[go: up one dir, main page]

HUP0500285A2 - Eljárások levofloxacin tisztítására - Google Patents

Eljárások levofloxacin tisztítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0500285A2
HUP0500285A2 HU0500285A HUP0500285A HUP0500285A2 HU P0500285 A2 HUP0500285 A2 HU P0500285A2 HU 0500285 A HU0500285 A HU 0500285A HU P0500285 A HUP0500285 A HU P0500285A HU P0500285 A2 HUP0500285 A2 HU P0500285A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
levofloxacin
solvent
acetonitrile
purified
antioxidant
Prior art date
Application number
HU0500285A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Niddam-Hildesheim
Neomi Gershon
Eduard Schwartz
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/263,192 external-priority patent/US7629458B2/en
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Limited filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Limited
Publication of HUP0500285A2 publication Critical patent/HUP0500285A2/hu
Publication of HUP0500285A3 publication Critical patent/HUP0500285A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

A levofloxacin tisztítását oly módon végzik, hogy emelt hőmérsékleten,poláros oldószerben a levofloxacint feloldják, és a tisztítottlevofloxacint kristályosítotják. A tisztaság növelése érdekébenelőnyösen antioxidánst adagolnak. Ó

Description

ρ Ο 5 ο Ο 2 85
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
ELJÁRÁSOK LEVOFLOXACIN TISZTÍTÁSÁRA
A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI TERÜLETE
Jelen találmány a levofloxacin tisztítási eljárásaira vonatkozik. Egy előnyös kiviteli forma szerint a levofloxacint antioxidánsokkal együtt állítjuk elő.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A levofloxacin egy széles spektrumú szintetikus antibiotikum. A levofloxacin az ofloxacinnak, a racemátnak az S-enantiomere, amely egy fluoro-kinolon antimikrobiás szer. Elsősorban az S-enantiomerben van az ofloxacin antibakteriális aktivitása. A levofloxacin és más fluoro-kinolon antimikrobiális anyagok hatásmechanizmusa a DNS giráz (bakteriális topoizomeráz II) inhibíciójával függ össze, amely egy olyan enzim, amely a DNS replikációjához, a transzkripció reparációjához és a rekombinációhoz szükséges. A levofloxacin LEVAQUIN®-ként szerezhető be, amely orálisan és intravénásán adagolható.
A levofloxacin egy királis, fluorozott karboxi-kinolon. A kémiai elnevezése a következő: (s)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-7Hpirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav-hemihidrát (CAS regisztrációs szám· 100986-85-4). A levofloxacin kémiai szerkezetét az I. képlet ábrázolja.
I. képlet
A 4,382,892 sz. amerikai szabadalom a pirido[l,2,3-de]-[l,4]-benzoxazin származékokra és azok előállítási eljárásaira vonatkozik.
Az 5,053,407 sz. amerikai szabadalom az optikailag aktív pirido-benzoxazin származékokra és azok előállítási eljárásaira, valamint ezen származékok előállításánál felhasználható intermedierek előállítására vonatkozik.
Az 5,051,505 sz. amerikai szabadalom a piperazinil-kinolon származékok előállítási eljárásaira vonatkozik. Az eljárás poláros szolvens, mint pl. acetonitril, dimetilformamid, piridin, szulfolan és dimetil-szulfoxid jelenlétében a dihalo-kinolonoknak piperazin származékokkal és tetraalkil-ammónium-halogeniddel történő reakcióját tartalmazza.
Az 5,155,223 sz. amerikai szabadalom a kinolin-karbonsavak előállítási eljárásaira vonatkozik.
Az 5,545,737 sz. amerikai szabadalom a levofloxacin-hemihidrát, ill. -monohidrát szelektív előállítását adja meg, amely szerint szabályozzuk a vizes oldat víztartalmát, amelyben a kristályosítás során a levofloxacint feloldjuk. Arutla és m.társai., Arzneimittelforschung (October 1998) 48(10):1024-7, állítása szerint az ofloxacin racém keverékének antioxidáns tulajdonsága van.
