HUP0400989A2 - Helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0400989A2 HUP0400989A2 HU0400989A HUP0400989A HUP0400989A2 HU P0400989 A2 HUP0400989 A2 HU P0400989A2 HU 0400989 A HU0400989 A HU 0400989A HU P0400989 A HUP0400989 A HU P0400989A HU P0400989 A2 HUP0400989 A2 HU P0400989A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- unsubstituted
- carbon atoms
- group
- mono
- polysubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 26
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 22
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 69
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 51
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 37
- -1 NH 2 Inorganic materials 0.000 claims 22
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims 3
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one Chemical class NC1CCC(=O)CC1 OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims 2
- UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N cobalt 1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylcycloocta-1,5-diene Chemical compound [Co].C1CC=C(CCC=C1)C1C=CC=C1 UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N methyl (2S)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoate trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N 0.000 claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 2
- NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N 0.000 claims 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims 1
- QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékokra, ezek előállítására, az e vegyületekettartalmazó gyógyszerekre és a helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékoknak gyógyszerek előállítására történőfelhasználására vonatkozik. A képletben R1 és R2 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom; vagy adott esetben helyettesített alkil-,cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy R1 és R2 együtt gyűrűtképez; R3 jelentése hidrogénatom; vagy adott esetben helyettesítettalkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy SH, OH, F, Cl,I, Br, CN, NO2, OR26, NR27R28; R26 jelentése adott esetbenhelyettesített alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R27és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; adott esetbenhelyettesített alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagyR27 és R28 együtt gyűrűt képez; R4 jelentése hidrogénatom; alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O)2R9 (ahol Xjelentése oxigén- vagy kénatom); R7 jelentése hidrogénatom; adottesetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, aril- vagyheteroarilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom; alkilcsoport; vagy R7 ésR8 együtt gyűrűt képez; R9 jelentése adott esetben helyettesítettalkil-, cikloalkíl-, aril- vagy heteroarilcsoport; R5 jelentése adottesetben helyettesített cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport;CHR11R12 -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (aholY jelentése O, S vagy H2); Rll jelentése hidrogénatom; adott esetbenhelyettesített alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoport; és Rl2 jelentésehidrogénatom; vagy adott esetben helyettesített cikloalkil-, aril-vagy heteroarilcsoport; vagy R4 és R5 együtt heterociklust képez. Ó
Description
η· ·.:· «>*···*
Találmányunk helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékokra, e vegyületek előállítására, az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre és helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékoknak gyógyszerek előállítására történő felhasználására vonatkozik.
A nociceptin nevű heptadekapeptid az 0RL1 (opioid-receptorszerű)-receptor [Meunier és tsai: Nature, 377, 532-535 (1995)] endogén ligandja, amely receptor az opioid-receptorok családjához tartozik és az agy, valamint a gerincvelő sok tartományában megtalálható [Mollereau és tsai: FEBSLetters, 341, 33-38 (1994); Darland és tsai: Trends in Neurosciences, 21,215-221 (1998)]. A pepiidet magas affinitás, kb. 56 pM Kj-érték [Ardate és tsai: Mol. Pharmacol., 51, 816-824] és az 0RL1-receptorhoz mutatott magas szelektivitás jellemzi. Az 0RL1-receptor a μ, κ és δ opioid-receptorokkal homológ és a nociceptin-peptid aminosav-szekvenciája az ismert opioid-peptidek aminosav-szekvenciájához erős hasonlatosságot mutat. A receptornak a nociceptin által indukált aktiválása a Gj/0-fehérjék kapcsolódásán keresztül az adenilátcikláz gátlásához vezet [Meunier és tsai: Nature, 377, 532-535 (1995)(. A μ, κ és δ opioid-receptorok az ORL1-receptorral sejtszinten is funkcionális hasonlóságot mutatnak a káliumcsatoma aktiválása [Matthes és tsai: Mól. Pharmacol., 50, 447-450 (1996); Vaughan és tsai: Br. J. Pharmacol., 117, 1609-1611 (1996)] és az L-, N- és P/Q-típusú kalciumcsatomák gátlása terén [Conner és tsai: Br. J. Pharmacol., 118, 205-207 (1996); Knoflach és tsai: J. Neuroscience, 16, 6657-6664 (1996)].
A nociceptin-peptid különböző állatmodellekben intracerebroventikuláris adagolás után pronociceptív és hiperalgéziás aktivitást mutat [Reinscheid és tsai: Science, 270, 792-794 (1995); Hara és tsai: Br. J. Pharmacol., 121, 401-408 (1997)]. Ezek az eredmények az stressz által indukált analgézia gátlásaként magyarázhatók [Mogil és tsai: Neurosci. Letters, 214, 131-134 (1996)]. Ezzel összefüggésben a nociceptin anxiolitikus aktivitását is kimutatták [Jenek és tsai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14854-14858 (1997)].
Másrészről különböző állatkísérletekben - különösen intratekális adagolásnál - a nociceptin antinociceptív hatását is kimutatták. A nociceptin a kainát vagy glutamát által serken3
Η· ·.? -·*:··' tett hátsó gyökér ganglion neuronok aktivitását [Shu és tsai: Neuropeptides, 32, 567-571 (1998)] vagy a glutamát által serkentett gerincvelő neuronok aktivitását [Faber és tsai: Br. J. Pharmacol., 119, 189-190 (1996)] gátolja. A nociceptin továbbá egéren a farokcsóválásos tesztben [King és tsai: Neurosci. Lett., 223, 113-116 (1997)], patkányon a flexor-reflex modellben [Xu és tsai: NeuroReport, 2, 2092-2094 (1996)] és patkányon a formalin-tesztben [Yamamoto és tsai: Neuroscience, 81, 249-254 (1997)] hatékonynak bizonyult. A neuropátiás fájdalom modelljében is kimutatták a nociceptin antinociceptív hatását [Yamamoto és Nozaki-Taguchi: Anesthesiology, 87, (1997)], ami azért különösen érdekes, mert a nociceptin hatékonysága a gerincidegek axotomiája után emelkedik. Ez a klasszikus opioidokkal ellentétben áll, amelyek hatékonysága ilyen körülmények között csökken [Abdulla és Smith: J. Neurosci., 18, 9685-9694 (1998)].
