MXPA04005196A - Metodos para la purificacion de levofloxacina. - Google Patents
Metodos para la purificacion de levofloxacina.Info
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Abstract
Se ha purificado levofloxacina disolviendo levofloxacina en un solv4ente polar a una temperatura elevada y cristalizando la levofloxacina purificad. Preferentemente, se agrega un antioxidante para aumentar la pureza.
Description
MÉTODOS PARA LA PURIFICACIÓN DE LEVOFLOXACINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con métodos para purificar levofloxacina . En una realización preferida, la levofloxacina se prepara con antioxidantes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La levofloxacina es un antibiótico sintético de amplio espectro. La levofloxacina es el enantiómero S del racemato, ofloxacina, un agente antimicrobiano de fluoroquinolona . La actividad antimicrobiana de la ofloxacina radica principalmente en el enantiómero S. El mecanismo de acción de la levofloxacina y otros antimicrobianos de fluoroquinolona consiste en la inhibición de ADN girasa (topoisomerasa bacteriana II) , una enzima requerida para la replicación, transcripción reparación y recombinación del ADN. La levofloxacina está disponible como LE AQUIN® que puede administrarse en forma oral o intravenosa.
La levofloxacina es una carboxiquinolona fluorada quiral . Su nombre químico es ácido (S) -9-fluoro-2 , 3-dihidro-3-metil-10 (4-metil-l-piperazinil) -7-oxo-7H-pirido [1,2, 3-de] -1, 4-benzoxazin-6-
carboxílico hemihidratado (Registro de CAS N° 100986-85-4) . La estructura química de la levofloxacina se muestra como la Fórmula I .
Fórmula I
La Patente Estadounidense N° 4.382.892 se refiere a derivados pirido [1 , 2 , 3 -de] [1 , 4] benzoxazina y métodos para purificarlos.
La Patente Estadounidense N° 5.053.407 se refiere a derivados de piridobenzoxazina ópticamente activos, a procesos para su preparación, e intermedios útiles para preparar tales derivados.
La Patente Estadounidense N° 5.051.505 se refiere a procesos para preparar derivados de piperazinil quinolona . El proceso comprende hacer reaccionar dihaloquinolonas con derivados de piperazina y haluros de tetraalquil amonio en la presencia de un solvente
polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida, piridina, sulfolona y sulfóxido de dimetilo.
La Patente Estadounidense N° 5.155.223 se refiere a la preparación de ácidos quinolincarboxílieos .
La Patente Estadounidense N° 5.545.737 revela la producción selectiva de levofloxacina hemihidratada o monohidratada mediante el control del contenido de agua de un solvente acuoso en el cual se disuelve levofloxacina durante una cristalización. Arutia et al, Arzneimittelforschung (octubre de 1998) 48 (10) : 1024-7, afirma que la ofloxacina de mezcla racémica tiene una propiedad antioxidante .
