将混合物倒入水(200mL)中且过滤，滤饼用EtOAc(100mLx10)洗涤。水相用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝5:1-3:1-1:1，包含10％DCM)，得到6g粗产物。将粗产物溶于MeOH(100mL)且搅拌0.5h，然后过滤且用MeOH(30mL)洗涤。固体通过制备型HPLC纯化(TFA)且浓缩。将残余物pH用饱和NaHCO3调节至9且用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体。
步骤2：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.5g，4.22mmol，1eq)和(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，5.06mmol，1.2eq)在NMP(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.73g，21.09mmol，3.67mL，5eq)。将混合物在140℃搅拌1h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(30mLx5)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过MPLC纯化(PE：EtOAc＝3:1-2:1-1:1)，得到标题化合物(1.43g，2.70mmol，63.97％产率，98％纯度)，其为白色固体。
步骤3：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸
向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.43g，2.75mmol，1eq)在MeOH(15mL)/H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(550.47mg，13.76mmol，5eq)。将混合物在50℃搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到残余物。用HCl(1N)将残余物调节至pH为3且用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(1.3g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤4：3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(50mg，98.91umol，1eq)在HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在15℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(12.55mg，28.12umol，28.43％产率，98.99％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例115[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物308)和[(4R)-3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物349)。
步骤1：4,4-二氟吡咯烷-3-醇
将3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.34mmol，1eq)在TFA(3mL)中的溶液在20℃搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，TFA)，其为白色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-(6-氯羰基-1H-吲哚-3-基)-5(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.5g，989.14umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMF(7.23mg，98.91umol，7.61uL，0.1eq)和(COCl)2(150.66mg，1.19mmol，103.90uL，1.2eq)。将混合物在0℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(550mg)，其为油状物，将其直接用于下一步。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-(3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-(6-氯羰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，954.32umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加4,4-二氟吡咯烷-3-醇(0.281g，1.19mmol，1.24eq，TFA)和TEA(349.69mg，3.46mmol，0.481mL，3.62eq)。将混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用水50mL稀释且用DCM(15mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(15mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(0.3g，489.87umol，51.33％产率，99.7％纯度)，其为白色固体。
步骤4：[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮，和
[(4R)-3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
向(3S)-3-[[4-[6-(3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，196.54umol，1eq)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，3mL)。将混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物1(33.5mg，临时指定的结构)，其为白色固体，和标题化合物2(25.4mg，临时指定的结构)，其为白色固体，其使用SFC(柱：Chiralpak AD-H 250*30mm，i.d.5u；流动相：A对于CO2且B对于EtOH(0.1％NH3H2O)。
实施例116[(3R)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物309)和[(3S)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮(化合物347)。
步骤1：1-苄基-3-乙基-吡咯烷-3-醇
在0℃向LaCl3.2LiCl(2.07g，6.28mmol，1.97mL，1.1eq)在THF(10mL)中的溶液中滴加溴代(乙基)镁(3M，2.85mL，1.5eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后添加1-苄基吡咯烷-3-酮(1g，5.71mmol，934.58uL，1eq)，且将混合物在0℃搅拌2h。其用冰-NH4Cl(50mL)淬灭，用EtOAc(30mLx5)萃取。合并的有机相洗涤且用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝100:1-50:1-40:1)，得到标题化合物(0.72g，2.95mmol，51.62％产率，84％纯度)，其为棕色油状物。
步骤2：3-乙基吡咯烷-3-醇
在N2下向1-苄基-3-乙基-吡咯烷-3-醇(0.25g，1.22mmol，1eq)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(50psi)下在15℃搅拌32h。
将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(0.11g，粗物质)，其为黄色油状物且直接用于下一步。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1)&(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物21)
在0℃在N2下向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲酸(0.2g，395.66umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加DMF(289.19ug，3.96umol，3.04e-1uL，0.01eq)和(COCl)2(60.26mg，474.79umol，41.56uL，1.2eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后上述混合物添加至3-乙基吡咯烷-3-醇(68.35mg，593.49umol，1.5eq)和TEA(80.07mg，791.31umol，110.14uL，2eq)在DCM(3mL)中的溶液中，且所得混合物在0℃再搅拌1h。将反应混合物倒入水(20mL)中。水相用DCM(20mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法DCM：MeOH＝(100:1-100:2-100:3)纯化，然后其通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：35％-35％,min)，得到标题化合物1(35mg，58.08umol，14.68％产率，峰1，临时指定的结构)，其为白色固体，和标题化合物2(40mg，66.37umol，16.78％产率，峰2，临时指定的结构)，其为白色固体。
步骤4：[(3R)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.00mg，49.78umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在15℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物用己烷(5mL)洗涤，过滤且收集滤饼，得到标题化合物(8.83mg，98.59％纯度，HCl)，其为黄色固体。
步骤5：[(3R)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-基]-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-羰基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.00mg，58.08umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在15℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(18.26mg，100％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例117 4-(30，30-二氧代-30硫杂-24-氮杂三环十二碳-,2(12),4(14),11(15)-四烯-14-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物348)。
步骤1：3-(2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯
向3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪(10g，66.13mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液中以少量添加3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(12.90g，66.13mmol，8.27mL，1eq)持续0.5h。将混合物在20℃搅拌24h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(14.5g)，其直接用于下一步。
步骤2：2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-甲酸乙酯
将MgCl2(3.1g，32.56mmol，1.34mL，5.96e-1eq)在2-甲氧基乙醇(72.38g，951.12mmol，75mL，17.40eq)中的溶液在125℃搅拌30分钟，然后在125℃将3-(2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯(14.5g，54.65mmol，1eq)在2-甲氧基乙醇(14.48g，190.22mmol，15mL，3.48eq)和THF(5mL)中的溶液添加至上述溶液，保持1h，然后将反应混合物搅拌5.5h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝2:1)，得到标题化合物(2g)，其为棕色油状物。
步骤3：2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-甲酸
向2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-甲酸乙酯(2g，8.09mmol，1eq)在H2O(15mL)和EtOH(22mL)中的溶液中添加NaOH(800.00mg，20.00mmol，2.47eq)。将悬浮液脱气且用N2吹洗3次。将混合物在80℃搅拌2h。在20℃向反应混合物添加DCM(10mL)。将混合物搅拌几分钟，且丢弃有机层。水层pH用HCl(2M)调节至6，且固体形成且过滤，得到标题化合物(1.1g，4.62mmol，57.07％产率，92％纯度)，其为棕色固体。
步骤4：2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚
向2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-甲酸(1.1g，5.02mmol，1eq)在喹啉(5mL)中的溶液中添加亚铬酸铜(880.00mg，3.80mmol，7.58e-1eq)。将悬浮液脱气且用N2吹洗3次。将混合物在195℃搅拌3h。反应混合物用DCM(30mL)稀释且过滤。滤液用HCl(2M，30mL)洗涤两次且用NaOH水溶液(2M，30mL)洗涤。有机层用盐水(30mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(500mg)，其为白色固体。
步骤5：6-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚
向2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚(0.5g，2.85mmol，1eq)在DCE(5mL)中的溶液中添加AlCl3(570.65mg，4.28mmol，233.87uL，1.5eq)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(619.05mg，2.85mmol，1eq)。将混合物在60℃在N2下搅拌16h。反应混合物通过水(40mL)淬灭，然后用DCM(50mL)稀释且过滤。滤液用DCM(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝20:1至0:1)，得到标题化合物(500mg)，其为白色固体。
步骤6：6-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚1,1-二氧化物
向6-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚(0.4g，1.12mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(456.52mg，2.25mmol，85％纯度，2eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物通过添加饱和Na2SO3水溶液(100mL)和NaHCO3(100mL)淬灭0.5h且用DCM(25mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(25mLX3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。将残余物溶于MeOH(8mL)且搅拌0.5h，然后过滤，得到标题化合物(380mg)，其为白色固体。
步骤7：(S)-3-((4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚1,1-二氧化物(0.38g，979.98umol，1eq)在NMP(4mL)中的溶液中添加DIEA(189.98mg，1.47mmol，256.04uL，1.5eq)和(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(196.27mg，979.98umol，1eq)。将混合物在140℃在N2下搅拌1h。反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(30mLx3)萃取且用水洗涤(30mLx3)。有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(400mg)，其为白色固体。
步骤8：(S)-6-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚1,1-二氧化物
向(S)-3-((4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-[1,4]噻嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，362.59umol，1eq)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2.00mL)。将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物过滤以收集滤饼。将其再次用DCM洗涤，且通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(0.034g，75.31umol，20.77％产率，100％纯度)，其为白色固体。
实施例118 4-(6-异丙基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物346)。
步骤1：6-异丙基硫基-1H-吲哚
在-78℃向6-溴-1H-吲哚(3g，15.30mmol，1eq)在THF(100mL)中的溶液中滴加t-BuLi(1.3M，44.14mL，3.75eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌1h，然后在-78℃滴加2-(异丙基二硫基)丙烷(3.45g，22.95mmol，3.66mL，1.5eq)。所得混合物在20℃搅拌15h。反应混合物在0℃通过添加NH4Cl(300mL)淬灭，且用EtOAc(100mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝40:1至20:1)，得到残余物(4.6g)。残余物通过反相柱纯化(TFA条件)。洗脱溶液的pH用饱和NaHCO3水溶液调节至8且用EtOAc(50mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.5g)，以黄色固体获得。
步骤2：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-异丙基硫基-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(816.67mg，3.76mmol，1.2eq)在DCE(50mL)中的溶液中滴加AlCl3(543.70mg，4.08mmol，222.83uL，1.3eq)。添加后，将混合物搅拌30分钟，然后在20℃添加6-异丙基硫基-1H-吲哚(0.6g，3.14mmol，1eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。反应混合物用H2O(150mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(60mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝1:0至30:1)，得到残余物(800mg)。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件)。洗脱溶液的pH用饱和NaHCO3水溶液调节至8且用EtOAc(60mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(340mg)，其为黄色固体。
步骤3：1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-异丙基硫基-吲哚
在0℃向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-异丙基硫基-1H-吲哚(0.32g，860.66umol，1eq)在THF(5mL)中的溶液中分批添加NaH(51.64mg，1.29mmol，60％纯度，1.5eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加苯磺酰氯(228.02mg，1.29mmol，165.23uL，1.5eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物通过在0℃添加H2O(50mL)淬灭，且用EtOAc(30mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.49g，粗物质)，其为黄色油状物。其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤4：1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6–异丙基磺酰基-吲哚