A levofloxacin eddig ismert tisztítási eljárásainak az a hátránya, hogy azok gyakran nem megfelelő hozamot eredményeznek. Pl. jellemzőek a 45-65% hozamok. Szükség van tehát a levofloxacin új tisztítási módszereire, gyakorlatilag olyan tisztított készítményekre, amelyek csökkentett mennyiségű szennyezőket, mint pl. antilevofloxacint, dezmetil-levofloxacint, N-oxid-levofloxacint, dezfluoro-levofloxacint és/vagy dekarboxil-levofloxacint tartalmaznak.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEGZÉSE
Jelen találmány új eljárásokat ad a levofloxacin tisztítására. A levofloxacint emelt hőmérsékleten olyan poláros oldószerben oldjuk, amelyet pl. a következőket tartalmazó csoportból választunk ki: DMSO, metil-etil-keton, acetonitril, alkohol (előnyösen butanol), keton, mindezek keverékei és mindezek vizes keverékei, majd azt a levofloxacin előállítása céljából kristályosítjuk. Az egyik kiviteli forma szerint az oldószer vízmentes. Egy másik kiviteli forma szerint antioxidánst adagolunk, amely még tisztább levofloxacin terméket eredményez.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
A levofloxacin nyers és félig tisztított preparátumait a szakirodalomból ismert módszerekkel lehet előállítani. Alternatív módon a nyers levofloxacint pl. a következő módszerrel lehet előállítani: Egy 1 literes reaktorba, amely mechanikus keverő vei, kondenzátorral és hőmérővel van ellátva, és amelyet 80°C-ra melegítettünk fel, 87,5g (0,31mól) (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de]-[l,4]benzoxazin-6-karbonsavat, 61,3ml DMSO-t és 86,3ml (0,77mól) N-metil-piperazint mérünk be. A zagyot 250 rpm-en, nitrogén atmoszféra alatt, 80°C-on addig kevertetjük, amíg a reakció be nem fejeződött (HPLC-vel nyomonkövetve). A zagyot ezt követően
75°C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten az izopropanol (675ml) és víz (25ml) elegyét 2 órán keresztül beadagoljuk. A zagyot ezután 4 óra alatt 5°C-ra lehűtjük, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ezen a hőmérsékleten vákuum alatt leszűrjük. Ezután a szilárd anyagot 175 ml izopropanollal (2 öblítés) mossuk, és nyers levofloxacin kinyerése céljából vákuumban megszárítjuk.
Jelen találmány egyik kiviteli formája szerint a nyers levofloxacint megtisztítjuk. Az itt használt „tisztított levofloxacin” egy olyan viszonylagos kifejezés, amelynek a jelentése az, hogy tisztább. Az itt használt „nyers levofloxacin” kifejezés olyan levofloxacinra vonatkozik, amely nem esett át tisztítási kristályosítási lépésen. A nyers levofloxacin preparátumát alkalmas oldószerrel elkeveijük abból a célból, hogy egy olyan elegyet kaphassunk, amely egy tipikus szuszpenzió. Az elegy hőmérsékletét ezt követően megemeljük abból a célból, hogy az oldószerben javítsuk a levofloxacin oldékonyságát. Jellemző módon a megemelt hőmérséklet kb. 80°C és kb. 110°C közötti tartományba esik. Előnyösen az elegyet refluxáltatjuk. Előnyösen, ha a levofloxacin már beoldódott az oldószerben, akkor az elegyet, amíg meleg, megszűrjük. A tisztított levofloxacint ezt követően kicsapjuk, amely előnyösen lassú hűtés mellet történik, majd előnyösen azt kinyerjük. A tisztított levofloxacin tisztasága előnyösen kb. 99%, ill. nagyobb, még előnyösebben kb. 99,5%, ill. nagyobb.
Általában alkalmasak a poláros oldószerek. Az oldószer előnyösen DMSO, metiletil-keton, butanol, acetonitril, mindezek keverékei, ill. mindezek vizes keverékei. Az itt használt „poláros oldószer” kifejezés olyan viszonylagos kifejezésnek tekinthető, amely azt jelenti, hogy az viszonylag polárosabb, mint egy másik oldószer.
Az oldószer lehet vízmentes, de kis mennyiségű vizet is tartalmazhat. Az oldószer előnyösen akkor tartalmazhat vizet, ha egy vízoldékony antioxidánst, mint pl. nátriummetabiszulfitot használunk. A víz mennyiségének kb. 20%-nál (térf/térf) kisebbnek kell lenni és előnyösen kb. 10%, ill. annál kevesebb. Nagyobb mennyiségű víz hajlamos csökkenteni a hozamot. A n-BuOH:H2O (9:1) és az acetonitril:H2O (99:1) példák lehetnek az alkalmas víztartalmú oldószerekre. A levofloxacin tisztításának legelőnyösebb oldószerei az acetonitril és az acetonitril:H2O (99:1).
Egy másik kiviteli példa szerint a kicsapást megelőzően antioxidánst adagolunk. Bármely olyan antioxidáns alkalmazható, amely elsősorban a kristályosításnál akadályozza az N-oxid-levofloxacin képződését. A példák között a következők lehetnek: aszkorbinsav, nátrium-aszkorbát, kalcium-aszkorbát, aszkorbinsav-palmitát, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, 2,4,5-trihidroxi-butirofenon, 4-hidroxi-metil-2,6di-terc-butilfenol, eritorbsav, guajakgyanta, propil-gallát, tio-dipropionsav, dilauril-tiodipropionát, terc-butil-hidrokinon, tokoferolok (mint pl. E-vitamin) és ezeknek gyógyszerészetileg elfogadott sói, valamint mindezek keverékei. Előnyösen az antioxidáns nátrium-metabiszulfit, ill. az aszkorbinsav lehet.
Ha antioxidánst használunk, akkor azt a tisztítási folyamat különböző pontjain lehet beadni. Pl. az egyik kiviteli forma szerint az antioxidánst a kristályosítási lépést megelőzően, ill. alatta, vagy a beoldási lépést megelőzően lehet a levofloxacinnal elkeverni. Egy másik kiviteli forma szerint az antioxidánst a levofloxacin prekurzorához, az (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de]-[l,4]-benzoxazin6-karbonsavhoz a levofloxacinná történő átalakulást megelőzően, megemelt hőmérsékleten lehet hozzáadni.
Ha antioxidánst használunk, akkor annak mennyisége előnyösen kb. 0,2 tömeg% és kb. 5 tömeg% között, még előnyösebben kb. 0,2% és kb. 1% között van.
Jelen találmány ezen, és egyéb kiviteli formáinak funkcióját és előnyeit az alábbi kiviteli példák alapján sokkal jobban meg lehet érteni. A következő példákkal az a célunk, hogy a jelen találmány előnyeit mutassuk be, azonban ezek nem példázzák a találmány teljes területét.
PÉLDÁK
A következő, 1. táblázat az alábbi példákban leírt kísérletek eredményeit összegzi. Az 1. táblázatban minden egyes vegyület százalékát HPLC-vel határoztuk meg azon módszer felhasználásával, amely az ofloxacin rokon szennyezőire az European Pharmacopea módszerén alapul.
1. táblázat: Tisztítás a kristályosítás során
Kis Oldószer rendszer Szennyező profil
Nyers Tisztított
Levő D szenny. Anti E szenny. DesMe F szenny. N-oxi Levo D szenny. Anti E szenny. DesMe F szenny. N-oxi
1 n-Bu-OH 99,44 ND 0,11 0,19 99,60 ND 0,09 0,19
2 n-Bu-OH Aszk.sav (2,4%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,78 ND 0,08 ND
3 n-BuOH/ h2o Na2S20s (0,6%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,85 ND 0,08 ND
4 ACN 99,44 ND 0,11 0,19 99,67 ND 0,04 0,15
5 ACN:H2O 99,64 0,08 0,09 <0,03 99,85 ND 0,06 <0,03
6 ACN Na2S20s (0,2%) 99,77 <0,03 0,05 <0,03 99,93 ND <0,03 ND
7 ACN Na2S20s (0,5%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,70 ND 0,06 0,1
8 DMSO:H2O 99,44 ND 0,11 0,19 99,75 ND 0,06 0,13
9 MEK 99,44 ND 0,11 0,19 99,58 ND ND 0,26
10 ACN:H2O (90:10) Na2S20s (0,5%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,69 ND 0,08 ND
11 ACN:H2O (95:5) Na2S20s (0,5%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,74 ND 0,06 ND
12 ACN:H2O (95:5) Na2S2O5 (0,25%) 99,58 ND 0,11 0,21 99,81 ND 0,08 ND
13 DMSO Aszk.sav (0,6%) 99,80 ND 0,03 0,02 — — — —
14 DMSO Na2S20s (0,5ekv.) 99,77 0,04 0,10 <0,03 — — — —
ND = Nem detektálható
1. példa: n-BuOH lg nyers levofloxacint 7ml n-BuOH-ban szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékleten tartottuk az anyag teljes feloldódásáig. Ezt követően az oldatot 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hűtöttük le. A csapadékot vákuum alatt leszűrtük, n-BuOH-val mostuk, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 810mg (81%) tisztított levofloxacin-hemihidrátot kaptunk.
2, példa: n-B<iOH/aszkorbinsav l,5g nyers levofloxacint és 36mg aszkorbinsavat inert atmoszférában 9,5ml nBuOH-ban szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékletre melegítettük, és melegen megszűrtük. Az oldatot szárazra pároltuk, és n-BuOH-t (10ml) adtunk be. Az elegyet reflux hőmérsékleten tartottuk az anyag teljes feloldódásáig, majd ezt követően 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, n-BuOH-val (4ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 840mg (56%) tisztított levofloxacin-hemihidrátot kaptunk.
3. példa: n-BuOH:H2O (9:l)/metabiszulfir
1,5g nyers levofloxacint és lOmg nátrium-metabiszulfitot nitrogén atmoszférában 6ml n-BuOH:H2O (9:1) elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet az anyag teljes feloldódásáig reflux hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, n-Bu0H:H20 (9:1) elegyével (4ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így l,2g (81%) tisztított levofloxacin-hemihidrátot nyertünk. A tisztított levofloxacin-hemihidrát gyakorlatilag nem tartalmazott N-oxid-levofloxacint.
4. példa: ACN l,5g nyers levofloxacint 10,5ml ACN-ben szuszpendáltunk. Az elegyet az anyag teljes feloldódásáig reflux hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően 20 perc alatt az oldatot 0°C-ra hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, ACN-nel (l,5ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben 30°C-on szárítottuk, amely 1,15g (77%) tisztított levofloxacint (hemihidrát/monohidrát keverék) eredményezett. A tisztított levofloxacin a nyers mintára vonatkoztatva kb. fele mennyiségű dezmetil-levofloxacint tartalmazott.
5. példa: ACNflbO (99:1)
25g nedves nyers levofloxacint (kb. 22,17g száraz levofloxacin) nitrogén atmoszférában 225ml ACN:H2O (99:1) elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet 1 órán át reflux hőmérsékleten melegítettük, majd amíg még meleg volt, Hyflow-val vákuumban leszűrtük. Ezt követően az oldatot ismét refluxra melegítettük fel, majd 1 óra alatt 0°C-ra hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, ACN:H2O elegyével (2x12ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben szárítottuk, így 18,6g (84%) tisztított levofloxacinhemihidrátot nyertünk. A tisztított levofloxacin-hemihidrát a nyers mintára vonatkoztatva kb. egyharmad mennyiségnél kevesebb dezmetil-levofloxacint tartalmazott.
6. példa: ACÍX:H?O (99:l)/metabistulfit
8g nedves nyers levofloxacint (kb. 5,6g száraz levofloxacin) és 14mg nátriummetabiszulfitot nitrogén atmoszférában 39ml ACN:H2O (99:1) elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet 1 órán át reflux hőmérsékleten melegítettük, 0,65g Hyflow-t adagoltunk be, és a refluxáltatást fél árán át folytattuk. Amíg még meleg volt, az oldatot leszűrtük. Ezt követően az oldatot 30 perc alatt 3°C-ra hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, ACN:H2O (99:1) elegyével (5ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így l,77g (31%) tisztított levofloxacin-hemihidrátot nyertünk. A meleg szűrés során előforduló technikai problémák lerontották a hozamot.
7. példa: ACN/metabiszulfit l,5g nyers levofloxacin és 8mg nátrium-metabiszulfitot nitrogén atmoszférában 10,5ml ACN-ben szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékletre melegítettük, majd melegen leszűrtük. Ezt követően az oldatot ismét refluxon melegítettük mindaddig, amíg az anyag teljesen fel nem oldódott. Ezután az oldatot 30 perc alatt 0°C-ra hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így l,04g (69%) tisztított levofloxacint nyertünk. A tisztított levofloxacin a nyers mintára vonatkoztatva kb. fele mennyiségű N-oxid-levofloxacint tartalmazott.