Una desventaja de los métodos del arte previo para purificar la levofloxacina es que con frecuencia producen un rendimiento insatisfactorio . Por ejemplo, son típicos rendimientos del 45%-65%. Subsiste una necesidad de métodos novedosos para purificar levofloxacina, particularmente preparaciones purificadas que tienen impurezas reducidas, tales como anti-levofloxacina, desmetil levofloxacina, N-óxido levofloxacina , desfluoro-levofloxacina y/o descarboxi-levofloxacina .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona procesos novedosos para purificar levofloxacina . Levofloxacina se disuelve en un solvente polar, preferentemente uno que se selecciona del grupo formado por DMSO, metil etil cetona, acetonitrilo, un alcohol (preferentemente butanol) , una cetona, mezclas de ellos, y mezclas acuosas de ellos, a una temperatura elevada, y se cristaliza para formar levofloxacina . En una realización, el solvente es anhidro. En otra realización, se agrega un antioxidante, que deriva en un producto levofloxacina más puro.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se pueden preparar preparaciones crudas y semipuras mediante métodos conocidos en el arte. Alternativamente, la levofloxacina puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente método. En un reactor de 1 litro equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro, calentado a 80°C se cargan 87,5 g (0,31 mol) de ácido ( S) - ( - ) - 9 , 10-difluoro- 3 -metil -7-oxo-2 , 3 -dihidro-7H-pirido [1, 2, 3-de] [1 , 4] benzoxazin-6-carboxílico, 61,3 mi de DMSO y 86,3 mi (0,77 mol) de N-metilpiperazina . La suspensión se agita a una velocidad de 250 rpm bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 °C hasta que termina la reacción (monitoreando
mediante HPLC) . Luego la suspensión se enfría a 75 °C y se agrega gota a gota una mezcla de isopropanol (675 mi) y agua (25 mi) a esta temperatura durante 2 horas. La suspensión luego se enfría a 5°C durante 4 horas, se mantiene a esta temperatura durante 2 horas y se filtra bajo vacío a esta temperatura. El sólido luego se lava con 175 mi de isopropanol (2 enjuagues) y se seca bajo vacío para obtener levofloxacina cruda.
En una realización de la presente invención, la levofloxacina cruda se purifica. Como se utiliza aquí, "levofloxacina purificada" es un término relativo que significa más pura. Como se utiliza aquí, "levofloxacina cruda" se refiere a levofloxacina que no ha pasado por un paso de cristalización. Una preparación cruda de levofloxacina se mezcla con un solvente adecuado para formar una mezcla que es típicamente una suspensión. La temperatura de la mezcla luego se eleva para mejorar la disolución de la levofloxacina en el solvente. Generalmente, las temperaturas elevadas están en la gama de 80 °C a 110 °C. Preferentemente, la mezcla se refluye. Preferentemente, una vez que la levofloxacina se disuelve en el solvente, la mezcla se filtra mientras está caliente. La levofloxacina purificada luego se precipita, preferentemente mediante enfriamiento lento, y preferentemente se recupera. La levofloxacina purificada
preferentemente tiene una pureza del 99% o más, más preferentemente del 99,5% o más.
Los solventes polares son generalmente adecuados. Preferentemente, el solvente es DMSO, metil etil cetona, butanol, acetonitrilo, mezclas de ellos, o mezclas acuosas de ellos. Como se utiliza aquí, el término "solvente polar" es un término relativo que significa relativamente más polar que otro solvente.
El solvente puede ser anhidro o puede contener una pequeña cantidad de agua. Se utiliza el solvente preferentemente contiene agua cuando un antioxidante soluble en agua, tal como metabisulfito de sodio. La cantidad de agua debe ser inferior al 20% (v/v) y preferentemente del 10% o menos. Las cantidades mayores de agua tienden a disminuir el rendimiento. n-BuOH:H20 (9:1) y acetonitrilo :H20 (99:1) son ejemplos de solventes que contienen agua adecuados. Acetonitrilo y acetonitrilo :H20 (99:1) son los solventes más preferidos para purificar levofloxacin .
En otra realización, se agrega un antioxidante a la mezcla antes de la precipitación. El antioxidante puede ser cualquiera que impida la formación de N-óxido levofloxacina , particularmente durante la cristalización. Ejemplos de él incluyen ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, palmitato
ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, 2 , 4 , 5-trihidroxibutirofenona, 4-hdiroximetil-2 , 6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma guayaco, galato de propilo, ácido tiodipropiónico, tiodipropionato de dilaurilo, terc-butilhidroquinona, tocoferoles (tales como vitamina E) , y sales y mezclas farmacológicamente aceptables de ellos. Preferentemente, el antioxidante incluye metabisulfito de sodio o ácido ascórbico.