Az ORL1-receptor ezenkívül további fiziológiai és patofiziológiai folyamat szabályzásában részt vesz. Idetartoznak az alábbiak: tanulás és emlékezetképzés [Sandin és tsai: Eur. J. Neurosci., 9, 194-197 (1997); Manabe és tsai: Nature, 394, 577-581 (1997)], hallóképesség [Nishi és tsai: EMBOJ., 16, 1858-1864 (1997)], táplálékfelvétel [Pomonis és tsai: NeuroReport, 8, 369-371 (1996)], vémyomásszabályozás [Gumusel és tsai: Life Sci., 60, 141-145 (1997); Campion és Kadowitz: Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 309-312 (1997)], epilepszia [Gutiérrez és tsai: Abstract 536. 18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles (1998. november 7-12.)] és diurézis [Kapista és tsai: Life Sciences, 60, PL 15-21 (1997)]. Calo és tsai összefoglaló cikkében [Br. J. Pharmacol., 129, 1261-1283 (2000)] áttekintés található azokról az indikációkról vagy biológiai folyamatokról, amelyekben az ORL1-receptor szerepet játszik vagy nagy valószínűséggel szerepet játszhat. Az alábbi indikációkat nevezik meg többek között: analgézia, táplálékfelvétel serkentése és szabályozása, μ-agonisták (pl. morfin) befolyásolása, elvonási jelenségek kezelése, morfin-hozzászokás potenciáljának csökkentése, anxiolizis, mozgási aktivitás modulálása, emlékezetzavarok, epilepszia; neurotranszmitter-kiválasztás modulálása, különösen glutamátok, szerotonin és dopamin kiválasztása és ezáltal neurodegeneratív megbetegedések; kardiovaszkuláris rendszer befolyásolása, erekció kiváltása, diurézis, antinatriurézis, elektrolit háztartás, artériás vérnyomás, vízesedési betegségek, bélmotilitás (hasmenés), a légutakra kifejtett relaxáló hatás, mikturációs reflex (vizelet-inkontinencia). Ezenkívül az agonisták és antagonisták, mint anoretikumok, analgetikumok
:.:. ·.> Ο *··' (opioidokkal való együttes adagolással is) vagy nootropikumok alkalmazásával foglalkoznak.
Fentieknek megfelelően az 0RL1-receptorhoz kapcsolódó és aktiváló vagy gátló vegyületek igen széleskörűen alkalmazhatók.
Találmányunk célkitűzése a nociceptin/ORLl-receptor rendszerre ható gyógyszerek kifejlesztése, amelyek különösen a fenti rendszerrel kapcsolatban kezelhető és a fentiekben felsorolt indikációk gyógyítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok
[mely képletben 1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
f.
vagy R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
.
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén5
-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, OR26, NR27R28;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesitetlen 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy valamely alábbi szubsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, cf3, chf2, ch2f, ch3, c2h5, c3h7, c4h9, ocf3, ochf2, OCH2F, och3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, ocf3, ochf2, och2f, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
vagy R27 és R28 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
r r r
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2,
CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, 0CH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil7 7 2 ο 9 9
-csoport; vagy C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR , S(O)2R (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyet. ···; . . jte ; ;
Μ* *·*' tesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1117 11 17
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, 12 19
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2); R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez] adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában.
Valamennyi találmány szerinti vegyület, illetve vegyület-csoport az ORL1-receptorhoz kiváló kötődést mutat.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az alkil-csoport, illetve cikloalkil-csoport kifejezésen telített vagy telítetlen (azonban nem-aromás), elágazóláncú, egyenesláncú vagy gyűrűs, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. így az 1-2 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl- vagy C2-alkil; az 1-3 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2- vagy C3-alkil; az 1-4 szenatomos alkil-csoport jelentese Cl-, C2-, C3- vagy C4-alkil; az 1-5 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4- vagy C5-alkil; az 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- vagy C6-alkil; az 1-7 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- vagy C7-alkil; az 1-8 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7vagy C8-alkil; az 1-10 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- vagy C10-alkil; és az 1-18 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- vagy Cl8-alkil. A 3-4 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-cikloalkil-csoport; a 3-5 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4- vagy C5-cikloalkil; a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-, C5- vagy C6-cikloalkil; a 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-, C5-, C6- vagy C7-cikloalkil; a 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-, C5-, C6-, C7- vagy C8-cikloalkil; a 4-5 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4- vagy C5-cikloalkil; a 4-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4-, C5- vagy C6-cikloalkil; a 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4-, C5-, C6- vagy C7-cikloalkil; az 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C5- vagy C6-cikloalkil; és az 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C5-, C6- vagy C7-cikloalkil.
A cikloalkil-csoport kifejezés olyan telített cikloalkil-csoportokra is kiterjed, amelyekben egy vagy két szénatom helyén kén-, nitrogén- vagy oxigén-heteroatom van jelen. A cikloalkil-csoportok azonban előnyösen egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen telítetlen, a gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó cikloalkil-csoportok, amelyek nem lehetnek aromás jellegűek. Az alkil- illetve cikloalkil-csoportok előnyös képviselői az alábbiak: metil-, etil-, vinil- (etenil), propil-, allil- (2-propenil), 1-propiml-, metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, pentil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, hexil-, 1-metil-pentil-, ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport, továbbá adamantil-, CHF2, CF3, CH2OH csoport, valamint pirazolinon-, oxopirazolinon-, [l,4]dioxán- vagy dioxolán-csoport.
• β * · . i · *
Az alkil- és cikloalkil-csoportok - amennyiben mást kifejezetten nem közlünk - egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek; a helyettesítő F, Cl, Br, I, NH2, SH vagy OH lehet. A többszörösen helyettesített csoportok a helyettesítőt ugyanazon a szénatomon vagy különböző szénatomokon hordozhatják. így pl. a trifluor-metil-csoport esetében a helyettesítők ugyanahhoz a szénatomhoz, míg a -CH(OH)-CH=CH-CHC12 csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak. A helyettesítő különösen előnyösen a fluoratom, klóratom vagy hidroxil-csoport lehet. A cikloalkil-csoportok előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkil-csoportokkal, különösen előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve.
A (CH2)3-6 csoport kifejezésen -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- csoportok értendők. A (CH2)i-4 csoport kifejezésen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2- csoportok értendők. A (CH2)4-5 csoport kifejezésen -CH2-CH2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- csoportok értendők.
