HUP0003186A2

HUP0003186A2 - Gyorsan széteső metil-cellulóz tabletták

Info

Publication number: HUP0003186A2
Application number: HU0003186A
Authority: HU
Inventors: Bruce Daggy; Naresh I. Metha; Priyashri Nayak
Original assignee: Smithkline Beecham Corp.
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-21
Publication date: 2001-02-28
Also published as: NZ502890A; KR20010023198A; AU745682B2; CO4960646A1; WO1999009959A1; BR9811987A; US20030049315A1; PL338786A1; CA2301132A1; TWI228421B; HUP0003186A3; AR049055A2; CN1240374C; MY137768A; UA70926C2; AR016827A1; EA003663B1; AU9114698A; CA2301132C; CN1276718A

Abstract

A találmány gyorsan széteső, orálisan adagolható tablettáravonatkozik, amely legalább 1 Pas viszkozitású metil-cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát és mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő,Starch 1500 keményítő vagy ezek keveréke közül megválasztotthígítóanyag tömörített keverékét tartalmazza. A találmány kiterjed atabletta előállítására. Ó

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Gyorsan széteső metil-cellulóz tabletták

A találmány olyan tömörített metil-cellulóz tablettára és annak előállítására vonatkozik, amely megfelel az Amerikai Gyógyszerkönyv szétesési előírásainak.

A cellulóz-éterek, így a metil-cellulóz és karboxi-metil-cellulóz történelme igazolja, hogy ezek a szerek hatékonyan elősegítik a salakanyagok kiürítését. Ezek az anyagok hatásuk alapján növelik a széklet víztartalmát és salakanyag-tartalmát, valamint csúsztatószerként működnek, és így kiváltják a székrekedés enyhítését.

A cellulóz-étereket hashajtóként olyan dózisformákban adagolják, mint a tabletta, szuszpenzió és por, mely utóbbi lehet cukormentes vagy nagy mennyiségű cukrot tartalmazó készítmény.

91635-3072/SL

- 2 A vizes szuszpenzió formájában adagolt cellulóz-éter nagy koncentrációban tartalmazhat szacharózt vagy más cukrot és ízesítőszert. Ilyen készítményekben a cukor versenyez a cellulóz-éterrel a hozzáférhető víz vonatkozásában, és így megakadályozza, hogy a cellulóz-éter gél kialakításához elegendő mértékben hidratálódjon. A szuszpenziós készítmény előnye, hogy a cellulóz-éter olyan mértékben diszpergálódik, ami megakadályozza az emésztőtraktusban bekövetkező csomósodási. Ezek a szuszpenziók azonban viszkózusak, félig gélesednek, és a fogyasztó számára vizuálisan kellemetlenek. A szuszpenzió további hátránya, hogy kellemetlen ízű a túlzott édessége miatt, és a szájban nyálkás érzést kelt. Az ilyen dózisformák ezért a fogyasztók számára nem túlságosan kedveltek.

A cellulóz-étert tartalmazó porkészítményben gyakran csomósodnak az egyes szemcsék, majd gélesednek, ezért az emésztőtraktuson történő áthaladás során nem oldódnak. Az a tény, hogy a termék nem oldódik, azt jelenti, hogy a por nem hidratálódik és gélesedik, ezért hatását nem fejti ki. Emellett, a por adagolása egyes betegeknél görcsöket, émelygést és hányást okoz. A porkészítmény ezért a cellulóz-éter szempontjából nem előnyös.

Kellemes ízű és megjelenésű porkészítmény állítható elő azonban, ha vízben oldódó cellulóz-éter és diszpergálószer/édesítő komponens, általában cukor, száraz por keverékéhez vizet vagy más vizes folyadékot adagolnak. Ilyen módszert ismertet a 84.1044 számú Dél-afrikai szabadalom. Az ilyen készítmények hátránya, hogy dózisonként mintegy 400 kalória tápértékkel rendelkeznek, el

- 3 sősorban a nagy cukortartalom miatt. Ez a nagy tápérték nem alkalmazható az átlagos fogyasztóknál vagy a cukorbeteg embereknél. Általában az idősebb emberek képezik azt a népességkört, amely szenved a székrekedéstől, és ezért a leggyakrabban használja a hashajtókat, és amely általában cukorbetegséget is mutat. A nagy mennyiségű cukor fogyasztása súlyosbítja a cukorbetegséget.

A nagy mennyiségű cukrot tartalmazó porkészítmény alternatívája a cukorral bevont cellulóz-éter. Az ilyen készítmény előnye, hogy 1) kevesebb cukrot, így természetes cukrot vagy cukorkombinációt, így szacharóz, glükóz, fruktóz kombinációját vagy szilárd kukoricaszirupot tartalmaz, 2) kisebb tápértékkel rendelkezik és 3) hideg vizes folyadékban könnyen diszpergálódik.

A Citrucel Orange Flavor nevű készítményt, amely hatónyagként metil-cellulózt tartalmazó hashajtó, 1986-ban vezették be a piacra. Ez a termék egy 19 g értékű felnőtt dózisban 15 g szacharózt tartalmaz, ami dózisonként 2 g metil-cellulóznak felel meg. A termék cukortartalmának csökkentéséhez kisebb kalóriaértékű és csak 1 g szacharózt tartalmazó, természetes ízesítésű készítményt fejlesztettek ki és vittek a piacra 1988-ban. A termék szabadalmi oltalma cukormentes és gyakorlatilag kalóriamentes por előállítására fókuszált. A termék cukormentes édesítőszert, diszpergálószert, további segédanyagot és ízesítőszert tartalmaz, és Sugar Free Citrucel Orange Flavor néven 1991 óta található a kereskedelmi forgalomban.

Továbbra is szükség van hashajtó hatóanyagot, előnyösen metil-cellulózt tartalmazó, gyorsan széteső szilárd dó

- 4 zisforma kidolgozására, ami könnyen forgalmazható és szállítható, cukormentes, és cukorbeteg embereknek is könnyen adagolható.

A találmány tárgya egy javított megoldás metil-cellulóz tabletta előállítására, amely könnyen szétesik, és megfelel az Amerikai Gyógyszerkönyv szétesési előírásainak. A metil-cellulózból előnyös tömegarányban megfelelő hígítóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. A tabletta in vitro körülmények között 0,1 N sósavban és vízben 37 ± 0,5°C hőmérsékleten gyorsan szétesik.

Általános feltételezés, hogy a cellulóz-éter tabletta az emésztőtraktusban nehezen oldódik, mivel a cellulóz-éter erősen higroszkópos. A tabletta külső része a feltételezések szerint gélszerű hidrátot képez, ami megakadályozza a tabletta szétesését és a belső részek hidratálódását. A találmány megoldja a fenti problémát, és lehetővé teszi egy új készítmény előállítását, amellyel gyorsan széteső metil-cellulóz tabletták állíthatók elő. A találmány szerinti tabletta előállításához alkalmazott összes komponens előnyösen cukormentes.

A tablettákat egy új eljárással állítjuk elő, melynek során nagy nyíróerejű nedves granulálási módszert alkalmazunk, ezután fluidágyas szárítást, őrlést, a többi komponenssel történő összekeverést és préselést végzünk.

A találmány tárgya tehát metil-cellulóz tabletta, amely metil-cellulózt tartalmaz legalább egy hígítóanyag vagy töltőanyag és más megfelelő segédanyag mellett. Azt találtuk, hogy egyes esetekben a hígítóanyag/töltőanyag és a szétesést elősegítő szer ugyanaz a komponens.

- 5 A találmány szerinti tabletta készítmény előnyösebb, mint a metil-cellulóz más dózisformái, mivel könnyen adagolható és gyorsan szétesik. Ez ellentétben van a 100 tömeg% metil-cellulózból 0,5 g mennyiségben előállított tablettával, amely a szokásos szétesést vizsgáló berendezésben O,1N sósav oldatban 2 óra elteltével sem esik szét. A találmány szerinti tabletta 0,lN sósavban mintegy 20-30 perc, előnyösen mintegy 10-19 perc, különösen előnyösen legfeljebb 10 perc alatt, és vízben mintegy 25-30 perc, előnyösen mintegy 15-24 perc, különösen előnyösen legfeljebb 15 perc alatt szétesik.

Azt találtuk, hogy a kis móltömegű metil-cellulóz kevésbé hatékony hashajtó, és ezért kevésbé előnyös gyorsan széteső tabletta előállítására. A nagy móltömegű metil-cellulóz ezért a találmány szerinti megoldás szempontjából előnyös és kívánatos. A rostoknak megfelelő viszkozitással kell rendelkezni ahhoz, hogy a bélben gélesedjenek és visszatartsák a vizet, és így elősegítsék a széklet felhalmozódását, és megkönnyítsék a bélműködést. A metilcellulóz standard körülmények között történő vizsgálatára kidolgozott módszerek, így az Amerikai Gyógyszerköny 22. kötet 894. oldalon ismertetett „Apparant Viscosity method for Methylcellulose” vagy a Handbook for Pharmaceutical Excipients, AphA Kézikönyvben ismertetett módszer alkalmazásával az előnyösen használható metil-cellulóz viszkozitása legalább 1 Pa-s, előnyösen legalább 2 Pa-s, különösen előnyösen legalább 3 Pa-s, elsősorban legalább 4 Pa-s. Ennél nagyobb móltömegü metilcellulóz előnyös, de az ilyen metil-cellulóz a kereskedelmi

- 6 forgalomban csak nehezen beszerezhető. Jelenleg a forgalomban beszerezhető metil-cellulóz viszkozitásának felső határa mintegy 6 Pa-s, melynek alkalmazása a találmány oltalmi köréhez tartozik. A felhasználható metilcellulóz termékre példaként említhető a Methocel A4M (Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA), melynek viszkozitása mintegy 3-5,6 Pa-s, ami a kívánt célviszkozitás mintegy 75-140 %-a.

A találmány szerinti készítményben duzzadóképes hígítóanyagként vagy töltőanyagként alkalmazhatók például különböző móltömegű mikrokristályos cellulózok, így Avicel PH 101, Avicel PH 102 és Avicel PH 200, valamint kukoricakeményítő vagy Starchl500 keményítő.

Hígítóanyagként előnyösen alkalmazható a mikrokristályos cellulóz. A mikrokristályos cellulóz szemcsemérete általában mintegy 50-180 pm, előnyösen mintegy 50 pm. Az Avicel PH 101 szemcsemérete mintegy 50 pm, az Avicel PH 102 szemcsemérete mintegy 100 pm, és az Avicel PH 200 szemcsemérete mintegy 190 pm. Mikrokristályos cellulózként előnyösen alkalmazható az Avicel PH 101.

Megjegyezzük, hogy a metil-cellulóz/hígítóanyag arány függ a kiválasztott hígítóanyagtól, és a megfelelő érték szakember számára könnyen meghatározható.

Tájékoztató jelleggel néhány hígítóanyagra az alábbi tömegarányokat adjuk meg:

Metil-cellulóz/mikrokristályos cellulóz mintegy 2:114:1, Avicel PH 101 esetében mintegy 2,2-13,5:1, Avicel PH 102 esetében mintegy 2,4-8,3:1, és Avicel PH 200 esetében mintegy 2,4-4:1.

- 7 Metil-cellulóz/kukoricakeményítő mintegy 7,5-15:1, előnyösen mintegy 13,5:1.

Metil-cellulóz/Starch 1500 keményítő mintegy 2,05,0:1, előnyösen mintegy 2,4:1.

A fent említett hígítóanyagok vagy töltőanyagok mellett a további komponensekre példaként említhető a nedvesítőszer, szétesést elősegítő szer, kötőanyag, festék vagy színezék, és csúsztatószer, melyek előnyösen alkalmazhatók könnyen nedvesedő és az Amerikai Gyógyszerkönyv szerinti standard metíl-cellulóz vizsgálat alapján O,1N sósavban és vízben gyorsan széteső tabletta előállítására.

Nedvesítőszerként előnyösen alkalmazható a nátriumlauríl-szulfát.

Csúsztatószerként előnyösen alkalmazható a magnézium-sztearát.

Kötőanyagként előnyösen alkalmazható a poliviníl-pirrolidon (PVP), így Povidone 29K/32.

Szétesést elősegítő szerként előnyösen alkalmazható a nátrium-keményítő-glikolát, így Explotab.

A különböző segédanyagokat és hígítóanyagokat együtt formáljuk, és ezek kombinációját alkalmazzuk, előnyösen az alábbi tájékoztató jellegű tömegarányokban:

Metil-cellulóz/nátrium-lauril-szulfát mintegy 60-170:1, előnyösen mintegy 155:1-170:1, metíl-cellulóz/Povidone, előnyösen PVP 29K/32 mintegy 8-22:1, előnyösen mintegy 10,4:1-16,7:1, metil-cellulóz/magnézium-sztearát mintegy 50-150:1, előnyösen mintegy 58-132:1,

- 8 nátrium-lauril-szulfát/Explotab/Avicel PH 101/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,35-0,46:3,05-6,17:4,3827,13:4,38-6,66:0,76-1,14, nátrium-lauril-szulfát/Explotab/Avicel PH 102/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,35-0,46:4,9-6,17:9,2125,53:4,38-6,66:0,76-1,14, nátrium-lauril-szulfát/Avicel PH 200/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,3 8-0,42:19,27-25,53:5,996,66:0,94-1,04, nátrium-lauril-szulfát/Explotab/kukoricakeményítő/Povideone 29K/32/magnézium-sztearát 0,36-0,38:3,667,07:4,3 5-4,68:4,3 5-4,68:0,88-0,95, nátrium-lauril-szulfát/Explotab/Starchl 500 kemény!tő/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,36-0,38:3,667,07:24,05-2 5,89:4,3 5-4,68:0,88-0,95.

A segédanyagok köre nem korlátozódik a fent említett adott segédanyagokra, ezért alternatív anyagként említhetők a következők:

Csúsztatószerként a magnézium-sztearát helyett alkalmazható például kálcium-sztearát, nátrium-sztearát, Cab-O-Sil, Syloid, sztearinsav és talkum.

PVP helyett alkalmazható például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-celhilóz, akácia, zselatin, tragakant, előzselatinozott keményítő és keményítő.

Szétesést elősegítő szerként az Explotab helyett alkalmazható például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, Ac-dicsol, karboxi-metil-cellulóz, veegum, alginát, agar, guár, tragakant, szentjánoskenyér, karaya, pektin és kroszpovidon.

- 9 Nedvesítőszerként a nátrium-lauril-szulfát helyett alkalmazható például magnézium-lauril-szulfát.

Mint fent említettük, ezek a készítmények előállíthatok cukor alkalmazásával és alkalmazása nélkül, ahol a cukormentes készítmény könnyen adagolható cukorbetegeknek is.

A dózisegységben található metil-cellulóz mennyisége, valamint a hashajtó napi dózis egységének száma függ a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, a kezelt betegség súlyosságától és a beteg egyéni ízlésétől és viselkedésétől. A példákban megadott táblázatokból látható, hogy a találmány értelmében az egyetlen dózisban adagolt mennyiség általában 500-1.000 mg metil-cellulóz tablettánként, vagy megfelő számú 25 mg/tabletta dózisú készítmény alkalmazásával. A hashajtó hatás eléréséhez előnyös a mintegy 500 mg metil-cellulózt tartalmazó tabletta, amelyből dózisonként 1-2 tablettát adagolunk. Optimális hashajtó hatás érhető el 1.000 mg dózis alkalmazásával. Ezért az 1 tablettában található metil-cellulóz előnyös mennyisége mintegy 450-550 mg, előnyösen mintegy 500 mg; vagy kisebb tablettában mintegy 200-300 mg, előnyösen mintegy 250 mg, vagy még kisebb tablettában mintegy 125 mg, így 75-175 mg.

Előnyös a bevonat nélküli préselt tabletta, de kívánt esetben a tabletta tetszőleges bevonószerrel a szokásos módon bevonható. Előnyösen azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító, és a gyomorfolyadékban oldódó bevonóanyagot alkalmazunk. Az ilyen bevonóanyagok ismertek,

- 10 és példaként említhető a hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy metil-cellulóz vagy 20 tömeg% Opadry II narancs vízben.

Mint a példákban látható, a különböző komponensek tetszőleges módon kombinálhatok a szemcsén belüli és szemcsén kívüli összekeveréshez. Az egyes kombinációk a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Általában úgy járunk el, hogy először a nagy viszkozitású metil-cellulózt, így Methocel A4M-t granuláljuk a kötőanyaggal, így Povidone-nal, a nedvesítöszerrel, így nátrium-lauril-szulfáttal, és a megfelelő színezékkel, melynek során szemcsén belüli keveréket kapunk, amit granulálunk. Ezeket a granulált komponenseket ezután további nedvesítőszerrel, szétesést elősegítő szerrel, végül a csúsztatószerrel keverjük. A végső keveréket ezután alaposan összekeverjük, és tablettává préseljük.

A találmány további tárgyát képezi ezért egy eljárás tabletta készítmény előállítására, melynek során

a) legalább 3 Pa-s viszkozitású metil-cellulóz; mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, Starch 1500 keményítő vagy ezek keveréke közül megválasztott hígítóanyag, csúsztatószer, és adott esetben szétesést elősegítő szer összekeverésével szemcsén belüli keveréket képezünk, és

b) az (a) lépés szerinti keverékhez PVP vizes oldatát adjuk, vagy (a) lépés szerinti keveréket PVP vizes oldatával permetezzük, majd a keveréket granuláljuk, és

c) egy nedvesítőszer, csúsztatószer, hígítóanyag, szétesést elősegítő szer vagy ezek keveréke összekeverésével szemcsén kívüli keveréket képezünk, és

d) a b) lépés szerinti granulátumot (c) lépés szerinti szemcsén kívüli keverékkel tömörítjük.

Az eljárás során szemcsén kívüli komponensként előnyösen alkalmazható a mikrokristályos cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-keményítő-glikolát és magnézium-sztearát. Szemcsén kívüli komponensként alkalmazható továbbá keményítő, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-keményítő-glikolát és magnézium-sztearát.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszer tabletta előállítására, melynek során összekeverünk

a) legalább 3 Pás viszkozitású metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, Starch 1500 keményítő vagy ezek keveréke közül megválasztott hígítóanyagot, és adott esetben szemcsén belüli szétesést elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert tartalmazó granulátumot,

b) szemcsén kívüli szétesést elősegítő szerrel, nedvesítőszerrel, adott esetben szemcsén kívüli csúsztatószerrel és segédanyaggal, és

c) a keveréket tablettává préseljük.

A találmány szerinti készítmény felhasználható a székrekedés enyhítésére a széklet víztartalmának növelésével vagy csúsztató hatás kialakításával, melynek során a kezelt betegnek hatékony mennyiségben megfelelő hígítóanyaggal tablettává préselt, nagy viszkozitású metil-cellulózt adagolunk.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A táblázatokban bemutatott készítmények szétesését a szokásos szétesést vizsgáló berendezésben mérjük.

- 12 1. PÉLDA

1. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	9,35
Avicel PH 101	0,0370	5,13
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,21
Povidone 29K/32	0,0480	6,66
festék/szinezék	0,0010	0,14
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,5875	81,48
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,21
Avicel PH 200	0,1245	17,27
magnézi um-szt ear át	0,0075	1,4
Összesen:	0,7210	100,00

A gyorsan széteső metil-cellulóz tabletta előállítását meghatározott mennyiségű komponensek, így az 1. táblázatban megadott komponensek alkalmazásával végezzük az alábbi lépésekkel:

1. Povidone K29/32 (PVP) oldat előállítása

Megadott mennyiségű PVP-t lemérünk, és a meghatározott meghatározott mennyiségű vízhez adjuk, majd a PVP teljes oldódásáig kevertetjük.

2. A fázis előállítása

A pontosan lemért Methocel A4M-t, nátrium-lauril-szulfátot, Avicel PH101-t és színezéket, így tetszőleges FD&C alumínium-lakkot nagy sebességű granulátorba töltjük, és mintegy 10 percen keresztül 135 fordulat/perc járókerék sebességgel és 10 % daráló sebességgel

- 13 keverjük. A PVP oldatot a granulátorban lévő keverékre permetezzük, legalább mintegy 200 ml/perc sebességgel. A PVP oldat adagolásának befejezése után a darálót megállítjuk. A keverést a granulátorban mintegy 130-135 W ellenállás eléréséig folytatjuk, és az eltelt időt feljegyezük. A nedves granulátumból mintát veszünk, és feljegyezzük a szárítási veszteséget (% LÓD). A nedves granulátumot Aeromatic Fluid szárítóban részletekben szárítjuk mintegy 1,0-3,0 % LÓD érték eléréséig. A fluidágyas szárító levegőjét mintegy 90-95°C hőmérsékletre állítjuk, és a minta száraz, amikor az elvezetett levegő hőmérséklete mintegy 32-52 °C. A száraz granulátumot Fitz Mill malomban 12 méretű szitán őröljük nagy sebességgel. A granulátumot lemérjük, és meghatározzuk a %-os kitermelést. Mérjük továbbá a száraz granulátum nedvességtartalmát. A granulátumból mintát veszünk, és meghatározzuk a szemcseméret eloszlást, a térfogatsürűséget, a rázás utáni sűrűséget, az áramlási indexet és a nedvességtartalmat. A granulátumot lemérjük, és a B fázis komponenseit a kapott granulátum tömege alapján számoljuk.

3. Végső keverék előállítása

Az A fázis granulátumához meghatározott mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot és Avicel PH 200-t adunk a V-keverőben, és mintegy 10 percen keresztül keverjük. Ezután magnézium-sztearátot adunk a keverékhez, és további 3 percen keresztül keverjük. A V-keverő különböző részeiből mintát veszünk, és mérjük a keverék homogenitását. A végső keverékből mintát veszünk, és meghatározzuk a szemcseméret eloszlást, a térfogat sűrűséget, rázás utáni

- 14 sűrűséget, áramlási indexet és nedvességtartalmat. A granulátumot lemérjük.

4. Metil-cellulóz tabletta préselése

A végső keveréket egyfejes Stokes F tabletta prés garatjába töltjük, és megfelelő eszközzel tablettává préseljük.

A tabletta keménységét 10-25 SCU, előnyösen 8-12 SCU értékre, és tömegét legfeljebb 750 mg értékre állítjuk. A becsült törékenység legfeljebb 2,0 %, előnyösen legfeljebb 1,0 %, a szétesési idő vízben és savban legfeljebb 30 perc (0,1 N sósavban legfeljebb 10 perc, előnyösen 8 perc, vízben legfeljebb 15 perc, előnyösen legfeljebb 8 perc). A tablettákat Ziplock módszerrel csomagoljuk. A tablettáknál vizsgáljuk a tabletta tömegének változását, a keménységet, a szétesést savban és vízben, a törékenységet, a nedvességtartalmat (% LÓD), a vastagságot, a viszkozitást és a béltartalom homogenitását.

Az 1. táblázatban megadott készítmény átlagos szétesési ideje 0,lN sósavban legfeljebb 4 perc, vízben legfeljebb 7 perc, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. Szokásos szétesést vizsgáló berendezésben az 1. táblázat szerinti készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 5 perc savban és legfeljebb 9 perc vízben.

2. PÉLDA

A 2. táblázatban megadott Avicel PH 101 és Explotab komponenseket tartalmazó készítmény átlagos szétesési

- 15 ideje legfeljebb 1 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

2. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:

Methocel A 4M Avicel PH 101 nátrium-lauril-szulfát Povidone 29K/3 2 festék/szinezék ionmentesített víz

0,5000

0,0370

0,0015

0,0370

0,0300 szükség szerint

60,3 1

4,46

0,18

4,46

3,62 szükség szerint

B fázis:

A fázis	0,6055	73,03
nátrium-lauril-szulfát	0,0017	0,21
nátrium-keményítő-
-glikolát	0,0253	3,5
Avicel PH 101	0,1880	22,67
magnézium-sztearát	0.0086	1,04
Összesen:	0,8291	100,00

3, PÉLDA

A 3. táblázat szerinti, szemcsén belüli komponensként Avicel PH 101-t és szemcsén kívüli komponensként Avicel PH 102 és Explotab komponenseket tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 3 perc 0,lN sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

3. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:

Methocel A 4M

Avicel PH 101 nátrium-lauril-szulfát Povidone 29K/32

0,5000

0,0370

0,0015

0,0370

59,24 4,38 0,18

4,38

Explotab festék/szinezék ionmentesített víz	0,0300 0,0040 szükség szerint	3,56 0,47 szükség szerint
B fázis:______
A fázis	0,6095	72,21
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
nátrium-keményítő-
-glikolát	0,0220	2,61
Avicel PH 1 02	0,2035	24,1 1
magnézium-sztearát	0,0075	0,89
Összesen:	0,8440	100,00

4. PÉLDA

A 4. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként Avicel PH 101-t és szemcsén kívüli komponensként Avicel PH 102 és Explotab komponenseket tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 2 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

4, táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta
Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	59,52
Avicel PH 101	0,0370	4,41
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Povidone 29K/32	0,0370	4,41
Explotab	0,0300	3,57
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,6055	72,08
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
nátrium-keményítő-
-glikolát	0,0220	2,62
Avicel PH 102	0,2035	24,23
magnézium-sztearát	0,0075	0.89
Összesen:	0,8400	100,00

- 17 A 4. példa egy alternatív megvalósítási módjánál a 4. táblázatban megadott készítményt bevonattal látjuk el, és vizsgáljuk a bevont tabletta szétesési idejét. A bevonó oldat 20 tömeg% Opadry II. naracs vízben. A bevont tabletta átlagos szétesési ideje legfeljebb 1 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

5, PÉLDA

Az 5. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként Avicel PH 101-t és szemcsén kívüli komponensként Avicel PH 102 és Explotab komponenseket tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 1 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

5, táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	60,24
Avicel PH 101	0,0370	4,46
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Povidone 29K/32	0,0370	4,46
Explotab	0,0300	3,62
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,6055	72,95
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
nátrium-keményítő-
-glikolát	0,01 10	1,33
Avicel PH 102	0,2045	24,64
magnézium-sz tear át	0.0075	0.90
Összesen.	0,8300	100,00

6. PÉLDA

A 6. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként Avicel PH 101-t, és szemcsén kívüli komponensként Avicel PH 102-t tartalmazó, és Explotab komponenstől mentes készítmény átlagos szétesés! ideje legfeljebb 3 perc O,1N sósavban és legfeljebb 2 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. A szétesési idő szokásos berendezésben mérve mintegy 1 perc savban, és legfeljebb 2 perc vízben.

6, táblázat

J>zopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:

Methocel A 4M	0,5000	67,94
Avicel PH 1 01	0,0370	5,03
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,20
Povidone 29K/32	0,0370	5,03
festék/szinezék	0,0010	0,14
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,5767	78,34
nátrium-lauril-szulfát	0,001 1	0,15
Avicel PH 1 02	0,1527	20,75
magnézium-szt ear át	0,0056	0.76
Összesen:	0,735900	100,00

7.PÉLDA

A 7. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként kukoricakeményítőt és szemcsén kívüli komponensként Starch 1500 keményítőt tartalmazó és Explotab komponenstől mentes készítmény szétesési ideje legfeljebb

- 19 16 perc 0,IN sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

7. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta
Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	63,29
Kukoricakeményítő	0,0370	4,68
nátrium-lauril-szül fát	0,0015	0,19
Povidone 29K/32	0,0370	4,68
festék/szinezék	0,0010	0,13
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,5765	72,97
nátrium-lauril-szül fát	0,0015	0,19
Starch 1500 kémé-
nyitó	0,2045	25,89
magnézium-sztearát	0.0075	0,95
Összesen:	0,7900	100,00

8, PÉLDA

A 8. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként kukoricakeményítőt, szemcsén kívüli komponensként Starch 1500 keményítőt, és szemcsén belüli komponensként Explotab komponenst tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 14 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

8. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek	g/tabletta (tömeg%)
A fázis: Methocel A 4M Kukoricakemény ítö	0,5000 61,00 0,0370 4,51

nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Povidone 29K/32	0,0370	4,5 1
Explotab	0,0300	3,66
festék/szinezék	0,0010	0,12
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis: A fázis	0,6065	73,98
nátrium-lauril-szulfát Starch 1500 kémé-	0,0015	0,18
nyitó	0,2045	24,93
magnézium-sztear át	0.0075	0,91
Összesen:	0,8200	100,00

9. PÉLDA

A 9. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként kukoricakeményítőt, szemcsén kívüli komponensként Starch 1500 keményítőt és szemcsén belüli és szemcsén kívüli komponensként Explotab komponenst tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 13 perc O,1N sósavban, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

9, táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta
Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	59,88
Kukoricakeményítö	0,0370	4,43
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Povidone 29K/32	0,0370	4,43
Explotab	0,0300	3,59
festék/szinezék	0,0010	0,12
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,6065	72,63
nátrium-lauril-szulfát	0,001 5	0,18
Starch 1500 kémé-
nyitó	0,2045	24,49
Explotab	0,0150	1,80

- 21 magnézium-sztearát Összesen:

0.0075

0,8350

0.90

100,00

10. PÉLDA

A 10. táblázatban megadott, szemcsén belüli komponensként kukoricakeményítőt, szemcsén kívüli komponensként Starch 1500 keményítőt, és szemcsén belüli, és szemcsén kívüli komponensként Explotab komponenst (a 9. példához képest nagyobb mennyiségben) tartalmazó készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 11 perc, 0,lN sósavban, és legfeljebb 18 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben.

10. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis: Methocel A 4M	0,5000	58,82
Kukoricakeményítő	0,0370	4,35
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Povidone 29K/32	0,0370	4,35
Explotab	0,0300	3,53
festék/szinezék	0,0010	0,12
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis. A fázis	0,6065	71,35
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,18
Starch 1500 keményítő	0,2045	24,05
Explotab	0,0300	3,54
magnézium-sztearát	0.0075	0.88
Összesen:	0,8350	100,00

11. PÉLDA

Szemcsén belüli komponensként különböző menyiségű Avicel PH 101-t és szemcsén kívüli komponensként külön

- 22 öző mennyiségű Avicel PH 102-t alkalmazunk (11., 12. és 13. példa), és vizsgáljuk ennek hatását a tabletta szétesési ideére.

All. táblázatban megadott készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 1 perc O,1N sósavban, és legfeljebb 2 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. A szokásos szétesést vizsgáló berendezésben legfeljebb 1 perc savban és vízben.

11. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	62,42
Avicel PH 101	0,0370	4,62
n át rium-lauril-szulfát	0,0015	0,19
Povidone 29K/32	0,0480	5,99
Explotab	0,0300	3,53
festék/szinezék	0,0010	0,12
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,5875	73,34
nát rium-lauril-szulfát	0,0015	0,19
Avicel PH 102	0,2045	25,53
magnézium-sztearát	0,0075	0,94
Összesen:	0,8010	100,00

12, PÉLDA

A 12. táblázat szerinti készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 5 perc O,1N sósavban, és legfeljebb 7 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. Szokásos szétesést vizsgáló berendezésben legfeljebb 5 perc savban, és legfeljebb 8 perc vízben.

- 23 12, táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta

Komponensek	g/tabletta	(tömeg%)
A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	69,35
Avicel PH 101	0,0370	5,13
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,21
Povidone 29K/32	0,0480	6,66
festék/szinezék	0,0010	0,14
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint

B fázis:

A fázis	0,5875	81,48
nátrium-lauril-szulfát	0,0015	0,21
Avicel PH 1 02	0,1245	17,27
magnézium-sztearát	0,0075	1,04
Összesen:	0,8010	100,00

13, PÉLDA

A 13. táblázatban megadott készítmény átlagos szétesés! ideje legfeljebb 10 perc O,1N sósavban, és legfeljebb 14 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. Szokásos szétesést vizsgáló berendezésben legfeljebb 14 perc savban, és legfeljebb 22 perc vízben.

13. táblázat Szopogatós metil-cellulóz tabletta Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:

Methocel A 4M Avicel PH 101 nátrium-lauril-szulfát Povidone 29K/32 festék/szinezék ionmentesített víz

0,5000

0,0370

0,0015

0,0480

0,0010 szükség szerint

76,10

5,63

0,23

7,3 1

0,15 szükség szerint

B fázis:

A fázis	0,5875	89,42
nát rium-1 au ril-szulfát	0,0015	0,23
Avicel PH 102	0,0605	9,21
magnézium-sztearát	0,0075	1,14
Összesen:	0,6570	100,00

14, PÉLDA

A 14. táblázatban megadott készítmény átlagos szétesési ideje legfeljebb 7 perc O,1N sósavban, és legfeljebb 9 perc vízben, 37 ± 0,5°C hőmérsékleten, automata szétesést vizsgáló berendezésben. Szokásos szétesést vizsgáló berendezésben legfeljebb 8 perc savban, és legfeljebb 13 perc vízben.

14. táblázat

Szopogatós metil-cellulóz tabletta Komponensek g/tabletta (tömeg%)

A fázis:
Methocel A 4M	0,5000	62,42
Avicel PH 101	0,0370	4,62
nát rium-lau ril-szulfát	0,0015	0,19
Povidone 29K/32	0,0480	5,99
festék/szinezék	0,0010	0,12
ionmentesített víz	szükség szerint	szükség szerint
B fázis:
A fázis	0,5875	73,34
n átrium-lau ril-szulfát	0,0015	0,19
Avicel PH 1 02	0,2045	25,53
magnézium-sztearát	0,0075	0,94
Összesen:	0,6570	100,00

A leírásban hivatkozott publikációkat, beleértve a szabadalmi iratokat, referencia anyagként idéztük teljes terjedelmükben.

A fenti leírás teljes kitanítást ad a találmány szerinti megoldásról, és annak előnyös megvalósítási módjairól. Az ismertetett megvalósítási módok módosításai és javításai

- 25 az igénypontok oltalmi köréhez tartoznak. A megadott leírás alapján a területen jártas szakember további fejlesztések nélkül képes a találmány szerinti megoldás megvalósítására. A megadott példák ezért csak bemutató jellegűek, és semmilyen szempontból nem jelentik a találmány oltalmi körének korlátozását. A találmány igényelt megvalósítási módjait a következő igénypontok definiálják.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyorsan széteső, orálisan adagolható tabletta, amely legalább 1 Pa-s viszkozitású metil-cellulóz, nátriumkeményítő-glikolát és mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, Starch 1500 keményítő vagy ezek elegye közül megválasztott hígítóanyag tömörített keverékét tartalmazza.

2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely mintegy 3-7 tömeg% nátrium-keményítő-glikolátot tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tabletta, amely további komponensként nedvesítőszert és/vagy csúsztatószert és/vagy kötőanyagot tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti tabletta, amely nedvesítőszerként nátrium-lauril-szulfátot tartalmaz.

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti tabletta, amely csúsztatószerként magnézium-sztearátot tartalmaz.

6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely kötőanyagként polivinil-pirrolidont tartalmaz.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely legalább 2 Pá s viszkozitású metil-cellulózt tartalmaz.

8. A 7. igénypont szerinti tabletta, amely legalább 3 Pa-s viszkozitású metil-cellulózt tartalmaz.

9. A 8. igénypont szerinti tabletta, amely legalább 4 Pa-s viszkozitású metil-cellulózt tartalmaz.

10. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely metil-cellulózként Methocel A4M-t tartalmaz.

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely hígítóanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmaz, ahol a metil-cellulóz/mikrokristályos cellulóz arány mintegy 2,1-14:1.

12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely hígítóanyagként kukoricakeményítőt tartalmaz, ahol a metil-cellulóz/kukoricakeményítő arány mintegy 7,515:1.

13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely hígítóanyagként Starch 1500 keményítőt tartalmaz, ahol a metil-cellulóz/keményítő arány mintegy 2,0-5,0:1.

14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a mikrokristályos cellulóz szemcsemérete mintegy 50180pm.

15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely az alábbi csoportból megválasztott további segédanyagot és hígítóanyagot tartalmaz:

nátrium-lauril-szulfát/Explotab/Avicel PH 101/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,35-0,46:3,05-6,17:4,3827,13:4,38-6,66:0,76-1,14;

nátrium-lauril-szulfát/Explotab/Avicel PH 102/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,35-0,46:4,9-6,17:9,2125,53:4,38-6,66:0,76-1,14;

nátrium-lauril-szulfát/Avicel PH 200/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,38-0,42:19,27-2 5,53:5,996,66:0,94-1,04;

nátrium-lauril-szulfát/Explotab/kukoricakeményítő/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,36-0,38:3,667,07:4,35-4,68:4,35-4,68:0,88-0,95;

- 28 nátrium-lauril-szulfát/Explotab/keményítő 1500/Povidone 29K/32/magnézium-sztearát 0,36-0,38:3,667,07:24,05-25,89:4,35-4,68:0,88-0,95.

16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely mintegy 450-550 mg metil-cellulózt tartalmaz.

17. Gyorsan széteső orálisan adagolható tabletta, amely legalább 3 Pa-s viszkozitású metil-cellulózt tartalmazó szemcsén belüli komponenst; mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményitő-glikolátot, Povidone-t és nátriumlauril-szulfátot és magnézium-sztearátot tartalmazó szemcsén kívüli komponenst tartalmaz.

18. Eljárás tabletta készítmény előállítására, melynek során

a) szemcsén belüli keverék kialakításához összekeverünk legalább 3 Pa-s viszkozitású metil-cellulózt; mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, Starch 1500 keményítő vagy ezek elegye közül megválasztott hígítóanyagot, csúsztatószert és adott esetben szétesést elősegítő szert, és

b) az (a) lépés szerinti keverékhez polivinil-pirrolidon vizes oldatát adjuk vagy az (a) lépés szerinti keverékre polivinil-pirrolidon vizes oldatát permetezzük, és így granulátumot állítunk elő, és

c) összekeverünk egy nedvesítőszert, csúsztatószert, hígítóanyagot és szétesést elősegítő szert vagy ezek keverékét tartalmazó szemcsén kívüli keveréket és

d) a (b) lépés szerinti granulátumot a (c) lépés szerinti szemcsén kívüli keverékkel tömörítjük.

19 A 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a szemcsén kívüli keverék mikrokristályos cellulózt, nátrium-laurilszulfátot, nátrium-keményítő-glikolátot és magnézium-sztearátot tartalmaz.

20. A 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a szemcsén kívüli keverék keményítőt, nátrium-lauril-szulfátot, nátrium-keményítő-glikolátot és magnézium-sztearátot tartalmaz.

21. Eljárás gyógyszerészeti tabletta előállítására, melynek során összekeverünk

a) legalább 3 Pa-s viszkozitású metil-cellulózt, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítö, Starch 1500 keményítő vagy ezek keveréke közül megválasztott hígítóanyagot és adott esetben további szemcsén belüli szétesést elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert tartalmazó granulátumot

b) szemcsén kívüli szétesést elősegítő szerrel és nedvesítőszerrel és adott esetben szemcsén kívüli csúsztatószerrel és segédanyaggal, és

c) a keveréket tablettává préseljük.

μ,

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy iroda Kft.

SchláferLászló szabadalmi ügyvivő