在0℃向1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-异丙基硫基-吲哚(0.44g，859.43umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加MCPBA(383.87mg，1.89mmol，85％纯度，2.2eq)。将混合物在20℃搅拌16h。在0℃将反应混合物通过添加NaHCO3(30mL)淬灭且搅拌30分钟，且用EtOAc(20mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物用溶剂(PE：EtOAc＝5:1，5mL)洗涤且过滤，得到标题化合物(0.3g)，其为黄色固体。(该反应与25mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤5：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-异丙基磺酰基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(苯磺酰基)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-异丙基磺酰基-吲哚(0.25g，459.59umol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(110.45mg，551.51umol，1.2eq)、DIEA(178.19mg，1.38mmol，240.15uL，3eq)在NMP(2mL)中的混合物在140℃搅拌1h。反应混合物在0℃通过添加H2O(50mL)稀释，且用EtOAc(30mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.6g，粗物质)，其为棕色油状物。其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤6：(3S)-3-[[4-(6-异丙基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-异丙基磺酰基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，847.72umol，1eq)和NaOH(5M/水，1.70mL，10eq)在MeOH(6mL)中的混合物在70℃搅拌1h。反应混合物在0℃通过添加H2O(200mL)稀释，且用EtOAc(100mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色固体。
步骤7：4-(6-异丙基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在20℃将(3S)-3-[[4-(6-异丙基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，528.52umol，1eq)和HCl/EtOAc(4M，10mL)的混合物搅拌1h。将反应混合物过滤以收集滤饼。滤饼用正己烷(5mL)洗涤，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(158.8mg，311.95umol，59.02％产率，99％纯度，HCl)，其为白色固体。
实施例119 5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物357)。
步骤1：1H-吲哚-6-磺酰氯
在-78℃将SO2鼓泡至THF(15mL)中持续30分钟，得到SO2溶液(3.1M在THF中)。在0℃向6-溴-1H吲哚(5g，25.50mmol，1eq)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.02g，25.50mmol，60％纯度，1eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟。将其冷却至-78℃，然后滴加t-BuLi(1.3M，39.24mL，2eq)。所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加SO2(3.1M在THF中，15mL)。将混合物在15℃搅拌12h。向所得溶液添加75mL MBTE和2mL AcOH(2.05g，34.18mmol，1.95mL，1.34eq)。将其在0℃搅拌30分钟，且过滤。然后将固体悬浮于75mL THF，冷却至0℃，且小心添加NCS(3.41g，25.50mmol，1.0eq)。所得悬浮液快速搅拌30分钟。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(4g，粗物质)，其为棕色油状物且直接使用。
步骤2：N,N-二甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺
在15℃向1H-吲哚-6-磺酰氯(4.4g，20.40mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液中添加N-甲基甲胺(2M，20.40mL，2eq)。将混合物在15℃搅拌1h。残余物倒入水(30mL)中。水相用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE：EtOAc＝5:1-4:1-3:1)，得到标题化合物(2g)，其为黄色固体。
步骤3：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.93g，8.92mmol，2eq)和AlCl3(1.25g，9.36mmol，511.69uL，2.1eq)在DCE(20mL)中的溶液在90℃搅拌0.5h。然后将N,N-二甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(1g，4.46mmol，1eq)添加至上述物质且将混合物在90℃搅拌11.5h。残余物倒入冰-水(150mL)中且搅拌30分钟，将混合物过滤且收集滤饼。滤饼用MeOH(30mL)洗涤，过滤且收集滤饼得到标题化合物(0.23g，82％纯度，批次1)，其为棕色固体。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(1g粗，批次2)，其为粉色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-(二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N,N-二甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺(0.1g，247.04umol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(59.37mg，296.45umol，1.2eq)在NMP(2mL)中的溶液中添加DIEA(159.64mg，1.24mmol，215.15uL，5eq)。将混合物在140℃搅拌1h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(30mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝5:1-4:1-3:1)，得到标题化合物(40mg，61.20umol，24.77％产率，87％纯度)，其为黄色油状物。
步骤5：N,N-二甲基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酰胺
将(3S)-3-[[4-[6-(二甲基氨磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，70.35umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在15℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(20.85mg，38.61umol，54.88％产率，95.27％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例120 1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]乙酮(化合物359)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，734.71umol，1eq)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(398.01mg，1.10mmol，371.98uL，1.5eq)在甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(25.78mg，36.74umol，0.05eq)。将混合物在110℃在N2下搅拌12h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过MPLC纯化(PE：EtOAc＝5:1-4:1-3:1)，得到标题化合物(0.3g)，其为黄色油状物。
步骤2：1-[1-(苯磺酰基)-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]乙酮
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，148.87umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在15℃搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(0.07g，粗，HCl)，其为黄色油状物。
步骤3：1-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]乙酮
向1-[1-(苯磺酰基)-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吲哚-6-基]乙酮(50mg，86.20umol，1eq，HCl)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(5M，172.41uL，10eq)。将混合物在50℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(10.42mg，21.89umol，25.39％产率，94.4％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例121 5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物360)。
步骤1：6-溴-7-氟-1H-吲哚
在-78℃向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(10g，45.46mmol，1eq)在THF(300mL)中的溶液中经1h滴加溴代(乙烯基)镁(1M，227.28mL，5eq)。将混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物倒入NH4Cl(aq.，500mL)中。产物用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(500mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至5:1)，得到标题化合物(2.8g，粗物质)，其为棕色固体。
步骤2：6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-1H-吲哚
在80℃向2,4,5-三氯嘧啶(2.37g，12.90mmol，1.2eq)在DCE(30mL)中的溶液中添加AlCl3(1.86g，13.97mmol，763.42uL，1.3eq)。将混合物在80℃搅拌0.5h。然后添加6-溴-7-氟-1H-吲哚(2.3g，10.75mmol，1eq)。所得混合物在80℃再搅拌12h。反应混合物通过在0℃添加H2O 100mL淬灭，然后通过硅藻土过滤。滤饼用EtOAc(100mLx2)洗涤。滤液用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝50/1至5/1)，得到标题化合物(2g，粗物质)，其为棕色固体(该反应与50mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤3：2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-1H-吲哚(1.5g，4.16mmol，1eq)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(249.29mg，6.23mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后添加SEM-Cl(831.30mg，4.99mmol，882.49uL，1.2eq)。所得混合物在15℃再搅拌3h。反应混合物在0℃通过添加H2O 30mL淬灭，然后用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝50:1至10:1)，得到标题化合物(1.2g，粗物质)，其为红色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-[6-溴-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-[[6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-氟-吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.2g，2.44mmol，1eq)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(947.11mg，7.33mmol，1.28mL，3eq)和(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(733.83mg，3.66mmol，1.5eq)。将混合物在140℃搅拌1h。反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝20:1至2:1)，得到标题化合物(0.9g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤5：(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[6-溴-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-氯-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，457.96umol，1eq)、Zn(CN)2(107.55mg，915.93umol，58.14uL，2eq)、Pd2(dba)3(41.94mg，45.80umol，0.1eq)、XantPhos(79.50mg，137.39umol，0.3eq)和N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(138.37mg，1.19mmol，179.70uL，2.6eq)添加至微波管中的DMF(0.5mL)中。在160℃封闭管在微波下加热30分钟。合并的混合物倒入H2O(20mL)中，且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝20:1至2:1)，得到标题化合物(640mg，粗物质)，其为白色固体(该反应与220mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤6：(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.54g，898.22umol，1eq)在THF(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸钾(601.58mg，4.49mmol，5eq)、[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(66.36mg，89.82umol，0.1eq)和K3PO4(381.33mg，1.80mmol，2eq)。将混合物在N2下在80℃搅拌12h。将反应混合物倒入H2O(10mL)，且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝100：1至5:1)，得到标题化合物(200mg，粗产物)，其为黄色固体。(该反应100mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤7：(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，337.39umol，1eq)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％纯度)和TEA(68.28mg，674.79umol，93.92uL，2eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)在15℃搅拌1h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(0.15g，粗物质)，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤8：(3S)-3-[[4-(6-氰基-7-氟-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，252.19umol，1eq)在THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(659.38mg，2.52mmol，10eq)。将混合物在80℃搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝2:1至1:1)，得到标题化合物(40mg，86.11umol，34.14％产率)，其为白色固体。
步骤9：3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-氟-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-(6-氰基-7-氟-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，107.63umol，1eq)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，5.00mL，185.81eq)。将混合物在20℃搅拌1h且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(6.9mg，FA)，作为白色固体获得。(该反应与20mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
实施例122 5-氯-4-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]嘧啶-2-胺(化合物361)。
步骤1：3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈
向2,4-二氯-5-碘-嘧啶(4.35g，15.83mmol，1.5eq)在DCE(30mL)中的溶液中分批添加AlCl3(2.11g，15.83mmol，864.94uL，1.5eq)。添加后，将混合物在80℃搅拌0.5h，然后添加1H-吲哚-6-甲腈(1.5g，10.55mmol，1eq)。所得混合物在80℃搅拌11.5h。其通过添加水300mL淬灭，然后固体形成且过滤以收集滤饼。残余物通过从MeOH(30mL)重结晶纯化，得到标题化合物(4.3g)，其为黄色固体。(该反应与1g规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤2：3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在0℃向3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(3g，7.88mmol，1eq)在DMF(6mL)中的溶液中滴加NaH(630.63mg，15.77mmol，60％纯度，2eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.97g，11.82mmol，2.09mL，1.5eq)。所得混合物在20℃搅拌1.5h。其通过添加水(100mL)淬灭，用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝20:1至3:1)，得到标题化合物(0.78g)，其为黄色固体。(该反应与200mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-碘-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(580mg，1.14mmol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(341.09mg，1.70mmol，1.5eq)、DIEA(733.70mg，5.68mmol，988.81uL，5eq)在NMP(5mL)中的混合物在140℃搅拌1h。将反应混合物倒入水20mL中，然后用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝10:1至1:1)，得到标题化合物(340mg)，其为棕色固体。
步骤4：(3S)-3-[[5-乙酰基硫基-4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-碘-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.04mmol，1eq)、Pd2(dba)3(95.01mg，103.76umol，0.1eq)、XantPhos(120.07mg，207.52umol，0.2eq)、硫代乙酸钾(711.00mg，6.23mmol，6eq)和DIEA(134.10mg，1.04mmol，180.72uL，1eq)添加至微波管中的二噁烷(10mL)中。封闭管在100℃在微波下加热1h。将反应混合物倒入水50mL中，然后用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝10:1至2:1)，得到标题化合物(400mg，552.30umol，53.23％产率，86％纯度)，其为棕色固体。
步骤5：(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-硫烷基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[5-乙酰基硫基-4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，401.38umol，1eq)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(5M，160.55uL，2eq)。将混合物在15℃搅拌0.5h。将混合物浓缩，得到标题化合物(350mg，粗物质)，其为棕色油状物，其直接用于下一步。
步骤6：(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(二氟甲基硫基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-硫烷基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，516.52umol，1eq)在MeCN(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加KOH(579.63mg，10.33mmol，20eq)和1-[[溴代(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧基乙烷(137.91mg，516.52umol，1eq)。将混合物在20℃搅拌16h。将混合物浓缩且用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(10mLx3)萃取，用Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝5:1至1:1)，得到标题化合物(0.1g，26％纯度)，其为白色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤7：3-[5-(二氟甲基硫基)-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(二氟甲基硫基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，158.52umol，1eq)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加H2SO4(77.74mg，792.62umol，42.25uL，5eq)。将混合物在40℃搅拌2h。将混合物pH通过饱和NaOH调节至9，且用DCM(10mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，且浓缩。残余物用MeCN(1mL)稀释，然后添加K2CO3(43.82mg，317.05umol，2eq)。溶液在20℃搅拌1h。将混合物浓缩。残余物用MeCN(10mL)稀释且过滤。将滤液浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物(3.9mg，8.39umol，5.29％产率，96％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例123 3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-磺酸(化合物362)和3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-亚磺酸(化合物363)。
步骤1：7-溴-3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-碘-嘧啶(3.37g，12.24mmol，1.2eq)在DCE(40mL)中的溶液中添加AlCl3(2.04g，15.30mmol，836.25uL，1.5eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在20℃添加7-溴-1H-吲哚(2g，10.20mmol，1eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。反应混合物用H2O(150mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(60mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其为棕色固体。残余物用MeOH(50mL)洗涤且过滤，得到标题化合物(1.8g，4.10mmol，40.21％产率，99％纯度)，其为棕色固体。
步骤2：2-[[7-溴-3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向7-溴-3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.77g，4.07mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(244.44mg，6.11mmol，60％纯度，1.5eq)在0℃保持0.5h。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，然后在0℃滴加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.02g，6.11mmol，1.08mL，1.5eq)。所得混合物在20℃搅拌1h。反应混合物用H2O(100mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(60mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其为棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝20:1至10:1)，得到标题化合物(1.65g)，其为棕色油状物。
步骤3：(3S)-3-[[4-[7-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-碘代-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-[[7-溴-3-(2-氯-5-碘-嘧啶-4-基)吲哚-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.65g，2.92mmol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(702.21mg，3.51mmol，1.2eq)、DIEA(1.13g，8.77mmol，1.53mL，3eq)在NMP(16mL)中的混合物在140℃搅拌1h。反应混合物用H2O(150mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(60mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其为棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(1.3g)，其为黄色固体。
步骤4：(3S)-3-[[4-[7-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[7-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-碘-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，1.65mmol，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(253.68mg，1.65mmol，279.39uL，1eq)、Na2CO3(349.16mg，3.29mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(120.52mg，164.71umol，0.1eq)在二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌16h。反应混合物用H2O(100mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(50mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5:1至3:1)，得到标题化合物(600mg)，其为黄色固体。
步骤5：(3S)-3-[[4-[7-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[7-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，556.73umol，1eq)、3-硫基丙酸2-乙基戊基酯(568.78mg，2.78mmol，5eq)、Pd2(dba)3(50.98mg，55.67umol，0.1eq)、XantPhos(64.43mg，111.35umol，0.2eq)和DIEA(143.90mg，1.11mmol，193.94uL，2eq)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌32h。反应混合物用H2O(20mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(10mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10:1至5:1)，得到标题化合物(0.14g，146.19umol，26.26％产率，80％纯度)，其为黄色油状物。(该反应与20mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤6：(3S)-3-[[4-[7-[3-(2-乙基己氧基)-3-氧代-丙基]硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[4-[7-[3-(2-乙基己氧基)-3-氧代-丙基]硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-乙烯基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.14g，182.74umol，1eq)在MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，湿的，300mg)、TEA(36.98mg，365.48umol，50.87uL，2eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)在20℃搅拌16h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(0.11g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤7：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-乙基-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-7-亚磺酸和3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-乙基-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-7-磺酸
在-78℃向(3S)-3-[[5-乙基-4-[7-[3-(2-乙基己氧基)-3-氧代-丙基]硫基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g，143.20umol，1eq)在THF(2mL)中的溶液中添加t-BuONa(28.09mg，286.41umol，98％纯度，2eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(10mLx3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.1g，粗物质)，其为黄色固体。其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤8：3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-磺酸(化合物1)和3-[5-乙基-2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-亚磺酸(化合物2)
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-乙基-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-7-亚磺酸；3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-乙基-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-7-磺酸(100mg，158.26umol，1eq)和H2SO4(155.22mg，1.58mmol，84.36uL，10eq)在二噁烷(2mL)中的混合物在40℃搅拌2h。将混合物pH用饱和NaOH水溶液调节至8且用EtOAc(10mLx3)萃取，合并的有机用盐水(30mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(FA条件)，得到标题化合物1(4.45mg，FA)，其为黄色固体，和标题化合物2(2.35mg，FA)，其为黄色固体。
实施例124 N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物364)。
步骤1：(3S)-3-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚(300mg，798.40umol，1eq)、(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(159.90mg，798.40umol，1eq)、DIPEA(515.94mg，3.99mmol，695.33uL，5eq)和NMP(4mL)的溶液加热至140℃保持1h。将反应混合物倒入H2O(20mL)中。EtOAc(30mLx3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过MPLC纯化(SiO2，PE/EtOAc＝3/1-1/1)，得到标题化合物(160mg，247.60umol，31.01％产率，83.5％纯度)，其为浅棕色固体。
步骤2：4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，296.53umol，1eq)在HCl/EtOAc(15mL)中的溶液在20℃搅拌1h。反应混合物蒸发，得到残余物。然后添加饱和Na2CO3溶液(40mL)且EtOAc(20mLx2)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(120mg，177.49umol，59.86％产率，65％纯度)，其为淡黄色固体。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤3：N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg，91.02umol，1eq)和HCHO(7.39mg，91.02umol，6.78uL，1eq)在MeOH(4mL)中的混合物中添加NaBH3CN(8.58mg，136.53umol，1.5eq)和HOAc(8.20mg，136.53umol，7.81uL，1.5eq)。将混合物在20℃搅拌且搅拌4小时。反应溶液通过酸性制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(10.92mg，22.29umol，24.49％产率，100％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例125 4-[6-(氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物365)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[6-乙酰基硫基-1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，367.36umol，1eq)、K+S(O)CH3 -(62.93mg，551.04umol，1.5eq)、Pd2(dba)3(33.64mg，36.74umol，0.1eq)、XantPhos(42.51mg，73.47umol，0.2eq)和DIEA(94.95mg，734.72umol，127.97uL，2eq)添加至微波管中的二噁烷(10mL)中。封闭管在150℃在微波下加热0.5h。反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(50mL x 5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至5/1)，得到标题化合物(100mg粗物质)，其为淡黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-硫基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将LiOH.H2O(18.63mg，443.96umol，3eq)添加至(3S)-3-[[4-[6-乙酰基硫基-1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，147.99umol，1eq)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将混合物在20℃在氮气下搅拌0.5h。蒸发反应混合物。水性残余物用0.5M HCl中和至pH＝6。将混合物用H2O(10mL)稀释且形成固体。将混合物过滤且收集滤饼，得到标题化合物。(40mg，27.77umol，18.77％产率，44％纯度)，其为淡黄色固体。
将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤3：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(氟甲基硫基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-硫基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，63.12umol，1eq)在THF(1.5mL)中的溶液中添加K2CO3(13.09mg，94.68umol，1.5eq)和氟(碘)甲烷(12.11mg，75.75umol，1.02uL，1.2eq)。将混合物在20℃搅拌15h。反应混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(50mL x 5)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物(100mg)。残余物(90mg)进一步通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至1/1)，得到标题化合物(30mg粗物质)，其为黄色固体。(注：与5mg规模的另一反应组合纯化)
步骤4：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(氟甲基磺酰基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(氟甲基硫基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，45.06umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(20.13mg，99.14umol，85％纯度，2.2eq)。将混合物在20℃搅拌14小时。反应混合物通过添加饱和NaHCO3(10mL)和Na2SO3(10mL)的混合物溶液淬灭且用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(25mg，粗物质)，其为黄色固体。将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤5：(3S)-3-[[4-[6-(氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(氟甲基磺酰基)吲哚3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，35.83umol，1eq)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加NaOH(5M，71.66uL，10eq)。将混合物在90℃搅拌1h。残余物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(10mg，17.94umol，50.06％产率)，其为白色固体。
步骤6：4-[6-(氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-[6-(氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，17.94umol，1eq)在HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在20℃搅拌0.25h。将混合物浓缩，得到残余物。残余物通过酸性制备型HPLC(HCl条件)纯化，得到标题化合物(1.2mg，2.43umol，13.55％产率，HCl)，其为白色固体。
实施例126 3-甲基-1-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]磺酰基]吡咯烷-3-醇(化合物196)。
步骤1：1H-吲哚-6-磺酰氯
在-78℃将SO2鼓泡至THF(15mL)，保持30分钟，得到使用的溶液(3.1M，19％纯度)。在0℃向6-溴-1H-吲哚(5g，25.50mmol，1eq)在THF(50mL)中的溶液中分批添加NaH(1.02g，25.50mmol，60％纯度，1eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌30分钟，将混合物冷却至-78℃，然后滴加t-BuLi(1.3M，39.24mL，2eq)。所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加SO2溶液(1.63g，25.50mmol，1eq)，将混合物在20℃搅拌16h。(向所得固体添加75mL MBTE和2mL冰醋酸。将混合物在0℃搅拌30分钟，且过滤)。将固体然后悬浮于75mL THF，冷却至0℃，且小心添加NCS(3.41g，25.50mmol，1eq)。所得悬浮液快速搅拌30分钟。停止反应。反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(3g)，其为黑色油。残余物直接用于下一步。
步骤2：1-(1H-吲哚-6-基磺酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇
向1H-吲哚-6-磺酰氯(3g，13.91mmol，1eq)在THF(25mL)中的溶液中添加3-甲基吡咯烷-3-醇(2.30g，16.69mmol，1.2eq，HCl)和TEA(4.22g，41.73mmol，5.81mL，3eq)。将悬浮液脱气且用N2吹洗3次。将混合物在20℃搅拌12h。反应混合物用水300mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝2:1)，得到标题化合物(1.2g，3.68mmol，26.46％产率，86％纯度)，其为棕色油状物。
步骤3：1-[(3-溴-1H-吲哚-6-基)磺酰基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
在0℃向1-(1H-吲哚-6-基磺酰基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(1.2g，4.28mmol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中以少量添加NBS(761.86mg，4.28mmol，1eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。反应混合物用水30mL稀释且用DCM(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(800mg)，其为棕色固体。
步骤4：1-[3-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-基]磺酰基-3-甲基-吡咯烷-3-醇
在0℃向1-[(3-溴-1H-吲哚-6-基)磺酰基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(1.1g，3.06mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(183.70mg，4.59mmol，60％纯度，1.5eq)，持续0.5h，然后在0℃将SEM-Cl(765.76mg，4.59mmol，812.90uL，1.5eq)添加至溶液。将混合物在20℃搅拌2.5h，然后用水50mL稀释且用EtOAc(20mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(20mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，DCM：MeOH＝20:1)，得到标题化合物(800mg)，其为白色固体。(该反应100mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤5：3-甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-基]磺酰基吡咯烷-3-醇
向1-[3-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-基]磺酰基-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.76g，1.55mmol，1eq)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(591.40mg，2.33mmol，1.5eq)、KOAc(304.75mg，3.11mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(113.61mg，155.26umol，0.1eq)。将悬浮液脱气且用N2吹洗3次。将混合物在100℃搅拌12h。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(770mg)，其为棕色油状物。
步骤6：(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-基]磺酰基-吡咯烷-3-醇(0.77g，861.04umol，1eq)在THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加(3S)-3-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(327.88mg，861.04umol，1eq)、二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯化钯；铁(56.12mg，86.10umol，0.1eq)和K3PO4(365.54mg，1.72mmol，2eq)。将悬浮液脱气且用N2吹洗3次。将混合物在80℃搅拌2h。反应混合物用水100mL稀释且用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝2:1)，得到标题化合物(300mg)，其为无色油状物。
步骤7：(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)磺酰基-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g，357.65umol，1eq)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.15mL，6eq)。将混合物在55℃搅拌12h。反应混合物用水(20mLx3)稀释且用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过CleanertPWCX-SPE纯化两次，得到标题化合物(80mg)，其为棕色固体。
步骤8：3-甲基-1-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]磺酰基]吡咯烷-3-醇
向(3S)-3-[[4-[6-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)磺酰基-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.07g，112.06umol，1eq)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(5.39g，47.27mmol，3.50mL，421.84eq)。将混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(0.01491g，26.02umol，23.22％产率，97.9％纯度，HCl)，其为白色固体。
实施例127 7-甲基磺酰基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-丙基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物367)。
步骤1：(3S)-3-[[5-烯丙基-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[5-氯-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，453.66umol，1.00eq)在THF(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(381.17mg，2.27mmol，5eq)、K3PO4(192.60mg，907.32umol，2.00eq)和[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(33.51mg，45.37umol，0.1eq)。将混合物在N2下在80℃搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物用H2O 30mL稀释且用EtOAc(30mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。混合物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1至3:1)，得到标题化合物(150mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-丙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向(3S)-3-[[5-烯丙基-4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，224.92umol，1eq)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％)和TEA(45.52mg，449.84umol，62.61uL，2eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)在20℃搅拌1h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩，得到标题化合物(0.1g，粗物质)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤3：7-甲基磺酰基-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-丙基-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向(3S)-3-[[4-[6-氰基-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-丙基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.08g，119.60umol，1eq)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加H2SO4(119.69mg，1.20mmol，65.05uL，98％纯度，10eq)。将混合物在40℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(24.7mg，50.34umol，96.8％纯度，HCl)，其为白色固体。
实施例128 3-[2-[[(3S，5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物368)。
步骤1：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(30.53g，140.69mmol，2eq)在DCE(250mL)中的溶液中添加AlCl3(19.70g，147.72mmol，8.07mL，2.1eq)。将混合物在90℃搅拌0.5h。然后添加1H-吲哚-6-甲腈(10g，70.34mmol，1eq)且所得溶液在90℃搅拌2h。将残余物溶于MeOH(100mL)和倒入冰-水(1000mL)中且搅拌5分钟。形成固体且过滤以收集滤饼。滤饼用MeOH(500mL)洗涤，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(10g，26.34mmol，37.45％产率，85％纯度)，其为黄色固体。
步骤2：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
在0℃向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(1g，3.10mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(185.93mg，4.65mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后添加SEMCl(775.03mg，4.65mmol，822.75uL，1.5eq)，将混合物在0℃搅拌1h。残余物倒入冰-水(50mL)。水相用EtOAc(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法PE：EtOAc＝20:1-10:1-8:1纯化，得到标题化合物(0.7g，1.53mmol，49.37％产率，99％纯度)，其为白色固体。
步骤3：(3S，5R)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸烯丙酯
向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(0.2g,441.57umol，1eq)和(3S,5R)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸烯丙酯(0.2g，636.42umol，1.44eq，TFA)在NMP(5mL)中的溶液中添加DIEA(285.34mg，2.21mmol，384.56uL，5eq)。将混合物在140℃搅拌1h。残余物倒入水(20mL)中。水相用EtOAc(30mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝5:1-3:1-1:1)，得到标题化合物(0.15g，243.23umol，55.08％产率)，其为黄色固体。
步骤4：(3S,5S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-氟哌啶-1-甲酸烯丙酯
在0℃向(3S，5R)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸烯丙酯(80mg，130.56umol，1eq)在DCM(3mL)中的溶液中添加DAST(31.57mg，195.84umol，25.87uL，1.5eq)。将混合物在0℃搅拌1h。残余物倒入冰-水(5mL)中。水相用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝10:1-5:1-3:1)，得到标题化合物(30mg，37.82umol，28.97％产率，78％纯度)，其为黄色固体。
步骤5：3-[2-[[(3S，5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
向(3S，5S)-3-[[4-[6-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸烯丙酯(55mg，88.90umol，1eq)在THF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(10.27mg，8.89umol，0.1eq)和双甲酮(37.38mg，266.69umol，3eq)。将混合物在25℃搅拌1h。残余物倒入HCl(10mL，1M)中。水相用EtOAc(15mLx3)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。然后合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(50mg，粗物质)，其为黄色油状物且直接用于下一步。
步骤6：3-[2-[[(3S，5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向3-[2-[[(3S，5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(50mg，93.52umol，1eq)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加H2SO4(183.45mg，1.87mmol，99.70uL，20eq)。将混合物在40℃搅拌12h。将混合物用EtOAc(10mLx3)萃取。丢弃合并的有机相。水相用饱和NaOH调节至pH为9且用EtOAc(10mLx3)萃取。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(6.8mg，14.65umol，97％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例129 N-[(3S)-1-乙基-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物369)。
步骤1：N-[(3S)-1-乙基-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在N2下向N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg，71.73umol，1eq)在EtOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg，10％纯度)和HOAc(8.62mg，143.46umol，8.21uL，2eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(50psi)下在25℃搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液蒸发，得到粗产物。粗产物通过酸性制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(10.88mg，18.85umol，26.28％产率，92.18％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例130 3-[2-[[(3S，5R)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(化合物370)。
步骤1：N-[(5R)-1-苄基-5-羟基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(5R)-1-苄基-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.19mmol，1eq)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M，1.43mL，1.2eq)。将混合物在20℃搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝10/1-2/1)，得到标题化合物(0.3g，979.12umol，82.38％产率)，其为白色固体。
步骤2：4-[3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]硫吗啉
向N-[(5R)-1-苄基-5-羟基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g，979.11umol，1eq)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，5mL，20.43eq)。将混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(0.25g，粗，HCl)，其为白色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤3：3-[2-[[(3S，5R)-1-苄基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
向3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(73.11mg，226.58umol，1.1eq)在NMP(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(53.24mg，411.96umol，71.75uL，2eq)和(3R，5S)-5-氨基-1-苄基-哌啶-3-醇(0.05g，205.98umol，1eq，HCl)。将混合物在140℃搅拌1h。将反应混合物倒入H2O 10mL中，同时形成棕色固体。将固体过滤且用H2O(1mLx2)洗涤。将固体溶于EtOAc(10mL)，且用盐水(10mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝5/1至1/1)，得到标题化合物(0.05g，69.04umol，33.52％产率，68％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：3-[2-[[(3S，5R)-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
在N2下向3-[2-[[(3S，5R)-1-苄基-5-羟基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(50.00mg，101.52umol，1eq)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，10％纯度)和TEA(20.55mg，203.05umol，28.26uL，2eq)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。将反应混合物过滤且将滤液浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(1.6mg，3.57umol，3.52％产率，97.9％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例131 4-[6-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物374)。
步骤1：4-[6-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将(3S)-3-[[4-[6-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，27.60umol，1eq)在HCl/MeOH(5mL)中的溶液在25℃搅拌12h。残余物真空浓缩。
残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(5.6mg，11.39umol，41.27％产率，99.55％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例132 4-[6-(二氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物375)。
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-硫基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸酯
向(3S)-3-[[4-[6-乙酰基硫基-1-(苯磺酰基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，443.96umol，1eq)在MeOH(10mL)/H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(55.89mg，1.33mmol，3eq)。将混合物在20℃搅拌10分钟。将残余物pH用HCl(2M)调节至3，过滤且收集滤饼。将滤饼溶于DCM(50mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(0.2g，粗物质)，其为黄色固体且直接用于下一步。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸酯
在0℃向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-硫基-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，315.60umol，1eq)和1-[[溴代(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧基乙烷(421.34mg，1.58mmol，5eq)在H2O(5mL)/MeCN(5mL)中的溶液中添加KOH(354.17mg，6.31mmol，20eq)。将混合物在20℃搅拌12h。将混合物真空浓缩以去除MeOH，残余物用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝10:1-5:1-3:1)，得到标题化合物(0.08g，117.74umol，37.31％产率，80％纯度)，其为黄色固体。
步骤3：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基硫基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[6-(二氟甲基硫基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.08g，147.18umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMAP(17.98mg，147.18umol，1eq)、TEA(14.89mg，147.18umol，20.49uL，1eq)和Boc2O(35.33mg，161.90umol，37.19uL，1.1eq)。将混合物在20℃搅拌12h。残余物倒入水(10mL)中。水相用DCM(10mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EtOAc＝10:1-5:1)，得到标题化合物(0.05g，69.91umol，47.50％产率，90％纯度)，其为黄色固体。
步骤4：3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基磺酰基)吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基硫基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(45mg，69.91umol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(31.23mg，153.81umol，85％纯度，2.2eq)。将混合物在25℃搅拌12h。残余物倒入饱和NaHCO3(5mL)中且搅拌10分钟。水相用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化PE：EtOAc＝10:1-5:1-3:1，得到标题化合物(15mg，19.98umol，28.58％产率，90％纯度)，其为黄色固体。
步骤5：4-[6-(二氟甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将6-(二氟甲基磺酰基)-3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(15mg，26.06umol，1eq)在HCl/MeOH(3mL)中的溶液在20℃搅拌12h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(4.3mg，8.20umol，31.47％产率，99.46％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例133 N-[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物376)。
步骤1：(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
在0℃向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(117g，906.18mmol，1eq)在MeOH(500mL)中的溶液中添加SOCl2(215.62g，1.81mol，131.47mL，2eq)。将混合物在18℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩。残余物用EtOAc(1000mL)和TEA(150mL)稀释。固体形成且过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物(147g，粗物质)，其为淡黄色油状物。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤2：(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在0℃向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(147g，1.03mol，1eq)、DMAP(15.06g，123.24mmol，0.12eq)和TEA(259.80g，2.57mol，357.35mL，2.5eq)在EtOAc(500mL)中的溶液中滴加碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(291.37g，1.34mol，306.71mL，1.3eq)。将混合物在20℃搅拌16h。反应混合物用HCl(0.5M，1000mL)、饱和NaHCO3(1000mL)、盐水(1500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过从MTBE(250mL)重结晶纯化。将反应混合物过滤且蒸发，得到标题化合物(获得2批次；批次1：108g，100％HPLC纯度；批次2：53g，90％1H NMR纯度)，其为白色固体。
步骤3：(S)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
在-78℃在N2气氛下向(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(20g，82.22mmol，1eq)在THF(500mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M，172.66mL，2.1eq)。添加后，将混合物在该温度搅拌0.5h，然后在-78℃在N2气氛下滴加CH3I(35.01g，246.65mmol，15.36mL，3eq)。所得混合物在20℃搅拌2.5h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(1000mL)稀释且用EtOAc(300mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过MPLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝4：1-3:1)，得到标题化合物(8g，25.95mmol，31.56％产率，88％纯度)，其为淡黄色固体。
步骤4：N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃在N2下向(S)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4.3g，15.85mmol，1eq)在THF(35mL)中的溶液中分批添加NaBH4(1.80g，47.55mmol，3eq)。添加后，在0℃滴加EtOH(8.25g，179.09mmol，10.47mL，11.3eq)。所得混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(250mL)且用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(3.67g，粗物质)，其为无色油状物。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤5：[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯
在0℃向N-[(1S)-4-羟基-1-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.67g，14.84mmol，1eq)和TEA(6.01g，59.35mmol，8.26mL，4eq)在EtOAc(25mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(5.10g，44.52mmol，3.45mL，3eq)，所得混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倒入H2O(200mL)中。EtOAc(50mL x 3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(6.06g粗物质)，其为无色油状物。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤6：N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
向烧瓶添加[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二甲基-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(6.06g，15.02mmol，1eq)、苯基甲胺(5.15g，48.06mmol，5.24mL，3.2eq)和DME(50mL)。将反应混合物加热至70℃保持16小时。将反应混合物倒入H2O(40mL)中。DCM(40mLx 3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过MPLC(SiO2，PE：EtOAc＝20:1-10:1)纯化两次，得到标题化合物(580mg，1.49mmol，9.91％产率，81.7％纯度)，其为无色油状物。
步骤7：(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-哌啶-3-胺
向烧瓶添加N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，942.05umol，1eq)在HCl/EtOAc(15mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1小时。形成一些白色沉淀。将混合物过滤且滤饼通过EtOAc(5mL)洗涤。收集滤饼且用真空干燥，得到标题化合物(220mg，738.23umol，78.36％产率，85.5％纯度，HCl)，其为白色固体。其将直接用于下一步。
步骤8：6-甲基磺酰基-1H-吲哚
将6-溴-1H-吲哚(5g，25.50mmol，1eq)、甲烷亚磺酸钠(3.38g，33.16mmol，1.3eq)、CuI(97.15mg，510.09umol，0.02eq)和L-脯氨酸(117.45mg，1.02mmol，0.04eq)在DMSO(10mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12hr。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，然后EtOAc(150mL x 3)用于萃取产物。合并的有机层通过盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过MPLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝3:1-1:1)，得到标题化合物(4.17g，61％纯度)，其为暗黄色固体(与另一2g规模反应组合纯化)。
步骤9：3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5.00g，23.05mmol，1.5eq)在DCE(20mL)中的溶液中添加AlCl3(3.28g，24.59mmol，1.34mL，1.6eq)。添加后，将混合物在90℃搅拌30分钟，然后在90℃添加6-甲基磺酰基-1H-吲哚(3g，15.37mmol，1eq)。所得混合物在90℃搅拌15.5h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(200mL)中。然后添加EtOAc(200mL x 3)以萃取产物。然后有机层通过盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过酸性制备型HPLC纯化(TFA条件)。分离的溶液通过饱和NaHCO3溶液调节至pH＝8。EtOAc(150mL x3)用于萃取产物。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(1.8g，4.44mmol，28.90％产率，92.7％纯度)，其为暗黄色固体。
步骤10：N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向烧瓶添加3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚(200mg，532.26umol，1eq)、(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-哌啶-3-胺(116.21mg，456.10umol，8.57e-1eq，HCl)和DIPEA(412.75mg，3.19mmol，556.27uL，6eq)在NMP(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至140℃保持30分钟。将合并的反应混合物倒入H2O(40mL)中。EtOAc(25mL x 3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过MPLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝3:1-1:1)，得到标题化合物(2批次；批次1：80mg，74.4％纯度；批次2：20mg粗物质，85％纯度)，其为淡黄色固体(与另一20mg规模反应组合纯化)。
步骤11：(5S)-3,3-二甲基-5-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向N-[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(55mg，98.63umol，1eq)和Boc2O(43.05mg，197.26umol，45.32uL，2eq)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg，10％纯度)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。将混合物在H2(50psi)下在25℃搅拌24小时。合并的混合物通过硅藻土过滤且滤饼通过THF(20mL)洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物(60mg，70％纯度)，其为淡黄色固体(与另一10mg规模反应组合纯化)。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化
步骤12：N-[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向(5S)-3,3-二甲基-5-[[4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，105.70umol，1eq)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。然后将反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。粗产物通过中性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21.5mg，45.33umol，42.88％产率，98.57％纯度)，其为白色固体。
实施例134 4-[6-(二氟甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物380)。
步骤1：4-[6-(二氟甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将3-[2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基亚磺酰基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(15mg，22.74umol，1eq)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到标题化合物(3.5mg，6.84umol，30.07％产率，98.75％纯度，FA)，其为白色固体。
实施例135 N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物381)。
步骤1：(3S)-3-(苄基氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.99mmol，1eq)、TEA(1.52g，14.98mmol，2.08mL，3eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(1.28g，7.49mmol，1.06mL，1.5eq)。将混合物在20℃搅拌1小时。反应混合物通过添加H2O(100mL)稀释，用EtOAc(50mL x 3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝10:1至3:1)，得到标题化合物(1g，2.09mmol，41.92％产率，70％纯度)，其为无色油状物
步骤2：N-[(3S)-3-哌啶基]氨基甲酸苄基酯
将(3S)-3-(苄基氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.99mmol，1eq)和HCl/EtOAc(4M，10mL)的混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到产物(0.85g，粗，HCl)。将产物(500mg，1.85mmol，1eq，HCl)溶于饱和Na2CO3溶液(100mL)且EtOAc(50mL x 3)用于萃取产物。有机层用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物(400mg，1.71mmol，92.45％产率)，其为白色固体。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤3：N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]氨基甲酸苄基酯
向N-[(3S)-3-哌啶基]氨基甲酸苄基酯(300mg，1.28mmol，1eq)和(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(446.39mg，2.56mmol，514.87uL，2eq)在THF(8mL)和MeOH(8mL)中的混合物添加HOAc(384.47mg，6.40mmol，366.16uL，5eq)、NaBH3CN(120.70mg，1.92mmol，1.5eq)和4A MS(0.5g)。将反应混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物倒入H2O(20mL)中。EtOAc(30mL x 3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过MPLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝5：1-1:1)，得到标题化合物(300mg，702.77umol，54.88％产率，64.27％纯度)，其为白色固体。
步骤4：N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]氨基甲酸苄基酯(180mg，656.08umol，1eq)和Boc2O(286.37mg，1.31mmol，301.45uL，2eq)在THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(40mg，10％纯度)。将悬浮液真空脱气且用H2吹洗几次。在25℃将混合物在H2(30psi)搅拌24小时。混合物通过硅藻土过滤且滤饼通过THF(10mL)和MeOH(10mL)洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物(400mg粗物质)，其为红色黄色固体。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化(与另一30mg规模反应组合纯化)。
步骤5：(3S)-1-环丙基哌啶-3-胺
向烧瓶添加N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，249.65umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液。然后添加TFA(1mL)。然后将反应混合物在25℃搅拌1小时。反应混合物蒸发，得到标题化合物(240mg粗，TFA)，其为红色油状物。其直接用于下一步而不用任何进一步纯化。
步骤6：N-[(3S)-1-环丙基-3-哌啶基]-4-(6-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向烧瓶添加3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-6-甲基磺酰基-1H-吲哚(50mg，133.07umol，1eq)、(3S)-1-环丙基哌啶-3-胺(120mg，471.98umol，3.55eq，TFA)和DIPEA(137.58mg，1.06mmol，185.42uL，8eq)在EtOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至90℃且反应12小时。将反应混合物倒入H2O(20mL)。EtOAc(43mL x 3)用于萃取产物。有机层通过盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物通过酸性制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(10.35mg，19.95umol，7.50％产率，99.46％纯度，HCl)，其为黄色固体。
实施例136 3-[5-氯-2-[[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(化合物382)。
步骤1：3-[2-[[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]-5-氯-嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈
向3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(244.05mg，490.58umol，1eq)在DMF(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液中添加DIPEA(380.43mg，2.94mmol，512.71uL，6eq)和(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-哌啶-3-胺(0.15g，588.70umol，1.2eq，HCl)。将混合物在70℃在N2下搅拌12h。将混合物在75℃在N2下搅拌12h。反应混合物用水200mL稀释且用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝10：1)，得到标题化合物(0.1g，104.51umol，21.30％产率，71％纯度)，其为白色固体。
步骤2：3-[2-[[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]-5-氯-嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
向3-[2-[[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]-5-氯-嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚-6-甲腈(0.08g，117.76umol，1eq)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加H2SO4(117.85mg，1.18mmol，64.05uL，98％纯度，10eq)。将混合物在40℃搅拌16h。反应混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释以将pH调节至8且用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE：EtOAc＝3：1)，得到标题化合物(60mg)，其为黄色油状物。(该反应与5mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
步骤3：(5S)-5-[[5-氯-4-(6-氰基-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[2-[[(3S)-1-苄基-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]-5-氯-嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈(0.03g，54.64umol，1eq)在MeOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(0.03g，10％纯度)和Boc2O(11.92mg，54.64umol，12.55uL，1eq)。将混合物在20℃在H2下搅拌2h(15Psi)。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(50mg)，其为黄色油状物。(该反应与10mg规模的另一反应合并以用于纯化)
步骤4：3-[5-氯-2-[[(3S)-5,5-二甲基-3-哌啶基]氨基]嘧啶-4-基]-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-6-甲腈
向(5S)-5-[[5-氯-4-(6-氰基-7-甲基磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.04g，71.55umol，1eq)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL，111.82eq)。将混合物在20℃搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(6.90mg，13.31umol，18.61％产率，95.58％纯度，HCl)，其为白色固体。(该反应与10mg规模的另一反应合并以用于纯化)。
实施例137 3-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-醇(化合物310)
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，7.35mmol，1eq)在DME中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.73g，14.7mmol，2eq)、KOAc(2.16g，22.0mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(806mg，1.10mmol，0.15eq)。反应混合物脱气且用N2吹洗3次，然后在80℃在N2气氛下搅拌16hr。LC-MS TLC指示完全反应。将反应混合物倒入水100mL中，然后用EtOAc(3X50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物.
残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1:1)，得到标题化合物(6.03g，粗物质)，其为黄色胶状物。
步骤2：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(2-羟基-3-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.3g，551umol，1eq)、3-溴吡啶-2-醇(105mg，606umol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(63.6mg，55.1umol，0.1eq)、Na2CO3(116mg，1.10mmol，2eq)在二噁烷(2.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液在80℃在N2下搅拌16小时。LC-MS和TLC指示反应完成。将混合物浓缩且残余物通过制备型TLC纯化(EA/MeOH＝10/1)，得到标题化合物(0.3g，431umol，78.3％产率)，为黄色固体。
步骤3：(3S)-3-[[4-[6-(2-羟基-3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(2-羟基-3-吡啶基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，481umol，1eq)在MeOH(2mL)中的混合物中添加K2CO3(119mg，863umol，2eq)。将混合物在80℃搅拌16小时，直到LC-MS和TLC指示反应完成。将混合物浓缩且混合物通过制备型TLC纯化(EtOAc)。标题化合物(0.15g，270umol，62.6％产率)作为黄色固体获得。
步骤4：3-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]吡啶-2-醇(化合物310)
将(3S)-3-[[4-[6-(2-羟基-3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，180umol，1eq)溶于DCM(1mL)。然后添加HCl/EtOAc(4M，90.6uL，10eq)。将混合物在25℃摇动2小时。TLC指示反应完成。将混合物浓缩，得到标题化合物(0.03g，59.8umol，33.2％产率，98％纯度，HCl)，其为黄色固体而不用进一步纯化。
实施例138 4-甲基-2-氧代-5-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-吡啶-3-甲腈(化合物311)
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(5-氰基-4-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，274umol，1eq)、5-溴-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶-3-甲腈(70.9mg，329umol，1.2eq)、Na2CO3(58.2mg，549umol，2eq)、Pd(PPh3)4(158mg，137umol，0.5eq)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌12hr。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物过滤且在减压下浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(0.17g，231umol，84.2％产率)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(5-氰基-4-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(5-氰基-4-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，136.28umol，1eq)在MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(37.6mg，272umol，2eq)和H2O(1mL)、DCE(1mL)。将混合物在45℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。反应在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(0.06g，101umol，74.1％产率)，其为黄色固体。
步骤3：4-甲基-2-氧代-5-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-吡啶-3-甲腈(化合物311)
在0℃向(3S)-3-[[4-[6-(5-氰基-4-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，84.2umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加二噁烷/HCl(2mL)。将混合物在25℃搅拌1小时，直到TLC显示反应完成。将反应过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(35mg，66.0umol，78.4％产率，HCl)，其为白色固体。
实施例139 5-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物333)
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，293umol，1eq)在二噁烷(8mL)和H2O(1.6mL)中的溶液中添加NaHCO3(49.3mg，587umol，22.8uL，2eq)和(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)硼酸(55mg，352umol，1.2eq)。然后在N2下将Pd(dppf)Cl2(215mg，293umol，1eq)添加至反应混合物。将反应混合物在100℃搅拌16小时。LCMS指示反应完成。将混合物用DCM(30mL)和水(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(150mg，210umol，71.7％产率)，其为浅棕色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，196umol，1eq)在MeOH(3mL)、DCE(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(54.3mg，393umol，2eq)。将反应混合物在45℃搅拌16小时。LCMS指示反应完成。将混合物用EtOAc(30mL)和水(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，然后过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(40mg，69.9umol，35.5％产率)，为灰白色固体。
步骤3：5-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物333)
向(3S)-3-[[4-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，69.99umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，17.50uL，1eq)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将固体过滤且滤饼用DCM(5mL)洗涤且干燥，得到标题化合物(33.5mg，65.9umol，94.2％产率，HCl)，其为黄色固体。
实施例140(3S)-3-[[4-[6-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物340)
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]硼酸(115mg，529umol，1.2eq)、(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，440umol，1eq)、Pd2(dba)3(40.3mg，44.0umol，0.1eq)、X-PHOS(21.7mg，44.0umol，0.1eq)、Na2CO3(93.4mg，881umol，2eq)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液在80℃在N2下搅拌16小时。LC-MS和TLC指示完全反应。将混合物浓缩且残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc/MeOH＝10/1)，得到标题化合物(0.3g，387umol，87.8％产率)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，387umol，1eq)、K2CO3(107mg，774umol，2eq)在MeOH(5mL)中的混合物在45℃搅拌16小时。LC-MS和TLC指示完全反应。将混合物浓缩且通过制备型TLC纯化(EtOAc)，得到标题化合物(0.07g，110umol，28.4％产率)，其为黄色固体。
步骤3：[3-[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基]苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮
将(3S)-3-[[4-[6-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，157umol，1eq)溶于DCM(1mL)。添加HCl/EtOAc(4M，393uL，10eq)且混合物在25℃摇动2小时。TLC指示完全反应。将混合物浓缩，得到标题化合物(0.07g，126umol，80.3％产率，96.7％纯度)，其为黄色固体。
实施例141 4-[6-(3-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物341)
步骤1：(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-苯氧基苯基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-溴-吲哚-3-基]-5(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，293umol，1eq)、(3-苯氧基苯基)硼酸(75.4mg，352umol，81.9uL，1.2eq)、Na2CO3(62.30mg，587umol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(107mg，146umol，0.5eq)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气且用N2吹洗3次，然后将混合物在80℃在N2气氛下搅拌12hr。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝30:1)，得到标题化合物(0.17g，220umol，75.1％产率)，其为黄色固体。
步骤2：(3S)-3-[[4-[6-(3-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S)-3-[[4-[1-(苯磺酰基)-6-(3-苯氧基苯基)吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.16g，207umol，1eq)在MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(57.4mg，415umol，2eq)和H2O(1mL)、DCE(1mL)。将混合物在80℃搅拌12hr。TLC显示反应完成。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，乙酸乙酯：甲醇＝30:1)，得到标题化合物(0.12g，190umol，91.6％产率)，其为黄色固体。
步骤3：4-[6-(3-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-3-哌啶基]-5(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在0℃向(3S)-3-[[4-[6-(3-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，190umol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加二噁烷/HCl(4M，2mL，41.9eq)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.070g，132umol，69.3％)。
选择的化合物、其合成、NMR和质谱分析数据的表.
实施例142 CDK激酶活性的抑制。使用Caliper/LabChip EZ Reader(PerkinElmer，Waltham，MA)开发的每种CDK的激酶测定法在Biortus Biosciences(中华人民共和国，江苏省，江阴)测定本发明化合物对CDK7、CDK9、CDK12和CDK2活性的抑制作用。这些测定测量磷酸化肽底物的量，该磷酸化肽底物在27℃孵育期后，作为总肽的一部分产生，含有以下成分：测试化合物(可变浓度从10μM降至0.508nM，在一系列3倍的系列稀释液中)、活性CDK激酶蛋白(具有下文列出的每种CDK的指示的细胞周期蛋白)、ATP(2mM)和底物肽(如下所列)，在下列缓冲液中：2-(N-吗啉代)乙磺酸盐(MES缓冲液，20mM)，pH 6.75，0.01％(v/v)吐温20清洁剂，0.05mg/mL牛血清白蛋白(BSA)。
具体地，CDK7抑制测定使用CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1复合物(6nM)和“5-FAM-CDK7tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK，其中“5-FAM”是指5-羧基荧光素)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有6mM MgCl2。此外，CDK9抑制测定使用CDK9/细胞周期蛋白T1复合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY-NH2，5-FAM如上所定义且NH2表示C-端酰胺)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有10mM MgCl2。CDK12抑制测定使用CDK12(aa686-1082)/细胞周期蛋白K复合物(50nM)和如上定义的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有2mM MgCl2。此外，CDK2抑制测定使用CDK2/细胞周期蛋白E1复合物(0.5nM)和如上定义的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)，且在上面列出的缓冲液组合物中含有2mM MgCl2。
选择每种CDK抑制试验在27℃下的孵育期，使得每次试验中产生的磷酸化肽产物相对于总肽浓度的比例对于未抑制的激酶约为20％(±5％)(对于CDK7，35分钟，对于CDK2，35分钟，对于CDK12，3小时，对于CDK9，15分钟)。在测试化合物滴定并导致肽产物形成抑制的情况下，这些数据拟合产生最佳拟合IC50值。这些测定的结果如下表1所示，其中“A”代表计算的IC50小于20nM；“B”表示计算的IC50为20nM至小于200nM；“C”表示计算的IC50为200nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50大于或等于5μM，“NT”表示未在指定的测定中测试指定的化合物。
表1.本发明选择的化合物对CDK2、CDK7、CDK9和CDK12的抑制活性。
实施例143细胞增殖的抑制
A673细胞：A673细胞是源自于人类肌肉尤因肉瘤的细胞系。以不同的浓度(4μM至126.4pM；0.5log连续稀释液)测试本发明的代表性化合物抑制A673细胞增殖的能力。使用已知的CDK抑制剂dinaciclib或N-((1S,3R)-3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)吡啶酰胺和雷公藤甲素作为阳性对照。在杜氏改良伊格氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)+10％FBS+1mM丙酮酸钠中培养细胞。将细胞在37℃在5％CO2存在下培养在加湿室中。在72小时的时间段内进行增殖测定。使用(美国伊利诺伊州芝加哥的Life Technologies公司(LifeTechnologies,Chicago,IL USA))按照制造商的指示并且使用试剂盒提供的试剂来评估化合物的抗增殖作用。测定的结果如下表1所示，其中“A”代表计算的IC50小于20nM；“B”表示计算的IC50为20nM至小于200nM；“C”表示计算的IC50为200nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50大于5μM。
HCC70细胞.HCC70细胞是源自人三阴性乳腺癌的细胞系。以不同浓度(4μM至126.4pM；0.5log连续稀释)测试本发明的代表性化合物抑制HCC70细胞增殖的能力。已知的CDK抑制剂dinaciclib或N-((1S,3R)-3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)吡啶酰胺和雷公藤甲素作为阳性对照。细胞在ATCC配制的RPMI-1640培养基(ATCC 30-2001)+10％FBS中生长。将细胞在37℃下在加湿室中在5％CO2存在下培养。在72小时的时间段内进行增殖测定。Direct细胞增殖试验(Life Technologies，Chicago，IL USA)用于根据制造商的说明评估化合物的抗增殖作用，并使用Direct Cell试剂盒提供的试剂。测定结果如下表2所示，其中“A”代表计算的IC50小于100nM；“B”表示计算的IC50为100nM至小于1000nM；“C”表示计算的IC50为1000nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50大于5μM。
表2.本发明化合物对A673细胞和HCC70细胞增值的抑制
实施例144：本发明化合物与结构类似物的比较
直接将本发明的代表性化合物与具有相似结构骨架的化合物进行比较，所述具有相似结构骨架的化合物共同未决的PCT公开WO2015154039中描述，该比较使用上文实施例1和2概述的酶促和细胞试验。下表3总结了所得数据，其中“A”表示计算的IC50小于20nM；“B”表示计算的IC50为20nM至小于200nM；“C”表示计算的IC50为200nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50大于5μM。
如表3所示，与具有环己基环代替哌啶基环的类似化合物相比，代表性的式(I)化合物对CDK7和在A2137细胞中具有较低的IC50值。这些数据表明式(I)化合物对CDK7具有高度特异性。
表3.本发明化合物与结构相关类似物的比较
等同方案和范围
在权利要求书中，除非有相反的指示或另外根据上下文显而易见，否则诸如“一个(种)(a/an)”和“所述”的冠词可以意指一个(种)或多于一个(种)。除非有相反的指示或另外根据上下文显而易见，否则在一组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明在一个、多于一个、或所有组成员存在于、被用于给定的产品或方法中、或以其它方式与给定的产品或方法有关的情况下被认为是满足的。本发明包括其中该组中只有一个成员存在于、被用于给定的产品或方法中、或以其它方式与给定的产品或方法有关的实施方案。本发明包括其中多于一个、或所有的组成员存在于、被用于给定的产品或方法中、或以其它方式与给定的产品或方法有关的实施方案。
此外，本发明涵盖了其中来自所列权利要求中的一项或多项的一个或多个限制条件、要素、条款、以及描述性术语被引入到另一项权利要求中的所有变化、组合以及排列。举例来说，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以被修改以包括从属于同一项基础权利要求的任何其它权利要求中所存在的一个或多个限制条件。在要素以列举形式，例如以马库什组形式呈现的情况下，还公开了所述要素的每一个亚组，并且任何一个或多个要素可以从该组中被去除。应当了解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面包含/被称为包含特定的要素和/或特征的情况下，本发明或本发明的各方面的某些实施方案由这些要素和/或特征组成、或基本上由这些要素和/或特征组成。为了简单起见，那些实施方案在本文没有被具体地这样阐述。还应当指出的是，术语“包含”和“含有”意图是开放性的并且容许包括另外的要素或步骤。在给出范围的情况下，端点被包括在内。此外，除非另外指明或另外根据上下文和本领域的普通技术人员的理解显而易见，否则被表示为范围的值可以在本发明的不同实施方案中采用所述范围内的任何具体值或子范围，除非上下文另外明确规定，否则直到所述范围的下限的单位的十分之一为止。
本申请参考了各种授权专利、公开的专利申请、期刊文章、以及其它出版物，它们全部均以引用的方式并入本文。如果在所并入的参考文献中的任一篇与本说明书之间存在矛盾，那么应当以本说明书为准。此外，本发明的落入现有技术内的任何具体实施方案可以明确地被排除在权利要求中的任一项或多项以外。由于这些实施方案被认为是本领域的普通技术人员已知的，因此它们可以被排除，即使所述排除没有在本文被明确阐述。本发明的任何具体实施方案可以由于任何原因被排除在任何权利要求以外，无论与现有技术的存在相关与否。
本领域技术人员仅仅使用常规的实验就将认识到或能够确定本文所述的具体实施方案的许多等同方案。本文所述的本发明的实施方案的范围不意图限于上述说明，而是如所附权利要求书中所述。本领域的普通技术人员将了解的是，可以对本说明作出各种变化和改动而不脱离本发明的精神或范围，如以下权利要求书中所限定。

Claims (36)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为选自以下的双环6,5-环系统：且包含不多于4个环氮原子；
X选自N和C(R6)；
各个Y独立地选自N和C(R7)；
Z选自N和C(R8)；
R1选自氢、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-C(O)-O-(C1-C6亚烷基)、-(C1-C6亚烷基)-杂环基、-(C1-C6亚烷基)-杂芳基、-(C1-C6亚烷基)-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)和-(C1-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2，其中R1的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分为任选被取代的，且其中R1的任何烷基或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基；
各个R1’独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基，或
两个R1’任选与它们结合的氮原子一起形成4-6元、任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环至多包含2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中：
各个R2，如果存在的话，独立地选自＝O、卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂芳基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-O-(C1-C4-亚烷基)-碳环基、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂环基、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂芳基、-O-(C1-C6-亚烷基)-芳基、-NH-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-NH-(未取代的C1-C4烷基)，或
R1和任何R2与它们结合的原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，或
两个R2与它们结合的一个或多个原子和任何插入环原子一起形成任选取代的芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环，该芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，
其中R2的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分，R1与R2一起形成的任何环，或两个R2一起形成的任何环为任选被取代的，且其中R2的任何烷基或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基，除非另有所述；
R3选自氢、卤素、-CN、任选取代的-C1-C6烷基、或任选取代的碳环基；
R4选自卤素、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、C2-C6炔基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基和碳环基，其中R4的任何烷基、烯基、炔基或碳环基部分为任选被取代的；
各个R5独立地选自卤素、-OH、-C1-C6烷基、-CN、-(C0-C6亚烷基)-C(O)OH、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-P(O)-O-(C1-C4烷基)2、-(C0-C6亚烷基)-P(O)-(C1-C4烷基)(O-C1-C4烷基)、-(C0-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-杂芳基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C1-C6-亚烷基)-O-(C1-C4-烷基)、-O-(C0-C6-亚烷基)-碳环基、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂环基、-O-(C1-C6-亚烷基)-杂芳基，苯基、-(C2-C4亚烯基)-苯基、-S(O)-(C1-C4烷基)、-S-(C1-C4烷基)、-S(O)-OH和-S(O)2-OH，其中R5的任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、杂环基、苯基和杂芳基部分为任选被取代的；或
两个邻近的R5与它们结合的环原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其中各个碳环基或杂环基稠合至环A；
R5’选自氢、-CN、-C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-碳环基、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C0-C6亚烷基)-芳基、-(C0-C6亚烷基)-杂环基、-(C0-C6亚烷基)-杂芳基、-(C0-C6亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C3亚烷基)-C(O)-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-P(O)-(O-C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-N(R1’)2、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-碳环基、-(C1-C6亚烷基)-O-杂芳基、-(C1-C6亚烷基)-O-杂环基、-(C1-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-P(O)(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-P(O)-(O-C1-C4烷基)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C4烷基)和-(C1-C6亚烷基)-C(O)OH，其中R5’的任何烷基、亚烷基、碳环基、杂环基和杂芳基部分为任选被取代的；
R5’和任何R5与它们结合的环原子一起形成任选取代的杂环基，其中各个杂环基稠合至环A；
R6选自氢、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3；
各个R7独立地选自氢和R5；
R8选自氢和氟；且
n为0、1、2、3或4，其中所述化合物不为 或上述任一个的立体异构体或药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中环A选自:
3.权利要求2所述的化合物，其中环A选自
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1选自氢、环丙基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、或-CH2CH(CH3)2，或其中R1与一个R2和各自结合的环原子一起形成环，该环与R1和R2结合的环一起，为
5.权利要求4所述的化合物，其中R1为氢。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中各个R2，如果存在的话，独立地选自卤素、＝O、-OH、-C1-C4烷基、苯基、杂芳基、-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-NH-(未取代的C1-C4烷基)，其中R2的任何杂芳基或杂环基部分为任选取代的且R2的任何C1-C4烷基或苯基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基，除非另有所述，且，
a.结合至不同环原子的两个R2任选与它们结合的原子和任何插入环原子一起形成任选取代的芳基或环烷基，该芳基或环烷基稠合或桥接至哌啶环；或者
b.结合至相同环原子的两个R2任选与它们结合的原子一起形成任选取代的环烷基，其与哌啶环螺稠合。
7.权利要求6所述的化合物，其中n为0、1、2或3，且各个R2，如果存在的话，独立地选自氟、＝O、-CH3、-CH2CH3、-OH、-CH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH2CH3、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、8-甲基磺酰基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基、吡咯烷-1-基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基和未取代的苯基，或
不同原子上的两个R2与它们结合的原子和任何插入环原子一起形成环，该环与两个R2结合的哌啶环一起为或
结合至相同环原子的两个R2与它们结合的原子一起形成环，该环与两个R2结合的哌啶环一起为：
8.权利要求7所述的化合物，其中n为0。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R3为氢。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R4选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的-O-C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基和-C(O)-任选取代的C1-C4烷基。
11.权利要求10所述的化合物，其中R4选自氯、氟、溴、碘、环丙基、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH＝CH2、-C(O)CH3、-OCHF2、S-CH3、-S-CHF2、-S-CF3和-C≡CH。
12.权利要求11所述的化合物，其中R4选自-CF3、-CH2CH3和-CH2CH2F。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中各个R7独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R1’)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-CH2-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-N(R1’)2、-P(O)(C1-C4烷基)-O-C1-C4烷基、-P(O)(O-(C1-C4烷基))2、碳环基、杂环基、杂芳基、-C(O)-杂环基、-(C1-C4亚烷基)-S(O)2-(C1-C4烷基)、-O-(C0-C6-亚烷基)-碳环基、苯基、-(C2-C4亚烯基)-苯基、-S(O)-(C1-C4烷基)、-S-(C1-C4烷基)、-S(O)-OH和-S(O)2-OH，其中任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、苯基、杂环基或杂芳基为任选被取代的。
14.权利要求13所述的化合物，其中R7选自氢、氟、氯、溴、-CN、-CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-C(O)-CH3、-C(O)OH、-C(O)-NH-CH3、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)CH3、-S(O)2CH3、-P(O)-(CH3)2、-P(O)-(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2F、-S(O)2CHF2、-SCHF2、-S(O)CHF2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)2NHCH3、-(CH2)4CH3、-CH2S(O)2CH3、-S(O)2-CH2CH3、1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-2-氧代咪唑烷-3-基、4-甲基咪唑-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、4-羟基环己基、4-羟基-4-甲基环己基、5-甲基-1,2,4-三唑-3-基、5-甲基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3-二甲基哒嗪-4-基、1,5-二甲基哒嗪-4-基、3-甲基-1H-哒嗪-4-基、1-(2-甲基-2-羟丙基)哒嗪-4-基、咪唑-1-基、1-甲基-5-氰基吡咯-3-基、5-氰基-1H-吡咯-3-基、和哒嗪-4-基、1H-吡唑-3-基、1-二氟甲基-吡唑-3-基、1-二氟甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、3-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、4-羟基环己基、4-羟基环己-1-烯基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、4-氰基-1H-咪唑-1-基、2,3-二甲基-1,2,4-三唑-5-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、吡啶-3-基、1-(2-甲基-2-羟基丙-1-基)吡唑-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基羰基、1H-吡唑-2-基、3-羟基-3-三氟甲基吡咯烷-1-基羰基、3-甲氧基吡咯烷-1-基羰基、3-氰基吡咯烷-1-基羰基、4-羟基-4-甲基哌啶-1-基羰基、3-氧代吡咯烷-1-基羰基、3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、3-苯氧基苯基、噻唑-2-基、吡嗪-2-基、2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-5-基、3-甲基-3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基、5-氟吡啶-3-基、2-羟基吡啶-3-基、3,3-二氟-4-羟基、3,5-二甲基噁唑-4-基、3-氟苯基、4-甲基吡啶-3-基、2-羟基甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-2-基、5-羟基甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代吡啶-3-基、4-氨基磺酰基苯基、3-氨基磺酰基苯基、3-羟基-3-乙基吡咯烷-1-基羰基、3-氰基-4-羟基苯基、苯并[d]噻唑-6-基、2H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-氧代-3-氰基-4-甲基吡啶-5-基、2-氨基苯并[d]噻唑-2-基、3-氨基羰基苯基、6-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、2-氨基喹唑啉-8-基、苯乙烯基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-7-基、2-乙氧基苯基、3-(2-羟基乙基)苯基、3-(甲基羰基氨基甲基)苯基、1-甲基-6-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-7-基和2-氧代-3,4-二氢喹啉-7-基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R7选自氢、氟、-CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、3-羟基-吡咯烷-1-基羰基、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基羰基和1H-咪唑-2-基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R5’选自氢、C1-C4烷基、-(C0-C3亚烷基)-芳基和-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C4烷基)。
17.权利要求16所述的化合物，其中R5’选自氢、甲基、异丙基、-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH3和苯基。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R6选自氢和甲基。
19.权利要求18所述的化合物，其中R6为氢。
20.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中:
Y3选自N和C(R7e)；
R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R2b一起形成与哌啶环螺稠合的环烷基或杂环，其中所述环烷基或杂环任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7d选自氢、-C(O)-(C1-C4烷基)、-CN、和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；
R7e，如果存在的话，选自氢、卤素、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-P(O)(C1-C4烷基)2、-C(O)NH-(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-S(O)2NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2N-(C1-C4烷基)2，和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；且
R14选自C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
21.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中:
Y3选自N和C(R7e)；
R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-C3烷基；或
R2a和R2b一起形成与哌啶环螺稠合的环烷基或杂环，其中所述环烷基或杂环任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7d选自氢、-C(O)-(C1-C4烷基)、-CN、和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；
R7e，如果存在的话，选自氢、卤素、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-P(O)(C1-C4烷基)2、-C(O)NH-(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-S(O)2NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2N-(C1-C4烷基)2、和任选取代有一个或多个独立选择的C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的杂芳基；且
R14选自C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
22.权利要求20或21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R2a选自氢和-CH3；
R2b选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH(CH3)2；或
R2a和R2b一起形成氧杂环丁烷-3-基；
R7d选自氢、-C(O)CH3、-CN、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-甲基-5-氰基吡咯-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基、咪唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-3-基、1-二氟甲基吡唑-4-基和噻唑-2-基；
R7e，如果存在的话，选自氢、氟、氯、溴、-CN、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基、异喹啉-7-基、异喹啉-5-基、吡嗪-2-基、2H-吲唑-6-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-2-基、4-甲基吡啶-3-基、1-甲基吲唑-6-基、喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-6-基和1,3-二甲基吡唑-4-基；且
R14选自-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH(CH3)2。
23.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
R2a选自氢和-CH3；
R2b选自氢和-CH3；
R7d选自氢、-CN、吡嗪-2-基、噻唑-2-基和3,5-二甲基异噁唑-4-基；
R7e，如果存在的话，选自氢、氟、-C(O)NHCH3、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、1,3-二甲基吡唑-4-基和哒嗪-4-基；且
R14选自-CH2CH3和-CF3。
24.药物组合物，其包含权利要求1-23任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
25.用于治疗患有与丝氨酸/苏氨酸激酶的异常活性相关的疾病或病症的受试者的组合物，包含权利要求24的组合物或权利要求1-23任一项的化合物。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述受试者患有与CDK7的异常活性相关的疾病或病症。
27.权利要求25或26所述的组合物，其中所述疾病或病症选自癌症、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病、或传染病。
28.权利要求25-27任一项的组合物，其中所述受试者为哺乳动物。
29.权利要求25-28任一项的组合物，其中所述疾病为癌症。
30.权利要求29所述的组合物，其中所述癌症选自血液癌、黑素瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、或肺癌。
31.权利要求30所述的组合物，其中所述癌症为选自以下的血液癌：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
32.权利要求30所述的组合物，其中所述疾病为选自以下的骨癌：骨肉瘤和尤因肉瘤。
33.权利要求30所述的组合物，其中所述疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)。
34.权利要求30所述的组合物，其中所述疾病为成神经细胞瘤。
35.权利要求30所述的组合物，其中所述疾病为小细胞肺癌(SCLC)。
36.权利要求25-36任一项的组合物，其中所述组合物包含一种或多种独立选自以下的其他药剂：抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和缓解疼痛的药剂。
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