Un antioxidante, si se utiliza, puede agregarse en varios puntos en el proceso de purificación. Por ejemplo, en una realización, un antioxidante se mezcla con levofloxacina antes o durante el paso de cristalización o antes del paso de disolución. En otra realización, un antioxidante se mezcla con ácido (S) - ( - ) -9 , 10-difluoro-3-metil-7-oxo-2 , 3-dihidro-7H-pirido [1,2,3-de] [1 , 4] benzoxazin-6-carboxílico, un precursor de levofloxacina, antes de su conversión en levofloxacina a una temperatura elevada .
La cantidad de antioxidante, cuando está presente, es preferentemente del 0,2% al 5% en peso, más preferentemente del 0,2% al 1%.
La función y las ventajas de éstas y otras realizaciones de la presente invención se comprenderán en forma más completa a partir
de los siguientes de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar los beneficios de la presente invención, pero no a ejemplificar el alcance completo de la invención.
EJEMPLOS
La siguiente tabla resume los resultados de los experimentos que se describen en los siguientes Ejemplos. El porcentaje de cada componente de la Tabla 1 se determinó mediante HPLC utilizando un método basado en el método de la Farmacopea Europea para sustancias relacionadas en Ofloxacina.
Tabla 1: Purificación durante la Cristalización
Ej . Sistema Perfil de Impurezas de Crudo Purificado Solvente Levo Imp.D Imp . E . Imp. F Levo Imp.D Imp . E . Imp. F Anti DesMe N- Anti DesMe Bióxido óxido
1 n-Bu-OH 99, 44 ND 0, 11 0,19 99, 60 ND 0, 09 0,19
n-BuOH 99, 58 ND 0, 11 0,21 99, 78 ND 0,08 ND Ácido ascórbico (2,4%) n-BuOH 99, 58 ND 0, 11 0, 21 99, 85 ND 0,08 ND Na2S205 (0,6%) ACN 99, 44 ND 0, 11 0, 19 99, 67 ND 0, 04 0, 15
ACN:H20 99, 64 0, 08 0, 09 <0, 03 99, 85 ND 0, 06 <0, 03
ACN : H20 99, 77 <0, 03 0, 05 <0, 03 99, 93 ND <0, 03 ND Na2S205 (0,2%) ACN 99, 58 ND 0, 11 0,21 99, 70 ND 0, 06 0,1 Na2S205 (0,5%) DMSO : H20 99,44 ND 0, 11 0,19 99, 75 ND 0, 06 0, 13
MEK 99,44 ND 0, 11 0, 19 99, 58 ND ND 0,26
ACN : H20 99, 58 ND 0, 11 0,21 99, 69 ND 0, 08 ND (90 : 10) Na2S2Os (0,5%)
11 ACN : H20 99, 58 ND 0, 11 0,21 99, 74 ND 0, 06 ND (95:5) Na2S205 (0,5%) 12 ACN : H20 99, 58 ND 0, 11 0,21 99, 81 ND 0, 08 ND (95:5) Na2S205 (0,2%) 13 DMSO 99, 80 ND 0, 03 0,02 Ácido ascórbico (0,6%) 14 DMSO 99, 77 0, 04 0, 10 <0, 03 Na2S205 ND= no detectado
Ejemplo 1: n-BuOH
1 g de levofloxacina cruda se colocó en suspensión en 7 mi de n-BuOH. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la completa disolución del material. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 2,5 horas. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con n-BuOH y se secó a
60°C en un horno de vacío para dar 810 mg (81%) de levofloxacina hemihidratada purificada.
Ejemplo 2: n-BuOH / Ácido Ascórbico
1,5 g de levofloxacina pura y 36 mg de ácido ascórbico se colocaron en suspensión en 9,5 mi de n-BuOH bajo una atmósfera inerte. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se realizó una filtración en caliente. La solución luego se evaporó hasta secarse y se agregó n-BuOH (10 mi) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta su completa disolución y luego se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 1,5 hora. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con n-BuOH (4 mi) y se secó a 60 °C en un horno de vacío para dar 840 mg (56%) de levofloxacina hemihidratada purificada.
Ejemplo 3: n-BuOH: .H20 (9:1) / Metabisulfito
1,5 g de levofloxacina cruda y 10 mg de metabisulfito de sodio se colocaron en suspensión en 6 mi de una mezcla de n-BuOH:H20 (9:1) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la completa disolución del material.
Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 1,5 hora. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó
con una mezcla de n-BuOH:H20 (9:1) (4 mi) y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 1,2 g (81%) de levofloxacina hemihidratada purificada. La levofloxacina hemihidratada purificada no contenía virtualmente nada de N-óxido levofloxacina .
Ejemplo 4 : ACN
1,5 g de levofloxacina cruda se colocó en suspensión en 10,5 mi de ACN. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la disolución completa del material. Luego la solución se enfrió a 0°C durante un período de 20 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con ACN (1,5 mi) y se secó a 30 °C en un horno de vacío para dar 1,15 g (77%) de levofloxacina purificada (mezcla de hemihidrato/monohidrato) . La levofloxacina purificada contenía aproximadamente la mitad de la cantidad de desmetil levofloxacina de la muestra cruda.
Ejemplo 5: ACN:H2Q (99:1)
25 g de levofloxacina húmeda cruda (22,17 g de levofloxacina seca) se colocó en suspensión en 225 mi de una mezcla de ACN:H20 (99:1) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se filtró bajo vacío con Hyflow
cuando aún estaba caliente. Luego la solución se calentó nuevamente a reflujo y se enfrió a 0°C durante un período de 1 hora. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con ACN:H20 (2x12 mi) y se secó en un horno de vacío para dar 18,6 g (84%) de levofloxacina hemihidratada purificada. La levofloxacina hemihidratada purificada contenía aproximadamente un tercio menos desmetil levofloxacina que en la muestra cruda.
Ejemplo 6: ACN:H20 (99:1) / Metabisulfito
8 g de levofloxacina húmeda cruda (5,6 g de levofloxacina seca) y 14 mg de metabisulfito de sodio se colocaron en suspensión en 39 mi de una mezcla de ACN:H20 (99:1) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se agregó 0,65 g de Hyflow y el reflujo continuó durante otra media hora. La mezcla se filtró bajo vacío cuando aún estaba caliente. Luego la solución se enfrió a 3°C durante un período de 30 minutos. El precipitado luego se filtró bajo vacío, se lavó con una mezcla de ACN:H20 (99:1) (5 mi) y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 1,77 g (31%) de levofloxacina purificada. Problemas técnicos ocurridos durante la filtración en caliente redujeron el rendimiento.
Ejemplo 7: ACN/Metabisulfito
1,5 g de levofloxacina cruda y 8 mg de metabisulfito de sodio se colocaron en suspensión en 10,5 mi de ACN bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se realizó una filtración en caliente. Luego la solución se calentó nuevamente a temperatura de reflujo hasta la completa disolución del material. La solución luego se enfrió a 0°C durante un período de 30 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío y se secó a 60 °C en un horno de vacío para dar 1,04 g (69%) de levofloxacina purificada. La levofloxacina purificada contenía aproximadamente la mitad de la cantidad de N-óxido levofloxacina de la muestra cruda.
Ejemplo 8: DMSO/H20
1 g de levofloxacina cruda se colocó en suspensión en 1,5 mi de D SO. La mezcla se calentó a 108 °C hasta la completa disolución del material. Luego se agregó H20 durante 10 minutos y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con 1 mi de una mezcla de D S0:H20 1:5 y se secó a 60°C en un horno de flujo de aire para dar 840 mg (84%) de levofloxacina hemihidratada purificada.
Ejemplo 9: MEK
1,5 g de levofloxacina cruda se colocó en suspensión en 15 mi de MEK. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la completa disolución del material . Luego la solución se enfrió a -5°C durante un período de 3 horas. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con 1,5 mi de MEK y se secó a 30 °C en un horno de vacío para dar 840 mg (84%) de levofloxacina hemihidratada purificada.
Ejemplo 10: ACN:H20 (9:1) / Metabisulfito
1,5 g de levofloxacina cruda y 8 mg de metabisulfito de sodio se colocaron en suspensión en 10,5 mi de una mezcla de ACN:H20 9:1 bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la completa disolución del material. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con una mezcla de ACN:H20 9:1 (4 mi) y se secó a 60 °C en un horno de vacío para dar 1,16 g (77%) de levofloxacina pura.
Ejemplo 11: ACN:H2Q (95:5) / Metabisulfito (8 mg)
1,5 g de levofloxacina pura y 8 mg de metabisulfito de sodio se colocó en suspensión en 10,5 mi de una mezcla de ACN:H20 95:5 bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se realizó una filtración en caliente. La solución se calentó nuevamente a temperatura de reflujo luego se enfrió a 3°C en 30 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 500 mg (33%) de levofloxacina pura.
Ejemplo 12: ACN:H20 (95:5) / Metabisulfito (4 mg)
1,5 g de levofloxacina cruda y 4 mg de metabisulfito de sodio se colocaron en suspensión en 15 mi de una mezcla de ACN:H20 95:5 bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta la disolución completa del material. Luego la solución se enfrió a 3°C durante un período de 2 horas. El precipitado se filtró bajo vacío y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 1,3 g (86,7%) de levofloxacina pura.
Ejemplo 13: DMSO / Ácido ascórbico En un matraz de tres cuellos equipado con un condensador se colocaron en suspensión en 3,5 mi de DMSO a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno 5 g (17,8 mmol) de ácido (S) - ( - ) -9 , 10-difluoro-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido [1,2,3-
de] [1 , 4] benzoxazin-6-carboxílico, 4,46 g (44,6 mmol) , 31 mg (0,17 mmol) de ácido ascórbico. La mezcla de la reacción se calentó a esta temperatura (4 h 30) hasta el final la reacción. Luego la solución se enfrió a 70 °C y se agregó gota a gota IPA (40 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C en 1 hora y luego se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con IPA (10 mi) y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 5,63 g (87,6%) de levofloxacina pura.
Ejemplo 14: D SO/Metabisulfito En un matraz de tres cuellos equipado con un condensador se colocaron en suspensión en 7 mi de DMSO a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno 10 g (35,5 mmol) de ácido (S) - (-) -9, 10-difluoro-3 -metil-7-oxo-2 , 3-dihidro-7H-pirido [2 , 3-de] [1,4] benzoxazin-6-carboxílico, 9,0 g (90 mmol), 34 mg (0,17 mmol) de metabisulfito de sodio. La mezcla de la reacción se calentó a esta temperatura (5h30) hasta el final de la reacción. Luego la solución se enfrió a 70°C y se agregó gota a gota IPA (40 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C en 1 hora y luego se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El precipitado se filtró bajo vacío, se lavó con IPA (10 mi) y se secó a 60°C en un horno de vacío para dar 11,8 g (92,4%) de levofloxacina pura.
Claims (42)
1. Un proceso para preparar levofloxacina que tiene una pureza del 99% o mayor, que comprende: disolver levofloxacina en un solvente polar a una temperatura elevada, y cristalizar la levofloxacina purificada.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la pureza de la levofloxacina purificada es del 99,5% en peso o mayor .
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura elevada está en la gama de 80°C a 110 °C.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura elevada es la temperatura de reflujo de la solución.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente polar se selecciona del grupo formado por sulfóxido de dimetilo, metil etil cetona, acetonitrilo, buanol, mezclas de ellos y mezclas acuosas de ellos.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente es acetonitrilo .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente es una mezcla de acetonitrilo y agua, en donde la cantidad de agua en el solvente es el 10% o menos.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de dimetil levofloxacina en la levofloxacina purificada es al menos un tercio menos que la cantidad en la levofloxacina inicial .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende agregar un antioxidante antes del paso de cristalización.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el antioxidante se selecciona del grupo formado por ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2 , 6-di-terc-butilfenol , ácido eritórbico, goma guayaco, galato de propilo, ácido tiodipripiónico, tiodipripionato de dilaurilo, tere- butilhidroquinona, tocoferóles, y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación antioxidante es metabisulfito de sodio.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación antioxidante es ácido ascórbico.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad N-óxido levofloxacina en la levofloxacina purificada es al menos un tercio menos que la cantidad en la levofloxacina inicial .
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de N-óxido levofloxacina en la levofloxacina purificada es el 0,1% o menos.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la pureza de la levofloxacina purificada es el 99,5% en peso o más.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, que además comprende un paso de determinar si la levofloxacina inicial contiene una cantidad de N-óxido levofloxacina que es detectable mediante HPLC .
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente es acetonitrilo y en donde la levofloxacina purificada es levofloxacina hemihidratada sustancialmente pura.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la levofloxacina purificada es levofloxacina hemihidratada sustancialmente pura.
19. Un proceso para preparar levofloxacina hemihidratada que tiene una pureza del 99% o mayor, que comprende: disolver levofloxacina en un solvente polar a una temperatura elevada y cristalizar la levofloxacina hemihidratada.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la temperatura elevada está en la gama de 80°C a 110°C.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la temperatura elevada es la temperatura de reflujo de la solución.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo : H20, metil etil cetona, butanol y mezclas de ellos.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente es sulfóxido de dimetilo :H20 en una relación de 1:5..
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente es metil etil cetona.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente es n-butanol .
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente es acetonitrilo .
27. El producto del proceso de acuerdo con la reivindicación 1.
28. El producto del proceso de acuerdo con la reivindicación 9.
29. El producto del proceso de acuerdo con la reivindicación 19.
30. Un proceso para preparar levofloxacina que tiene una pureza del 99% o mayor, que comprende: disolver levofloxacina en un solvente polar; agregar un antioxidante; y cristalizar la levofloxacina purificada, en donde el paso del agregado ocurre antes o después del paso de disolución y antes del paso de cristalización.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el antioxidante está en la gama del 0,2% al 5% en peso de la levofloxacina .
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el antioxidante se agrega a la levofloxacina antes del paso de disolución .
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende agregar un antioxidante durante el paso de cristalización.
34. Un proceso para preparar levofloxacina que tiene una pureza del 99% o mayor, que comprende convertir ácido (S) - ( - ) -9 , 10 -difluoro-3 -metil- 7-???-2 , 3 -dihidro- 7H-pirido [2,3-de] [1 , 4] benzoxazin-6-carboxílico a levofloxacina a una temperatura elevada en la presencia de un antioxidante.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la pureza de la levofloxacina es del 99,9% en peso o mayor.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cantidad de N-óxido levofloxacina en la levofloxacina es del 0,1% o menos .
37. Un proceso para preparar levofloxacina hemihidratada, que comprende: disolver levofloxacina en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetonitrilo, acetonitrilo : H20, sulfóxido de dimetilo:H20, metil etil cetona, butanol, butanol :H20, y mezclas de ellos; y cristalizar la levofloxacina hemihidratada .
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el solvente consiste esencialmente en butanol :H20 en una relación de 9:1 o acetonitrilo : H20 en una relación de 99:1.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el solvente consiste esencialmente en acetonitrilo :H20 en una relación de 99:1.
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la temperatura del solvente se eleva a una temperatura superior a 80°C e inferior a 110°C.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el paso de disolución comprende refluir el solvente.
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, que además comprende secar la levofloxacina hemihidratada a 60 °C.
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