Az aril-csoport kifejezésen legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó, azonban heteroatomot magukban nem foglaló gyűrűk értendők. Az aril-csoport pl. helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, naftil-, fluorantenil-, fluorenil-, tetralinil- vagy indanil-csoport, különösen előnyösen 9H-fluorenil- vagy antracenil-csoport lehet.
A heteroaril-csoport kifejezésen legalább egy telítetlen gyűrűt tartalmazó, egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot magukban foglaló, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklikus gyűrűk értendők. A heteroaril-csoport pl. furán-, benzofurán-, tiofen-, benzotiofen-, pírról-, piridin-, pirimidin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin-, benzo[l,2,5]tiadiazol-, benzotiazol-, indol-, benzotriazol-, benzodioxolan-, benzodioxán-, karbazol-, indol- vagy kinazolin-csoport.
22
Az aril- és heteroaril-csoportok valamely R , OR csoporttal, halogénatommal, előnyö23 24 sen fluor- és/vagy klóratommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro-csoporttal, NR R cső10 porttal, telített 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesítve lehetnek.
.
R jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett a fenti aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
,24
R és R azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett a fenti aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve;
24 vagy R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
.
R jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett a fenti aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
A találmányunk szerinti hatóanyagok sói kifejezésen minden ionos, illetve töltött forma és ellenionnal (kation vagy anion) kapcsolt, illetve oldatban levő forma értendő. Idetartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek más molekulákkal és ionokkal képezett komplexei, különösen az ionos kölcsönhatáson alapuló komplexek. A találmányunk szerinti vegyületek sói előnyösen gyógyászatilag alkalmas sók, különösen gyógyászatilag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal, illetve gyógyászatilag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezett sók, vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sók lehetnek.
A találmányunk szerinti vegyületek anionokkal vagy savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében az (I) általános képletű vegyületet pl. a nitrogénatomján protonéivá van és kationt képez, amelyhez legalább egy gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - anion kapcsolódik. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. így a sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, almasav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav, l,l-dioxo-l,2-dihidro-X6-benzo[d]izotiazol-3-on (szacharinsav), monometilszebacinsav, 5-oxo-prolin, hexán-1-szulfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy 4-amino-benzoesav, 2,4,6-trimetil-benzoesav, α-liponsav, acetil-glicin, acetil-szalicilsav, hippursav és/vagy aszparaginsav. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók.
A gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sók kifejezésen a hatóanyagnak gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók. A sóképzéshez pl. az alábbi gyógyászatilag alkalmas savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav, l,l-dioxo-l,2-dihidro-X6-benzo[d]izotiazol-3-on (szacharinsav), monometil-szebacinsav, 5-oxo-prolin, hexán-1-szulfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy 4-amino-benzoesav, 2,4,6-trimetil-benzoesav, a-liponsav, acetil-glicin, acetil-szalicilsav, hippursav és/vagy aszparaginsav.
Az (I) általános képletű vegyületek kationokkal vagy bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében valamely találmányi vegyület általában (deprotonált) sav formájában anionként valamely előnyösen szervetlen kationnal kapcsolódik. A humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható, gyógyászatilag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal képezett sók, különösen előnyösen alkálifém- és alkáliföldfém-sók vagy ammónium-sók, különösen mono- vagy dinátrium-sók, mono- vagy dikálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók lehetnek.
A gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sók kifejezésen legalább egy találmány szerinti vegyület mint anion és legalább gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen kationnal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, valamint az ammónium-sók, különösen a (mono-) vagy (di)-nátrium-sók, (mono-) vagy (di)-kálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egysze-resen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport;
o vagy R és R együtt (012)4-5 képletű gyűrűt kepez;
különösen előnyösen
12
R és R egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt (012)5 képletű gyűrűt képez.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyet- • · « · · · ·
:.:. . ·. .··. ···. : :
tesitett aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2,NH2, OR26;
,
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elagazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2, OR26;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése hidrogénatom.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
7 7 8 9 9
R jelentése hidrogénatom; qXjR', C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy
S(O)2R (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
előnyösen 4 7 7 R Q
R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR (ahol X jelentése oxigénatom);
különösen előnyösen
R4 jelentése hidrogénatom vagy C(O)R7; előnyösen
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen hidrogénatom; vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
különösen előnyösen metil-csoport.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
5
R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, a gyűrűben előnyösen 5-7 atomot tartalmazó, ezek közül kötelezően 0 vagy 1 nitrogénatomot és további nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó heterociklus képez;
5 mimellett az R és R által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mimellett ezek az aromás és/vagy heteroaromás gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
5 különösen előnyösen az R és R által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel lehet kondenzálva;
5 előnyösen az R és R által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű gyűrűt képez.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; különösen előnyösen hidrogénatom; vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1 -3 szénatomos alkil-csoport.
A találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indo15 • · · *»···· · ··«·· ·· · ·· · « ♦· »· · ·* *· lil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
Találmányunk további különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
R5 jelentése -CHRHR12, -CHRH-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
12 12 12 1?
-CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R1Z vagy
-C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
előnyösen
R5 jelentése -CHRHR12, -CHR11-CH2R12, -CHR^CH^CH^12, -C(Y)R12, 12 12
-C(Y)-CH2R1z vagy -C(Y)-CH2-CH2R (ahol Y jelentese oxigén- vagy kénatom); különösen előnyösen
R5 jelentése -CHR1 *R12, -CHR1 ^C^R12, -CHR1 ^CH^CT^R12, -C(Y)R12 vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
A fenti kiviteli alaknál különösen előnyösen
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
előnyösen
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport;
• · · ······· ····· ·· · · · * • «· ·* · ·· ·· vagy telített, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-2 szénatomos alkil)-csoport;
különösen előnyösen
R11 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport;
és/vagy ugyancsak különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
12.
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok különösen előnyös képviselői az alábbiak:
N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexil)-N-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-acetamid-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridn-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid; apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
• · · · · · · (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propinsav-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés arányú keverékei formájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában.
A találmány szerinti vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek és ezért a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely valamely (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, adott esetben megfelelő segédanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal és/vagy adott esetben további gyógyászati hatóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származék mellett adott esetben megfelelő segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. Segédanyagként és/vagy adalékanyagként hordozóanyagok, töltőanyagok, oldószerek, hígítóanyagok, színezőanyagok és/vagy kötőanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerek folyékony állapotban állíthatók elő, pl. injekciós oldatok, cseppek vagy ivófolyadékok. A találmány szerinti gyógyszerek továbbá félszilárdak lehetnek, pl. granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák vagy aeroszolok. A segédanyagok és mennyiségük megválasztása az ada * · · · · * * golás módjától függ. A találmány szerinti gyógyszerek orálisan, perorálisan, parenterálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan, rektálisan vagy helyi úton (pl. a bőrre, nyálkahártyákra és szemekre) adagolhatok. Az orális gyógyszerformák pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, ivófolyadékok és szirupok lehetnek. Parenterális, helyi úton vagy belélegeztetéssel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható szárazkészítményeket és sprayt alkalmazhatunk. A perkutáns adagolási formák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet depotban, oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő anyag jelenlétében tartalmazhatják. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok az orális vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthatok fel. A találmány szerinti gyógyszerek elvileg a szakember által ismert további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A betegnek beadandó hatóanyagmennyiség a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a megbetegedés súlyosságától függ. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok dózisa általában 0,005-1000 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származék mellett előnyösen még egy opioidot, előnyösen erős opioidot, különösen előnyösen morfint vagy valamely érzéstelenítőszert, előnyösen hexobarbitált vagy halothánt tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerek az (I) általános képletű helyettesített 2-priidin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot előnyösen tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem-ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában tartalmazhatják.
Az ORL1-receptort - mint a technika állásának ismertetésénél már említettük - különösen fájdalomfolyamatoknál azonosították. Ennek megfelelően a találmány szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékokat fájdalom, különösen akut, neuropá* J ,* · 4 ··* · · * ·* * * * *♦·* ··* *·»* tiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szobátok, különösen hidrátok formájában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Az 0RL1-receptor - mint a bevezetésben már említettük - a fájdalomtörténésben betöltött funkcióján kívül számos más fiziológiai folyamatban is igen nagy gyógyászati jelentőségű. Ezért találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben aracemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szobátok, különösen hidrátok formájában, az alábbi indikációkban felhasználható gyógyszerek előállítására: szorongásos állapotok, stressz, stressz-el összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív működési zavarok, tanulási és emlékezet nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális működési zavarok, kardivaszkuláris megbetegedések, hipotenzió, hipertenzió, Tinitus, pruritus, migrén, hallászavarok, gyenge bélmotilitás, megzavart táplálékfelvétel, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontinencia kezelése, illetve izomrelaxáns, antikonvulzív vagy anesztetikus gyógyszerként, illetve valamely opioid analgetikummal vagy anesztetikummal történő kezelésnél együttes adagolásra, vagy diurézishez vagy antinatriurézishez és/vagy anxiolízishez.
* * * · · · *
A fenti felhasználásoknál a találmány szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer vagy racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem-ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás különösen a fenti indikációk kezelésére emberen és egyéb emlősállaton oly módon, hogy a kezelésre - különösen fájdalom, előnyösen krónikus fájdalom kezelésére - rászoruló betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékot vagy azt tartalmazó gyógyszert adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására.
A találmányunk tárgyát képező A főeljárás szerint R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékokat oly módon állítunk elő, hogy
a) az 1. reakcióséma szerint valamely, S és S védőcsoportot tartalmazó (II) álta- lános képletű ciklohexán-l,4-diont valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal történő reagáltatással (III) általános képletű N-védett-l-amino-4-oxo-ciklohexán-karbonitril-származékká alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
b) a 2. reakcióséma szerint valamely (III) általános képletű amino-nitrilt a ciklopentadienil-ciklookta-l,5-dién-kobalt(I)-el [cpCo(cod)] reagáltatjuk és acetilénnel besugározzuk és ily módon (IVa) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük és/vagy alkilezzük és/vagy
L·. ϋϋ-ύ szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R°6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
2
c) a 3. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S védőcsoportot lehasítva (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
d) a 4. reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű 4-helyettesített-4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR°4R°5 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R°5 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; es/vagy R es/vagy R és/vagy R és/vagy R es/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő (ahol R , R , R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott; és R01 és R°2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
* . ♦ r » ’ ’ • φ · ** *·' * vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R04 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
-CHRUR12, -CHR11-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R04 és R°5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és
S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez).
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékokat különösen előnyösen állíthatjuk elő a fenti A eljárás alternatív változatával a következőképpen.
a) az 5. reakcióséma szerint valamely, S és S védőcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű ciklohexán-l,4-diont valamely HNR04R05 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexa- *4’ non-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R04 és/vagy R05 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R04 és/vagy Rθ5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
b) a 6. reakcióséma szerint valamely (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal - előnyösen kálium-cianiddal - reagáltatunk és ily módon (VII) általános képletű vegyületté alakítunk; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
c) a 7. reakcióséma szerint valamely (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-származékot a ciklopentadienil-ciklookta-l,5-dién-kobalt(I)-el [cpCo(cod)] reagáltatunk és acetilénnel besugárzunk és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő
[mely képletekben 1 2 4 5 .
R , R , R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott; és
R01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesi tetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R^ jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R04 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet11 12 tesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése
H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R04 és R05 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez].
Mindkét A eljárás szerint előnyösen alkalmazhatunk R01, R02, R04, R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportként alkil-, benzil- vagy karbamát-csoportot, előnyösen FMOC, Z vagy Boc csoportot tartalmazó vegyületeket.
Az A főeljárásnál a d) lépés szerinti reduktív aminálást előnyösen ammónium-formiát, ammónium-acetát vagy nátrium-ciano-borohidrid jelenlétében végezhetjük el.
Az A főeljárásnál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a d) lépésnél a HNR 4R05 általános képletű vegyülettel történő reduktív aminálás helyett a (IV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a képződő oximot redukáljuk.
Az A főeljárásnál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a b) lépésnél a besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz alatt végezzük el.
Az A alternatív eljárásnál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a c) lépés szerinti besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz alatt hajtjuk végre.
A B főeljárást előnyösen alkalmazhatjuk (I) általános képletű helyettesített 2-piridincik-lohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, az alábbi reakciólépések felhasználásával:
a) az 1. reakcióséma szerint valamely, S és S védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű ciklohexán-l,4-diont valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltatunk és ily módon (III) általános képletű N-védett-l-amino-4-oxo-ciklohexán-karbonitril-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületböl legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
b) a 8. reakcióséma szerint valamely (III) általános képletű aminonitrilt szerves fém-vegyülettel - előnyösen fém-2-piridin-R általános képletű Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatjuk és ily módon (IVa) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
2
c) a 9. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S védőcsoportot lehasítjuk és ily módon (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R°6 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
d) a 10. reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR°4R°5 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő
[mely képletekben R1, R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott; és R01 és R°2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-cso- • · · ·♦ · ·* *· port; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R^ és Rθ2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R06 jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R04 jelentése hidrogénatom; valamely védöcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
-CHR1 'r12, -CHR1 ÉCIbR12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR1 ‘-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R04 és R05 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és
S1 és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez].
Az alkilezés kifejezésen az ugyanehhez az eredményhez vezető reduktív aminálást is értjük.
Találmányunk előnyös tárgya továbbá az alternatív B általános eljárásnak nevezett eljárás, amely szerint az (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékokat az alábbi lépésekkel állítjuk elő:
a) az 5. reakcióséma szerint az S és S védőcsoportokat tartalmazó (II) általános képletű védett ciklohexán-l,4-diont valamely HNR°4R°5 általános képletű aminnal reduktív aminálásnak vetjük alá és ily módon (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékokat állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk; és/vagy βθ4 és/vagy Rθ^ helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R04 és/vagy R05 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
b) a 6. reakcióséma szerint valamely (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltatunk és ily módon (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 es/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R helyen vedocsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; es/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
c) all. reakcióséma szerint valamely (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-származékot szerves fém-vegyülettel, előnyösen valamely fém-2-piridin-R általános képletű Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyül ettel reagáltatunk, majd az S1 és 2
S védőcsoportot lehasítjuk és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilez29
zük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő
[mely képletekben
2 3 4 5
R , R , R , R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott; és
R01 és R°2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R04 jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése valamely védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen 11 12 helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHRn-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
•T‘ ·· ··»* ’·* vagy R04 és R°5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez].
Mindkét B eljárásnál előnyösen olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben az R01, R°2, R04, R05 és/vagy R06 helyén levő védőcsoport alkil-, benzil- vagy karbamát-csoport, pl. FMOC, Z vagy Boc.
A B fő-eljárásnál továbbá előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a d) lépés szerinti reduktív aminálást ammónium-formiát, ammónium-acetát vagy nátrium-ciano-borohidrid jelenlétében végezzük el.
A B fő-eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a d) lépésnél a HNR°4R05 általános képletű vegyülettel történő reduktív aminálás helyett a (IV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a képződő oximot redukáljuk.
A B alternatív eljárás szerinti előnyösen járhatunk el oly módon, hogy ab) lépésnél R01 helyén hidrogénatomot tartalmazó HNR01R02 általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakciót cianiddal és TMSCN-el végezzük és majd adott esetben az R01 védőcsoport bevisszük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
: . ’··. ···.: : **»* ·· ♦· · ·♦ *·
Példák
Az előállított vegyületek kitermelését nem optimalizáltuk.
Valamennyi hőmérséklet korrigálatlan érték.
Az ekvivalens kifejezés anyagmennyiség ekvivalenst jelent.
Az M rövidítés mól/liter-ben megadott koncentrációt jelöl.
Az oszlopkromatografálásnál stacioner fázisként az E. Merck (Darmstadt) cég kovasavgél 60 (0,040-0,063 mm) termékét alkalmazzuk.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat az E. Merck (Darmstadt) cég kovasavgél 60 F 254 HPTLC-készlemezein hajtjuk végre.
A kromatográfiás vizsgálatoknál az oldószerelegyek összetételét térfogat/térfogatarányban adjuk meg.
1. példa
N’-Benzil-N,N-dimetiI-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
1. példa
N-(4-DimextiIamino-4-piridin-2-il-ciklohexil)-N-[2-(lH-indol-3-il)-etiI]-acetamid-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
200 g l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-ont 200 ml metanollal, 1680 ml 40 tömeg%-os vizes dimetilamin-oldattal, 303 g dimetilamin-hidrokloriddal és 200 g kálium-cianiddal elegyítünk. A reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. A képződő fehér szuszpenziót 4x800 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradékot kb. 500 ml diklór-metánban felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát
Η· ·.? ·*’ *-* felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 265 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilt kapunk.
4,5 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitril, 50 mg ciklopentadienil-ciklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] és 100 ml toluol oldatát védőgáz/acetilén ellenáramban a reakciólombikba beviszünk. Acetilénnel való telítés után a reakcióoldatot erőteljes keverés közben 25 °C-on 6 órán át besugározzuk. A reakciót a lámpa kikapcsolásával és a levegöbevezetéssel megszakítjuk. A reakcióoldatot bepároljuk. A kapott nyersterméket (5,47 g) 8,7 ml víz és 15 ml tömény sósav elegyében felvesszük és szobahőmérsékleten és éjjelen át keverjük. Az elegyet feldolgozás céljából 3x100 ml éterrel mossuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,72 g 4-dimetil-amino-4-piridin-2-il-ciklohexanont kapunk.
873 mg 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexanon és 640 mg triptamin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal képezett oldatához argon-atmoszférában 0,448 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,2 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Feldolgozás céljából az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban és 40 ml dietil-éterben felveszszük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 2x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással és metanollal, majd 100:1 arányú metanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 617 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk. Kitermelés 617 mg. Op.: 150-152 °C.
250 mgN'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamint ml vízmentes piridinben oldunk, majd 0,64 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, kevés jeget adunk hozzá, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatban és 20 ml etil-acetátban fel♦ Λ »**·» ··· · ♦ :.t. ·.·· ·„· .^· ·~’ vesszük és keverjük. A visszamaradó fehér szilárd anyagot leszűrjük (86 mg). A szűrlet vizes fázisát 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az egyesített szerves extraktumokat szárazrapároljuk. A maradék az előzőek során nyert szilárd anyaggal azonos. A két terméket egyesítjük. 219 mg N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexil)-N-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-acetamidot kapunk. Op.: 209-210 °C. A termékből 195 mg-ot enyhe melegítés közben 40 °C-on 25 ml 2-butanonban oldunk, majd 0,303 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 219 mg dihidrokloridot kapunk. Op.: 244-247 °C.
2. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
342 mg, az 1. példa szerint előállított N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamint 20 ml 2-butanonban oldunk és 0,59 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő trihidrokloriddá alakítunk. Drapp szilárd anyag alakjában 408 mg trihidrokloridot kapunk.
3. példa
N'-[2-(lH-IndoI-3-il)-etiI]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer
Az 1. példában leírt módon 171 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert 20 ml 2-butanonban oldunk és 0,297 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő trihidrokloriddá alakítunk. Drapp szilárd anyag alakjában 171 mg trihidrokloridot kapunk. Op.: 225-230 °C.
4. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etiI]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidro-klorid, apolárisabb diasztereomer
1,01 g L-triptofán-metil-észter-hidrokloridot 20 ml 1,2-diklór-etánnal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 15 percen át erőteljesen keverünk és a vizes fázist 2x20 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, 40 ml-re bepároljuk, majd argon-atmoszférában 873 mg 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexat.t. %? í♦ ·* ·* normal elegyítjük. Az átlátszó oldathoz 0,448 ml jégecetet és 2 g nátrium-szulfátot adunk. A reakcióelegyhez 15 perces reakcióidő után 1,2 g NaBH(OAc)3~t adunk és szobahőmérkleten 4 napon át keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 40 ml telített nátrium-hidroén-karbonát oldattal elegyítjük és 15 percen át keverjük. A vizes fázist 2x30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárijuk és bepároljuk. A kapott világosbarna olajat kovasavgélen végzett kromatografálással és előbb 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel, majd metanollal végrehajtott eluálással választjuk szét. Az apolárisabb terméket (820 mg enyhén olajos vegyület) 50 ml 2-butanonban oldjuk és 1,22 ml klór-trimetil-szilánnal a trihidrokloriddá alakítjuk. Fehér higroszkópos szilárd anyag alakjában 719 mg trihidrokloridot kapunk ([a]p = 19,85 (MeOH, c=l,33)).
5. példa (S)-2-(4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 284 mg (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észtert kapunk, amelyet 15 ml 2-butanonban oldunk és 0,43 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő trihidrokloriddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 171 mg trihidrokloridot kapunk.
Op.: 170-175 °C; [α]θ = 17,61 (MeOH, c = 1,45).
6. példa (S)-2-(4-Dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
378 mg, a 4. példa szerint előállított N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid apolárisabb-diasztereomer 20 ml etanollal képezett oldatához 8,8 ml 1,7 n kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 70 óra múlva bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 10 ml vízben oldjuk, a vizes réteget 3x20 ml etil-acetáttal mossuk és 9,0 ml 5,5 n sósavval elegyítjük. A vizes fázist bepároljuk. A maradékot 2x20 ml etanollal digeráljuk. A visszamaradó kálium-kloridot elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk és éterrel mossuk. 307 mg (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-dihidroklorid apolárisabb diasztereomer kapunk. [a]D = 20,69 (MeOH, c = 1,213).
8. példa
ORLl-kötődés mérése
Az (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékok aktivitását H-nociceptin/orfanin FQ-val végzett receptorkötődési tesztben rekombináns CH0-0RL1 sejtek membránjaival határozzuk meg. Ezt a teszt-rendszert az alábbi irodalmi helyen leírt módszerrel végezzük el: Ardati és tsai: Mol. Pharmacol., 51, 816-824 (1997). Ennél a tesztnél a 3
H-nociceptin/orfanin FQ koncentrációja 0,5 nM. A kötődési tesztet 20 pg membránfehérjével 200 μΐ-es elegyben 50 mM Hepes-ben (pH 7,4, 10 mM magnézium-klorid és 1 mM EDTA) hajtjuk végre. Az ORL1-receptorhoz való kötődést 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg) felhasználásával az elegy szobahőmérsékleten végzett 1 órás inkubálásával, majd Trilux (Wallac, Finnország) szcintillációs számlálóban végrehajtott méréssel végezzük el. Az affinitást Kj-érték formájában μΜ-ben adjuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
| Teszt-vegyület példa sorszáma | ORL1 Κί/μΜ |
| 1. | 0,18 |
| 2. | 0,013 |
| 3. | 0,34 |
| 4. | 0,093 |
| 5. | 0,47 |
| 6. | 0,28 |
9. példa
Analgézia vizsgálata a farokcsóválásos teszttel egéren
Az egereket egyesével teszt-ketrecekbe helyezzük és a faroktőre villanylámpa (Tail-flick-Typ 50/08/1.be, Labtec, Dr. Hess) fókuszált hősugarát irányítjuk. A lámpa intenzitását oly módon állítjuk be, hogy a kezeletlen egereknél a lámpa bekapcsolása és a farok hirtelen elhúzása között eltelt idő (fájdalomlátencia) 3-5 másodperc legyen. A teszt-vegyületet, illetve az összehasonlító referens anyagot tartalmazó oldat beadása előtt az egereket 5 per36
cen belül kétszer elővizsgálatnak vetjük alá és a kapott mérések középértékét előteszt-középértéknek tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület oldatait és az összehasonlító oldatokat intravénásán adagoljuk. A fájdalom mérést az intravénás beadás után 10,20,40 és 60 perccel mérjük. Az analgetikus hatást a fájdalomlátencia növekedéseként (a maximálisan lehetséges antinociceptív hatás százaléka) az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:
% MPE = [(Ti - To) / (T2 - Tó)] x 100
Az egyenletben
To = látenciaidő az adagolás előtt;
T i = látenciaidő a hatóanyag-kombináció adagolása után;
T2 = maximális expozíciós időtartam (12 másodperc).
A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatást mutatnak. A vizsgálatok eredményét az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
Táblázat
| Teszt-vegyület példa sorszáma | %-os MPE a kontroli-csoporttal összehasonlítva |
| 1. | 71 (10) |
| 4. | 91 (10) |
: az intravénás adagolásnál alkalmazott dózist mg/kg-ban adjuk meg.
10. példa
Találmány szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmazó parenterális oldat g (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot (1. példa) szobahőmérsékleten 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk, majd injekciós célokra alkalmas vízmentes glükóz hozzáadásával izotóniás körülményeket alakítunk ki.
Claims (22)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok[mely képletbenR és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;R3 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, OR26, NR27R28;R2^ jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy valamely alábbi szubsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, c4h9, 0CF3, ochf2, och2f, och3, oc2h5,OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;27 28R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, och2f, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5j OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;vagy R27 és R28 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, ochf2, och2f, och3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, ocf3, ochf2, och2f, och3, oc2h5, oc3h7, OC4H9, SH és/vagy OH;R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil• · · ······ · ··»·· ·· · · · ·-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagyR7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 11 123-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);·· · ♦····· · ·»··· ·· · · · · • · · ·· ··· *·R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; ésR jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez] adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés arányú keverékei formájában;a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekbenR és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;vagy R1 és R2 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösenR és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;1 2 vagy R és R együtt (CH2)4-5 képletű gyűrűt képez;különösen előnyösen12 12R és R egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt • · · ·»·♦·· · • ··· · ·· * * * * • · 4 ·♦ · ·· * * (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekbenR3 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesíted en vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport: SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2, OR26;R26 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;előnyösenR3 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2, OR26;R26 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;különösen előnyösenR jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekbenR4 jelentése hidrogénatom; C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);előnyösen a 7 7 R QR jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR (ahol X jelentése oxigénatom);különösen előnyösen4 7R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen • a · ······ · ····· ·· · · ··R7 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösenR7 jelentése hidrogénatom; vagy telített, helyettesitetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szén-atomos alkil-csoport;különösen előnyösen metil-csoport.
- 5. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekbenR4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, a gyűrűben előnyösen 5-7 atomot tartalmazó, ezek közül kötelezően 0 vagy 1 nitrogénatomot és további nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó heterociklus képez;mimellett az R4 és R5 által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mimellett ezek az aromás és/vagy heteroaromás gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;különösen előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel kondenzálva van;előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű gyűrűt képez.
- 6. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekbenR4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;előnyösenR4 jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;különösen előnyösen • . · ······ · «··· · · · · ♦ · ·R4 jelentése hidrogénatom vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
- 7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4--diamin-származékok, amelyekbenR5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;előnyösenR5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;különösen előnyösenR5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekbenR5 jelentése -CHR^R12, -CHR^CI^R12 -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);előnyösenR5 jelentése -CHR1 ’r12, -CHR1 '-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom);különösen előnyösen·. · ······ · ··!· ·..· ·.·· ·.'R5 jelentése -CHRUR12, -CHR^-CH^12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 12 vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
- 9. Az 8. igénypont szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekbenR11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; előnyösenR11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(1-2 szénatomos alkil)-csoport;különösen előnyösenR11 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport;
- 10. A 8. igénypont szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekbenR jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;előnyösenR jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[1,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;különösen előnyösenR jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alábbi helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok:N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexil)-N-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-acetamid-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;N-[2-( lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1 -piridn-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-trihidroklorid; apolárisabb diasztereomer;N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer;(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, polárisabb diasztereomer;(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propinsav-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában.
- 12. Gyógyszer, amely legalább egy, az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti helyette- sített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik ί- · »♦···· · ··*· ·..· ·-' —· '··' alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származék mellett valamely opioidot, előnyösen valamely erős opioidot, különösen előnyösen morfint, vagy valamely anesztetikumot, előnyösen hexobarbitalt vagy halothant tartalmaz.
- 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhasználása adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, fájdalom, különösen akut neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
- 15. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4--diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, az alábbi indikációkban felhasználható gyógyszerek előállítására: szorongásos állapotok, stressz és stressz-el összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív rendellenességek, tanulási és emlékezet nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális rendellenességek, kardivaszkuláris megbetegedések, hipotenzió, hipertenzió, Tinitus, pruritus, migrén, hallászavarok, gyenge bélmotilitás, táplálékfelvételi zavarok, anorexia, • Λ · ·····♦ ♦ ···* *.«’ *♦·* ♦«»· *·** elhízás, lokomotorikus zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontinencia kezelése, illetve izomrelaxánsként, antikonvulzív vagy anesztetikus gyógyszerként; illetve valamely opioid analgetikummal vagy anesztetikummal történő kezelésnél együttes adagoláshoz; illetve diurézishez vagy antinatriurézishez és/vagy anxiolízishez.
- 16. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, R helyén hidrogénatomot tartalmazó helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy1 2a) az 1. reakcióséma szerint valamely, S és S védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű ciklohexán-l,4-diont valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal történő reagáltatással (III) általános képletű N-védett-l-amino-4-oxo-ciklohexán-karbonitril-származékká alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;b) a 2. reakcióséma szerint valamely (III) általános képletű amino-nitrilt a ciklopentadienil-ciklookta-l,5-dién-kobalt(I)-el (cpCo(cod)] reagáltatjuk és acetilénnel besugározzuk és ily módon (IVa) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük és/vagy alkilezzük és/vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;1,2 c) a 3. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S védőcsoportot lehasítva (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük • « · · · · • · « ····♦· · *·. *.·* *·.* *·»* vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;d) a 4. reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű 4-helyettesített-4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR04R05 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő (ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott; ésR01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;vagy Rθ^ és Rθ2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;• ···· ·· ··♦· ·· _ v · · · · · · • Λ · »♦··<·· • * *··’ ··* ·*·* ***R04 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;R05 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;-CHR^R12, -CHR1I-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; ésR jelentése hidrogénatom; vagy helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;vagy R°4 és R°5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; ésS és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez).
- 17. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, R helyén hidrogénatomot tartalmazó helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogya) az 5. reakcióséma szerint valamely, S és S védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű ciklohexán-l,4-diont valamely HNR°4R°5 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R04 és/vagy R05 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R04 és/vagy R°5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;b) a 6. reakcióséma szerint valamely (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon- . ·«, · «4 v·♦· ’·-származékot valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal - előnyösen kálium-cianiddal - reagáltatunk és ily módon (VII) általános képletű vegyületté alakítunk; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;c) a 7. reakcióséma szerint valamely (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-származékot a ciklopentadienil-ciklookta-l,5-dién-kobalt(I)-el [cpCo(cod)] reagáltatunk és acetilénnel besugárzunk és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő[mely képletekbenR1, R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott; ésR01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3-6 kép lett! gyűrűt képez;R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;R04 jelentése hidrogénatom; védőcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;R05 jelentése védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet11 12 tesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése h2);R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; ésR12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;vagy R04 és R05 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy S és S együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez].
- 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy R°\ R°2, R° , R és/vagy R helyén védőcsoportként alkil-, benzil- vagy karbamát-csoportot, előnyösen FMOC, Z vagy Boc csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 19. A 16. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a d) lépés szerinti reduktív aminálást * - ·♦·’···:: ·*·· \ * ·. * *· ammónium-formiát, ammónium-acetát vagy nátrium-ciano-borohidrid jelenlétében végezzük el.
- 20. A 16. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy d) lépésben a HNR°4R°5 általános képletű vegyületekkel végzett reduktív aminálás helyett a (IV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a keletkező oximot redukáljuk.
- 21. A 16. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) lépés szerinti besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz alatt végezzük el.
- 22. A 17. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a c) lépésnél a besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz alatt végezzük el.A bejelentő helyett a meghatalmazott:Dr. Jalsuvs/ky Gyorgyné ügyvéd '1093 , ΙΜν u 24Tel.: ?18-4148 /fray· 21 8-4506P04
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
| PCT/EP2002/005078 WO2002090330A1 (de) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400989A2 true HUP0400989A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0400989A3 HUP0400989A3 (en) | 2011-08-29 |
| HU229288B1 HU229288B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=7684562
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400888A HU228253B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HU0400989A HU229288B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives |
| HU0400963A HUP0400963A2 (hu) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400888A HU228253B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400963A HUP0400963A2 (hu) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040229872A1 (hu) |
| EP (3) | EP1385825B1 (hu) |
| JP (3) | JP2004533439A (hu) |
| KR (2) | KR100895778B1 (hu) |
| CN (2) | CN1533374B (hu) |
| AR (1) | AR035883A1 (hu) |
| AT (2) | ATE359260T1 (hu) |
| AU (3) | AU2002341195B2 (hu) |
| BR (2) | BR0209580A (hu) |
| CA (3) | CA2446463C (hu) |
| CO (2) | CO5700725A2 (hu) |
| CY (2) | CY1106468T1 (hu) |
| CZ (2) | CZ20032995A3 (hu) |
| DE (3) | DE10123163A1 (hu) |
| DK (2) | DK1385825T3 (hu) |
| EC (2) | ECSP034830A (hu) |
| ES (2) | ES2291486T3 (hu) |
| HU (3) | HU228253B1 (hu) |
| IL (4) | IL158782A0 (hu) |
| MX (3) | MXPA03010201A (hu) |
| NO (2) | NO328600B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ529334A (hu) |
| PE (1) | PE20021094A1 (hu) |
| PL (3) | PL212887B1 (hu) |
| PT (2) | PT1385825E (hu) |
| RU (2) | RU2321579C2 (hu) |
| SI (2) | SI1385825T1 (hu) |
| SK (2) | SK287319B6 (hu) |
| WO (3) | WO2002090330A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA200309522B (hu) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| AU2003296564A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-06-03 | Grunenthal Gmbh | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives |
| EA200500846A1 (ru) | 2002-11-19 | 2005-12-29 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные арилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы вирусной репликации |
| US7354988B2 (en) | 2003-08-12 | 2008-04-08 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7026432B2 (en) | 2003-08-12 | 2006-04-11 | General Electric Company | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| US7309727B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-12-18 | General Electric Company | Conductive thermoplastic compositions, methods of manufacture and articles derived from such compositions |
| DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023501A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023522A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023508A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US7462656B2 (en) | 2005-02-15 | 2008-12-09 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof |
| DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
| DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
| WO2008089307A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer |
| MX2009013676A (es) * | 2007-06-15 | 2010-06-01 | Mission Pharma Co | Metodos y composiciones para inhibir el factor de edema y la adenilil ciclasa. |
| US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
| AR071067A1 (es) | 2008-03-27 | 2010-05-26 | Gruenenthal Chemie | Ciclohexildiaminas sustituidas |
| PT2260042E (pt) | 2008-03-27 | 2011-12-06 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos |
| CA2719739A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Sven Frormann | Hydroxymethylcyclohexylamines |
| CL2009000733A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Chemie | Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol. |
| DK2257526T3 (da) | 2008-03-27 | 2012-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Spiro(5,5)undecan-derivater |
| CN103214376A (zh) | 2008-03-27 | 2013-07-24 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代的4-氨基环己烷衍生物 |
| WO2010010458A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof |
| EP2389362B1 (en) | 2009-01-21 | 2019-12-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| JP5699152B2 (ja) | 2009-09-25 | 2015-04-08 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用 |
| US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
| WO2011106105A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
| US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
| WO2011131697A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
| EP2598480B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-04-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
| EP3375775A1 (en) | 2010-07-29 | 2018-09-19 | Oryzon Genomics, S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| EP2776394B1 (en) | 2011-10-20 | 2018-12-26 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
| EP3736265A1 (en) | 2011-10-20 | 2020-11-11 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
| US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
| US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US5877277A (en) * | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| US5153226A (en) | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| EP0524439A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-27 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives |
| FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
| GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5565568A (en) | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
| CA2203428A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Philip Arthur Hipskind | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
| TR199900364T2 (xx) * | 1996-08-22 | 1999-05-21 | Warner-Lambert Company | Peptid olmayan bombesin resept�r antagonistleri. |
| ATE219772T1 (de) * | 1998-01-19 | 2002-07-15 | Pfizer | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste |
| US20020169101A1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| GB0006289D0 (en) * | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20020028799A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| US6991916B2 (en) * | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| AU9419701A (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-22 | Tanabe Seiyaku Co | Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds |
| WO2002040069A2 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-23 | Shibuya Terry Y | Bioactive surgical suture |
| WO2002040468A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| JP2004525864A (ja) | 2000-11-17 | 2004-08-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | ボンベシンアンタゴニストを用いた性機能障害の治療 |
| US20040087561A1 (en) * | 2000-11-17 | 2004-05-06 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| GB2369117A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| GB2369118A (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| KR20030051843A (ko) | 2000-11-17 | 2003-06-25 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 성기능 장애의 치료 |
| US20030119714A1 (en) * | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Ceased
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de not_active Ceased
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Ceased
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0400989A2 (hu) | Helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
| JP4208139B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール | |
| CA2480038C (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
| ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
| JP4126271B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール誘導体 | |
| HK1062911B (en) | Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |