CN1321121C - 左氧氟沙星制备及后处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左氧氟沙星制备的后处理方法。该方法在与甲哌反应后直接回收溶剂，并又采用先成盐后用碱中和的方法，有效地得到了高纯度的左氧氟沙星。本发明方法简便，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及一种左氧氟沙星制备及后处理方法。
背景技术：
氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星(Levofloxacin)是其中的优秀品种。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。
左氧氟沙星是具有手性的氟化喹诺酮结构，其化学名是S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氢-7H-吡啶并-[1，2，3，-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸半水合物(CAS登记号100986-85-4)。左氧氟沙星的化学结构如式1所示。
式1
左氧氟沙星及其中间体的合成方法有很多文献报道，如美国专利US4382892，US5053407，US5051505，US5155223，中国专利CN01134024.X，CN200410155139.X等，关于报道左氧氟沙星制备的后处理方法的文献较少。如美国专利US5545737公开了通过控制在结晶期间在其中溶解左氧氟沙星的一种含水溶剂的水含量来选择性地生产左氧氟沙星半水合物或一水合物。美国专利US60334316公开了用高温极性溶剂结晶来纯化左氧氟沙星的新方法。
中国自1997年批准浙江新昌制药厂的乳酸左氧氟沙星上市以来，批准上市的衍生物还有盐酸左氧氟沙星和甲磺酸左氧氟沙星，这些产品的后处理方法如图1所示。
但该方法的收率不能令人满意，从左氟羧酸到成品的收率通常小于70％。后来，新昌制药厂发展了图2所示的工艺流程生产左氧氟沙星的盐类衍生物。另外还可用图3所示的工艺制备左氧氟沙星成品，但该方法使成品中的有关杂质含量相对升高。
发明内容：
本发明所要解决的具体问题在于克服上述不足之处，设计一种更有效的后处理纯化方法。
本发明人提出了两种解决的方案。
第一种方案是增加一次含水无水乙醇的结晶；第二种方案是首先将粗品成盐，然后再用碱中和得到成品。第二种方法的工艺流程如图4所示。
通过实验数据显示，两种方法都能得到高纯度的左氧氟沙星，但第二种方案得到的产品纯度更好，两者有显著性差异。统计结果如表1所示。
表1 两种方法产生左氧氟沙星的杂质情况
| 左氧氟沙星批号(方法 | 单个杂质最大值 | 总杂质 | 左氧氟沙星批号(方法 | 单个杂质最大值 | 总杂质 |
| 一) | 二) | ||||
| D050102A | 0.15 | 0.3 | J050101 | 0.03 | 0.08 |
| D050101A | 0.11 | 0.2 | J050102 | 0.09 | 0.1 |
| D050106 | 0.11 | 0.14 | J050103 | 0.1 | 0.2 |
| D050201 | 0.11 | 0.2 | J050104 | 0.06 | 0.1 |
| 平均值 | 0.12 | 0.21 | 平均值 | 0.07 | 0.12 |
上述二种方法得到的产品经红外和X射线粉未衍射的结果显示有相同晶形的结晶。
本发明提供了一种左氧氟沙星制备中的后处理方法如图4所示。该方法包括下列步骤：
(1)制备左氧氟沙星粗品：在2～5倍(w/w)的二甲基亚砜溶剂中，左氟羧酸与0.5～1.5倍(w/w)的N-甲基哌嗪80～100℃反应4～8小时，减压回收N-甲基哌嗪和二甲基亚砜，向产物中加入水，调节pH为6.0～6.5，溶解后加入活性炭，保持45～75℃搅拌20～60分钟，过滤，滤液加热至45～75℃，调节pH为9.5～10.0，加入活性炭，保持45～75℃搅拌20～60分钟，过滤，滤液调节pH为7.0～8.0，用氯仿重复萃取6～10次，合并萃取液，回收氯仿，向残渣中加入5～8倍(w/w)的无水乙醇溶解后结晶，过滤得左氧氟沙星粗品；
(2)成盐：向左氧氟沙星粗品中加入5～8倍(w/w)的无水乙醇，升温到65～75℃，溶解完全后，加入EDTA和活性炭，在65～75℃范围保温20～60分钟，过滤，滤液中加入一定量的酸，冷却结晶，过滤得左氧氟沙星盐；
(3)制备左氧氟沙星：向左氧氟沙星盐中加入5～8倍(w/w)的无水乙醇和一定量的碱液，升温待溶解后，加入EDTA和活性炭，60～75℃范围保温20～60分钟，过滤，滤液冷却结晶，结晶于50～55℃减压干燥2～3小时即得左氧氟沙星。
本发明方法步骤(2)成盐时加入的酸为盐酸、硫酸或冰醋酸，优选盐酸。步骤(3)制备左氧氟沙星时加入的碱为氨水、氢氧化钠或碳酸氢钠、优选氨水。
本发明的优点是：在上甲哌反应后直接回收溶剂，不仅提高了收率，降低了溶剂单耗，而且避免了原来离心甩滤过程中的环境问题，同时在后续处理中采用先成盐，后用碱中和的方法，有效地得到了晶形不变的高纯度的左氧氟沙星。
附图说明：
图1：已有技术制备左氧氟沙星盐的后处理方法。
图2：已有技术制备左氧氟沙星盐的后处理方法。
图3：已有技术制备左氧氟沙星的后处理方案。
图4：本发明左氧氟沙星后处理方法。
具体实施方式：
实施例一：
将左氟羧酸100克投入反应瓶，然后加入二甲基亚砜400毫升、N-甲基哌嗪100毫升，加热控制内温85℃反应5个小时；TLC分析合格后，减压回收N-甲基哌嗪和二甲基亚砜，保持内温低于100℃。所得的产物中加入400毫升的水，调节PH＝6.0～6.5，溶解后加入活性炭1.5克保温搅拌30分钟进行酸溶精制。然后过滤，加热至65～75℃，用氢氧化钠溶液调PH到9.5～10.0，加入活性炭1.5克保温搅拌30分钟进行碱溶精制，再过滤。搅拌中加入适量盐酸调PH＝7.0～8.0，加入200毫升氯仿萃取，重复氯仿萃取6～10次，合并萃取液，回收氯仿至干，再加入无水乙醇溶解后结晶，过滤得左氧氟沙星粗品，湿重168克。
向左氧氟沙星湿品中加入无水乙醇600毫升，水浴加热升温，溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，在60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液中加入浓盐酸约30毫升，冷却结晶，过滤得左氧氟沙星盐酸盐，湿重172克。
向盐酸左氧氟沙星盐酸盐湿品中加入无水乙醇550毫升和5％氨水25毫升，水浴加热升温，待溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液冷却结晶，过滤所得结晶用水泵减压干燥2.0～3.0小时，温度在50～55℃之间，得左氧氟沙星，干重101克。
实施例二、
100克左氟羧酸投料，如实施例一所述制备得左氧氟沙星粗品，湿重163克。
向左氧氟沙星湿品中加入无水乙醇600毫升，水浴加热升温，溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，在60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液中加入15％硫酸约30毫升，冷却结晶，过滤得左氧氟沙星硫酸盐，湿重185克。
向盐酸左氧氟沙星硫酸盐湿品中加入无水乙醇550毫升和5％氨水25毫升，水浴加热升温，待溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液冷却结晶，过滤所得结晶用水泵减压干燥2.0～3.0小时，温度在50～55℃之间，得左氧氟沙星，干重98克。
实施例三：
100克左氟羧酸投料，如实施例一所述制备得左氧氟沙星粗品，湿重167克。
向左氧氟沙星湿品中加入无水乙醇600毫升，水浴加热升温，溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，在60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液中加入浓盐酸约30毫升，冷却结晶，过滤得左氧氟沙星盐酸盐，湿重170克。
向盐酸左氧氟沙星湿品中加入无水乙醇550毫升，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH到7.5～8.0，水浴加热升温，待溶解完全后，加入少量EDTA和活性炭，60～75℃范围保温30分钟，过滤，滤液冷却结晶，过滤所得结晶用水泵减压干燥2.0～3.0小时，温度在50～55℃之间，得左氧氟沙星，干重92克。
Claims (3)
1、一种左氧氟沙星制备及后处理方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)制备左氧氟沙星粗品：在2～5倍w/w的二甲基亚砜溶剂中，左氟羧酸与0.5～1.5倍w/w的N-甲基哌嗪80～100℃反应4～8小时，减压回收N-甲基哌嗪和二甲基亚砜，向产物中加入水，调节pH为6.0～6.5，溶解后加入活性炭，保持45～75℃搅拌20～60分钟，过滤，滤液加热至45～75℃，调节pH为9.5～10.0，加入活性炭，保持45～75℃搅拌20～60分钟，过滤，滤液调节pH为7.0～8.0，用氯仿重复萃取6～10次，合并萃取液，回收氯仿，向残渣中加入5～8倍w/w的无水乙醇溶解后结晶，过滤得左氧氟沙星粗品；
(2)成盐：向左氧氟沙星粗品中加入5～8倍w/w的无水乙醇，升温到65～75℃，溶解完全后，加入EDTA和活性炭，在65～75℃范围保温20～60分钟，过滤，滤液中加入一定量的酸，冷却结晶，过滤得左氧氟沙星盐；
(3)制备左氧氟沙星：向左氧氟沙星盐中加入5～8倍w/w的无水乙醇和一定量的碱液，升温待溶解后，加入EDTA和活性炭，60～75℃范围保温20～60分钟，过滤，滤液冷却结晶，结晶于50～55℃减压干燥2～3小时即得左氧氟沙星。
2、根据权利要求1所述的一种左氧氟沙星制备及后处理方法，其特征在于其中所述步骤(2)成盐时所用的酸为盐酸、硫酸或冰醋酸。
3、根据权利要求1所述的一种左氧氟沙星制备及后处理方法，其特征在于其中所述步骤(3)制备左氧氟沙星所用的碱为氨水、氢氧化钠或碳酸氢钠。
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