8. példa: DMSO:H?O lg nyers levofloxacint l,5ml DMSO-ban szuszpendáltunk. Az elegyet 108°C-on addig melegítettük, amíg az anyag teljesen fel nem oldódott. Ezt követően 10 perc alatt H2O-t (7,5ml) adagoltunk be, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, a DMSO:H2O 1:5 arányú elegyének lml-ével mostuk, és levegőcirkulációs szárítószekrényben 60°C-on szárítottuk, így 840mg (84%) tisztított levofloxacin-hemihi drótot nyertünk.
9. példa: MEK l,5g nyers levofloxacint 15ml MEK-ben szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékleten addig melegítettük, amíg az anyag teljesen fel nem oldódott. Ezt követően az oldatot 3 óra alatt -5°C-ra hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, l,5ml MEK-kel mostuk, és vákuumszárító szekrényben 30°C-on szárítottuk, így 840mg (84%) tisztított levofloxacin-hemihidrátot eredményezett.
10. példa: ACN:H?O (9:l)/metabistulfít l,5g nyers levofloxacint és 8mg nátrium-metabiszulfitot nitrogén atmoszférában 10,5ml ACN:H2O 9:1 elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékleten addig melegítettük, amíg az anyag teljesen fel nem oldódott. Ezt követően az oldatot 30 perc alatt szobahőmérsékletre hűtöttük le. A csapadékot vákuumban leszűrtük, ACN:H2O 9:1 elegyével (4ml) mostuk, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így l,16g (77%) tiszta levofloxacint kaptunk.
11. példa: ACN:H2O (95:5)/metabistulfit (8mg) l,5g nyers levofloxacint és 8mg nátrium-metabiszulfitot nitrogén atmoszférában 10,5ml ACN:H2O 95:5 elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékletre melegítettük, és melegen leszűrtük. Az oldatot ismét reflux hőmérsékletre melegítettük fel, majd 30 perc alatt 3°C-ra lehűtöttük. A csapadékot vákuumban leszűrtük, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 500mg (33%) tiszta levofloxacint nyertünk.
12. példa: ACN:H?O (95:5)/metabistulfit (4mg) l,5g nyers levofloxacint és 4mg nátrium-metabiszulfitot nitrogén atmoszférában 15ml ACN:H2O 95:5 elegyében szuszpendáltunk. Az elegyet reflux hőmérsékleten melegítettük mindaddig, amíg az anyag teljesen fel nem oldódott. Ezt követően az oldatot .··. ···».··.
óra alatt 3°C-ra lehűtöttük. A csapadékot vákuumban leszűrtük, és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 1,3g (86,7%) tiszta levofloxacint nyertünk.
13. példa: DMSO/aszkorbinsav
Egy háromnyakú lombikba, amely kondenzátorral volt ellátva, 3,5ml DMSO szuszpenzióban, 80°C-on, nitrogén atmoszférában, 5g (17,8mmól) (S)-(-)-9,10-difluoro-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de]-[l,4]-benzoxazin-6-karbonsavat, 4,46g (44,6mmól) N-metil-piperazin, 31 mg (0,17mmól) aszkorbinsavat adtunk be. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten addig (4óra 30 perc) melegítettük, amíg a reakció teljesen végbe nem ment. Ezt követően az oldatot 70°C-ra lehűtöttük, majd cseppenként IPA-t (40ml) adagoltunk be. Az elegyet 1 óra alatt 0°C-ra lehűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertettük. A csapadékot vákuumban leszűrtük, IPA-val (10ml) mostuk és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 5,63 g (87,6%) tiszta levofloxacint nyertünk.
14. példa; DMSO/metabiszulfít
Egy háromnyakú lombikba, amely kondenzátorral volt ellátva, 7ml DMSO szuszpenzióban, 80°C-on, nitrogén atmoszférában, 10g (35,5mmól) (S)-(-)-9,10-difluoro3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirído[l ,2,3-de]-[l ,4]-benzoxazin-6-karbonsavat, 9,0g (90mmól) N-metil-piperazin, 34mg (0,17mmól) nátrium-metabiszulfítot adtunk be. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten addig (5óra30) melegítettük, amíg a reakció teljesen végbe nem ment. Ezt követően az oldatot 70°C-ra lehűtöttük, majd cseppenként IPA-t (40ml) adagoltunk be. Az elegyet 1 óra alatt 0°C-ra lehűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertettük. A csapadékot vákuumban leszűrtük, IPA-val (10ml) mostuk és vákuumszárító szekrényben 60°C-on szárítottuk, így 11,8g (92,4%) tiszta levofloxacint nyertünk.

Claims (42)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 .) Eljárás kb. 99%, ill. nagyobb tisztaságú levofloxacin előállítására, amely a következő lépésekből áll:
    a levofloxacint emelt hőmérsékleten poláros oldószerben oldjuk, majd a tisztított levofloxacint kristályosítjuk.
  2. 2 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levofloxacin tisztasága kb. 99,5 tömeg%, ill. nagyobb.
  3. 3 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emelt hőmérséklet tartomány kb. 80°C és kb. 110°C között van.
  4. 4 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emelt hőmérséklet az oldószer reflux hőmérséklete.
  5. 5 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poláros oldószert a következőket tartalmazó csoportból választjuk ki: dimetil-szulfoxid, metil-etilketon, acetonitril, butanol, mindezek keverékei és mindezek vizes keverékei.
  6. 6 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer acetonitril.
  7. 7 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer acetonitril és víz elegye, továbbá azzal jellemezve, hogy az oldószerben a víz mennyisége kb. 10%, ill. kevesebb.
  8. 8 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levofloxacinban a dezmetil-levofloxacin mennyisége a kezdeti levofloxacinban levő mennyiségnél legalább egyharmaddal kevesebb.
  9. 9 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, amely a kristályosítási lépést megelőzően még antioxidáns adagolását is tartalmazza.
  10. 10 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antioxidánst a következőket tartalmazó csoportból választjuk ki: aszkorbinsav, nátriumaszkorbát, kalcium-aszkorbát, aszkorbinsav-palmitát, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, 2,4,5-trihidroxi-butirofenon, 4-hidroxi-metil-2,6-di-tercbutil-fenol, eritorbsav, guajakgyanta, propil-gallát, tio-dipropionsav, dilauril-tiodipropionát, terc-butil-hidrokinon, tokoferolok és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói, valamint mindezek keverékei.
    .‘· .ΰ ·' ’ *
  11. 11 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns nátriummetabiszulfit.
  12. 12 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  13. 13 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levofloxacinban az N-oxid-levofloxacin mennyisége a kiinduló levofloxcinban levő mennyiségnek legalább az egyharmada.
  14. 14 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levofloxacinban az N-oxid-levofloxacin kb. 0,1%, ill. kevesebb.
  15. 15 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levofloxacin tisztasága kb. 99,5 tömeg%, ill. nagyobb.
  16. 16 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza még azon meghatározási lépést, hogy a kiinduló levofloxacin milyen mennyiségben tartalmazza a HPLC-vel kimutatható N-oxid-levofloxacint.
  17. 17 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer acetonitril, és a tisztított levolfoxacin gyakorlatilag tiszta levofloxacin-hemihidrát.
  18. 18 .) A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított levolfoxacin gyakorlatilag tiszta levofloxacin-hemihidrát.
  19. 19 .) Eljárás kb. 99%, ill. nagyobb tisztaságú levolfoxacin-hemihidrát előállítására, amely a következő lépésekből áll:
    a levofloxacint emelt hőmérsékleten poláros oldószerben oldjuk, majd a levofloxacin-hemihidrátot kristályosítj uk.
  20. 20 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emelt hőmérséklet tartomány kb. 80°C és kb. 110°C között van.
  21. 21 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emelt hőmérséklet az oldószer reflux hőmérséklete.
  22. 22 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a következőket tartalmazó csoportból választjuk ki: acetonitril, dimetilszulfoxid:H2O, metil-etil-keton, butanol és mindezek keverékei.
  23. 23 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer a dimetilszulfoxid:H2O kb. 1:5 arányú elegye.
  24. 24 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer metil-etilketon.
  25. 25 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer n-butanol.
  26. 26 .) A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer acetonitril.
  27. 27 .) Az 1. igénypont szerinti eljárással előállított termék.
  28. 28 .) A 9. igénypont szerinti eljárással előállított termék.
  29. 29 .) A 19. igénypont szerinti eljárással előállított termék.
  30. 30 .) Eljárás kb. 99%, ill. nagyobb tisztaságú levoifoxacin előállítására, amely a következő lépésekből áll:
    a levofloxacint poláros oldószerben oldjuk, antioxidánst adagolunk, és a tisztított levofloxacint kristályosítjuk, azzal jellemezve, hogy az adagolási lépés a beoldási lépést megelőzően, ill. azt követően, valamint a kristályosítási lépést megelőzően történik.
  31. 31 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns mennyisége a levofloxacin tömegére nézve kb. 0,2% és kb. 5% közötti tartományban van.
  32. 32 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antioxidánst a levofloxacinhoz a beoldási lépést megelőzően adagoljuk.
  33. 33 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, amely az antioxidánsnak a kristályosítási lépés során történő adagolását tartalmazza.
  34. 34 .) Eljárás kb. 99%, ill. nagyobb tisztaságú levoifoxacin előállítására, amely emelt hőmérsékleten, antioxidáns jelenlétében az (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3 -de]-[ 1,4]-benzoxazin-6-karbonsavnak levofloxacinná történő átalakítását tartalmazza.
  35. 35 .) A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a levofloxacin tisztasága kb. 99,5 tömeg%, ill. nagyobb.
  36. 36 .) A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a levofloxacinban az Noxid-levofloxacin mennyisége kb. 0,1%, ill. kevesebb.
  37. 37 .) Eljárás levofloxacin-hemihidrát előállítására, amely a következő lépésekből áll: a levofloxacint olyan oldószerben oldjuk, melyet a következőket tartalmazó csoportból választunk ki: acetonitril, acetonitril:H2O, dimetil-szulfoxid:H2O, metil-etil-keton, butanol, butanokEhO és mindezek keverékei; és a levofloxacinhemihidrátot kristályosítjuk.
  38. 38 .) A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer lényegében butanol:H2O kb. 9:1 arányú elegye ill. acetonitril.Ή2Ο kb. 99:1 arányú elegye
  39. 39 .) A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószer lényegében acetonitril-.HiO kb. 99:1 arányú elegye.
  40. 40 .) A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer hőmérsékletét emeljük, az emelt hőmérséklet nagyobb, mint kb. 80 °C és kisebb, mint kb. 110 °C.
  41. 41 .) A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldási lépés az oldószer reflux hőmérsékletén történik.
  42. 42 .) A 36. igénypont szerinti eljárás, amely még tartalmazza a kristályosított levofloxacin-hemihidrát szárítását kb. 60 °C-on.
    1/---*- mL > I- éve
HU0500285A 2001-11-29 2002-11-27 Methods for the purification of levofloxacin HUP0500285A3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33431601P 2001-11-29 2001-11-29
US35493902P 2002-02-11 2002-02-11
US26296502A 2002-10-03 2002-10-03
US10/263,192 US7629458B2 (en) 2001-10-03 2002-10-03 Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof
PCT/US2002/038182 WO2003045329A2 (en) 2001-11-29 2002-11-27 Methods for the purification of levofloxacin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0500285A2 true HUP0500285A2 (hu) 2005-06-28
HUP0500285A3 HUP0500285A3 (en) 2009-03-30

Family

ID=31892240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500285A HUP0500285A3 (en) 2001-11-29 2002-11-27 Methods for the purification of levofloxacin

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1460997A4 (hu)
JP (3) JP2005527484A (hu)
CN (1) CN1596256A (hu)
AU (1) AU2002365416A1 (hu)
CA (1) CA2466860A1 (hu)
HR (1) HRP20040546A2 (hu)
HU (1) HUP0500285A3 (hu)
IL (1) IL162172A0 (hu)
IS (1) IS7288A (hu)
MX (1) MXPA04005196A (hu)
NO (1) NO20042731L (hu)
PL (1) PL374558A1 (hu)
WO (1) WO2003045329A2 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2272781T5 (es) 2001-10-03 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparacion de levofloxacino hemihidratado.
CN1735620A (zh) * 2002-12-16 2006-02-15 兰贝克赛实验室有限公司 纯的左氧氟沙星半水合物和它的制备方法
KR100704641B1 (ko) * 2004-07-21 2007-04-06 주식회사유한양행 고순도의 레보플록사신 제조방법
JP2006273718A (ja) * 2005-03-28 2006-10-12 Shiono Chemical Co Ltd レボフロキサシン・１／２水和物の製法
CN1321121C (zh) * 2005-04-21 2007-06-13 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左氧氟沙星制备及后处理方法
US7964723B2 (en) 2008-08-02 2011-06-21 Apeloa-Kangyu And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate
CN102070650B (zh) * 2011-01-28 2012-06-27 山东省药品检验所 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法
US20120251685A1 (en) * 2011-04-04 2012-10-04 Martek Biosciences Corporation Oil-in-Water Emulsions Comprising a Polyunsaturated Fatty Acid and Methods of Making the Same
CN105823851A (zh) * 2015-12-15 2016-08-03 浙江海洋学院 一种检测海水中氧氟沙星对映体的方法
CN108218892A (zh) * 2018-03-16 2018-06-29 乐山职业技术学院 一种左氧氟沙星的纯化方法
CN112174981A (zh) * 2020-11-03 2021-01-05 深圳市祥根生物科技有限公司 一种左氧氟沙星脱氟杂质的制备方法
CN114507242B (zh) * 2022-01-26 2023-05-19 上虞京新药业有限公司 高光学纯度左氧氟沙星的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO166131C (no) * 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
US5237060A (en) * 1985-12-10 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
TW208013B (hu) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
JPH07501835A (ja) * 1992-10-07 1995-02-23 デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法
KR0125115B1 (ko) * 1994-03-22 1997-12-05 김은영 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR100309871B1 (ko) * 1999-02-24 2001-10-29 윤종용 (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
ES2272781T5 (es) * 2001-10-03 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparacion de levofloxacino hemihidratado.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006219496A (ja) 2006-08-24
WO2003045329A3 (en) 2004-02-19
HRP20040546A2 (en) 2004-10-31
NO20042731L (no) 2004-06-29
CA2466860A1 (en) 2003-06-05
EP1460997A4 (en) 2005-06-15
AU2002365416A1 (en) 2003-06-10
IS7288A (is) 2004-06-21
IL162172A0 (en) 2005-11-20
JP2005527484A (ja) 2005-09-15
MXPA04005196A (es) 2005-11-23
HUP0500285A3 (en) 2009-03-30
CN1596256A (zh) 2005-03-16
PL374558A1 (en) 2005-10-31
JP2008007517A (ja) 2008-01-17
EP1460997A2 (en) 2004-09-29
WO2003045329A2 (en) 2003-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008007517A (ja) レボフロキサシンの精製製法
WO2003028665A2 (en) Methods for the purification of levofloxacin
DK151624B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)quinolinderivat eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
US7425628B2 (en) Methods for the purification of levofloxacin
WO2007010555A2 (en) Novel crystalline forms of moxifloxacin hydrochloride and process for preparation thereof
JP2005527484A5 (hu)
WO2015098693A1 (ja) ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ
ITMI20131307A1 (it) Processo per la preparazione di refaximina k
IE872444L (en) Pyrido-benzoxadiazine derivatives
NO167456B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-8-brom-1-syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre
FR2681865A1 (fr) Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent.
EA029363B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие 3-(4-циннамил-1-пиперазинил)аминопроизводные 3-формил рифамицина sv и 3-формил рифамицина s, и способ их получения
KR20040058336A (ko) 레보플록사신의 정제 방법
KR910009334B1 (ko) 항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법
ZA200403672B (en) Methods for the purification of levofloxacin
KR20060009155A (ko) 고순도의 레보플록사신 제조방법
JPH03218383A (ja) 光学活性キノリンカルボン酸誘導体
CN105873935B (zh) 结晶的β-内酰胺酶抑配制品
EP1797101A1 (en) An improved process for the preparation of levofloxacin hemihydrate
JPH037674B2 (hu)
Uno et al. Synthesis of antimicrobial agents. 5. In vivo metabolism of 7-(4-hydroxypiperazin-1-yl) quinolones
US6548506B2 (en) Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them
WO2006134431A1 (en) Formate salt of gemifloxacin
FR2673426A1 (fr) Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished