PT2260042E

PT2260042E - Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos

Info

Publication number: PT2260042E
Application number: PT09724314T
Authority: PT
Inventors: Werner Englberger; Hans Schick; Sven Frormann; Klaus Linz; Helmut Sonnenschein; Saskia Zemolka; Bert Nolte; Claudia Hinze
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-25
Publication date: 2011-12-06
Also published as: NZ587831A; RU2010143437A; WO2009118173A1; US8293758B2; DK2260042T3; CN102046633B; HRP20110721T1; JP5597188B2; ZA201007645B; ECSP11010529A; CO6251244A2; AU2009228647B2; AU2009228647A1; CY1112095T1; IL208278A; HK1149759A1; BRPI0910607A2; CL2009000731A1; CA2719742A1; PE20091650A1

Description

ΕΡ 2 260 042/PT

DESCRIÇÃO "Derivados de ciclo-hexano espirociclicos substituídos" O invento refere-se a derivados de ciclo-hexano espirociclicos substituídos que possuem uma afinidade pelo receptor opióide μ e pelo receptor ORL-1, a métodos para a sua produção, a medicamentos que contêm esses compostos e à utilização desses compostos para a produção de medicamentos.

Na arte anterior conhecem-se derivados de ciclo-hexano espirociclicos que possuem uma afinidade pelo receptor opióide μ e pelo receptor ORL-1. Neste contexto, podem-se referir, por exemplo, os seguintes documentos no seu âmbito total W02004/043967, W02005/063769, W02005/066183, W02006/018184, W02006/108565, W02007/124903 e W02008/009416.

No entanto, os compostos conhecidos não são satisfatórios em todos os aspectos, e existe necessidade de outros compostos com propriedades comparáveis ou melhores.

Assim, num teste de ligação adequado os compostos conhecidos exibem ocasionalmente uma determinada afinidade pelo canal iónico hERG, o canal iónico de cálcio de tipo L (locais de ligação de fenilalquilamina, benzotiazepina, di-hidropiridina) ou pelo canal de sódio no teste de BTX (batracotoxina), o que pode ser interpretado respectivamente como indicação de efeitos secundários cardiovasculares. Para além disso, muitos dos compostos conhecidos exibem apenas uma ligeira solubilidade em meio aquoso, o que pode afectar adversamente a biodisponibilidade, inter alia. Também, a estabilidade dos compostos conhecidos é muitas vezes meramente inadequada. Assim, ocasionalmente os compostos não exibem um pH adequado, estabilidade de oxidação ou a UV, o que pode afectar adversamente a estabilidade de armazenagem e também a biodisponibilidade oral, inter alia. Para além disso, os compostos conhecidos possuem um perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinâmico) desfavorável em algumas circunstâncias, que se pode apresentar, por exemplo, numa duração do efeito demasiado longa. A estabilidade metabólica dos compostos conhecidos parece também necessitar de melhoria. Uma estabilidade metabólica melhor pode apontar para uma maior biodisponibilidade. Uma 2

ΕΡ 2 260 042/PT interacção fraca ou inexistente com as moléculas transportadoras que participam na absorção e excreção de substâncias medicinais deve ser considerada uma indicação de uma melhor biodisponibilidade e possivelmente de fracas interacções de medicamentos. Para além disso, as interacções com as enzimas envolvidas na degradação e excreção de substâncias medicinais devem também ser as menores possíveis, uma vez que os resultados desse teste também indicam passibilidade de se esperarem baixas interacções de medicamentos ou totalmente nenhumas. 0 objectivo que forma a base do invento é proporcionar compostos que sejam adequados para fins farmacêuticos e possuam vantagens sobre os compostos da arte anterior.

Este objectivo é alcançado pelo sujeito das reivindicações de patente.

Surpreendentemente, verificou-se que podem ser produzidos derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos que possuem uma afinidade pelo receptor opióide μ e pelo receptor ORL-1. 0 invento refere-se a compostos de fórmula geral (1):

(D onde:

Ai representa -N= ou -CR7=, A2 representa -N= ou -CR8=, A3 representa -N= ou -CRg=, A4 representa -N= ou -CRio=; sob a condição de, no máximo, dois dos resíduos Ai, A2, A3 e A4, de preferência 0, 1 ou 2, ou os resíduos A2, A2, A3 e A4, representarem -N=; 3 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ W representa -NR4-, -Ο- ou -S-, de preferência -NR4- ou -O-; X representa -NRi7-, -O-, -S (=0) o-2_ ou -CRisRig-, de preferência -NRi7- ou -O-/

Yi, Yi', Y2, Y2' r Y3, Y3', Y4 e Y4' são, respectivamente, seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -Ro, -C(=O)R0, -C(=0)-H, -C(=0)-0H, -C (=0) OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -0C (=0) OR0, -0C (=0) NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -sh, -sr0, -so3h, -s (=0) 1-2-Ro, -S(=0)i_2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O“, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)- NHR0, -NHC(=0)-N(R0) 2; de preferência, respectivamente, seleccionados, independentemente, do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -CN, -Ci-e-alifatico, -Ci-8-alifatico-NHCi-8-alifatico, -Ci-8-alifatico-N (Ci-e-alifatico) 2, -S-Ci_8-alif atico, -S-arilo, -arilo, -Ci-8-alifatico-arilo; ou Yi e Υχ' , ou Y2 e Y2' , ou Y3 e Y3' , ou Y4 e Y4f representam em conjunto =0; com a condição de que pelo menos um dos resíduos Y3, Yi' , Y2, Y2' , Y3, Y3', Y4 e Y4f , de preferência um ou dois dos resíduos Yi, Y\’ , Y2, Y2' , Y3, Y3' , Y4 e Y4' , não representarem -H; R0, respectivamente, representa, independentemente, -Ci-8-alifático, -C3-i2-cicloalif ático, -arilo, heteroarilo, -Ci-8-alif ático-C3-i2-cicloalif ático, -Ci-8-alif ático-arilo, -Ci-8-alifático-heteroarilo, -C3-8-cicloalifático-Ci-8-alif ático, -C3-8-cicloalifático-arilo ou -C3-8-cicloalifático-heteroarilo;

Ri e R2 representam, independentemente um do outro, -H ou -Ro; ou Ri e R2 juntos representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NRnCH2CH2- ou -(CH2)3_6-/ R3 representa -Ro/ R4 representa -H, -R0, -C0Ri2 ou -S(=0)2Ri2;

Rs, Rõ, R7, Re, R9, Rio, Ris e R19 representam, respectivamente, independentemente uns dos outros, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -0Ri3, -SRí3, -S02Ri3, -S(=0)20Ri3, -CN, -C00Ri3, -C0NRi3, -NRi4Ri5/ =0 ou -Ro/ ou R5 e Re representam conjuntamente -(CH2)2-6-, onde átomos individuais de hidrogénio podem também estar substituídos por -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -0Ri3, -CN ou -Ci-6-alifático/ 4 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Rn respectivamente representa, independentemente, -H, -Ro ou -c (=0) R0; R12 respectivamente representa, independentemente, -H, -Ro, -0Ri3, OU -NR14R15,* R13 respectivamente representa, independentemente, -H ou

Ro r R14 e R15 respectivamente representam, independentemente um do outro, -H ou Ro/ ou R14 e R15 juntos representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NRi6CH2CH2- ou — (CH2) 3-6— /

Ri6 representa -H ou -Ci-6~alifático; R17 representa -H, -R0, -COR12 ou -S(=0)2Ri2; onde "alifático" é respectivamente um resíduo hidrocarboneto alifático, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado, ramificado ou não ramificado; "cicloalifático" é respectivamente um resíduo hidrocarboneto alicíclico, monocíclico ou multicíclico, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado; cujo número de átomos de carbono de anel se encontra preferencialmente num intervalo específico (i.e., "C3-8_cicloalif ático" possui de preferência 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel); onde se entende "mono-substituído ou poli-substituído" relativamente a "alifático" e "cicloalifático" como a mono--substituição ou a poli-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, por exemplo a mono-substituição, a di--substituição, a tri-substituição ou a substituição total, por substituintes seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C (=0) OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)-OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -s (=0) 1-2-Ro, -s (=0) 1-2NH2, -NH2, -NHRo, -N (R0) 2, -N+(R0)3, -N+ (R0) 20~, -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR0, -NH-C(=0)-N(Ro)2, -Si (R0) 3, -PO (ORo) 2; "arilo" respectivamente significa, independentemente, um sistema de anel carbocíclico com pelo menos um anel 5 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ aromático, mas sem heteroátomos nesse anel, onde, se necessário, os resíduos arilo podem estar condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos, e cada resíduo arilo pode estar presente na forma não substituída ou mono-substituída ou poli--substituída, onde os substituintes de arilo podem ser iguais ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do arilo; "heteroarilo" significa um resíduo cíclico aromático de 5, 6 ou 7 membros, que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, onde os heteroátomos, iguais ou diferentes, são azoto, oxigénio ou enxofre, e o heterociclo pode ser não substituído ou mono--substituído ou poli-substituído; onde no caso da substituição no heterociclo, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo; e onde o heterociclo pode também ser parte de um sistema bicíclico ou policíclico; onde relativamente ao "arilo" e ao "heteroarilo", se entende significar "mono-substituído ou poli-substituído" a mono--substituição ou a poli-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema de anel por substituintes seleccionados do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C (=0) H, -C (=0) OH, -C (=0) OR0, -C(=0)NH2, -C (=0) NHR0, -C (=0) -N (R0) 2/ -OH, -0 (CH2) i_20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=0)i-2-Ro/ -S (=0) 1-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+ (R0) 2CT, -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR0, -NHC(=0)N(Ro)2, -Si (R0) 3, -PO(OR0)2; onde quaisquer átomos de N de anel presentes podem estar respectivamente oxidados (N-óxido); na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, dos compostos livres e/ou dos seus sais e/ou solvatos fisiologicamente compatíveis.

Na combinação de diferentes resíduos, por exemplo R7, Rg, Rg e Rio, e também a combinação de resíduos em seus substituintes tais como por exemplo -OR13, -SR13, -SO2R13 ou -COOR13, um substituinte, por exemplo R13, pode assumir diferentes significados numa substância para dois ou mais resíduos, e.g. R7, Rs, R9 e Rio. 6 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Os compostos em conformidade com o invento exibem ligação favorável ao receptor ORL-1 e ao receptor opióide μ.

Numa concretização preferida, os compostos em conformidade com o invento possuem uma razão de afinidade de ORL-1/μ de pelo menos 0,1. Define-se a razão de ORL-1/μ como 1/[Kkorld/Κί(μ> ] . Prefere-se particularmente se a razão de ORL-1/μ atingir pelo menos 0,2 ou pelo menos 0,5, prefere-se mais pelo menos 1,0 ou pelo menos 2,0, prefere-se ainda pelo menos 3,0 ou pelo menos 4,0, tem-se maior preferência por pelo menos 5,0 ou pelo menos 7,5 e em particular por pelo menos 10 ou pelo menos 15. Numa concretização preferida a razão de ORL-1/μ encontra-se no intervalo de 0,1 a 30, com mais preferência 0,1 a 25.

Numa outra concretização preferida, os compostos em conformidade com o invento possuem uma razão de afinidade de ORL-1/μ superior a 30, mais preferencialmente pelo menos 50, preferindo-se ainda pelo menos 100, sendo o mais preferido pelo menos 200 e em particular pelo menos 300.

Os compostos em conformidade com o invento possuem, de preferência, um valor de K± no receptor opióide μ de 500 nM no máximo, com maior preferência 100 nM no máximo, de preferência ainda 50 nM no máximo, com a maior preferência 10 nM no máximo e em particular 1,0 nM no máximo.

Os especialistas na matéria conhecem métodos para a determinação do valor de Ki no receptor opióide μ. A determinação é conduzida preferencialmente segundo se descreve em associação com os exemplos.

Surpreendentemente, mostrou-se que os compostos com afinidade pelo receptor opióide μ ou pelo ORL-1, nos quais a razão de ORL-1 para μ definida por 1/[Ki (0rli)/Κι (μ) ] se encontra no intervalo de 0,1 a 30, de preferência de 0,1 a 25, têm um perfil farmacológico que possui significativas vantagens em comparação com o outro ligando de receptor opióide: 1. Os compostos em conformidade com o invento exibem uma eficácia em modelos de dor aguda que é por vezes comparável aos usuais opióides de nivel 3. No entanto, distinguem-se simultaneamente por uma significativa melhor compatibilidade quando comparados a opióides μ clássicos. 7 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 2. Contrastando com os opióides de nível 3 comuns, os compostos em conformidade com o invento exibem uma eficácia significativamente mais elevada em modelos de dor mononeuropática e polineuropática que pode ser atribuída a uma sinergia de componentes opióides μ e ORL-1. 3. Contrastando com os opióides de nível 3 comuns, os compostos em conformidade com o invento exibem, em animais neuropáticos, uma substancial, de preferência uma completa, separação de efeito antialodínico ou anti-hiperalgésico e efeito antinociceptivo. 4. Contrastando com os opióides de nível 3 comuns, em modelos animais os compostos em conformidade com o invento exibem um aumento significativo em eficácia para dor inflamatória crónica (hiperalgesia induzida por carragenina ou CFA, dor inflamatória visceral, entre outras) em comparação com dor aguda. 5. Contrastando com os opióides de nível 3 comuns, os efeitos secundários típicos de opióides μ (depressão respiratória, hiperalgesia induzida por opióides, dependência física/ privação, dependência psíquica/ adição, entre outras) são significativamente reduzidos e de preferência não observados com os compostos em conformidade com o invento no intervalo de dosagem terapeuticamente eficaz.

Em virtude dos reduzidos efeitos secundários dos opióides μ, por um lado, e da maior eficácia em dor crónica, de preferência neuropática, por outro lado, os agonistas mistos ORL-1/μ distinguem-se assim por margens de segurança significativamente maiores quando comparados com opióides μ puros. Isso resulta numa "janela terapêutica" significativamente maior no tratamento de condições de dor, de preferência dor crónica, mais preferencialmente dor neuropática.

Concretizações preferidas dos compostos em conformidade com o invento de fórmula geral (1) possuem as fórmulas gerais (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) ou (1.7): ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

(1.2)

(1.4)

r2

r2 (1.6)

nas quais alguns dos resíduos Yi, Y±' , Y2, Y2' , Yz, Y-z’ , Y4 e Y\ representam, respectivamente, -H e são apresentados apenas os resíduos que possivelmente diferem de -H (mas que podem também ser -H). 9

ΕΡ 2 260 042/PT

Numa concretização preferida dos compostos (1.1), (1.2), (1.3) , (1.4), (1.5), (1.6) ou (1.7) em conformidade com o invento Ai, A2, A3 e A4 diferem de -N=. Numa outra concretização preferida dos compostos (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) , (1.5), (1.6) ou (1.7) em conformidade com o invento três dos resíduos Αχ, A2, A3 e A4 diferem de -N= e o restante resíduo é -N=. Preferencialmente, Αχ, A2 e A3 diferem de -N=; ou Αχ, A2 e A4 diferem de -N=; ou Αχ, A3 e A4 diferem de -N=; ou A2, A3 e A4 diferem de -N=. Numa outra concretização preferida dos compostos (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) ou (1.7) em conformidade com 0 invento dois dos resíduos Αχ, A2, A3 e A4 diferem de - -N= e os outros dois resíduos são -N=. De preferência, Αχ e a2 são -N= e a3 e A4 diferem de -N=; ou A2 e A3 são -N= e Αχ e A4 diferem de -N=; ou A3 e A4 são -N= e Αχ e A2 diferem de - N= ; ou Αχ e A3 são -N= e A2 e A4 diferem de -N=; ou Αχ e A4 ; são -N: = e A2 e A3 diferem de -N=; ou A2 e A4 são -N= e Αχ e A3 diferem de -N=.

Uma concretização preferida do invento refere-se a compostos com fórmula geral (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3) ou (1.1.4) R9

(1.1.2) (1.1.1) 10 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

(1.1.3) (1.1.4) a ou

Uma outra concretização preferida do invento refere-se compostos de fórmula geral (1.2.1), (1.2.2), (1.2.3) (1.2.4)

11 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 11 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ a ou

Uma outra concretização preferida do invento refere-se compostos de fórmula geral (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3) (1.3.4)

r2 r2 se ou

Uma concretização preferida do invento, ainda, refere-a compostos de fórmula geral (1.4.1), (1.4.2), (1.4.3) (1.4.4) 12 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

(1.4.1)

(1.4.2)

(1.4.4)

Uma concretização preferida do invento, ainda, refere-se a compostos de fórmula geral (1.5.1), (1.5.2), (1.5.3) ou (1.5.4)

(1.5.1)

(1.5.2) 13 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Uma concretização preferida do invento, ainda, refere-se a compostos de fórmula geral (1.6.4) (1.6.1), (1.6.2), (1.6.3) ou

(1.6.2) (1.6.1)

(1.6.3)

(1.6.4) 14 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Uma concretização preferida do invento, ainda, refere-se a compostos de fórmula geral (1.7.4) (1.7.1), (1.7.2), (1.7.3) ou

Rg

(1.7.2)

(1.7.3)

(1.7.4)

Outras concretizações preferidas dos compostos em conformidade com o invento de fórmula geral (1) possuem a fórmula geral (2):

(2) 15 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ onde (hetero)arilo representa -arilo ou -heteroarilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído.

Concretizações preferidas dos compostos com a fórmula geral (2) possuem a fórmula geral (2.1), (2.2), (2.3) ou (2.4) :

(2.1) (2.2)

onde Ra representa -H, -F, -Cl, -CN ou -CH3, de preferência -H.

Nos compostos das fórmulas gerais (2), (2.1), (2.2), (2.3) e (2.4), W é preferencialmente -NH-.

Concretizações particularmente preferidas dos compostos da fórmula geral (2.1) possuem a fórmula geral (2.1.1) e concretizações particularmente preferidas dos compostos de fórmula geral (2.4) possuem a fórmula geral (2.4.1): 16 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Os compostos de fórmula geral (2.1.1) ou (2.1.4) que são particularmente preferidos são aqueles, onde X significa -0- ou -NRi7-, de preferência -0- ou -NH-;

Ro respectivamente representa, independentemente, -Ci-8- alifatico, -C3-i2_cicloalif atico, -arilo, -heteroarilo, -Ci-8-alif atico-C3-i2_cicloalif atico, -Ci-8-alif atico-arilo, -Ci-8- alif atico-heteroarilo, -C3-8-cicloalifatico-Ci-8-alif atico, -C3-8-cicloalifatico-arilo ou -C3-8-cicloalifatico-heteroarilo;

Ri representa -CH3; R2 representa -H ou -CH3; R8 representa -H ou -F; R12 respectivamente representa, independentemente, -H, -Ro, _0Ri3, ou -NR14R15;

Ri3 respectivamente representa, independentemente, -H ou

Rq r R14 e R15 representam, independentemente um do outro, -H ou R0; ou R14 e Ri5 representam juntos -CH2CH2OCH2CH2-, -ch2ch2NRi6ch2ch2- ou - (ch2 )3-6-;

Ri6 representa -H ou -Ci-6-alifatico; R17 representa -H, -R0, -COR12 ou -S(=0)2Ri2; e

Yi, Yi', Y2, Y2' , Y3, Y3' , Y4 e Y4' respectivamente são seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -CN, -Ci-8-alifatico, -Ci-8-alifatico- NHCi-e-alifatico, -Ci-8_alifatico-N (Ci-8-alifatico) 2, -S-Ci-8- alifatico, -S-arilo, -arilo e -Ci-8-alifatico-arilo; na 17

ΕΡ 2 260 042/PT condição de pelo menos um dos resíduos Υχ, Yi' , Y2, Y2' , Y3/ Y3^ , Y4 e Y4' diferir de -H; e

Ra representa -H, -F, -Cl, -CN ou -CH3.

Numa concretização preferida dos compostos em conformidade com o invento, W é -NR4- e X é -NRi7_, -0-, -S-, -S (=0) 1-2- (i.e. -S (=0) - ou -S (=0) 2_) , ou -CRi8Ri9-·

Numa outra concretização preferida dos compostos em conformidade com o invento W é -0- e X é -NR17-/ -0-, -S-, -S (=0)1-2-, ou -CRieRi9- ·

Numa outra concretização preferida dos compostos em conformidade com o invento W é -S- e X é -NRn-^ -0-, -S-, -S (=0)1-2-, ou -CRigRig-.

Prefere-se que Yi, Y±' , Y2, Y2' r Y3, Y3' , Y4 e Y4' sejam respectivamente seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-Ci-6-alif atico, -NH-C3-8-cicloalif atico, -NH-Ci_6-alifatico-0H, -N (Ci-6-alifatico) 2, -N (C3-B-cicloalifatico) 2, -N (Ci-6-alifatico-0H) 2, -N02, -NH-Ci-6_alifatico-C3-8- cicloalif atico, -NH-Ci-6-alif atico-arilo, -NH-Ci-6_alifatico-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -SH, -S-Ci-6-alifatico, -S-C3-8-cicloalifatico, -S-Ci-6_alif atico-C3-8- cicloalifatico, -S-Ci-6-alifatico-arilo, -S-Ci-6-alifatico-heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -OH, -O-Ci-6-alifatico, -0-C3-8_cicloalif atico, -0-Ci-6_alif atico-OH, -0-Ci-6_alifatico-C3-8-cicloalif atico, -0-Ci-6-alif atico-arilo, -0-Ci-6_alif atico-heretoarilo, -0-arilo, -0-heteroarilo, -0-C(=0)Ci-6_alifatico, -0-C (=0) C3-8-cicloalifatico, -0-C (=0) Ci-6_alifatico-0H, -0-C (=0) Ci-6-alifatico-C3-8-cicloalifatico, -0-C (=0) Ci-6-alifatico-arilo, -0-C(=0)Ci-6-alifatico-heretoarilo, -0-C(=0)arilo, -0-C (=0) heteroarilo, -Ci-6-alifatico, -Ci-8-alifatico-NHCi-s- alifatico, -Ci-e-alifatico-N (Ci-s-alifatico) 2, -C3-8~ciclo-alif atico, -Ci-6-alif atico-C3-8_cicloalif atico, -Ci-6-alif atico-arilo, -Ci-6-alifatico-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, -C (=0) Ci-6-alifatico, -C (=0) C3-8-cicloalifatico, -C(=0)Ci-6-alifatico-C3-8_cicloalifatico, -C (=0) Ci-6_alifatico-arilo, -C (=0) Ci-6-alifatico-heteroarilo, -C (=0) arilo, -C (=0)- heteroarilo, -CO2H, -C02_Ci-6-alif atico, -C02-C3-8_ciclo- alifatico, -C02-Ci-6-alif atico-C3-8-cicloalif atico, -CO2-C1-6-alif atico-arilo, -C02-Ci-6_alif atico-heteroarilo, -C02-arilo, 18 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ -C02-heteroarilo; ou Υι e Υι', ou Y2 e Y2', ou Υ3 e Υ3', ou Υ4 e Y4' juntos representam =0; com a condição de que pelo menos um dos resíduos Υχ, Υι', Y2, Y2', Yz, Yz' , Yií e Y4' não representem -H.

Prefere-se que Υχ, Υχ' , Y2, Y2', Yz, Yz' , Yií e Y4' sejam respectivamente seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Ci-6-alifatico, -Ci-6-alif atico-NHCi-6-alif atico, -Cx-6- alifatico-N (Ci-8-alifatico) 2, -C3-8_cicloalifatico, -Cx-6_ alifatico-C3-8-cicloalifatico, -Cx-6-alif atico-arilo, -Cx_6-alifatico-heteroarilo, -S-Ci_8-alifatico, -S-arilo, -arilo ou -heteroarilo.

Prefere-se particularmente que Υι, Υχ' , Y2, Y2' , Y3, Yz' , Y4 e Y4' sejam respectivamente seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Ci-6-alquilo, -C2_6-alcenilo, -Ci-6-alquil-NH-Ci-6_ alquilo, -Ci_6-alquil-N (Ci-5-alquil) 2, -arilo, -Ci_6-alquil-arilo, -S-Ci-6-alquilo e -S-arilo.

Numa concretização particularmente preferida um dos resíduos Υι, Υχ' , Y2, Y2', Y3, Yz' , Y4 e Y4', de preferência, Υι, Υι' , Y3 ou Yz' , ou dois dos resíduos Υι, Υχ' , Y2, Y2' , Y3/ Yz' , Y4 e Yi' representam, respectivamente, -Ci-6-alifatico, de preferência -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 ou -CH2CH=CH2, e os restantes resíduos representam -H.

Os compostos E-l a E-9, nos quais X é respectivamente -0-ou -NH-, são representativos preferidos:

E-l E-2 19 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ε-7 Ε-8 20 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Numa outra concretização particularmente preferida um dos resíduos Yi, Υι', Y2, Y2' , Y3, Y3' , Y4 e Y4', de preferência Yi, Yi' f Y3 ou Y3' , representa -arilo (de preferência -fenilo ou 4-fluoro-fenilo) ou -Ci-6-alifatico-arilo (de preferência -benzilo ou 4-fluoro-benzilo) e os restantes resíduos representam -H.

Os compostos E-10 a E-13, nos quais X é respectivamente -0- ou -NH-, são representativos preferidos:

E-10 E-ll 21 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ε-12 Ε-13

Numa outra concretização particularmente preferida, um dos resíduos Yi, Y±' , Y2, Y2' , Y3, Y3' , Y4 e Y4' , de preferência Yi, Yi' , Y3 ou Y3' , ou dois dos resíduos Yi, Yi' , Y2, Y2' r Y3, Y3' r Y4 e Y4f representam respectivamente -F e os restantes resíduos representam -H.

Os compostos E-14 a E-17, nos quais X é respectivamente -O- ou -NH-, são representativos preferidos:

E-14 E-15 22 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ε-16 Ε-17

Numa concretização particularmente preferida um dos resíduos Ylr Υλ' , Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4', de preferência Yi, Yi' , Y3 ou Y3' , representa -S-Ci_6-alifatico (de preferência -S-Ci-6-alquilo) , -S-arilo (de preferência -S-fenilo) ou -Ci_6-alifatico-N (Ci-6_alifatico) 2 (de preferência -Ci-6_alquil-N (Ci_ 6-alquilo)2) e os restantes resíduos representam -H.

Os compostos E-18 a E-20, nos quais X é respectivamente -O- ou -NH-, são representativos preferidos:

E-18 E-19 23 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ε-20

Ro, respectivamente, representa independentemente, de preferência, -Ci-8-alif atico, _C3-i2_cicloalif atico, -arilo, -heteroarilo, -Ci-8-alifatico-C3-i2_cicloalif atico, -Ci-e- alifatico-arilo ou -Ci-s-alif atico-heteroarilo. Neste caso, -Ci-8_alifatico-C3-i2-cicloalifatico, -Ci-e-alifatico-arilo ou -Ci-8-alifatico-heteroarilo significam que os resíduos -C3-12-cicloalifatico, -arilo ou -heteroarilo estão ligados respectivamente via uma ponte bivalente -Ci-8-alifatico-. Exemplos preferidos para -Ci-s-alifatico-arilo são -0Η2-06Η5, -CH2CH2-C6H5, e -CH=CH-C6H5.

Ri e R2, independentemente um do outro, representam de preferência -H; -Ci-6-alifatico; -C3-8_ciclo-alif atico, -Ci-6-alif atico-arilo, -Ci-6-alif atico-C3-8_cicloalif atico ou -Cm-alifatico-heteroarilo; ou os resíduos Ri e R2 juntos formam um anel e representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- ou - (CH2 )3-6-.

Prefere-se mais que Ri e R2, independentemente um do outro, representem -H; -Ci-5-alifatico; ou os resíduos Ri e R2 juntos formem um anel e representem -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2-NR11-CH2CH2- ou — (CH2) 3-6— r onde Rn representa, de preferência, -H ou -Ci-5-alif atico .

Particularmente preferidos são os compostos nos quais Ri e R2, independentemente um do outro, representam -CH3 ou -H, onde Ri e R2 não representam simultaneamente -H; ou Ri e R2 formam um anel e representam -(CH2)3-4~.

Os compostos mais especialmente preferidos são aqueles em que Ri e R2 representam -CH3. 24 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ R3 representa, de preferência, -Ci-8-alif atico, -C3-8-cicloalifatico, -arilo, -heteroarilo; ou -arilo, -heteroarilo ou -C3-8-cicloalifatico ligado respectivamente via um grupo -Ci-3-alif atico.

Prefere-se particularmente que R3 represente -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -heptilo, -ciclo-pentilo, -ciclo-hexilo, -fenilo, -benzilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -furilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo ou -pirazinilo, respectivamente não substituído ou mono- -substituído ou poli-substituído; -C5_6-cicloalifatico, -fenilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -piridilo, -furilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -pirimidilo, -triazolilo ou -pirazinilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, ligado via um grupo -Ci-3-alifatico saturado, não ramificado.

Prefere-se mais que R3 represente -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -furilo, -tiofenilo, -naftilo, -benzil, -benzofuranilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -benzodioxolanilo, -piridilo, -pirimidilo, -pirazinil, -triazolilo ou -benzotiofenilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído; -fenilo, -furilo ou -tiofenilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, ligado via um grupo -Ci-3-alifatico saturado, não ramificado.

Prefere-se ainda que R3 represente -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -fenetilo, -tiofenilo, -piridilo, -triazolilo, -benzotiofenilo ou -benzilo, respectivamente substituído ou não substituído, particularmente preferido -propilo, -3-metoxipropilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorofenilo, -benzo[1,3]-dioxolilo, -tienilo, -benzotiofenilo, -4-clorobenzilo, -benzilo, -3-clorobenzilo, -4-metilbenzilo, -2-clorobenzilo, -4-fluorobenzilo, -3-metilbenzilo, -2-metilbenzilo, -3-fluorobenzilo, -2-fluorobenzilo, -1-metil-l,2,4-triazolilo ou -fenetilo.

Prefere-se especialmente se R3 representar -butilo, -etilo, -3-metoxipropilo, -benzotiofenilo, -fenilo, -3-metil- 25 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ fenilo, -3-fluorofenilo, -benzo[1,3]-dioxolilo, -benzilo, -1-metil-l,2,4-triazolilo, -tienilo ou -fenetilo. O mais preferido é R3 representar -fenilo, -benzilo ou -fenetilo, respectivamente não substituído ou mono- -substituído ou poli-substituído no anel; -Ci-5-alifatico, -C<n6-cicloalifatico, -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo ou -benzimidazolilo, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído.

Prefere-se particularmente se R3 representar -fenilo, -benzilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo, -benzimidazolilo ou -benzilo, não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído com -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, -iso-butilo, -s-butilo, -t-butilo, -n-pentilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, -n-hexilo, -ciclopentilo ou -ciclo-hexilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído com -OH, -OCH3 ou -OC2H5, onde -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo e -benzimidazolilo são preferencialmente não substituídos.

Prefere-se particularmente se R3 representar -fenilo, não substituído ou mono-substituído com -F, -Cl, -CN, -CH3; -tienilo; -etilo, -n-propilo ou -n-butilo, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído com -OCH3, -OH ou -OC2Hs, em particular com -0CH3. R4 representa, de preferência, -H; -Ci-6_alifatico, -arilo, -heteroarilo, -Ci-6-alif atico-arilo, -Ci-6-alifatico- heteroarilo ou -Ci-6-alif atico-cicloalif atico, -CORi2 ou -S02Ri2.

Prefere-se particularmente se R4 representar -H. R5 representa, de preferência, =0; -H; -C00Ri3, -CONR13, — 0Ri3 , -Ci-6-alif atico, C3-8-cicloalif atico, aril-, ou heteroarilo, ou arilo, C3-8_cicloalifatico ou heteroarilo respectivamente ligado via Ci-3-alif atico.

Rg representa, de preferência, -H, -F, -Cl, -NO2, -CF3, —0Ri3, —SRi3, —S02Ri3, —S020Ri3, —CN, —COOR13, —NR14R15A _Ci-5_ alifatico, -C3-8-cicloalifatico, -aril- ou heteroarilo; ou -arilo, -C3-8-cicloalifatico ou -heteroarilo respectivamente 26 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ ligado via Cm-alifatico; ou R5 e R.6 representam juntos, de preferência, -(CH2)n- com n = 2, 3, 4, 5 ou 6, onde os átomos de hidrogénio individuais podem também ser substituídos por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN ou -Ci-5-alifatico.

Para além disso, R5 representa, de preferência, -H, -C1-5- alifatico ou -COOR13. Prefere-se particularmente se R5 representar -CH3, -CH2OH, -COOH ou -COOCH3. O mais preferido é, particularmente, se R5 representar -H.

Os compostos nos quais Rê representa -H, -Ci-5-alifatico, -arilo ou -arilo ligado via um grupo -Ci-3-alifatico (ponte) , são também preferidos. Prefere-se particularmente se Rê representar -H, -CH3, -fenilo ou -benzilo. Particularmente o mais preferido é se Rê significar -H. R7, R8, Rg e Rio, respectivamente, representam independentemente uns dos outros, de preferência, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SRí3, -S02Ri3, -S020Ri3, -CN, -COOR13, -NR14R15; -Ci-5-alifatico, -C3_8-cicloalifatico; -arilo ou -heteroarilo; ou -arilo, -C3-8_cicloalif atico ou -heteroarilo respectivamente ligados via -Ci-3-alifatico.

Prefere-se mais se R7, Rs, R9 e Rio/ respectivamente, representarem, independentemente uns dos outros, -H, -metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -piridilo, -0-benzilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CO-OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2 OU -no2.

Prefere-se particularmente se R7, Rg, R9 e Rio, respectivamente, representarem, independentemente uns dos outros, -H, -F, -OH, -CH3, -Cl, -OCH3, -Br ou -N02.

Numa concretização preferida R7, Rg, Rg e Rio representam -H.

Numa outra concretização preferida três dos resíduos R7, R8, Rg e Rio representam -H e os restantes resíduos, de preferência Rg ou Rg, diferem de -H, de preferência -F, -Cl, -OH ou -OCH3.

Numa outra concretização preferida, dois dos resíduos R7, Rg, Rg e Rio representam -H e os dois resíduos restantes diferem de -H.

Rn representa, de preferência, -H, -Ci-5-alifatico, _C3-g-cicloalifatico, -arilo, -heteroarilo, -Ci-6-alifatico-arilo, -Ci-6-alif atico-C3-8-cicloalif atico, -Ci-6-alif atico- 27

ΕΡ 2 260 042/PT heteroarilo, -C(=0)arilo, -C (=0) heteroarilo, ou -C(=0)Ci-6-alifatico. R12 representa, de preferência, -H, -Ci-5-alifatico, -C3-8-cicloalifatico, -aril- ou -heteroarilo, ou -arilo, -C3-8-cicloalifatico ou -heteroarilo respectivamente ligado via -Ci-3-alif atico, ou representa -OR13 ou -NR14R15· Prefere-se particularmente se Ri2 for -arilo, de preferência fenilo, ligado via -C2-alifatico, de preferência via -CH2CH2- ou -CH=CH-. R13 representa, de preferência, -H, -Ci-5-alifatico, -C3-8-cicloalifatico, -arilo ou -heteroarilo; ou -arilo, -C3-8-cicloalifatico ou -heteroarilo respectivamente ligado via -Ci-3-alifatico. R14 e R15 representam, independentemente um do outro, de preferência, -H, -Ci-5-alif atico, -C3-8-cicloalif atico, -arilo ou -heteroarilo; ou -arilo, -C3-8-cicloalif atico ou -heteroarilo respectivamente ligado via -Ci_3-alifatico; ou R14 e R15 juntos formam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N-Ri6CH2CH2- ou - (CH2) 3-6“ - r16 representa, de preferência, -H ou -Ci-5-alif atico. r17 representa, de preferência, -H, -Ro, (preferencialmente -Ci-s-alifatico) , -C0Ri2 ou -S02Ri2. Numa concretização preferida R17 representa -H ou -CORo, numa mais preferida representa -H ou -CO-Ci-8-alifatico-arilo, numa particularmente preferida representa -H ou -C0-CH=CH-arilo.

Ris e R19 representam, independentemente um do outro, de preferência, -H, -Ci-5-alif atico, -C3-8-cicloalif atico, -arilo ou -heteroarilo; ou -arilo, -C3-8-cicloalif atico ou -heteroarilo respectivamente ligado via -Ci-3-alifatico.

Prefere-se particularmente se Ris e R19 forem -H.

Para efeitos de descrição os resíduos hidrocarboneto são divididos em resíduos hidrocarboneto alifáticos e resíduos hidrocarboneto aromáticos

Os resíduos hidrocarboneto alifáticos são eles próprios divididos em resíduos hidrocarboneto alifáticos não cíclicos (= "alifáticos") e resíduos hidrocarboneto alifáticos cíclicos, í.e. resíduos de hidrocarbonetos alicíclicos (= "cicloalifáticos"). Os compostos cicloalifáticos podem ser monocíclicos ou multicíclicos. Os resíduos hidrocarboneto 28 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ alicíclicos ("cicloalifáticos") compreendem carbociclos alifáticos puros e heterociclos alifáticos i.e. - a menos que se especifique expressamente - "cicloalifático" compreende carbociclos alifáticos puros (e.g. ciclo-hexilo), heterociclos alifáticos puros (e.g. piperidilo ou piperazilo) e também sistemas não aromáticos, multiciclicos, possivelmente mistos (e.g. decalinilo, deca-hidroquinolinilo).

Os hidrocarbonetos aromáticos são eles próprios divididos em hidrocarbonetos aromáticos carbociclicos (="arilo") e hidrocarbonetos aromáticos heterociclicos (="heteroarilo"). A classificação de multiciclico, pelo menos sistemas parcialmente aromáticos, depende preferencialmente se pelo menos um anel aromático do sistema multiciclico possui pelo menos um heteroátomo (normalmente N, O ou S) no anel. Se pelo menos um desses heteroátomos estiver presente neste anel, este é de preferência um "heteroarilo" (mesmo se um outro anel carbociclico, aromático ou não aromático, com ou sem heteroátomos, estiver possivelmente presente como ciclo adicionalmente presente do sistema multiciclico); se um desses heteroátomos não estiver presente em nenhum dos vários anéis aromáticos possíveis do sistema multiciclico, então este é preferencialmente "arilo" (mesmo se um heteroátomo de anel estiver presente num possível ciclo não aromático adicionalmente presente do sistema multiciclico).

Deste modo, aplica-se a seguinte prioridade na classificação aos substituintes cíclicos: heteroarilo > arilo > cicloalifático.

Para efeitos de descrição monovalente e multivalente, i.e. resíduos hidrocarboneto, bivalentes, não se distinguem conceptualmente entre eles, i.e., dependendo do contexto, "Ci-3-alif atico" abrange, por exemplo, -Ci-3-alquilo, -C1-3-alcenilo e -Ci-3-alcinilo, assim como, por exemplo, -C1-3-alquileno-, -Ci-3-alcenileno- e Ci-3-alcinileno.

Alifático é, de preferência, respectivamente um resíduo hidrocarboneto alifático, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado, ramificado ou não ramificado. Quando o alifático é mono-substituído ou poli-substituído, os substituintes são seleccionados independentemente uns dos 29 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ outros do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C (=0) OH, -C (=0) OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) ι-2-Ro, -S (=0) i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(Ro)20_, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC (=0) N (Ro) 2, -Si (Ro) 3, -PO(ORo)2. Assim, "alifático" abrange resíduos de hidrocarbonetos saturados ou não saturados acíclicos que podem ser ramificados ou de cadeia linear, i.e. alcanilos, alcenilos e alcinilos. Neste caso, alcenilos possuem pelo menos uma ligação dupla C=C e alcinilos possuem pelo menos uma ligação tripla C^c. Os alifáticos monovalentes não substituídos preferidos compreendem -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3 e -CH2CH2CH2CH2CH2CH3; mas também -CH=CH2, -C^CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C=CH, -C^CCH3 e -CH=CHCH=CH2. Os alifáticos bivalentes não substituídos preferidos compreendem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) ch2ch2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- e -CH2CH2-CH2CH2-; mas também -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C=C- e -C=CCH2-. Os alifáticos monovalentes substituídos preferidos compreendem -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH20H, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3, -CH2CH20CH3 e -CH2N(CH3) 2. Os alifáticos bivalentes substituídos preferidos compreendem -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CH0H-, -CH0HCH2- e -CH2CH0HCH2-. São particularmente preferidos -metil-, -etil-, -n-propil- e -n-butil-.

Cicloalifático é, de preferência, respectivamente, um resíduo de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico, alifático (i.e. não aromático), não substituído ou mono--substituído ou poli-substituído, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado. 0 número de átomos de carbono de anel encontra-se de preferência num intervalo específico (i.e. um "C3-8-cicloalifático" possui de preferência 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel) . Para efeitos de descrição "C3-8-cicloalifático" é de preferência um hidrocarboneto cíclico com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel, saturado ou insaturado, mas não aromático, onde possivelmente um ou dois átomos de carbono estão substituídos independentemente um do outro por um heteroátomo S, N ou 0. Quando o cicloalquilo é mono-substituído ou poli-substituído, os substituintes são 30

ΕΡ 2 260 042/PT seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C (=0) 0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC (=0) OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) -N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i_2-R0, -S (=0) i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, -Si (R0) 3, -PO(ORo)2· Vantajosamente, C3-8-CÍCI0-alifático é seleccionado do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo, mas também tetra-hidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo e pirrolidinilo.

Associados a "alifático" ou "cicloalifático", entende-se que "mono-substituído ou poli-substituído" significam a mono--substituição ou a poli-substituição, por exemplo a mono--substituição, di-substituição, tri-substituição ou 4-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0Ci-6-alquilo, -OC (=0) Ci-6-alquilo, -SH, -NH2, -NHCi-6-alquilo, -N (Ci-6-alquil) 2, -C (=0) 0Ci-6-alquilo ou -C(=0)0H. Substituintes particularmente preferidos são -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 e -C(=0)OH.

Entende-se que resíduos poli-substituídos são os resíduos que estão poli-substituídos, por exemplo, duas ou três vezes em átomos diferentes ou no mesmo átomo, por exemplo três vezes no mesmo átomo de C, como no caso de -CF3 ou -CH2CF3, ou em sítios diferentes, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. A poli-substituição pode ocorrer com o mesmo substituinte ou com substituintes diferentes. Um substituinte pode ele próprio estar substituído. Deste modo, -O-alifático abrange também -0CH2CH20-CH2CH20H, entre outros. Prefere-se se alifático ou cicloalifático estiverem substituídos com -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2. Prefere-se mais particularmente se alifático ou cicloalifático estiver substituído com -OH, -OCH3 ou -OC2H5.

Arilo, respectivamente, significa de preferência independentemente um sistema de anel carbocíclico com pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos neste anel, onde os resíduos de arilo possivelmente podem estar 31 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ condensados com outros sistemas de anel saturado, (parcialmente) insaturado ou aromático e cada resíduo de arilo pode estar presente na forma não substituída ou mono--substituída ou poli-substituída, onde os substituintes de arilo são o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do arilo. Arilos preferidos são fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluoroantenilo, fluoroenilo, indanilo e tetralinilo. Os arilos particularmente preferidos são fenilo e naftilo. Quando o arilo é mono-substituído ou poli-substituído, os substituintes de arilo podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição possível e desejada do arilo, e são seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C (=0) OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -0(CH2)i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -0C (=0) OR0, -0C (=0) NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) 1-2-Ro, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+ (R0) 2CT, -NHC (=0) R0, -NHC (=0) OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, — Si (Ro) 3, -PO(OR0)2· Os arilos substituídos preferidos são 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2.3- dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi- fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2.3- dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo e 3,4-dimetil-fenilo.

Heteroarilo representa, de preferência, um resíduo cíclico de 5-, 6- ou 7- membros, aromático, que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, onde os heteroátomos, o mesmo ou diferentes, são azoto, oxigénio ou enxofre, e o heterociclo pode ser não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído; onde no caso de substituição no heterociclo, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição possível e desejada do heteroarilo; e onde o heterociclo pode ser também parte de um sistema bicíclico ou policíclico. "Heteroarilo" é seleccionado, de preferência, do grupo que compreende pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzo-oxazolilo, benzotriazolilo, 32

ΕΡ 2 260 042/PT benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quina-zolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo ou oxadiazolilo, onde a ligação pode ocorrer via qualquer membro de anel desejável e possível do resíduo de heteroarilo. Quando o heteroarilo é mono-substituído ou poli-substituído, os substituintes de heteroarilo podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar numa qualquer posição desejável e possível do heteroarilo, e são seleccionados independentemente uns dos outros do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C (=0) OH, -C(=O)OR0, -C(=0)-NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -0(CH2)i_ 20-, -OR0, -0C (=0) H, -OC(=O)R0, -0C (=0) OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SRo, -S03H, -S (=0) i-2-Ro, -S (=0) i_2NH2, -NH2, -NHRq, -N(Ro)2, -N+ (R0) 3, -N+(R0)2O", -NH-C(=O)R0,

-NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, — Si (Ro) 3, -PO (ORo) 2; onde quaisquer átomos de anel N possivelmente presentes podem estar respectivamente oxidados (N-óxido) .

Relativamente a "arilo" ou "heteroarilo", entenda-se que "mono-substituído ou poli-substituído" significa a mono--substituição ou a poli-substituição, por exemplo a di--substituição, tri-substituição, 4-substituição ou 5-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema de anel. São particularmente preferidos os substituintes de (hetero)arilo seleccionados independentemente uns dos outros de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -C02H, -NH2, -N02, -NHR0, -N(Ro)2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 20~, -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)i-2R0, -S(=0)2NH2, -SO3H, =0 ou -Ro. Os substituintes preferidos são -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCi-6-alquilo, -0-C (=0)-Ci-6-alquilo, -SH, -NH2, -NHCi-6-alquilo, -N (Ci-6-alquilo) 2, -C (=0) 0Ci^6_ alquilo ou -C(=0)0H. Os substituintes particularmente preferidos são -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 e -C(=0)0H.

Os compostos em conformidade com o invento podem estar presentes na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, dos compostos livres e/ou dos seus sais e/ou solvatos fisiologicamente compatíveis. 33 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Os compostos em conformidade com o invento podem ser quirais ou aquirais, dependendo do padrão de substituição.

No que diz respeito ao sistema de anel espiro, os compostos em conformidade com o invento referem-se a isómeros, nos quais o padrão de substituição no sistema de anel espiro-ciclo-hexano pode também ser referido como cis/trans, Z/E ou sin/anti. Os "isómeros cis-trans" são um subgrupo dos estereoisómeros (isómeros de configuração).

Numa concretização preferida, o excesso de diastereoisómero (ed) do isómero eis eleva-se a pelo menos 50% ed, com mais preferência pelo menos 75% ed, com mais preferência pelo menos 90% ed, com a maior preferência pelo menos 95% ed, e em particular pelo menos 99% ed. Numa outra concretização preferida, o excesso de diastereoisómero do isómero trans eleva-se a pelo menos 50% ed, com mais preferência pelo menos 75% ed, com mais preferência pelo menos 90% ed, com a maior preferência pelo menos 95% ed, e em particular pelo menos 99% ed.

Os especialistas na matéria conhecem os métodos adequados para separar os isómeros (diastereoisómeros). Como exemplos pode referir-se processos de cromatografia de coluna, HPLC preparativa e cristalização.

Se os compostos em conformidade com o invento forem quirais, então estão presentes na forma de racematos, de preferência, ou na forma concentrada de um enantiómero. Numa concretização preferida, o excesso de enantiómero (ee) do enantiómero S eleva-se a pelo menos 50% ee, com mais preferência pelo menos 75% ee, com mais preferência pelo menos 90% ee, com a maior preferência pelo menos 95% ee, e em particular pelo menos 99% ee. Numa outra concretização preferida, o excesso de enantiómero (ee) do enantiómero R eleva-se a pelo menos 50% ee, com mais preferência pelo menos 75% ee, com mais preferência pelo menos 90% ee, com a maior preferência pelo menos 95% ee, e em particular pelo menos 99% ee.

Os especialistas na matéria conhecem métodos adequados para separar os enantiómeros. Como exemplos pode referir-se HPLC preparativa em fases estacionárias quirais e conversão em intermediários diastereoisoméricos. A conversão em intermediários diastereoisoméricos pode ocorrer, por exemplo, 34

ΕΡ 2 260 042/PT como formação de sal por meio de ácidos puros de enantiómeros, quirais. Após a separação dos diastereoisómeros assim formados, o sal pode ser então convertido na base livre ou novamente num outro sal. A menos que se especifique expressamente, cada referência aos compostos em conformidade com o invento abrange todos os isómeros (por exemplo estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros) em qualquer razão de mistura desejada. A menos que se especifique expressamente, cada referência aos compostos em conformidade com o invento abrange todos os compostos livres (i.e. as formas que não se encontram na forma de sal) e todos os sais fisiologicamente compatíveis.

Para efeitos de descrição, os sais fisiologicamente compatíveis dos compostos em conformidade com o invento encontram-se na forma de sais com aniões ou ácidos do respectivo composto com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são fisiologicamente compatíveis - em particular na aplicação em humanos e/ou mamíferos.

Exemplos de sais fisiologicamente compatíveis de ácidos específicos são sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacarínico, ácido monometil-sebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. São particularmente preferidos o cloridrato, o citrato e o hemicitrato.

Sais fisiologicamente compatíveis com catiões ou bases são sais do respectivo composto - na forma de anião com pelo menos um catião, de preferência inorgânico, que são fisiologicamente compatíveis - em particular na aplicação em humanos e/ou mamíferos. Os sais particularmente preferidos são os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, também sais de amónio, mas em particular sais de (mono-) ou (di —) sódio, (mono-) ou (di—) potássio, magnésio ou cálcio. 35

ΕΡ 2 260 042/PT

Os compostos em conformidade com o invento são definidos por substituintes, por exemplo, por Ri, R2 e R3 (substituintes de primeira geração), que estão eles próprios possivelmente substituídos (substituintes de segunda geração). Dependendo da definição, esses substituintes dos substituintes podem eles próprios ser substituídos novamente (substituintes de terceira geração) . Se, por exemplo, Yi = -Ro, onde -R0 = -Ci-8-alifatico (substituinte de primeira geração), então o -Ci-8-alifatico pode ele próprio estar substituído, por exemplo com -OR0, onde R0 = -arilo (substituinte de segunda geração). Isto origina o grupo funcional -Ci-g-alif atico-O-arilo. O -arilo pode depois, por sua vez, ser novamente substituído, por exemplo com -Cl (substituinte de terceira geração). Isto origina então globalmente o grupo funcional -Ci-g-alifatico-O-aril-Cl.

Numa concretização preferida, os substituintes de terceira geração não podem ser novamente substituídos, i.e. não existem então quaisquer substituintes de quarta geração.

Numa outra concretização preferida, os substituintes de segunda geração não podem ser novamente substituídos, i.e. não existem então já quaisquer substituintes de terceira geração. Por outras palavras, nesta concretização os grupos funcionais para Ro a R19 podem possivelmente ser substituídos respectivamente, mas os respectivos substituintes não podem eles próprios ser então novamente substituídos.

Numa outra concretização preferida, os substituintes de primeira geração não podem ser novamente substituídos, i.e. não existem portanto substituintes de segunda geração nem substituintes de terceira geração. Por outras palavras, nesta concretização os grupos funcionais para Ro a R19 não estão respectivamente substituídos.

Preferem-se os compostos, onde "alifático substituído" ou "cicloalifático substituído" significam alifático ou cicloalifático substituído com -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2; e "arilo substituído" ou "heteroarilo substituído" significa arilo ou heteroarilo substituído com -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ch3, -c2h5, -nh2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -och3, -OC2H5 ou -N(CH3)2, na forma do racemato; os enantiómeros, diastereoisómeros, misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros ou um único enantiómero ou 36 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ diastereoisómero; as bases e/ou sais de sais ou catiões fisiologicamente compatíveis.

Para uma concretização preferida dos compostos em conformidade com o invento, requer-se que Ri e R2 juntos formem um anel e representem -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-. Particularmente preferidos são os compostos nos quais Ri e R2 formam um anel e representam juntos -CH2CH2CH2-.

Para além disso, preferem-se também os compostos nos quais R3 representa fenilo, benzilo ou fenetilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído no anel; -Ci-5-alquilo, não substituído ou mono--substituído ou poli-substituído; -C^-cicloalquilo, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído; -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo ou -benzimidazolilo não substituído ou mono--substituído ou poli-substituído.

Particularmente preferidos são os compostos nos quais R3 representa -fenilo, -benzilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo, -benzimidazolilo ou -benzilo, não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído com -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2,-N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, -iso-butilo, -s-butilo, -t-butilo, -n-pentilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, -n-hexilo, -ciclopentilo ou -ciclo-hexilo, respectivamente não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído com -OH, -OCH3 ou -OC2H5, onde -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo e -benzimidazolilo são, de preferência, não substituídos; em particular -fenilo, não substituído ou mono-substituído com -F, -Cl, -CN, -CH3; -tienilo; -etilo, -n-propilo ou -n-butilo, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído com -OCH3, -OH ou -OC2H5, em particular com -OCH3.

Para uma concretização preferida dos compostos em conformidade com o invento, requer-se que R5 represente -H, -CH3, -C00H, -COOCH3, -CH20-fenilo, onde o resíduo fenilo pode estar substituído com -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -oh, -0CH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2, ou para -CH20H. Particularmente preferidos são os compostos em que R5 representa H. 37 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Também particularmente preferidos são os compostos em que R6 pode representar -H; -metilo, -etilo, -CF3, -benzilo ou -fenilo, onde o resíduo de benzilo ou fenilo pode ser substituído com -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -N(CH3)2. Particularmente preferidos são os derivados de ciclo-hexano espirocíclicos em que R.6 representa H.

Também preferidos são os compostos em que R7, R8, R9 e Rio representam independentemente uns dos outros -H; -C1-5- alquilo, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído; -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -COOCH3, -NHCH3, -tienilo, -pirimidinilo, -piridilo, -N(CH3)2 ou -N02; de preferência um dos resíduos R7, R8, Rg e Ri0 representa -H; -Ci-5-alquilo, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono--substituído ou poli-substituído; representa -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2 ou -NO2, ao passo que os restantes resíduos são -H; ou dois dos resíduos R7, R8, R9 e Rio representam independentemente uns dos outros -H; -Ci-5-alquilo, ramificado ou não ramificado, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído; representam -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 ou -N (CH3) 2 ou -NO2, ao passo que os restantes resíduos são -H. Particularmente preferidos são os derivados de ciclo-hexano espirocíclicos nos quais R7, Re, R9 e Rio representam independentemente uns dos outros -H, -F, -OH, -Cl ou -OCH3.

Os compostos nos quais X representa -O- são particularmente preferidos. Também, os compostos em que X representa -NR17- são particularmente preferidos.

Concretizações preferidas dos compostos em conformidade com o invento de fórmulas gerais (1.2.1), (1.2.4), (1.3.1), (1.3.4), (1.4.1), (1.4.4), (1.5.1), (1.5.4), (1.6.1), (1.6.4), (1.7.1) e (1.7.4) possuem as fórmulas gerais (1.2.1.1), (1.3.1.2), (1.4.4.1) , (1.5.4.2) , (1.7.1.1), (1.2.1.2), (1.3.4.1) , (1.4.4.2) , (1.6.1.1), (1.7.1.2), (1 (1.2.4.1) , (1.3.4.2) , (1.5.1.1) , (1.6.1.2) , 7.4.1) e (1 (1.2.4.2), (1.4.1.1) , (1.5.1.2) , (1.6.4.1), 7.4.2) : (1.3.1.1) , (1.4.1.2) , (1.5.4.1) , (1.6.4.2) , 38 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

(1.3.4.1) (1.3.4.2) 39 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

(1.5.1.1) (1.5.1.2)

(1.5.4.2) (1.5.4.1) 40 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

\ (1.6.1.2)

(1.6.4.1)

,ISL (1.6.4.2)

onde, preferencialmente: 41

ΕΡ 2 260 042/PT

Ri representa -CH3; R2 representa -H ou -CH3; R3 representa -fenilo, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído com -F, -Cl, -CN ou -CH3; R4 representa -H ou -C0Ri2;

Rg representa -H ou -F; R17 representa -H ou -CORi2; e

Yi, Yi', Y2, Y2' , Y3 e Y4, quando presentes, são respectivamente seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Ci-6-alif atico, -Ci-6-alifatico-NHCi-6-alif atico, -Ci_6- alifatico-N (Ci-8_alifatico) 2, -C3-8-cicloalifatico, -Ci_6-alif atico-C3-8-cicloalif atico, -Ci_6-alif atico-arilo, -Ci_6- alifatico-heteroarilo, -S-Ci-8-alif atico, -S-arilo, -arilo e -heteroarilo; com a condição de que pelo menos um dos resíduos Ylr Y±' , Y2, Y2' , Y3 e Y4 sejam diferentes de -H.

Em particular, os compostos mais preferidos são do seguinte grupo: • (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-2-metil-4-(dimetilamino)1-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'-(5,6,8,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indole)]; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • (±)-2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3^,4^,9^-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N,3,5-tetrametil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 42 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • Ν,Ν,2,6-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • Ν,N,2,5-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • Ν,N,2,3-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-3,4-difenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole] 4-amina; • Ν,N,3-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1, 1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • Ν,N-dimeti1-2-(metiltio)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • Ν,N,3,5-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • Ν,N,2,6-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; 43 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • Ν,Ν,2,5-tetrametil-4-fenil-2', 3',4', 9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4 —b]índole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3', 4', 9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4 —b]índole]-4-amina; • 2-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3', 4', 9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • Ν,N,2,3-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-3,4-difenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4' , 9' -tetra hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9' tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • Ν,N,3-trimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N-dimetil-2-(metiltio)-4-fenil-2' , 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2,2-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4' , 9' -tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-benzil-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 44 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • 6'-fluoro-2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9' -di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-N-metil-4-fenil-4',9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-N-metil-4-fenil-4',9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole] 4-amina; • 4-butil-3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4', 9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole] 4-amina; • 4-butil-2,2,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-2,6,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; 45 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • 4-butil-3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4' , 9' -di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido [3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido [3,4-b]índole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9' tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9' tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido [3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 3-fluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2-fluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2,6-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3-fluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro-[ciclohexan-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2' (9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; 46 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • (Ε)-1-(4-(dimetilamino)-2-fluoro-4-(3-fluorofenil)- 3' , 4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3, 4-b] -índole]-2' (9Ή)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,3-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3', 4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-2' (9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2, 6-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-2' (9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-2' (9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-2' (9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,3,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluoro-fenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b]indole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6,6'-trifluoro-4-(3-fluoro-fenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b]indole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • 2-metil-4-(dimetilamino)1-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'- (5,6,7,8,9-penta-hidro-pirido[3,4-b]-7-aza-indole)]; • N,N,2-trimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; e • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 6'-fluoro-2-(3-fluorbenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4-b]indole]-4-amina; 47 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • 2- (3-fluorobenzil) -Ν,N-dimetil-4-fenil-2' , 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2', 3', 4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il) metilo; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro- [ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)metanol; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9' -tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)etanol; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro- [ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)metil)iso-indolin-1,3-diona; • Amida do ácido N-((4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil) 4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4 b]indole]-2-il)metil)-3-fenilcinâmico; 48 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ • 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)-etoxi)acetato de t-butilo; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)aceto-nitrilo ou os seus sais e/ou solvatos fisiologicamente compatíveis.

Os compostos em conformidade com o invento actuam, por exemplo, no relevante receptor ORL-1 associado a diferentes doenças e, portanto, são adequados como substância farmaceuticamente activa num medicamento.

Deste modo, o invento refere-se adicionalmente a medicamentos que contêm pelo menos um composto em conformidade com o invento, assim como aditivos e/ou adjuvantes possivelmente adequados e/ou possivelmente outras substâncias activas.

Para além de pelo menos um composto em conformidade com o invento, os medicamentos em conformidade com o invento contêm possivelmente aditivos e/ou adjuvantes adequados, logo também materiais de base, agentes de preenchimento, solventes, diluentes, agentes corantes e/ou aglutinantes, e podem ser administrados como medicamentos líquidos na forma de soluções injectáveis, gotas ou sucos, assim como medicamentos semi--sólidos na forma de grânulos, comprimidos, pelotas, emplastros, cápsulas, pensos/ pensos em aerossol ou aerossóis. A selecção de adjuvantes etc., assim como as suas quantidades a usar, dependem do facto de o medicamento ser de aplicação oral, perorai, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou local, por exemplo na pele, membranas mucosas ou nos olhos. As preparações na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, gotas, sucos e xaropes são adequadas para aplicação oral, as soluções, suspensões, preparações secas de reconstituição rápida assim como aerossóis são adequados para aplicação parentérica, tópica e por inalação. Os compostos de acordo com o invento 49

ΕΡ 2 260 042/PT num depósito, em forma dissolvida ou num emplastro, possivelmente com a adição de promotores de penetração cutânea, são preparações adequadas para aplicação percutânea. As formas de preparação que podem ser aplicadas por via oral ou percutânea podem libertar os compostos em conformidade com o invento de um modo retardado. Os compostos de acordo com o invento podem também ser aplicados em formas parentéricas de depósito a lonqo prazo tais como por exemplo implantes ou bombas implantadas. Em principio, podem ser adicionadas outras substâncias activas adicionais, conhecidas dos especialistas na matéria, aos medicamentos em conformidade com o invento. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia de acordo com o peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e do grau de gravidade da doença. Normalmente, são aplicados 0,00005 to 50 mg/kg, de preferência de 0,001 a 0,5 mg/kg, de pelo menos um composto em conformidade com o invento.

Para todas as formas supramencionadas do medicamento em conformidade com o invento, prefere-se particularmente se o medicamento também tiver, para além de pelo menos um composto em conformidade com o invento, uma outra substância activa, em particular um opióide, de preferência um opióide forte, em particular morfina, ou um anestésico, de preferência hexobarbital ou halotano.

Numa forma preferida do medicamento, um composto contido em conformidade com o invento encontra-se na forma de diastereoisómero e/ou enantiómero puro. 0 receptor ORL-1 foi identificado em particular no processo de dor. Os compostos em conformidade com o invento podem ser usados em conformidade com a produção de um medicamento para o tratamento de dor, em particular dor aguda, neuropática ou crónica. 50 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Deste modo, ο invento refere-se adicionalmente à utilização de um composto em conformidade com o invento para a produção de um medicamento para o tratamento de dor, em particular dor aguda, visceral, neuropática ou crónica. O invento refere-se ainda à utilização de um composto em conformidade com o invento para o tratamento de condições de ansiedade, stress e sindromes relacionados com stress, doenças depressivas, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, deficiência de aprendizagem e memória (como nootrópico), sintomas de privação, abuso e/ou dependência de álcool e/ou droga e/ou medicação, disfunção sexual, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinnitus (acúfenos), prurido, enxaqueca, deficiência auditiva, mobilidade intestinal deficiente, distúrbios alimentares, anorexia, bulimia, transtornos de mobilidade, diarreia, caquexia, incontinência urinária, ou como relaxante muscular, anti-convulsivo ou anestésico, ou para co-administração no tratamento com um analgésico opióide ou com um anestésico, para diurese ou antinatriurese, ansiólise, para modular actividade do movimento, para modular a libertação de neurotransmissores e para tratar doenças neurodegenerativas associadas a estes, para tratar sintomas de privação e/ou para reduzir o potencial de adição de opióides.

Neste caso, numa das utilizações anteriores pode preferir-se que um composto usado esteja presente na forma de um diastereoisómero e/ou um enantiómero puro, na forma de um racemato ou de uma mistura não equimolar ou equimolar dos diastereoisómeros e/ou enantiómeros. O invento refere-se adicionalmente a um método para o tratamento, em particular numa das indicações supramencionadas, de um mamífero não humano ou humano, que requer um tratamento para a dor, em particular dor crónica, pela administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com o invento ou de um medicamento em conformidade com o invento. 51 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ Ο invento refere-se ainda a um método para produzir os compostos em conformidade com o invento delineado na descrição e exemplos que se seguem. a) Derivação na posição 2,3,5 e/ou 6 de acetais da cetona ciclo-hexanodiona.

A-1 \ / X A-2 X A-3 Y^.YjWVH

Os acetais da cetona ciclo-hexanodiona substituída do tipo A-3 podem ser sintetizados a partir dos conhecidos eductos A-l usando métodos conhecidos dos especilaistas na matéria. A oxidação de fenóis A-l por meio de reagentes de iodo hipervalente para formar os compostos intermediários acetais da cetona ciclo-hexadienona A-2 está descrita na literatura especializada (Rose et al., Can. J. Chem., 74, 1996, 1936) . Os compostos de fórmula A-3 podem então ser obtidos a partir dos correspondentes acetais da cetona A-2 usando métodos conhecidos dos especialistas na matéria por redução numa atmosfera de hidrogénio e na presença de catalisadores metálicos, por exemplo catalisadores à base de ródio. b) Derivação na posição 2 de acetais da cetona ciclo-hexanodiona .

O O

A-5 YI,Y,\Y2Y2\ Y3Yj\Y4' = H Y„*=H X A-3

52 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Podem converter-se acetais de cetona ciclo-hexanodiona substituída na posição α por conversão dos acetais de cetona A-3 não substituída com uma base, por exemplo di-isopropilamida de lítio (LDA), hexametildisilazida de lítio (LHMDS), hexametildisilazida de potássio (KHMDS), hidreto de sódio (NaH), hidreto de potássio (KH), metanolato de sódio (NaOMe), t-butoxilato de potássio (F^OBu), bases de amina tais como, por exemplo, dietilamina (HNEt2) , di-isopropil-etilamina (base de Hiinig) , piperidina, pirrolidina, prolina, e com os correspondentes electrófilos por exemplo do tipo Y4-X (com X= por exemplo Br, I, OTos, OTf etc. e Y4 = por exemplo alquilo, benzilo) em solventes orgânicos ou misturas de solventes, por exemplo diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE) , éter dietílico (Et2<3) , tetra-hidrofurano (THF) , dimetoxietano (DME), metanol (MeOH), etanol (EtOH), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) a temperaturas entre -78°C e 150°C. Para além disso o anião gerado pode ser convertido com os correspondentes sistemas aceitadores de Michael. A introdução de heteroátomos pode ocorrer por conversão com compostos de dienxofre (Y4 = S-alquilo ou S-arilo), correspondendo a reagentes de fluoração electrófilos tais como por exemplo Selectfluor™ (Y4 = F) , correspondendo a reagentes de aminação electrófilos tais como por exemplo N-alcoxicarbonil- ou N-carboxamido-oxaziridinas (Y4 = NR2) ou correspondendo a reagentes de hidroxilação electrófilos tais como, por exemplo, o complexo oxodiperoxi-molibdénio(piridina)(triamida hexametilfosfórica) (MoOPH (Y4 = OH) .

As conversões de tipo aldol podem também ocorrer em meio ácido. Para além disso, os substituintes podem ser introduzidos por meio de uma reacção de Manich em condições ácidas (ácido canforsulfónico, p-TosOH etc.). 53

ΕΡ 2 260 042/PT c) Síntese de amino-ciclo-hexanonas (1) Via aminonitrilo/ triazole

As estruturas de fórmula A-6 podem ser produzidas por reacção de cetonas A-3 com reagentes aminas e ácido Z-H. Os regentes Z-H adequados são, por exemplo, cianeto de hidrogénio, 1,2,3-triazole, benzotriazole ou pirazole.

Uma via particularmente preferida para compostos de estrutura A-6 é a conversão de cetonas com cianetos de metal e a correspondente amina na presença de ácido, de preferência num álcool, a temperaturas de -40° a 60°C, de preferência à temperatura ambiente, com cianetos de metais alcalinos em metanol.

Uma outra via particularmente preferida para compostos de estrutura A-6 é a conversão de cetonas com 1,2,3-triazole e a correspondente amina na presença de condições de desidratação, de preferência usando um separador de água a temperatura elevada num solvente inerte, ou usando um peneiro molecular ou um outro agente de desidratação. Podem ser introduzidas estruturas A-6 análogas de modo semelhante com grupos benzotriazole ou pirazole em vez de grupos triazole.

Em geral, os acetais de cetona A-7 podem também ser obtidos por substituição de grupos rejeitados Z adequados em estruturas de fórmula A-6. Os grupos rejeitados adequados são de preferência grupos ciano; grupos 1,2,3-triazol-l-ilo. Grupos rejeitados adequados são ainda grupos 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-l-ilo e grupos pirazol-l-ilo (Katritzky et ai., Synthesis 1989, 66-69). 54

ΕΡ 2 260 042/PT

Uma via particularmente preferida para compostos de estrutura A-7 é a conversão de aminonitrilos A-6 com os correspondentes compostos organometálicos, de preferência compostos de Grignard, de preferência em éteres, de preferência à temperatura ambiente. Os compostos organometálicos estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos usando métodos conhecidos. Uma outra via particularmente preferida para compostos de estrutura A-7 é a conversão de aminotriazoles A-6 com os correspondentes compostos organometálicos, de preferência compostos de Grignard, de preferência em éteres, de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos organometálicos estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos usando métodos conhecidos da literatura da especialidade.

Os compostos de fórmula A-8 podem ser libertados dos correspondentes acetais de cetona A-7 ou dos seus sais por desprotecção por meio de ácidos usando métodos conhecidos dos especialistas na matéria. Neste caso, X é seleccionado do grupo alquilo, alquilo/ alquilideno/ alquilideno substituído com arilo ou alquilo (saturado/ insaturado). (2) Via imina

Na via de imina, a imina A-16 é sintetizada a partir de um percursor de cetona A-3 e é convertida na unidade A-7 usando um nucleófilo MR3 e depois em A-8. As unidades de 55

ΕΡ 2 260 042/PT imina A-16 necessárias podem ser produzidas usando um método conhecido dos especialistas na matéria (Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489-510). São usados métodos conhecidos da literatura especializada (por exemplo, Maddox et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 230-235. Kudzma et ai., J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542.) para a adição das espécies organometálicas MR3 à imina A-16.

Os aminoacetais A-7.1 com um máximo de um substituinte no átomo de azoto podem ser convertidos nos correspondentes aminoacetais A-7 com um ou dois outros substituintes (R2 φ H) no átomo de azoto usando métodos em principio conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por aminação redutiva. d) Derivação na posição 2 de amino-ciclo-hexanonas

Y,±H

As amino-ciclo-hexanonas substituídas de tipo A-9 podem ser sintetizadas a partir de eductos A-8 conhecidos usando métodos conhecidos dos especialistas na matéria. 56

ΕΡ 2 260 042/PT Método 1: A arilação oí de cetonas A-8 com os halogenetos de arilo correspondentes, por exemplo de tipo Yi-X (com Yi = arilo/heteroarilo e X = Br, I) por catálise com paládio na presença de ligandos fosfina adequados, tais como por exemplo xantphos, está descrita na literatura da especialidade (Elliott et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 16; 11; 2006; 2929; Dirat et al. Tetrahedron Lett.; EN; 47; 8; 2006; 1295.) Método 2:

As amino-ciclo-hexanonas com substituição α de tipo A-9 podem ser convertidas por conversão de acetais de cetona A-8 não substituídos com uma base, por exemplo di-isopropilamida de lítio (LDA) , hexametildisilazida de lítio (LHMDS), hexametildisilazida de potássio (KHMDS), hidreto de sódio (NaH), hidreto de potássio (KH), metanolato de sódio (NaOMe), t-butoxilato de potássio (K^OBu) , bases amina tais como por exemplo dietilamina (HNEt2) , di-isopropiletilamina (base de Hiinig) , piperidina, pirrolidina, prolina, e com os correspondentes electrófilos por exemplo do tipo Y4-X (por exemplo com X = Br, I, OTos, OTf etc.) em solventes orgânicos ou misturas de solventes, por exemplo diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), éter dietílico (Et20) , tetra-hidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), metanol (MeOH), etanol (EtOH), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) a temperaturas entre -78°C e 150°C. Para além disso, o anião gerado pode ser convertido com os correspondentes sistemas aceitadores de Michael. A introdução de heteroátomos pode ocorrer por conversão com compostos de dienxofre (Y4 = S-alquilo ou S-arilo), reagentes de fluoração electrófilos correspondentes tais como, por exemplo, Selectfluor™ (Y4 = F) , reagentes de aminação electrófilos correspondentes tais como N-alcoxicarbonil- ou N-carboxamido-oxaziridinas (Y4 = NR2) ou reagentes de hidroxilação electrófilos correspondentes tais como, por exemplo, o complexo oxodiperoxi-molibdénio(piridina)(triamida hexametilfosfórica) (MoOPH (Y4 = OH) . As conversões de tipo aldol podem também ocorrer em meio ácido. Para além disso, os substituintes podem ser introduzidos por meio de uma reacção de Mannich em condições ácidas (ácido canforsulfónico, p-TosOH, etc.). 57 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ e) Síntese de compostos espirocíclicos de tipo A-ll e A-13

K = -OH, -SH

Pode-se fazer reagir compostos triptofol ou outros heterociclos de tipo A-10 (K = O) em reacções do tipo Oxa-Pictet-Spengler, e pode-se fazer reagir triptaminas ou outros heterociclos de tipo A-12 em reacções do tipo Pictet-Spengler, com cetonas de tipo A-8/A-9 com a adição de pelo menos um reagente adequado do grupo de ácidos, anidridos ácidos, ésteres ou sais pouco reagentes em ácidos ou ácidos de Lewis para formar produtos de fórmula A-ll/A-13. A reacção prossegue de modo semelhante para X = SH. Neste caso, é usado, de preferência, pelo menos um reagente do grupo de ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos ou ácidos sulfónicos ou os seus respectivos anidridos, ésteres de trialquilsililo de ácido carboxílico, sais reagentes em ácido, sais minerais ou ácidos de Lewis seleccionados do grupo que compreende trifluoreto de boro, cloreto de índio (III), tetracloreto de 58 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ titânio, cloreto de alumínio (III), ou com adição de pelo menos um sal de metal de transição, de preferência com adição de pelo menos um triflato de metal de transição (trifluorometanossulfonato de metal de transição), de preferência, em particular com a adição de um trifluorometanossulfonato de metal de transição seleccionado do grupo que compreende trifluorometanossulfonato de escândio (III), trifluorometanossulfonato de itérbio (III) e trifluorometanossulfonato de índio (III), possivelmente com adição de celite, com reagentes ou reagentes ligados a fase sólida, a temperatura elevada ou reduzida, com ou sem radiação de microondas incidente, possivelmente num solvente ou mistura de solventes adequado tal como por exemplo hidrocarbonetos clorados ou não clorados, de preferência aromáticos, acetonitrilo; em solventes éter, de preferência em éter dietílico ou em THF; ou em nitrometano, em casos adequados também em álcoois ou água.

Neste caso, prefere-se particularmente se for usado o seguinte: sulfonato de piridinio-para-toluol, pentóxido de fósforo na presença de celite, eterato de trifluoreto de boro, ácido trifluoroacético, tetraisopropiléster do ácido ortotitânico junto com ácido trifluoroacético, trimetilsililéster do ácido trifluorometanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, éster polifosfato, ácido p-toluolsulfónico, gás HC1 de ácido clorídrico, ácido sulfúrico junto com tampão acetato, tetracloreto de estanho. 59 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ f) Síntese de compostos espirocíclicos de tipo A-14 Sínteses de unidades - alcinos

Re le la

Passo 2 Ib

Passo 3

Passo 2’

Ic

Re

c A-8/A-9

Id

No passo 1, convertem-se álcoois de fórmula geral Ia após a conversão num grupo rejeitado (por exemplo -0S02-Me-0SC>2-p-toluol, -OTf) ou directamente (no sentido de uma condensação redox de Mukaiyama) em halogenetos de fórmula geral Ib (X = Cl, Br, I) . Convertem-se esses por permuta de halogéneo por metal nos correspondentes organilos de lítio ([M]=Li] ou nos reagentes Grignard ([M]=MgX] de tipo Ic (passo 2).

Em alternativa, no passo 2' os organilos de lítio de tipo Ic são produzidos por transformação a partir de alcinos de formula geral Ie (com Ris ou R19 = por exemplo S02Ph, SOPh, -CN, -C (=0) N (CH3) 0CH3) por desprotonação com amidas de lítio (por exemplo, LDA).

No passo 3 convertem-se os organilos de metal de fórmula geral Ic nas correspondentes unidades de alcino de tipo Id no sentido de uma adição 1,2 ao grupo carbonilo de ciclo-hexanonas da fórmula geral A-8/A-9. 60 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Reacção de Larock e espirociclização: 60 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

No passo 1 os compostos de fórmula geral III, nos quais X representa um resíduo halogéneo ou um éster de ácido sulfónico, são convertidos com alcinos de fórmula geral Id em índoles de fórmula geral IVa no sentido de uma síntese de indole em conformidade com Larock com a adição de um catalisador de paládio. Os compostos de fórmula geral III estão disponíveis comercialmente (síntese exemplificativa, ver também W02008009416). No passo 2 os compostos de fórmula geral IVa são dessililados na presença de flúor ou na presença de um ácido orgânico ou inorgânico e convertidos a compostos da fórmula geral IVb. Para a produção de compostos espirocíclicos da fórmula geral A-14, os álcoois de fórmula geral IVb são convertidos com a adição de um ácido orgânico ou de um seu éster trimetilsilílico ou de um ácido inorgânico ou com a adição de um sal de metal de transição. g) Derivação de compostos espirocíclicos (aminas secundárias)

61

ΕΡ 2 260 042/PT

As aminas secundárias de tipo A-13 podem sofrer acilação, sulfonilação ou carbamoilação para compostos de tipo A-15 por métodos conhecidos dos especialistas na matéria. Essas reacções são conduzidas, de preferência, a temperatura elevada, particularmente preferida com radiação de microondas incidente.

Um desses métodos conhecidos pelos especialistas na matéria pode ser a conversão, com um anidrido ou um cloreto ácido, com a adição de uma base, por exemplo trietilamina.

Os compostos de fórmula geral A-13 podem ser convertidos, com isocianatos, nos correspondentes derivados de ureia de tipo A-15.

Adicionalmente, os compostos de fórmula geral A-13 podem ser convertidos em compostos de tipo A-15, com aldeídos, com a adição de pelo menos um agente redutor no sentido de uma aminação redutiva. h) Passos preliminares

Os compostos de fórmulas gerais A-l, A-3, A-10 e A-12 estão disponíveis comercialmente ou a sua produção é conhecida da arte anterior ou podem ser derivados a partir da arte anterior de modo óbvio para o especialista na matéria. Neste caso são particularmente relevantes as seguintes citações: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al., J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J. Med. Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al., J.Med.Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31, 6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.

No que diz respeito a outros detalhes sobre a síntese de compostos em conformidade com o invento, em particular no que se refere à síntese de unidades de educto adequadas, faz-se também referência ao que se segue, na sua integra: W02004/043967, W02005/063769, W02005/066183, W02006/018184, 62 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ W02006/108565, W02007/124903 e W02008/009416. Um especialista na matéria sabe que se podem produzir unidades de educto adequadas para a síntese dos compostos em conformidade com o invento, de modo semelhante aos diagramas de síntese e concretizações exemplificativas apresentadas nessas publicações.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem servem para explicar o invento com maior detalhe, sem o restringirem.

Os rendimentos dos compostos produzidos não estão optimizados. Todas as temperaturas são não corrigidas. 0 termo "éter" significa éter dietílico, "EE" acetato de etilo, e "DMC" diclorometano. O termo "equivalentes" significa a quantidade de substância em equivalentes, "mp" ponto de fusão ou intervalo de fusão, "decomp." decomposição, "RT" temperatura ambiente, "abs." absoluto (sem água), "rac." racémico, "conc." concentrado, "min." minutos, "h" horas, "d" dias, "% vol." percentagem em volume, "% m" percentagem em massa e "M" é um detalhe de concentração em mol/1.

Utilizou-se sílica gel 60 (0,040 - 0,063 mm) da E. Merck, Darmstadt, como fase estacionária para a cromatografia de coluna. Conduziram-se testes de cromatografia de camada fina com cromatoplacas de HPLC F 254 de sílica gel 60 da E. Merck, Darmstadt. As razões de mistura de solventes móveis para os testes de cromatografia são dados sempre em volume/ volume. 1. Síntese de unidades:

Unidades de Cetona: (±)-4-dimetilamino-2-metil-4-fenilciclo-hexanona

Providenciou-se di-isopropilamina (2,1 ml, 15 mmol) em THF seco em árgon e misturou-se com n-butil-lítio em hexano (2,5 M, 6 ml, 15 mmol) a 30°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. A esta solução adicionou-se, em gotas, 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol), dissolvida em 10 ml de THF seco, durante 10 min. Agitou-se o lote durante 30 min a -78 °C e depois misturou-se com iodeto 63 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ de metilo (1,86 ml, 30 mmol). Aqueceu-se até à RT e agitou-se durante mais 18 h. Removeu-se o solvente no evaporador rotativo e aceitou-se o resíduo em DCM. Conduziu-se a extracção com HC1 IN (3x30 ml). Alcalinizou-se a fase aquosa com NaOH 5N (20 ml) e efectuou-se a extracção com DCM (3x30 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com H2O (2x10 ml) e secaram-se sobre Na2S04. Efectuou-se a recristalização do resíduo semi-sólido (1,2 g) obtido após a remoção do solvente a partir de acetato de etilo (1 ml).

Rendimento: 549 mg (23%)

Ponto de fusão: 50°C. (±)-2-benzil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona

Providenciou-se di-isopropilamina (2,1 ml, 15 mmol) em THF seco (30 ml) em árgon e misturou-se com uma solução de butil-lítio em hexano (2,5 M, 6 ml, 15 mmol) a -30°C (temperatura do banho). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. Após atingida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol), dissolvida em THF seco (10 ml), durante 15 min. Deixou-se o lote durante 30 min. a -78 °C. Depois adicionou--se brometo de benzilo (3,6 ml, 30 mmol), dissolvido em THF seco (20 ml), durante 10 min. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 min a -78°C, depois retirou-se o arrefecimento. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 18 h. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se solução saturada de NH4C1 (40 ml) . Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da solução aquosa com acetato de etilo (3x20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NH4C1 (2x40 ml). Depois, misturaram-se as fases orgânicas com HC1 IN (50 ml) e agitaram-se completamente. Separou-se a fase aquosa do ácido, lavou-se a fase orgânica com água (2x20 ml) . Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (1x30 ml) . Colocou-se então a solução aquosa em 70 ml de NaOH 2N. Separou-se um óleo da solução alcalina. Efectuou-se a extracção da mistura formada com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo (2,27 g) por 64 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ purificação por cromatografia [sílica gel 60 (50 g); acetato de etilo (1000 ml)].

Rendimento: 1,2 g (40%) 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 32,8, 33, 2, 34, 9, 37,3, 38,1, 38,3, 38,7, 47, 6, 61,5, 126, 1, 127, 0, 127, 6, 128,2, 128,3, 129, 0, 135, 4, 139, 8, 211, 4. (±)-2-(3-fluorobenzil)-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona

Providenciou-se di-isopropilamina (2,1 ml, 15 mmol) em THF seco (30 ml) em árgon e misturou-se com uma solução de butil-lítio em hexano (2,5 M, 6 ml, 15 mmol) a -30°C (temperatura do banho). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. Após atingida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol), dissolvida em THF seco (20 ml), durante 15 min. Deixou-se o lote durante 30 min a -78 °C. Depois adicionou-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzol (3,7 ml, 30 mmol), dissolvido em THF seco (10 ml), durante 1 min. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 10 min a -78°C, depois retirou-se o arrefecimento. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 18 h. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se solução saturada de NH4CI (40 ml) . Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da solução aquosa com acetato de etilo (3x20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NH4C1 (2x40 ml). Depois, misturaram-se as fases orgânicas com HC1 IN (30 ml) e agitaram-se completamente. Separou-se a fase aquosa do ácido, lavou-se a fase orgânica com água (2x20 ml) . Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (1x30 ml) . Colocou-se então a solução aquosa em 70 ml de NaOH 2N. Separou-se um óleo da solução alcalina. Efectuou-se a extracção da mistura formada com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo (2,1 g) por purificação por cromatografia [sílica gel 60 (70 g) ; acetato de etilo (700 ml)].

Rendimento: 1,11 g (aproximadamente 34%); pureza aproximada 90%. 65 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 13C RMN (101 ΜΗζ, CDC13) δ ppm: 33, 0, 34,7, 38, 1, 38,3, 38,7, 38,8, 47,3, 61,5, 113, 0, 113, 1, 115, 7, 115, 9, 124,7, 127, 0, 127,1, 127,3, 127,5, 127,9, 128,3, 129, 7, 129, 8, 135,4, 142,4, 142,5, 161,7, 164,1, 211,0. (±)-4-dimetilamino-4-fenil-2-tiofenilciclo-hexanona (diastereoisómero mais apoiar e diastereoisómero mais polar)

Providenciou-se di-isopropilamina (1,65 ml, 11,4 mmol) em THF seco (20 ml) em árgon e misturou-se com uma solução de butil-litio em hexano (2,5 M, 5 ml, 12,5 mmol) a -30°C

(temperatura do banho). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. Após atingida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4- (dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol), dissolvida em THF seco (10 ml), durante 1-2 min. Deixou-se o lote durante 30 min a -78 °C. Depois adicionou-se dissulfureto de difenilo (2,18g, 10 mmol), dissolvido em THF seco (10 ml), durante 10 min. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 60 min a -78°C, depois retirou-se o arrefecimento. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 18 h. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se solução saturada de NH4C1 (40 ml) . Após mistura intensiva das fases, separou-se o solvente orgânico e efectuou-se a extracção da fase aquosa com acetato de etilo (3x20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NH4C1 (2x40 ml). Depois, misturaram-se as fases orgânicas com HC1 IN (50 ml) e agitaram-se completamente. Separou-se a fase aquosa do ácido e lavou-se a fase orgânica com água (2χ20 ml). Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (1x30 ml). Colocou-se então a solução aquosa em NaOH 2N (70 ml) . Separou-se um óleo da solução alcalina. Efectuou-se a extracção da mistura formada com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolou-se o diastereoisómeros mais apoiar da cetona com um rendimento de 540 g (16%) e o diastereoisómero mais polar da cetona com um rendimento de 730 mg (22%) na forma de substâncias brancas a partir do resíduo (2,48 g) por purificação por cromatografia [sílica gel 60 (50 g); ciclo- hexano (500 ml), ciclo-hexano/ acetato de etilo 1:1 (500 ml), acetato de etilo (500 mg) ] . Os dois diastereoisómeros 66

ΕΡ 2 260 042/PT continham o respectivo outro isómero numa quantidade de aproximadamente 10%*, pelo que não foi possível determinar os pontos de fusão das substâncias puras. * ao permanecer em solução de clorofórmio durante um maior período, observou-se uma isomerização do diastereoisómero (após 14 dias, a razão isomérica apolar/polar variou de aproximadamente 1:9 para aproximadamente 1:1,7), e portanto não foi possível isolar os isómeros respectivamente numa forma pura.

Diastereoisómero mais apoiar: 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 33, 8, 36, 5, 38, 0, 41,4, 53, 5, 60, 0, 126, 6, 127,1, 127,5, 127,7, 128,9, 132,9, 133, 9, 137, 2, 206, 4 (após subtracção dos sinais do outro isómero).

Diastereoisómero mais polar: 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 32,4, 37,2, 38,7, 40,7, 54,4, 61,6, 127,3, 127,4, 127, 6, 128,4, 128,9, 132, 9, 133, 8, 135, 9, 206, 0 (após subtracção dos sinais do outro isómero). (±)-(5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexil)-metil-acrilato (diastereoisómero mais apoiar e diastereoisómero mais polar)

Providenciou-se di-isopropilamina (2,1 ml, 15 mmol) em THF seco (30 ml) em árqon e misturou-se com uma solução de butil-lítio em hexano (2,5 M, 5 ml, 12,5 mmol) a -30°C (temperatura do banho). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. Após atinqida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4- (dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol), dissolvida em THF seco (10 ml), durante 1 min. Deixou-se o lote durante 30 min a -78 °C. Depois adicionou-se bromoacetato de metilo (1 ml, 10,6 mmol), dissolvido em THF seco (5 ml) , durante 1 min. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h a -78°C. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 4 h. Após aproximadamente 2 h, o lote tornou-se turvo e começou-se a separar um precipitado. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se uma mistura de solução saturada de NaCl (30 ml) e HC1 2N (20 ml). Agitou-se a mistura durante 10 minutos, a fase orgânica separou-se e efectuou-se a extracção com solução saturada de NaCl (2x10 ml) . Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (3x20 ml) e 67

ΕΡ 2 260 042/PT depois adicionaram-se a uma solução saturada de NaHCC>3 (aproximadamente 30 ml) para neutralização. Basificou-se fortemente com NaOH 2N a emulsão formada e efectuou-se a extracção com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolaram-se os dois diastereoisómeros possíveis da cetona a partir do resíduo (2,53 g) com rendimentos de 710 g (diastereoisómero mais apoiar, 24%) e 260 mg (diastereoisómero mais polar com uma impureza de aproximadamente 10% de um diéster, aproximadamente 8%) por purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (10 g); ciclo-hexano/ acetato de etilo a 2:1 (70 ml), ciclo-hexano/ acetato de etilo a 1:1 (70 ml), acetato de etilo (70 ml)]. Uma vez que de acordo com todas as observações feitas até agora as cetonas di-substituídas não reagem com triptofol, pode omitir-se uma posterior purificação do composto mais polar. (±)-2-alil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (diastereoisómero mais apoiar e diastereoisómero mais polar)

Providenciou-se di-isopropilamina (2,1 ml, 15 mmol) em THF seco (30 ml) em árgon e misturou-se com uma solução de butil-lítio em hexano (2,5 M, 6 ml, 15 mmol) a -30°C (temperatura do banho). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C. Após atingida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol) , dissolvida em THF seco (20 ml) , durante 15 min. Deixou-se o lote durante 30 min a -78 °C. Depois adicionou-se brometo de alilo (2,6 ml, 30 mmol), dissolvido em THF seco (20 ml), em gotas, durante 1 min. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 min a -78°C, depois retirou-se o arrefecimento. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 18 h. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se solução saturada de NH4C1 (40 ml) . Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com acetato de etilo (3x20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NH4C1 (2x40 ml). Depois, misturaram-se as fases orgânicas com HC1 IN (30 ml) e agitaram-se completamente. Separou-se a fase aquosa de ácido e lavou-se a fase orgânica com água (2x20 ml). Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (1x30 ml) . 68

ΕΡ 2 260 042/PT

Colocou-se então a solução aquosa em NaOH 2N (70 ml). Separou-se um óleo da solução alcalina. Efectuou-se a extracção da mistura formada com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolou-se o diastereoisómero mais apoiar da cetona a partir do resíduo (2 g) com um rendimento de 540 g (22%) por purificação por cromatografia [sílica gel 60 (50 g)/ ciclo-hexano/ acetato de etilo 1:10 (700 ml)]. Obteve-se o diastereoisómero mais polar com um rendimento de 470 mg (19%). (±)-4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo-hexanona

Adicionou-se, em gotas, di-isopropilamida de lítio (16,6 ml, 29,91 mmol, 1,8 M em tetra-hidrofurano, heptano, etilbenzol) a uma solução de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexano (5,00 mg, 23,01 mmol) em tetra-hidrofurano absoluto (70 ml) numa atmosfera de árgon a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 10 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se então a mistura reaccional novamente até -78°C e adicionou-se, em gotas, N-fluoro-bis(fenilsulfonil)amina (NFSI, 9,43 g, 29,91 mmol) em tetra-hidrofurano absoluto (100 ml). Aqueceu-se lentamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. Depois removeram-se completamente os constituintes voláteis, em vácuo. Misturou-se então o resíduo com acetato de etilo (100 ml) e água (80 ml). Separaram-se as fases. Efectuou-se a extracção da fase aquosa com acetato de etilo (3x40 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e removeram-se os constituintes voláteis em vácuo. Aplicou-se a restante resina amarelo claro em sílica gel grosseira com acetato de etilo (50 ml) e separou-se por cromatograf ia [sílica gel (150 g) , ciclo-hexano/ acetato de etilo nas razões de 3:1 (500 ml), 2:1 (500 ml), 1:1 (500 ml), 1:2 (1000 ml)]. Isolaram-se 663 mg (2,82 mmol, 12%) da cetona apoiar e 1488 mg (6,32 mmol, 27%) da cetona polar na forma de um pó microcristalino incolor. 13C[1H]-RMN (101 MHz, DMSO-Ad δ ppm (diastereoisómeros mais apoiares): 32,9 (1 C) , 35,2 (1 C) , 37,9 (2 C) , 39,3 (1 C, d, J = 18 Hz, com DMSO-D5) , 61,2 (1 C, d, J = 11 Hz), 90,0 69 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ (1 C, d, J = 185 Hz), 126,7 (2 C) , 126,9 (1 C) , 127,5 (2 C) , 136,3 (1 C) , 205, 0 (1 C, d, J = 13 Hz). 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-Dô) δ ppm (diastereoisómero mais polar): 32,0 (1 C) , 34,8 (1 C) , 38,3 (2 C) , 39,4 (1 C, d, J = 18 Hz, com DMSO-D5) , 61,4 (1 C, J = 11 Hz), 89,4 (1 C, d, J = 187 Hz), 127,1 (1 C), 127,3 (2 C), 128,0 (2 C), 135,4 (1 C), 204,3 (1 C, d, J = 14 Hz). 2-(5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexilmetil)iso-indolin-1,3-diona (iam de dois diastereoisómeros possíveis)

Providenciou-se solução de di-isopropilamida de litio (1,8 M em hexano, 6 ml, 10 mmol) em tetra-hidrofurano absoluto (10 ml) . Arrefeceu-se a solução até -78°C. Após atingida esta temperatura, adicionou-se, em gotas, 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (1,1 g, 5 mmol), dissolvida em THF seco (5 ml) , durante 1 min. Deixou-se o lote durante 30 min a -78 °C. Depois adicionou-se N-(bromometil) f talimida (3,6 ml, 15 mmol), dissolvido em THF seco (20 ml), em gotas, durante 1 min. Agitou-se a mistura reaccional durante lha -78°C, depois retirou-se o arrefecimento. Após atingida a temperatura ambiente, agitou-se o lote durante mais 18 h. Para trabalhar o lote, misturou-se cuidadosamente com água (1 ml), depois adicionou-se solução saturada de NH4C1 (40 ml) . Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com acetato de etilo (3x30 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de NH4CI (1x40 ml).

Misturaram-se então as fases orgânicas com HC1 IN (50 ml) e agitaram-se completamente, basculando. Separou-se a fase aquosa do ácido e lavou-se a fase orgânica com água (2x20 ml). Lavaram-se as fases aquosas combinadas com acetato de etilo (1x30 ml). Colocou-se então a solução aquosa em NaOH 2N (70 ml). Separou-se um óleo da solução alcalina. Efectuou-se a extracção da mistura formada com acetato de etilo (3x30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e depois concentraram-se até baixo volume. Isolou-se um dos dois diastereoisómeros possíveis da cetona a partir do resíduo obtido (2 g) com um rendimento de 223 g (12%) por purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (50 g); ciclo-hexano/ acetato de etilo a 1:10 (700 ml)]. 70 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ (±) -3-(5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclohexil)propio-nitrilo (iam de dois diastereoisómeros possíveis)

Adicionou-se 4-(dimetilamino)-4-fenilciclo-hexanona (2,17 g, 10 mmol) a uma solução de ciclo-hexilamina (109 mg, 1 mmol), ácido acético glaciar (26 mg, 0,43 mmol) e 4-metoxi-fenol (2 6 mg, 0,21 mmol) em 10 ml de toluol. Aqueceu-se a mistura até 90°C (temperatura de banho) e misturou-se com acrilonitrilo (4 ml, 60,8 mmol) durante 2 h. Aqueceu-se então o lote até 120°C. Após 3 h retirou-se o aquecimento e, após atingida a temperatura ambiente, misturou-se o lote com NaOH IN (20 ml) . Efectuou-se a extracção da mistura obtida com acetato de etilo (3x20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e depois secaram-se sobre MgS04. O resíduo (2,2 g) obtido após a remoção do solvente solidificou em repouso e era composto principalmente pela cetona inicial e um produto mais apoiar em comparação com esta. Obteve-se um dos dois diastereoisómeros possíveis da cetona com um rendimento de 400 mg (14%) na forma de um óleo por meio de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (10 g); ciclo-hexano/ acetato de etilo a 1:10 (120 ml)].

Exemplo N.° 1 e Exemplo N.° 2

Passo 1: N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina (mistura de diastereoisómero apoiar e diastereoisómero polar)

Dissolveu-se, em DCM (100 ml), (±)-4-dimetilamino-2-metil-4-fenilciclo-hexanona (461 mg, 2 mmol) junto com triptofol (322 mg, 2 mmol) e misturou-se com ácido trifluoro-metanosulfónico (0,19 ml, 2,14 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 h. Misturou-se a mistura reaccional com NaOH 2N (2 ml) e H20 (2 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Lavou-se o resíduo orgânico primeiro com NaOH 2N (5 ml), depois com H20 (5 ml) e secou-se sobre Na2S04. Removeu-se então o solvente em vácuo. Em 10 ml de etanol tomou-se o resíduo semi-sólido obtido e arrefeceu-se até 5°C durante 2 h. Descartou-se o sólido que entretanto precipitou. 71

ΕΡ 2 260 042/PT

Purificou-se o resíduo que ficou no licor mãe por cromatografia de coluna em sílica gel (50 g, EE/etanol = 4:1).

Rendimento (diastereoisómero apoiar): 375 mg (50%), sólido branco

Ponto de fusão: 190-210°C

Rendimento (mistura de diastereoisómeros mais polares): 83 mg (11%), com até 20% de impureza de um outro diastereoisómero.

Passo 2: N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano- 1,2,3-tricarboxilato (1:1) (Exemplo N.° 1; diastereoisómero apoiar)

Dissolveu-se, em etanol em ebulição (100 ml), (±)-N,N, 2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina (240 mg, 0,64 mmol). Dissolveu-se ácido cítrico (124 mg, 0,65 mmol) dissolvido em etanol (10 ml) e depois arrefeceu-se a mistura reaccional até aproximadamente 5°C. Após 60 h a esta temperatura separou-se o sólido precipitado.

Rendimento: 135 mg (37%), sólido cristalino amarelo claro

Ponto de fusão: 221-223°C

Análise por HPLC/MS: Rt = 2,87 min; m/z = 374,9 N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1 ,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano- 1,2,3-tricarboxilato (1:1) (Exemplo N.° 2; mistura de diastereoisómeros polares)

Dissolveu-se, em etanol em ebulição (20 ml), a mistura de espiro-éter mais polar (83 mg, 0,22 mmol). Adicionou-se então ácido cítrico (43 mg, 0,22 mmol) dissolvido em etanol (10 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 h. Obteve-se citrato na forma de um sólido vítreo após a remoção do solvente.

Rendimento: 124 mg (100%) 72 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ponto de fusão: 64-83°C

Análise por HPLC/MS: Rt = 2,63 min; m/z = 375,0 (80%) e

Rt = 2,76 min; m/z = 374,9 (20%)

Exemplo N.° 3

Passo 1: 2-metil-4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'-(5,6,8,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indole)]

Providenciou-se 4-dimetilamino-2-metil-4-fenilciclo- hexanona (0,42 g, 1,85 mmol) junto com 2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol (0,30 g, 1,85 mmol) em estado ultra--seco com azoto em diclorometano (5 ml). Depois, adicionou-se rapidamente trifluorometano-sulfonato de trimetilsililo (1,43 ml, 7,4 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 7 dias. Após a adição de diclorometano, alcalinizou-se a mistura com 1M de solução de Na2C03 e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3χ). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução saturada de NaCl e secaram-se sobre MgSC>4. Após a filtração do agente exsicador removeu-se o solvente num evaporador rotativo. Misturou-se o sólido obtido com metanol (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Aspirou-se o sólido e lavou-se com um pouco de metanol e secou-se através de vácuo a 50°C de bomba de óleo.

Rendimento: 0,2 g (28%)

Passo 2: 2-metil-4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'-(5,6,8,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indole)]; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato (1:1) (Exemplo N.° 3; um diastereoisómero)

Fez-se a suspensão de (±)-2-metil-4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'-(5,6,8,9-tetra-hidro-pirano-[3,4-b]-7-aza-indole)] (0,194 g, 0,52 mmol) em etanol quente (6 ml) e misturou-se com uma solução igualmente quente de ácido cítrico (0,099 g) em etanol (3 ml). Agitou-se a solução 73 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ à temperatura ambiente durante 3 h. Aspirou-se então o precipitado, lavou-se em porções de éter e secou-se através de vácuo elevado a 60°C.

Rendimento: 0,215 g (73%)

Análise por HPLC/MS: Rt = 2,0 min; m/z = 376,0

Exemplo N.° 4 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina (Exemplo N.° 4, um diastereoisómero)

Dissolveu-se, em diclorometano (30 ml), (±)-2-benzil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (349 mg, 1,14 mmol) junto com triptofol (184 mg, 1,14 mmol) e misturou-se com éster trimetilsililico do ácido trifluorometanossulfónico (0,24 ml, 1,24 mmol). Agitou-se o lote à temperatura ambiente durante 3 h. Após algum tempo (aproximadamente 1 h), começou a separar-se um precipitado. Para trabalhar a mistura de reacção, misturou-se com NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Entretanto o precipitado solubilizou. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aguosa com diclorometano (4 χ 2 0 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgS04. Concentrou-se então o solvente até baixo volume sob vácuo. Isolou-se um dos espiro-éteres diastereoisoméricos possíveis a partir do resíduo obtido (535 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (lOg); acetato de etilo 300 ml].

Rendimento: 392 mg (76%)

Ponto de fusão: 122-125°C (a partir de toluol) 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,5, 27, 8, 31,7, 31,9, 36, 3, 38,2, 44, 9, 60, 0, 61,7, 74,7, 109, 5, 110, 8, 118,0, 119, 4, 121, 6, 125, 7, 126, 6, 127,0, 127, 6, 127,8, 128,0, 129, 0, 135, 8, 136, 3, 137,0, 141,2. 74 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 5

Passo 1: 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina

Dissolveu-se, em metanol, (±)-2-benzil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (307 mg, 1 mmol) junto com triptamina (160 mg, 1 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 h. Depois removeu-se o solvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em 1,2-dicloroetano (20 ml). Misturou-se ácido trifluoroacético (1,7 ml, 22,8 mmol) com a mistura e agitou-se durante 24 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura de reacção, misturou-se NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgS04. Depois, concentrou-se o solvente por evaporação sob vácuo. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo obtido (260 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (lOg); acetato de etilo/ etanol a 1:1 (80 ml), metanol (60 ml)].

Rendimento: 80 mg (17%), sólido vítreo (pureza aproximadamente 95%) 13C RMN (101 MHz, CDC13-D6) δ ppm: 23, 1, 28,4, 32,0, 33,2, 36, 7, 38,1, 39, 7, 45, 1, 55, 6, 61,9, 110,7, 110, 9, 117,9, 119, 2, 121,4, 125, 9, 126, 6, 127,5, 127,8, 127,9, 128,1, 129, 1, 135, 5, 135, 6, 138,3, 141,0

Passo 2: 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2,,3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato (1:1) (Exemplo N.° 5; um diastereoisómero)

Dissolveu-se, em 2-propanol (3 ml), 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4 —b]indole]-4-amina (um dos possíveis 4 pares de diastereoisómeros racémicos, 62 mg, 0,14 mmol) no calor de ebulição e misturou-se com uma solução quente de ácido 75 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ cítrico [40 mg, 0,2 mmol, em isopropanol quente(1 ml)].

Separou-se imediatamente um precipitado. Deixou-se o lote 2h a 5°C para completar a precipitação, depois separou-se o sólido por meio de um filtro de vidro sinterizado e secou-se.

Rendimento: 48 mg (53%), pureza aproximadamente 90%

Ponto de fusão: a partir de 148°C 13C RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 21,8, 23, 1, 26, 0, 29, 8, 32,5, 35, 6, 37,3, 43, 1, 43, 9, 56, 0, 61,9, 71,4, 108, 6, 111, 1, 117,4, 118,2, 120, 6, 126, 0, 126, 6, 128, 0, 128,2, 128, 4, 128, 6, 129, 0, 131,7, 136, 0, 137,0, 139, 9, 171,2, 176, 4.

Exemplo N.° 6 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimeil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina (Exemplo N.° 6, um diastereoisómero)

Dissolveu-se, em diclorometano (30 ml,) (±)-2-(3-fluorobenzil )-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (325 mg, 1 mmol) junto com triptofol (161 mg, 1 mmol) e misturou-se com éster trimetilsilílico de ácido trifluorometanossulfónico (0,22 ml, 1,14 mmol). Agitou-se o lote à temperatura ambiente durante 2,5 h. Começou-se a separar um precipitado após algum tempo (aproximadamente 1 h) . Para trabalhar a mistura de reacção, misturou-se com NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Entretanto o precipitado solubilizou. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCh. Concentrou-se então o solvente por evaporação em vácuo. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo obtido (352 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (lOg); acetato de etilo (150 ml)].

Rendimento: 240 mg (51%)

Ponto de fusão: a partir de 108°C 13 c RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 2 2 ,5, 27, 6, 31,6, 32,1 36,1, 38,2, 44,7, 60 ,0, 61,7, 74, 6, 109,6, 110,9, 112,5 112,7, 115,5, 115,7, 118,0, 119,5, 121,7, 124,8, 126, 7 127,0, 127, 9, 128, 0, 129,3, 129, 4, 135,7, 136, 3, 136, 7 143, 8, 143, 9, 161,5, 164,0. 76 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 7

Passo 1: 6' -fluoro-2- (3-fluorobenzil) -W,2í'-dimetil-4-fenil-4 ' ,9' -di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4-b]índole]-4-amina (Exemplo N.° 7, um dos 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (30 ml), (±)-2-(3-fluorobenzil )-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (325 mg, 1 mmol, um dos dois diastereoisómeros racémicos possíveis) junto com 5-fluoro-triptofol (179 mg, 1 mmol) e misturou-se com éster trimetilsilílico de ácido trifluorometanossulfónico (0,22 ml, 1,14 mmol). A solução amarelo claro, límpida, mudou para castanho. Agitou-se o lote à temperatura ambiente durante 2 h. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH IN (30 ml) e agitou-se durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (2x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04. Depois, concentrou-se o solvente por evaporação em vácuo. Para a cromatografia, deve-se dissolver o resíduo obtido (477 mg) em acetato de etilo. Enquanto isso, separou-se um sólido branco (86 mg) que se identificou como um dos 4 diastereoisómeros possíveis por meio de RMN e LC/MS. Concentrou-se o filtrado até baixo volume e purificou-se por cromatografia [sílica gel 60 (20g); acetato de etilo (600 ml)]. Combinou-se o produto obtido (242 mg) com o sólido. Obteve-se então um dos 4 diastereoisómeros possíveis com um rendimento total de 328 mg (67%) com um ponto de fusão de 133-135°C.

Exemplo N.° 7: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,4, 27,5, 31, 6, 32,2, 36, 1, 38,2, 44, 6, 59, 9, 61, 6, 74,5, 103, 0, 103, 3, 109, 6, 109, 9, 111,3, 111, 4, 112,5, 112,7, 115, 5, 115, 7, 124,7, 126,7, 127,3, 127,4, 127,9, 128,0, 129,4, 132,2, 136,4, 138,8, 143,8, 156,7, 159,0, 161,5, 164,0. 77 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 8, Exemplo Ν.° 9 e Exemplo Ν.° 10

Passo 1: 2-(3-fluorobenzil)-N^N-dimetil^-fenil^' ,3' ,4' ,9'-tetra-hidro-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirido [3,4 —2o] índole] -4-amina (Exemplo N.° 8, isómero mais polar, Exemplo N.° 9, isómero mais apoiar, Exemplo N.° 10, segundo isómero mais polar, 3 de 4 pares de diastereoisómeros racémicos)

Dissolveu-se, em metanol (20 ml), (±)-2-(3-fluorobenzil)-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona (478 mg, 1,47 mmol, um de dois diastereoisómeros possíveis) junto com triptamina (235 mg, 1,47 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 h. Removeu-se então o solvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em 1,2-dicloroetano (20 ml) . Misturou-se com ácido trifluoroacético (1,5 ml, 20,3 mmol) a mistura e agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura de reacção, misturou-se com NaOH 2N (24 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4><20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCg. Depois, removeu-se o solvente sob vácuo. Isolou-se um par de diastereoisómeros racémicos relativamente polares (um de quatro isómeros possíveis) a partir do resíduo obtido (510 mg) na forma de sólido vítreo com um rendimento de 130 mg (18% de óleo, que solidificou em repouso) e com pureza superior a 95% (isómero mais polar).

Através de uma segunda separação por cromatografia das fracções apoiares [sílica gel 60 G (lOg); acetato de etilo (140 ml), acetato de etilo /etanol 1:1 (30 ml)] pôde isolar-se mais dois dos quatro pares de diastereoisómeros racémicos possíveis. Separou-se cetona não convertida a partir das fracções, que continha o isómero mais apoiar, por lavagem com metanol (1 ml). Obteve-se assim o par de diastereoisómeros racémicos com um rendimento de 29 mg (4% de rendimento, isómero mais apoiar) com um ponto de fusão a partir de 258°C. Obteve-se igualmente um segundo par de diastereoisómeros racémicos mais polares limpando os resíduos da fracção correspondente com metanol (aproximadamente 1 ml) em forma cristalina (ponto de fusão a partir de 138°C em 78

ΕΡ 2 260 042/PT transformação de cristal) com um rendimento de 8 mg (1,7%, segundo isómero mais polar).

Exemplo N.° 8: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 23, 0, 28,2, 32, 2, 33, 0, 36 ,5, 38,1, 39, 7, 44,7, 50 ,5, 61,7 , 110,7, 112, 6, 112 ,8, 115, 6, 115,8, 117, r 9, 119, '1, 121,3, 124,9, 126, 6, 127 ,3, 127, 8, 128,0, 129, r 4, 129, ’ 5, 135,6, 135,7, 138, 1, 143 ,8, 143, 9 h 161,5, 163,9 Exemplo N. 0 9: 13C-RMN (101 MHz , CDCI3 δ ppm: 23,2 , 28, 5, 31, 6, 32,3, 36 ,6, 37,8, 39, 8, 42,8, 55 ,6, 59,3 , 110,6, 110, 9, 112 ,6, 112, 8, 115,7, 115, ,9, 118, .0, 119,2, 121,4, 124, 8, 126 , 6, 126, 7, 127,3, 127, r 6, 129, 5, 129, 6, 135,8, 139, 0, 139 ,1, 144,3 144,4, 161,5, 164,0 Exemplo N, .° 10: 13 C-RMN (101 MHz , CDCI3) δ ppm: : 23, 1, 31, 2 *, 36, 4 t 36,9, 38 ,1/ 39 ,7, 45,4 , 56,1, 61,5*, 111, 2, 112 ,8, 113, 0, 115,7, 115, 8, 118, 0, 119,2, 121,6, 124,7 8, 124 ,81 , 126 , 6 , 127,2, 127 ',9, 128 ,1, 129,6. 129, 7, 135, 9, 143 ,7, 161,7 t 164,1. * sinais muito espalhados

Exemplo N.° 11

Passo 1: W,2í'-dimetil-4-fenil-2- (feniltio) -4' ,9' -di-hidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —Jb] indole] -4-amina (Exemplo N.° 11, um dos 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (50 ml) , uma mistura de (±)-4-dimetilamino-4-fenil-2-tiofenilciclo-hexanona (300 mg, 0,92 mmol) junto com triptofol (148 mg, 0,92 mmol) e misturou-se com éster trimetilsilílico de ácido trifluorometanossulfónico (0,2 ml, 1,1 mmol). Agitou-se o lote, durante 20 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (10 ml) e agitou-se durante 2 h. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x20 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCh. Removeu-se então o solvente em vácuo. Isolou-se um dos quatro diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo obtido 79 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ (420 mg) na forma de sólido vítreo, que solidificou após a limpeza com etanol (2 ml), através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (10g); ciclo hexano/ acetato de etilo 4:1 (150 ml)]. Pôde assim obter-se o produto com um rendimento de 79 mg (18%) com um ponto de fusão de 228-233°C (a partir de 120°C com transformação do cristal).

Exemplo N.° 11: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,4, 26, 9, 28,0, 30, 4, 36, 5, 38, 0, 54,4, 60, 48, 60, 52, 75, 0, 109, 5, 111,0, 118,2, 119, 4, 121, 6, 126, 7, 126, 9, 127,0, 127,4, 128, 6, 133, 0, 135, 8, 136, 1, 136, 9, 138, 6.

Exemplo N.° 12 e Exemplo N.° 13

Passo 1: W,W-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina (Exemplo N.° 12, isómero mais apoiar, e Exemplo N.° 13, isómero mais polar, dois de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em metanol (20 ml) , a 4-dimetilamino-4-fenil-2-tiofenilciclo-hexanona (277 mg, 0,85 mmol) mais polar junto com triptamina (136 mg, 0,85 mmol) e agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. Depois, removeu-se o solvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em 1,2-dicloroetano (20 ml) . Misturou-se com ácido trifluoroacético (1,5 ml, 20,3 mmol) a mistura e agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x10 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCq. Concentrou-se então o solvente por evaporação em vácuo. Obtiveram-se dois dos diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo obtido (410 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 G (lOg); acetato de etilo /etanol 3:1 (150 ml), metanol (60 ml)]. Formou-se um par de isómeros mais apoiares na forma de um sólido com um rendimento de 72 mg (17%) com um ponto de fusão de 190-192°C (após a limpeza com MeOH). Obteve-se um par de isómeros mais polares limpando os resíduos das correspondentes fracções com 80 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ metanol (1 ml) com um rendimento de 129 mg (32%) e um ponto de fusão de 171-173°C.

Exemplo N.° 12: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 23,3, 29, 9, 35, 6, 38, 1, 38,9, 39, 6, 55, 4, 56, 2, 62,1, 111,0, 111,3, 118,1, 119,1, 121,8, 126,4, 127,2, 127,4, 127,8, 128,2, 128,8, 132,2, 132, 6, 134,4, 136,0

Exemplo N.° 13: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 23,0, 27.0, 33, 2, 35, 2, 38,3, 39, 6, 55, 7, 55, 8, 62,8, 110, 7, 110, 9, 118.0, 119, 0, 121,3, 126, 9, 127,2, 127,4, 127,9, 128, 1, 128,4, 133,7, 134,2, 135,5, 136,3, 137,5

Exemplo N.° 14

Passo 1:

Acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4' ,9' -di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)metilo (Exemplo N.° 14, diastereoisómero mais apoiar de cetona mais apoiar, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (30 ml), o acetato de (5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexil)metilo mais apoiar (310 mg, 1,07 mmol) junto com triptofol (172 mg, 1,07 mmol) e misturou-se com éster trimetilsililico de ácido trifluorometanossulfónico (0,2 ml, 1,1 mmol). Após 3h, retirou-se uma amostra de DC que indicou substancial conversão. Agitou-se o lote durante 20 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (10 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x20 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCq. Removeu-se então o solvente em vácuo. Misturou-se o sólido obtido com metanol (3 ml) . Aqueceu-se a mistura até entrar em ebulição, onde o sólido solubilizou apenas parcialmente. Deixou-se a mistura durante 2 h a 5°C para completar a precipitação. Separou-se então o sólido através de um filtro de vidro sinterizado e secou-se em vácuo. Pôde assim isolar-se um dos quatro pares de diastereoisómeros racémicos possíveis com um rendimento de 317 mg (68%) com um ponto de fusão de 262-268°C. 81

ΕΡ 2 260 042/PT

Exemplo N.° 14: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,4, 28.2, 29, 5, 34,1, 34, 8, 37, 0, 38,1, 51,3, 59, 4, 59, 8, 74,4, 109.2, 111,1, 118,0, 119, 3, 121, 6, 126, 6, 126, 8, 127,3, 135,9, 137,1, 139,2, 174,3.

Exemplo N.° 15

Passo 1:

Acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9' -di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)metilo (Exemplo N.° 15, diastereoisómero mais polar de cetona mais polar, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (20 ml), o acetato de (5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexil)metilo mais polar (350 mg, com aproximadamente 10% de impurezas de um diéster, calculadas com base no monoéster puro, 1,2 mmol) junto com triptofol (194 mg, 1,2 mmol) e misturou-se com éster trimetilsililico de ácido trifluorometanossulfónico (0,24 ml, 1,33 mmol). Agitou-se o lote, durante 20 h, à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado que precipitou da solução através de um filtro de vidro sinterizado e - uma vez que era o sal do ácido trifluorometanossulfónico do espiroéter -agitou-se numa mistura de diclorometano (10 ml) e NaOH 2N (5 ml), durante 2 h, à temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x10 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCR. Removeu-se então o solvente em vácuo. Obteve-se assim um primeiro lote de um isómero do espiroéter com um rendimento de 67 mg e com um ponto de fusão de 253-269°C. Para finalizar a transformação, misturou-se a solução de reacção obtida na forma de licor mãe com NaOH 2N (10 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x20 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgS04. Removeu-se então o solvente em vácuo. Misturou-se o sólido obtido com metanol (2 ml) e aqueceu-se até entrar em ebulição. Após atingida a temperatura ambiente, deixou-se a mistura durante 17 h a 5°C para completar a precipitação. Separou-se então o sólido através de um filtro de vidro 82 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ sinterizado e secou-se em vácuo. Pôde assim isolar-se um outro lote do par de diastereoisómeros racémicos com um rendimento de 198 mg [rendimento total: 265 mg, 51%) 82 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ (calculado com base em 100% ponto de fusão de 256-263°C. Exemplo N.° 15: 13C-RMN 28,1, 31,3, 33, 0, 35, 1, 38,3, 109,5, 111,0, 118,0, 119,5, 135,7, 136,2, 136,4, 174,1Exemplo N.° 16 de monoéster cetona)] com um 101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,3, 39, 0, 51,3, 59, 7, 61,9, 74, 1, 121,7, 126, 9, 128,0, 128,2,

Passo 1:

Acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)metilo (Exemplo N.° 16, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis) as impurezas

Dissolveu-se, em diclorometano (20 ml), o acetato de (5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexil)metilo (310 mg, 1,07 mmol) junto com triptofol (172 mg, 1,2 mmol) e misturou-se com éster trimetilsililico de ácido trifluorometanossulfónico (0,2 ml, 1,1 mmol). Agitou-se o lote, durante 20 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (10 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x20 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCq. Removeu-se então o solvente em vácuo. Misturou-se o resíduo sólido com metanol (3 ml) e deixou-se, durante 2 h, a 5°C. Separou-se então o sólido através de um filtro de vidro sinterizado e secou-se em vácuo. Pôde assim isolar-se um primeiro lote do produto desejado com um rendimento de 47 mg. Concentrou-se o licor mãe de metanol até baixo volume e purificou-se o resíduo obtido (385 mg) por cromatografia [sílica gel 60 G (10 g); acetato de etilo /etanol 2:1 (120 ml)]. Para além de pouco produto já hidrolisado (álcool livre), puderam-se obter fracções que continham um par de diastereoisómeros racémicos que se revelou idêntico ao primeiro lote. Para remover as impurezas existentes, 83 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ concentraram-se conjuntamente as fracções até baixo volume, limparam-se com metanol (1 ml) e deixaram-se repousar durante 48 h a 5°C. Pôde assim isolar-se o par de diastereoisómeros racémicos com um rendimento total de 98 mg (21%) com um ponto de fusão de 233-237°C.

Exemplo N.° 16: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 20,6, 22.2, 27, 6, 30, 9, 31,7, 38,3, 41,5, 59, 8, 61,5, 65, 7, 73, 0, 108,7, 110, 8, 118, 0, 119, 5, 121,7, 126, 9, 127,0, 127, 8, 128.2, 135, 9, 136, 3, 136, 5, 170, 9.

Exemplo N.° 17

Passo 1: 2-alil-.N,ír-dimetil-4-fenil-4' ,9' -di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —Jb] indole] -4-amina (Exemplo N. ° 17, a partir da cetona mais polar, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (20 ml), a 2-alil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona mais polar (230 mg, O, 89 mmol) junto com triptofol (143 mg, 0,89 mmol) e misturou-se com éster trimetilsilílico de ácido trifluoro-metanossulfónico (0,21 ml, 1,2 mmol). Agitou-se o lote, durante 24 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4. Removeu-se então o solvente em vácuo. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis com um rendimento total de 130 mg (37%) com um ponto de fusão de 69-71°C a partir do resíduo obtido (390 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 (50g); acetato de etilo (500 ml) ] .

Exemplo N.° 17: 13C-RMN (101 MHz, CDC13) δ ppm: 22,4, 27,5, 31,7, 32, 1, 34,5, 38,2, 42,2, 59, 8, 62, 1, 74,5, 109, 3, 110, 8, 116, 2, 117,9, 119, 4, 121,5, 126, 8, 126, 9, 128, 0, 128,1, 135, 6, 136, 7, 136, 9, 137,3. 84 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 18

Passo 1: 2-alil-2í',2í'-dimetil-4-fenil-4' ,9' -di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-Jb] índole] -4-amina (a partir da cetona mais apoiar, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se, em diclorometano (25 ml), a 2-alil-4-dimetilamino-4-fenilciclo-hexanona mais apoiar (250 mg, 0,97 mmol) junto com triptofol (156 mg, 0,97 mmol) e misturou-se com éster trimetilsililico de ácido trifluoro-metanossulfónico (0,245 ml, 1,35 mmol). Agitou-se o lote, durante 24 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar a mistura reaccional, misturou-se com NaOH 2N (20 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4. Concentrou-se então o solvente por evaporação em vácuo. Isolou-se um dos diastereoisómeros possíveis com um rendimento de 290 mg (74%) a partir do resíduo obtido (400 mg) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 (50g); acetato de etilo (500 ml)].

Passo 2: 2-alil-W,W-dimetil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-Jb] indole] -4-amina ácido hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico (Exemplo N.° 18, a partir da cetona mais apoiar, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Para produzir o citrato, dissolveu-se a 2-alil-N^W-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina do passo 1 (290 mg, 0,72 mmol) em isopropanol quente (80 ml) e misturou-se com uma solução de ácido cítrico em isopropanol igualmente quente (140 mg, 0,72 mmol em 3 ml). Depois colocou-se a mistura reaccional no frigorífico. Aspirou-se o sólido obtido. Obteve-se o citrato deste modo na forma de um sólido branco (ponto de fusão: 233-236°C) com um rendimento de 157 mg (37%) . 85 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 18: 13C-RMN (101 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm: 22,1, 27,9, 29, 4, 32,5, 34,2, 37, 9, 38, 9, 42,9, 59, 1, 59, 4, 72,2, 74,5, 106, 111,3, 115, 9, 117, 4, 118,3, 120, 4, 126, 4, 126, 5, 127,4, 136,0, 137,7, 137,8, 139,2, 171,3, 175,0.

Exemplo Ν.° 19, Exemplo Ν.° 20 e Exemplo N.° 21

Passo 1: 2-fluoro-2í,2í'-dimetil-4-fenil-4' ,9' -di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina (Exemplo N.° 19, diastereoisómero apoiar, e Exemplo N.° 20, diastereoisómero médio e Exemplo N.° 21, diastereoisómero polar)

Dissolveu-se (±)-4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo-hexanona (1,61 g, 6,83 mmol, mistura dos dois diastereoisómeros, principalmente diastereoisómero polar) junto com triptofol (1,10 g, 6,83 mmol) em diclorometano absoluto (75 ml) a 0 °C (temperatura interna). Depois, adicionou-se triflato de trimetilsililo (1,67 g, 7,51 mmol, 1,36 ml, 1,225 g/ml) em gotas, rapidamente, a diclorometano absoluto (10 ml) . A mistura reaccional mudou imediatamente da cor amarela para castanho-avermelhado. Agitou-se a mistura reaccional, durante 5 h, à temperatura ambiente e enquanto isso esta tornou-se turva. Adicionou-se solução 5N de hidróxido de sódio (100 ml) à mistura de reacção e agitou-se durante 10 minutos. Após a separação de fases, efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x50 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e depois libertaram-se totalmente de constituintes voláteis em vácuo. Tentou-se separar o resíduo por cromatografia [sílica gel (150 g) , clorofórmio /etanol 50:1 (500 ml), 19:1 (500 ml), 9:1 (1000 ml), 1:1 (500 ml), metanol (1000 ml)]. Isolaram-se 467 mg (1,23 mmol, 18%, mp 259-263°C) de um diastereoisómero mais apoiar, 506 mg (1,34 mmol, 20%, mp 217-222°C) de um diastereoisómero de polaridade média, e 168 mg (0,44 mmol, 6%, mp 245-247°C) de um diastereoisómero mais polar. Efectuou-se a recristalização de fracções individuais a partir de metanol. 86 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo N.0 19: 13C { 3H} -RMN (101 MHz, DMSO-Ad δ ppm (diastereoisómero mais apoiar): 21,9 (1 C), 27,2 (1 C), 28,2 (1 C) , 33,3 (1 C, d, J = 18 Hz), 38,4 (2 C) , 58,5 (1 C), 60,0 (1 C) , 72,6 (1 C , J = = 22 Hz), 92,1 (1 C, d, J = 181 Hz), 106,5 (1 C), 111, 7 (1 C) , 117,6 d C) , 118,3 (1 C) , 120,7 (1 C), 125,8 (1 C), 126,5 (2 C) , 127,4 (2 C) , 128,2 (1 C, d, J = 26 Ηζ), 135,0 (1 C), 136,2 (1 C), 137,7 (1 C)

Exemplo Ν.° 20: 13C{ 1Η} -RMN (101 ΜΗζ, DMSO-De) δ ppm (diastereoisómero de polaridade média): 21,8 (1 C) , 26,6 (1 C) , 30,6 (1 C, d, J = 5 Hz), 33,3 (1 C, d, J = 19 Hz), 38,0 (2 C) , 60,7 (1 C) , 62,4 (1 C, d, J = 13 Hz), 73,6 (1 C, J = 16 Hz), 92,5 (1 C, d, J = 182 Hz), 107,7 (1 C), 111,0 (1 C) , 117,6 (1 C) , 118,3 (1 C) , 120,8 (1 C) , 126,4 (1 C, d, J = 8

Hz), 126,8 (1 C) , 127,3 (2 C) , 127, 9 (2 C) , 134,4 d C) , 135,9 (1 C), 136, 2 (1 C) Exemplo N.° 21: 13C{ 1H} -RMN (101 MHz, DMSO-.D6) δ ppm (diastereoisómero mais polar): 21 .,4 (1 C) , 27, 3 (1 C) f 31,3 (1 C, d, J = 5 Hz) , 33,9 (1 C, d, J = 20 Hz) , 38,7 (2 C) , 61,4 (1 C), 63,2 (1 C, alargado, d, J = 15 Hz ), 74,3 ( 1 c, J = 16 Hz) , 93,2 (1 C, d, J = 182 Hz) , 108,4 d C) , 111,7 (1 C) , 118,2 (1 C) , 119,1 (1 C), 121,5 d C) , 127,5 d C) , 127,0 (1 C) , 128,1 1 ; 2 C), 128,6 (2 C) , 135,1 d C) , 136, 4 (1 C, alargado), 136,6 (1 C).

Exemplo N.° 22 e Exemplo N.° 23

Passo 1: 2,6' -difluoro-W,2í'-dimetil-4-fenil-4' ,9' -di-hidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-Jb] indole] -4-amina (Exemplo N.° 22, diastereoisómero mais apoiar e Exemplo N.° 23, diastereoisómero mais polar)

Dissolveu-se o 4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo- hexanona mais polar (950 mg, 4,04 mmol) junto com triptofol (723 mg, 4,04 mmol), em diclorometano absoluto (45 ml), a 0°C (temperatura interna). Depois, adicionou-se, rapidamente, triflato de trimetilsililo (987 mg, 4,44 mmol, 0,81 ml, 1,225 g/ml), em gotas, a diclorometano absoluto (10 ml). A mistura reaccional mudou imediatamente da cor amarela para castanho-avermelhado. Agitou-se a mistura reaccional, durante 87 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 5 h, à temperatura ambiente e enquanto isso esta tornou-se turva. Adicionou-se solução 5N de hidróxido de sódio (60 ml) à mistura de reacção e agitou-se durante 10 minutos. Separou-se um sólido incolor da mistura difásica. Separou-se o dito por filtração através de um filtro de vidro sinterizado e depois lavou-se com metanol (50 ml) . 0 sólido era o diastereoisómero mais polar (241 mg). Separou-se novamente o diastereoisómero mais polar do filtrado e filtrou-se mais uma vez. Após a separação de fases, efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x40 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e depois libertaram-se totalmente de constituintes voláteis em vácuo. Tentou separar-se o resíduo por cromatografia [sílica gel (150 g) , clorofórmio /etanol 19:1 (1000 ml), metanol (500 ml)].

Isolaram-se 676 mg (1,70 mmol, 42%, mp 260-265°C) de um diastereoisómero mais apoiar e um total de 572 mg (1,44 mmol, 36%, mp 237-242°C) do diastereoisómero mais polar.

Exemplo N.° 22: 13C{ 1H} -RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (diastereoisómero mais apoiar): 21,8 (1 C) , 27,2 (1 C), 28,1 (1 C) , 33,2 (1 C, d, J = 18 Hz), 38,3 (2 C) , 58,5 (1 C) , 60,0 (1 C) , 72,5 (1 C, J = 22 Hz), 92,0 (1 C, d, J = 179 Hz), 102,3 (1 C, d, J = 23 Hz), 106,9 (1 C, d, J = 5 Hz), 108,7 (1 C, d, J = 26 Hz), 112,5 (1 C, d, J = 10 Hz), 125,9 (1 C, d, J = 10 Hz), 126,4 (1 C), 126,5 (2 C) , 127,3 (2 C) , 132,8 (1 C) , 137,0 (1 C) , 137,6 (1 C) , 156,7 (1 C, d, J = 231 Hz)

Exemplo N.° 23: 13C{XH}-NMR (101 MHz, DMSO-De) δ ppm (diastereoisómero mais polar): 21,7 (1 C) , 26,6 (1 C) , 30,5 (1 C, d, J = 5 Hz), 33,3 (1 C, d, J = 19 Hz), 38,0 (2 C) , 60,6 (1 C) , 62,4 (1 C, d, J = 13 Hz), 73,6 (1 C, J = 16 Hz), 92,5 (1 C, d, J = 182 Hz), 102,4 (1 C, d, J = 23 Hz), 108,1 (1 C, d, J = 5 Hz), 108,6 (1 C, d, J = 26 Hz), 111,8 (1 C, d, J = 10 Hz), 126,5 (1 C, d, J = 10 Hz), 126,8 (1 C) , 127,3 (2 C), 127,9 (2 C) , 132,5 (1 C) , 135,7 (1 C) , 136,6 (1 C) , 156,7 (1 C, d, J = 231 Hz). 24 88 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.°

Passo 1: 2,6' -difluoro-íT,ír-dimetil-4-fenil-4' , 9' -di-hidro-3' Η-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —Jb] indole] -4-amina (Exemplo N.° 24, um diastereoisómero)

Dissolveu-se a 4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo- hexanona mais apoiar (400 mg, 1,70 mmol) junto com 5-fluoro-triptofol (305 mg, 1,70 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) , a 0 °C (temperatura interna) . Depois, adicionou-se, rapidamente, triflato de trimetilsililo (416 mg, 1,87 mmol, 0,34 ml, 1,225 g/ml), em gotas, a diclorometano absoluto (10 ml) . A mistura reaccional mudou imediatamente da cor amarela para castanho-avermelhado. Agitou-se a mistura reaccional, durante 48 h, à temperatura ambiente e enquanto isso esta tornou-se turva. Adicionou-se então solução 5N de hidróxido de sódio (60 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Após a separação de fases, efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (4x40 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e depois libertaram-se totalmente de constituintes voláteis em vácuo. Separou-se o resíduo por cromatografia [sílica gel 60 (80 g) , triclorometano /etanol 19:1 (500 ml), triclorometano/ etanol 9:1 (1000 ml), triclorometano/ etanol 9 : 1 + 1% de solução aquosa de amónia (1000 ml), metanol + 1 9--L Ό de solução aquosa de amónia (500 ml)]. Pôde isolar- se um dos dois diastereoisómeros possíveis (50 mg, 0, 13 mmol, 1%) na forma de um sólido incolor (mp 258-264°C).

Exemplo N.° 24: ^C^Hj-RMN (101 MHz, DMSO-D6, δ ppm, AS 03391): 21,7 (1 C), 27,2 (1 C), 29,9 (1 C, d, J = 4 Hz), 33.2 (1 C, d, J = 20 Hz), 37,9 (2 C) , 60,6 (1 C) , 61,4 (1 C, d, J = 12), 73,6 (1 C, J = 16 Hz), 92,4 (1 C, d, J = 180 Hz), 102,5 (1 C, d, J = 23 Hz), 108,0 (1 C, d, J = 5 Hz), 108,6 (1 C, d, J = 26 Hz), 112,0 (1 C, d, J = 10 Hz), 126,4 (2 C) , 126,7 (1 C) , 126,8 (1 C) , 127,4 (2 C) , 132,7 (1 C) , 137,2 (1 C), 138,2 (1 C), 156,7 (1 C, d, J = 231 Hz). 89 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 25, Exemplo Ν.° 26, Exemplo Ν.° 27 e Exemplo Ν.° 28

Passo 1: 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina (Exemplo N.° 25, Exemplo N.° 26, Exemplo N.° 27 e Exemplo N.° 28, 4 pares de diastereoisómeros racémicos)

Conversão_da_4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo- hexanona mais apoiar:

Dissolveu-se a 4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo-hexanona mais apoiar (481 mg, 2,04 mmol) e triptamina (327 mg, 2,04 mmol) em metanol seco (25 ml) numa atmosfera de árgon e agitou-se a mistura de reacção formada, durante 12 h. Depois, removeu-se completamente o metanol em vácuo e efectuou-se uma suspensão do resíduo em 1,2-dicloroetano (25 ml). Misturou-se com ácido trifluoroacético (2,5 ml) a mistura reaccional e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 ml) e 1,2-dicloroetano (25 ml). Sob arrefecimento em gelo, corrigiu-se o pH da mistura reaccional para pH 11 com solução de hidróxido de sódio IN e agitou-se durante 1 h. Não se formou praticamente nenhum precipitado. Durante a separação através de um filtro de vidro sinterizado não se perdeu qualquer resíduo. Separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e depois libertou-se completamente de constituintes voláteis em vácuo. Separou-se o resíduo por cromatografia [sílica gel 60 (80 g), acetato de etilo /metanol a 2:1 (1000 ml); metanol (500 ml), tetra- hidrofurano (500 ml)]. Durante a reacção formaram-se isómeros da cetona e portanto pôde isolar-se mais do que dois diastereoisómeros do composto alvo. Isolou-se uma mistura de dois diastereoisómeros (9%, 71 mg, 0,189 mmol, mp 206-236°C), por um lado (Exemplo N.° 28). Pôde isolar-se adicionalmente um diastereoisómero mais apoiar (81 mg, 0,21 mmol, 10%, mp 197-237°C) (Exemplo N.° 25). Isolou-se também um diastereoisómero mais polar (73 mg, 0,19 mmol, 9%, mp 180-182 °C) (Exemplo N.° 26). 90 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Conversão_da_4-dimetilamino-2-f luoro-4-f enilciclo- hexanona mais polar:

Dissolveu-se a 4-dimetilamino-2-fluoro-4-fenilciclo- hexanona mais polar (1,47 g, 6,27 mmol) e triptamina (1,00 g, 6,27 mmol) em metanol seco (63 ml) numa atmosfera de árgon e agitou-se a mistura de reacção formada durante 10 h. Depois, removeu-se completamente o metanol em vácuo e efectuou-se uma suspensão do resíduo em 1,2-dicloroetano seco (63 ml). Misturou-se com ácido trifluoroacético (6,3 ml) a mistura reaccional e agitou-se, durante 2 h, à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 ml) e 1,2-dicloroetano (25 ml). Sob arrefecimento em gelo, corrigiu-se o valor do pH da mistura reaccional para pH 11 com solução de hidróxido de sódio IN. Formou-se um precipitado. Agitou-se a mistura durante 1 h. Separou-se o precipitado através de um filtro de vidro sinterizado. Uma vez que o precipitado não era uniforme de acordo com a RMN, separou-se através de cromatografia flash [sílica gel 60 (80 g) ; acetato de etilo/ metanol a 2:1 (1000 ml), metanol (500 ml), tetra-hidrofurano (500 ml)]. Durante a reacção formaram-se isómeros da cetona. Deste modo pôde isolar-se mais do que dois diastereoisómeros possíveis. Pôde assim isolar-se uma mistura de dois diastereoisómeros com um rendimento de 1% (20 mg, 0,05 mmol) (Exemplo N.° 28).

Isolou-se um outro diastereoisómero mais apoiar (122 mg, 0,32 mmol, 5%, Exemplo N.° 25). Adicionalmente, pôde isolar-se também uma mistura de dois diastereoisómeros (6%, 145 mg, 0,38 mmol). Separaram-se as fases do filtrado. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e libertou-se de constituintes voláteis sob vácuo. Separou-se o resíduo por cromatografia [sílica gel 60 (80 g), acetato de etilo/ metanol a 2:1 (1000 ml); metanol (500 ml), tetra- hidrofurano (500 ml)]. Isolou-se o mais polar dos dois diastereoisómeros a partir da mistura (Exemplo N.° 28) (84 mg, 0,22 mmol, 4%, mp 239-247°C, Exemplo N.° 27). Pôde também isolar-se um diastereoisómero mais apoiar (241 mg, 0,64 mmol, 10%) (Examplo No. 25). Adicionalmente, isolou-se também um diastereoisómero mais polar (163 mg, 0,43 mmol, 7%) (Exemplo N.° 26). 91 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 25: 13C-RMN (101 ΜΗζ, DMSO-D6, δ ppm, um diastereoisómero) : 22,5 (1 C) , 26,4 (1 C) , 31,4 (1 C, d, J = 6 Hz), 32,8 (1 C, d, J = 19 Hz), 38,0 (2 C) , 55,1 (1 C, d, J = 16 Hz), 62,7 (1 C, d, 13 Hz), 93,9 (1 C, J = 178 Hz), 109,2 (1 C) , 110, • 9 (1 C) , 1 17, 3 (1 C), 118, 0 (1 C) f 120 ,5 (1 C ) , 12 6 ,7 (1 C) , 127, ,0 (1 C) , 127 ,4 (2 C) , 127,9 (2 C) , 135, 7 (1 C) f 1 36, 3 ( 1 C) , 136, 9 d C) , n.b. (1 C ) Exemplo N. 0 26: 13c- RMN (101 MHz , DMSO- 'De, , δ ppm, um di astereoisómero) : 22, 6 ( 1 C) , 26, 5 (1 C) , 23 ), 9 d C) , 33 ,7 d c, d, J = 19 Hz) , 37, 6 (2 C) , 53,7 d c, d, J = 20 Hz ) , 59 f 5 d c, d, 2 Hz) , 94, 2 (1 C, , J = 174 Hz) f 108, r 2 (1 C ) , 11 1 ,3 d C) , 117, ,3 (1 C) , 117 ,9 (1 C) , 120, 3 d C) , 126, 1 d C) f 126,3 ( 1 C) , 127,0 (2 C) , 127,3 i (2 C), 135 ,7 d C) , 136 ,7 (1 C) , 137,0 (1 C), n.b. (1 C)

Exemplo N.° 27: 13C-RMN (101 MHz, DMSO-D6, δ ppm, idêntico ao diastereoisómero mais polar do Exemplo N.° 28): 22, 6 (1 C) , 27,1 (1 C) , 30,4 (1 C) , 30,7 (1 C, d, J = 5 Hz), 32,9 (1 C, d, J = 19 Hz), 38,0 (2 C) , 55,1 (1 C, d, J = 16 Hz), 61,6 (1 C, d, 12 Hz), 93,7 (1 C, J = 176 Hz), 109,0 (1 C) , 111,1 (1 C) , 117,4 (1 C) , 118,1 (1 C) , 120,5 (1 C) , 126,4 (2 C) , 126,5 (1 C), 127,0 (1 C) , 127,3 (2 C) , 135,8 (1 C) , 137,5 (1 C) , 138,6 (1 C) .

Exemplo N.° 29

Passo 1: 4-(dimetilamino)-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano [3,4-Jb] indole]-2-il)metanol (Exemplo N.° 29, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-indole]-2-il)metilo (Exemplo N.° 16, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis) (190 mg, 0,44 mmol) numa mistura de HC1 2N (20 ml) e etanol (20 ml) e agitou-se, durante 18 h, à temperatura ambiente. Para a transformação gradual, efectuou-se a extracção do etanol em vácuo, neutralizou-se o resíduo aquoso com NaHCCh e alcalinizou-se fortemente com NaOH 2N. Efectuou-se a extracção da solução aquosa com acetato de etilo (3x10 ml) . Secaram-se as fases 92 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ orgânicas combinadas sobre MgS04 e depois concentraram-se até volume reduzido. O resíduo sólido obtido provou ser um dos quatro diastereoisómeros possíveis do álcool desejado na forma pura. Obteve-se assim o produto com um rendimento de 153 mg (89%) com um ponto de fusão de 219-233°C (a partir de propan-2-ol).

Exemplo N.° 29: 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 22,1, 27,9, 30,5, 31, 0, 37,9, 43, 9, 59, 1, 60, 8, 61, 6, 73, 8, 106, 5, 111,0, 117,3, 118,2, 120,4, 126,2, 126,3, 127,59, 127,63, 135, 9, 136, 6, 137,4.

Exemplo N.° 30

Passo 1: 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil)-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —Jb] indole] -2-il) etanol (Exemplo N.° 30, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se o acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4 —b] — indole]-2-il) metilo mais polar (254 mg, 0,58 mmol) em THF seco (20 ml) e misturou-se aos poucos com LiAlH4 (50 mg, 1,16 mmol), durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Após terminada a adição, agitou-se o lote, durante 90 minutos, à temperatura ambiente. Para a transformação gradual, eliminou-se o excesso de LiAlH4 adicionando THF húmido (2 ml de uma mistura de água (aproximadamente 0,3 ml) e THF (2 ml)) . Fez-se passar a mistura obtida por um filtro de vidro sinterizado com sílica gel (camada com aproximadamente 2 cm de altura) e lavou-se o bolo do filtro com acetato de etilo (3x30 ml) e tetra-hidrofurano (3x30 ml) . Concentrou-se o filtrado até à secura. O sólido (230 mg) obtido deste modo era o par de diastereoisómeros racémicos desejado. Pôde assim isolar-se o álcool desejado com um rendimento de 230 mg (98%, decomposição a partir de 215°C).

Exemplo N.° 30: 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 22,1, 27,5, 30, 4, 31, 0, 33, 0, 33, 4, 34,3, 37, 9, 38,3, 59, 0, 59, 5, 61, 0, 74, 8, 106, 8, 111,1, 117,3, 118, 1, 120, 3, 124,8, 126,2, 126, 4, 127,5, 127, 6, 135, 8, 136, 7, 137, 8, 139, 1. 93 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 31

Passo 1: 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-Jb] índole] -2-il) etanol (Exemplo N.° 31, um de 4 pares de diastereoisómeros racémicos possíveis)

Dissolveu-se acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-indole]-2-il)metilo (279 mg, 0,65 mmol) em THF seco (20 ml) e misturou-se aos poucos com LiAlH4 (50 mg, 1,32 mmol), durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Após terminada a adição, agitou-se o lote, durante 90 minutos, à temperatura ambiente. Para a transformação gradual, eliminou-se o excesso de LiAlH4 adicionando THF húmido (2 ml de uma mistura de água (aproximadamente 0,3 ml) e THF (2 ml)) . Fez-se passar a mistura obtida por um filtro de vidro sinterizado com sílica gel (camada com aproximadamente 2 cm de altura) e lavou-se o bolo do filtro com acetato de etilo (3x30 ml) . Separou-se um sólido do filtrado, e também permaneceu na fase orgânica durante a agitação, por basculação, com NaOH 2N. Separou-se por filtração o sólido da mistura de solventes. Pôde obter-se assim um primeiro lote do par de diastereoisómeros racémicos desejado com um rendimento de 77 mg e com um ponto de fusão de 311-314°C (transformação do cristal a partir de 280°C). Separou-se a fase orgânica do licor mãe da mistura de solventes e concentrou-se até volume reduzido. Limpou-se com clorofórmio (1 ml) o resíduo formado e isolaram-se os cristais formados através de um filtro de vidro sinterizado. O sólido obtido deste modo era igualmente o álcool desejado que pôde assim ser isolado com um rendimento total de 130 mg (49%).

Exemplo N.° 31: 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 22,2, 27, 9, 29, 5, 33, 1, 33, 9, 36, 5, 38, 0, 58, 6, 59, 0, 59, 7, 74, 9, 106, 7, 111,3, 117,3, 118,1, 120, 3, 126, 2, 126, 4, 127,2, 136, 0, 138,4, 139, 8. 94

ΕΡ 2 260 042/PT

Exemplo N.° 32

Passo 1: 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —Jb] indole] -2-il) me til) -isoindolin-1,3-diona (Exemplo N.° 32, um de quatro diastereoisómeros possíveis)

Providenciou-se triptofol (97 mg, 0,6 mmol) junto com a 2- (5-dimetilamino-2-oxo-5-fenilciclo-hexilmetil)isoindolin-1,3-diona (220 mg, 0,6 mmol), em diclorometano (20 ml), com a exclusão de humidade e misturou-se rapidamente com éster trimetilsilílico do ácido trifluorometanossulfónico (0,26 ml, 1,44 mmol) . Agitou-se o lote, durante 24 h, à temperatura ambiente. Para trabalhar o lote, misturou-se a mistura com solução de hidróxido de sódio 2N (10 ml) e agitou-se durante 15 minutos. Efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (2x30 ml) . Concentraram-se as fases orgânicas combinadas até volume reduzido após secagem (Na2S04) , onde se obteve um óleo castanho (300 mg) . Após a adição de metanol (3 ml) precipitou um sólido branco, que se aspirou e depois secou. Pôde obter-se assim um dos quatro diastereoisómeros possíveis com um rendimento de 100 mg (32%) e com um ponto de fusão de 148-166°C.

Exemplo N.° 32: 13C RMN (101 MHz, CDC13, δ ppm, AS 05791): 22,0, 27,8, 29,2, 32,0, 37,7, 37, 9, 38,4, 58,5, 59, 4, 73, 2, 106, 9, 111,1, 117,1, 117, 9, 120, 3, 122,3, 126, 1, 126, 3, 127,3, 131,1, 133, 7, 136, 1, 136, 8, 139, 4, 167, 6.

Exemplo N.° 33

Passo 1: 2-(aminometil)-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4' , 9'-di-hidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4 —2o] indole] -4-amina (um de quatro diastereoisómeros possíveis)

Adicionou-se, sob agitação, hidrato de hidrazina (97 μΐ, 1,99 mmol) a uma solução de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (190 mg, 0,35 mmol, 95 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 31) em metanol (50 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se o lote, durante 2 dias, a 150°C, num recipiente de Teflon e depois misturou-se com H2O (50 ml) . Separou-se o metanol contido na mistura de solventes, por destilação, num evaporador rotativo. Efectuou-se a extracção do resíduo aquoso com acetato de etilo (3x20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e depois concentraram-se até volume reduzido. O resíduo oleoso (130 mg, 90% de rendimento) provou ser um produto substancialmente uniforme em RMN.

Passo 2:

Amida do ácido N- ((4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-4' , 9' -di-hidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-£>] -indole]-2-il)metil)-3-fenilcinâmico (Exemplo N.° 33, um de quatro diastereoisómeros possíveis)

Dissolveu-se 2-(aminometil)-4-(3-fluorofenil)-N,N-di- metil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4-b]-indole]-4-amina (130 mg, 0,31 mmol) em tetra-hidrofurano absoluto (20 ml) com árgon. À solução límpida, à temperatura ambiente, adicionou-se, um a seguir ao outro, base de Hiinig (0,1 ml, 0,63 mmol) e cloreto de ácido cinâmico (105 mg, 0,63 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (8 ml). Após um tempo de reacção de 45 minutos, misturou-se o lote com água (10 ml) e com solução de hidróxido de sódio 2N (10 ml) e agitou-se durante 1 h. Para a transformação gradual, separou-se completamente o tetra-hidrofurano por destilação. Efectuou-se a extracção da mistura aquosa com diclorometano (3x20 ml) . Lavaram-se, mais uma vez, os extractos orgânicos combinados com água (20 ml), secaram-se sobre Na2SC>4 e concentraram-se até volume reduzido. Separou-se o produto bruto (247 mg) por cromatografia [sílica gel 60 (30 g) / acetato de etilo/ ciclo-hexano a 5:1 (600 ml)]. Obteve-se um de quatro diastereoisómeros possíveis na forma de sólido branco com um rendimento de 108 mg (65%) e com um ponto de fusão de 134-140°C.

Exemplo N.° 33: 13C RMN (101 MHz, DMS0-d6, δ ppm) : 22,2, 28,0, 29, 3, 30, 4, 31,7, 37,9, 58, 6, 59, 3, 74, 0, 106, 7, 111,4, 112,9, 113,1, 113,4, 117,4, 118,2, 120,4, 122,3, 122,5, 96 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 126, 3, 127,4, 128,8, 128,9, 129, 0, 129, 2, 134,9, 136, 2, 137,4, 138,2, 142,9, 142,9, 160,7, 163,1, 164,8.

Exemplo Ν.° 34

Passo 1: 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)etoxi)acetato de t-butilo (Exemplo N.° 34, um de 4 diastereoisómeros possíveis, a partir da cetona mais apoiar)

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (15 ml) a uma solução de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil- 4' , 9' -di-hidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3,4-b]-indole]-2-il)etanol (285 mg, 0,7 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónia (10 mg, 0,03 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0°C. Depois, adicionou-se uma solução de éster de t-butilo do ácido bromoacético (275 mg, 208 μΐ, 1,4 mmol) em tetra- -hidrofurano (2 ml), em gotas, também a 0°C. Agitou-se a mistura heterogénea, durante 24 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se, mais uma vez, uma solução de éster de t-butilo do ácido bromoacético (550 mg, 416 μΐ, 2,8 mmol) em tetra--hidrofurano (2 ml) , em gotas, e agitou-se, durante 24 h, à temperatura ambiente. Para a transformação gradual, separou-se a fase aquosa e lavou-se a fase orgânica de forma neutra com água (4x30 ml) . Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se até volume reduzido em vácuo. Isolou-se um dos quatro diastereoisómeros possíveis a partir do resíduo obtido (410 mg) na forma de um óleo com um rendimento de 30 mg (8%) através de purificação por cromatografia [sílica gel 60 (30 g) ; acetato de etilo (500 ml)].

Exemplo N.° 34: 13C-RMN (101 MHz, CDCI3, δ ppm) : 22,4, 28, 1, 28,2, 29, 9, 34, 1, 36, 1, 38, 1, 59, 6, 59, 7, 68,5, 69, 9, 75, 0, 81,5, 108,2, 111,2, 117,8, 119, 0, 121,5, 126, 5, 126, 9, 127,3, 136, 0, 138,3, 139, 6, 169, 9. 97 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 35 e Exemplo Ν.° 36

Passo 1: 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)acetonitrilo (Exemplo N.° 35, diastereoisómero apoiar e Exemplo N.° 36, diastereoisómero polar)

Dissolveu-se, em diclorometano (20 ml), (±)-3-(5-dimetil-amino-2-oxo-5-fenilciclo-hexil)propionitrilo (400 mg, 1,48 mmol) junto com triptofol (238 mg, 1,48 mmol) e misturou-se com éster de trimetilsililo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,3 ml, 1,66 mmol). Agitou-se o lote, durante 18 h, à temperatura ambiente. Para a transformação gradual, misturou-se a solução reaccional com NaOH 2N (10 ml) e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a fase orgânica e efectuou-se a extracção da fase aquosa com diclorometano (3x20 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas com MgSCg. Removeu-se então o solvente sob vácuo. Misturou-se o resíduo (601 mg) com metanol (20 ml), onde se formou uma solução límpida. Concentrou-se a solução até cerca de metade do seu volume e deixou-se, durante 2 h, a 5°C. Separou-se o precipitado obtido através de um filtro de vidro sinterizado e secou-se em vácuo. Pôde assim isolar-se um diastereoisómero mais apoiar num primeiro lote (254 mg, 41%) na forma de sólido bege com um ponto de fusão de 208-213°C. Os cristais continham cerca de 1 equivalente de metanol. Para além do outro produto mais apoiar, também estava presente no resíduo evaporado do licor mãe (390 mg) um diastereoisómero mais polar. Pôde isolar-se outro diastereoisómero racémico mais apoiar [61 mg (após recristalização a partir de metanol), [rendimento total 51%] assim como o diastereoisómero racémico polar (29 mg, 4%, ponto de fusão 260-267°C) através de cromatografia de coluna [sílica gel 60 G (10 g) / ciclo hexano/ acetato de etilo a 1:1 (120 ml), acetato de etilo (100 ml), acetato de etilo /etanol a 1:1 (100 ml)].

Exemplo N.° 35: 13C-RMN (101 MHz, CDC13, δ ppm) : 15,4, 22.5, 25, 9, 28,1, 29, 6, 33, 4, 38,2, 38, 8, 59, 4, 59, 8, 74, 5, 108, 8, 111,3, 118, 0, 119, 5, 120, 2, 121,8, 126, 77, 126, 79, 127.5, 135,8, 137,1, 138,9 98 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Exemplo Ν.° 36: 13C-RMN (101 ΜΗζ, CDC13, δ ppm) : 15,1, 22,3, 26, 1, 27,4, 31,5, 32,7, 38,3, 40, 9, 59, 8, 61,7, 74,3, 109, 2, 111, 1, 118, 0, 119, 6, 120, 0, 121,9, 126, 7, 127,1, 127,9, 128,3, 135, 7, 136,2

Estudos sobre a eficácia dos compostos em conformidade com o invento

Medição da ligação a ORL 1

Examinaram-se os compostos com membranas de células de CHO - ORL-1 recombinante num teste de ligação ao receptor com 3H-nociceptina/ orfanina FQ. Realizou-se este sistema de teste em conformidade com o método delineado por Ardati et ai. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). Nestes testes, a concentração de 3H-nociceptina/ orfanina FQ elevou-se a 0,5 nM. Realizaram-se os testes de ligação em cada caso em 20 pg de proteína de membrana por 200 μΐ de preparação em 50 mM de HEPES, pH 7,4, 10 nM de MgCl2 e 1 mM de EDTA. Determinou-se a ligação ao receptor ORL-1 usando 1 mg de contas de WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), em cada caso, incubando a preparação, durante uma hora, à temperatura ambiente e depois efectuando medições no contador de cintilação Trilux (Wallac, Finlândia). A afinidade é indicada como valor de Ki nanomolar ou em % de inibição a c=l μΜ no Quadro 1.

Medição da ligação μ

Determinou-se a afinidade pelo receptor opiáceo μ humano numa preparação heterogénea, em placas de microtitulação. Para isso, incubaram-se séries de diluição do respectivo composto a testar, durante 90 minutos, à temperatura ambiente, com uma preparação de membrana do receptor (15-40 pg de proteína por 250 μΐ de lote de incubação) de células CHO-K1, que expressam o receptor opiáceo μ humano (preparação de membrana do receptor RB-HOM de NEN, Zaventem, Bélgica), na presença de 1 nmol/1 do ligando radioactivo [3H'-naloxona (NET719, NEN, Zaventem, Bélgica) e de 1 mg de contas de WGA-SPA (contas SPA de aglutinina de gérmen de trigo da Amersham/ Pharmacia, Freiburg, Alemanha) num volume total de 250 μΐ. 99

ΕΡ 2 260 042/PT

Como tampão de incubação utilizou-se 50 mmol/1 de tris-HCl suplementado por 0,05% em peso de azida de sódio e 0,06% em peso de albumina de soro bovino. Adicionaram-se também 25 pmol/l de naloxona para determinar a ligação não especifica. Após terminado o período de incubação de noventa minutos, centrifugaram-se as placas de microtitulação, durante 20 minutos, a 1000 g e mediu-se a radioactividade num contador β (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). Determinou-se a percentagem de substituição do ligando radioactivo a partir da sua ligação ao receptor opiáceo μ humano com uma concentração de 1 pmol/l de substâncias de teste e esta foi especificada como percentagem de inibição (% de inibição) da ligação específica. Em alguns casos, trabalhando a partir da percentagem de substituição por diferentes concentrações dos compostos da fórmula geral I em conformidade com o invento, calcularam-se as concentrações de inibição de IC50 que provocam uma substituição de 50 porcento do ligando radioactivo. Obtiveram-se os valores de Ki para as substâncias de teste, por conversão, usando a equação de Cheng-Prusoff. Em alguns casos, omitiu-se a determinação do valor de Ki e apenas se determinou a inibição com uma concentração de teste de 1 μΜ.

Estudo nefelométrico da solubilidade (pH 7,4 de tampão de fosfato)

Este método examina a solubilidade de uma substância com concentrações fixas (1 μΜ, 3 μΜ, 10 μΜ, 30 μΜ e 100 μΜ) em 10 mM de solução tampão de fosfato com pH 7,4. Será inicialmente necessária uma solução 10 mM das substâncias em DMSO, a partir da qual serão produzidas soluções de reserva com diluições a 100 vezes, do nível de concentração supramencionado, novamente em DMSO, elevando-se a 1% (v/v) a concentração final de DMSO, no lote de teste. Efectua-se a experiência muitas vezes para determinação. Após a adição das soluções de reserva de DMSO ao tampão, incuba-se o lote, durante 2 h, a 37°C, antes de ocorrer uma determinação da absorção a 620 nm. Se a absorção das amostras aumentar acima da absorção da solução tampão/ DMSO puro, então aplica-se a mesma como indicador para a formação de um precipitado. O limite inferior de solubilidade ("limiar inferior") é a concentração que procede aquela com formação do primeiro 100 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ precipitado (por exemplo, 3 μΜ se a formação de precipitação foi detectada a 10 μΜ).

Inibição Média de Inibição Média de N. O (0RL1) Ki (0RL1) (μ) Ki (μ) [1 μΜ] [μΜ] [1 μΜ] [μΜ] Ex. 1 99 0, 001 77 0, 001 Ex. 2 97 0, 006 106 0, 02 Ex. 3 50 0,23 84 0,086 Ex. 5 93 n. d. 96 η. d. Ex. 8 92 0, 053 100 0,22 Ex. 9 97 0, 107 103 0, 098 Ex. 10 n. d. 0, 016 η. d. 0, 021 Ex. 11 53 n. d. 90 η. d. Ex. 12 73 2,05 88 0, 11 Ex. 14 94 0, 006 101 0, 003 Ex. 15 33 0,335 68 0,165 Ex. 16 50 0,34 75 0,215 Ex. 17 54 0, 62 93 0,45 Ex. 18 89 0, 026 97 0, 003 Ex. 20 96 n. d. 96 η. d. Ex. 21 76 n. d. 99 η. d. Ex. 22 90 n. d. η. d. η. d. Ex. 23 29 2,815 η. d. 0, 12 Ex. 24 68 n. d. 99 η. d. 101 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Inibição Média de Inibição Média de N. O (0RL1) Ki (ORL1) (μ) Ki (μ) [1 μΜ] [μΜ] [1 μΜ] [μΜ] Ex. 25 87 0, 027 100 0, 017 Ex. 26 58 n. d. 87 η. d. Ex. 27 95 n. d. 102 η. d. Ex. 28 98 n. d. 99 η. d. Ex. 29 80 0, 063 99 0, 067 Ex. 30 96 0, 007 100 0, 021 Ex. 31 94 0, 014 99 0, 002 Ex. 32 83 n. d. 101 η. d. Ex. 33 83 0, 07 97 0, 013

Compararam-se os compostos em conformidade com o invento de tipo 1 com X = O ou -NH, R.6 = H e Y3 Φ H (Ex. 29, 30 e 25) com os correspondentes compostos de tipo 1 com X = O ou -NH, R6 = H e Me e Y3 = H (C-l e C-2):

(D 102 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

Ex. X Y3 r3 Re Nefelometria (limite inferior) μΜ 30 0 / / / HO ò H 30 29 0 / / / \ OH 6 H 10 C-l: 0 H á OH H 1 25 NH F 6 H 100 C-2 : NH H ó Me 10

Conforme mostra a comparação anterior, os compostos em conformidade com o invento exibem uma melhor solubilidade em meio aquoso do que os compostos espiro estruturalmente semelhantes (Y3 = H) , e isso deve estar particularmente associado a vantagens relativas às propriedades de ressorção e/ou biodisponibilidade.

Lisboa, 2011-11-15

Claims

ΕΡ 2 260 042/PT 1/15 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (1): onde: Ai representa -N= ou -CR7=, A2 representa -N= ou -CR8=, A3 representa -N= ou -CRg=, A4 representa -N= ou -CRio=; sob a condição de pelo menos dois dos resíduos Ai, A2/ A3 e A4 representarem -N=; W representa -NR4-, -0- ou -S-; X representa -NR47-, -0-, -S (=0) 0-2- ou -CRisRig-; Yi, Yi', Y2/ Y2'r Y3, Y3', Y4 e Y4' são, respectivamente, seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -Ro/ -C(=O)R0, -C (=0) -H, -C(=0)-0H, -C (=0) OR0, -C(=0)NH2, -C (=0) NHR0, -C(=0)N(Ro)2, -OH, -OR0, -0C (=0)-R0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -sh, -sr0, -so3h, -S (=0) !-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -nh2, -NHRo, -N(Ro)2, -N+(Ro)3, -N+ (R0) 20~, -NHC(=O)R0, -NHC (=0) OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 e -NHC (=0) -N (R0) 2; ou Y4 e Yi' , ou Y2 e Y2' , ou Y3 e Y3' , ou Y4 e Y4' representam juntos =0; sob a condição de pelo menos dois dos resíduos Y±, Y±' , Y2, Y2' r Y3r Ysr t Y*< e Y4' não representarem -H; Ro respectivamente, representa, independentemente, -Ci-8-alif atico, -C3-i2-cicloalif atico, -arilo, heteroarilo, -Ci-8-alif atico-C3-i2-cicloalif atico, -Ci-8-alif atico-arilo, -Ci-8-alif atico-heteroarilo, -C3_8-cicloalif atico-Ci-e- ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 2/15 alifatico, -C3-8_cicloalif atico-arilo ou -C3-8_cicloali f atico-heteroarilo; Ri e R2, independentemente um do outro, representam -H ou -R0; ou Ri e R2 juntos representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- ou - (CH2 )3-6-; R3 representa -Ro; R4 representa -H, -R0, -COR12 ou -S(=0)2Ri2; R5, Rg, R7, Rs, R9, Rio, Ris e R19, respectivamente, representam, independentemente uns dos outros, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S02Ri3, -S(=0)20Ri3, -CN, -COOR13, -CONR13, -NR14R15, =0 ou -R0; ou R5 e R6 em conjunto representam -(CH2)2-6-f onde átomos de hidrogénio individuais podem também ser substituídos por -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -OR13, -CN ou -Ci-6-alifático; Rn independentemente representa respectivamente -H, -R0 ou -C (=0) R0; R12 independentemente representa respectivamente -H, -Ro, — 0Ri3 , OU -NR14R15; R13 independentemente representa respectivamente -H ou Ro; R14 e R15 representam, independentemente um do outro, respectivamente -H ou Ro; ou Ri4 e R15 juntos representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- ou - (CH2)3-6-; Ri6 representa -H ou -Ci-6~alifatico; R17 representa -H, -R0, -COR12 ou -S(=0)2Ri2; onde: "alifático" é, respectivamente, um resíduo hidrocarboneto alifático, não substituído ou mono-substituído ou poli--substituído, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado, ramificado ou não ramificado; "cicloalifático" é, respectivamente, um resíduo hidrocarboneto, saturado ou monoinsaturado ou polinsaturado, não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído, alicíclico, monocíclico ou multicíclico; onde, no que diz respeito a "alifático" e "cicloalifático", se entende "mono-substituído ou poli-substituído" significarem a mono-substituição ou a poli-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 3/15 -CHO, =0, -Ro, -C(=0)Ro, -C (=0) H, -C (=0) OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2/ -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -oh, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)-OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2/ -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) ι-2-Ro, -S(=0)i_2NH2/ -NH2, -NHR0, -N {Ro) 2r -N+(R0)3, -N+ (R0) 20~, -NHC (=0) R0, -NHC (=0) OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2, -Si (Ro) 3 OU -PO (ORo) 2; "arilo", independentemente, representa, respectivamente, um sistema de anel carbociclico com pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos nesse anel, onde, se for necessário, os resíduos arilo podem ser condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos, e cada resíduo arilo pode encontrar-se na forma não substituída ou mono-substituída ou poli- -substituída, onde os substituintes de arilo podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do arilo; "heteroarilo" representa um resíduo cíclico, aromático, de 5, 6 ou 7 membros, que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, onde os heteroátomos, os mesmos ou diferentes, são azoto, oxiqénio ou enxofre, e o heterociclo pode ser não substituído ou mono-substituído ou poli-substituído; onde no caso da substituição no heterociclo os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo; e onde o heteroarilo pode também fazer parte de um sistema bicíclico ou policíclico; onde, no que diz respeito a "arilo" e "heteroarilo", se entende "mono-substituído ou poli-substituído" significarem a mono-substituição ou poli-substituição de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema de anel por substituintes seleccionados do grupo que compreende -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C (=0) R0, -C(=0)H, -C (=0) OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -0 (CH2) i_20-, -ORo, -OC (=0) H, -OC (=0) R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S (=0) i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+ (R0) 20~, -NHC(=O)R0, -NHC (=0) OR0, -NH- C(=0)NH2, -NHC (=O)NHR0, -NHC (=0) -N (Ro) 2, -Si (R0) 3 e -PO(OR0)2; onde, se for necessário, os átomos de N de anel presentes podem estar, respectivamente, oxidados; na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, dos compostos livres e/ou dos seus sais fisiologicamente compatíveis. ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 4/15 a ou

(1.6) (1.5) ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 5/15
(2.1.1) (2.4.1)

(2.2) (2.1) ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 6/15 ΕΡ 2 260 042/ΡΤ

onde Ra representa -H, -F, -Cl, -CN ou -CH3.

(2) onde (hetero)arilo representa -arilo ou -heteroarilo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem fórmula geral (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) (1.7)
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que tem a fórmula geral (2)
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, que tem a fórmula geral (2.1), (2.2), (2.3) ou (2.4)
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, que tem a fórmula geral (2.1.1) ou (2.4.1)
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde: X representa -O- ou -NRi7-; Ro independentemente representa, respectivamente, -Ci-s-alifatico, -C3-i2_cicloalif atico, -arilo, -heteroarilo, -Ci-8-alif atico-C3-i2_cicloalif atico, -Ci-8-alifatico-arilo, -Ci-e-alif atico-heteroarilo, -C3-8_cicloalifatico-Ci-8-alif atico, -C3-8_ciclo- alifatico-arilo ou -C3-8-cicloalifatico-heteroarilo; ΕΡ 2 260 042/PT 7/15 r2 representa -CH3; r2 representa -H ou -CH3; r8 representa -H ou -F; r12 independentemente representa, respectivamente, -H, -Ro/ -ORi3, ou -NR14R15; R13 independentemente representa, respectivamente, -H ou Ro; R14 e R15 independentemente um do outro representam, respectivamente, -H ou R0; ou Ri4 e R15 juntos representam -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NRi6CH2CH2- ou - (ch2) 3^6_ ; R16 representa -H ou -Ci_6-alifatico; r17 representa -H, -R0, -CORi2 ou -S(=0)2Ri2; e Yi, Yi' , Y2, Y2' , Y3, Y3' , Y4 e Y4' são respectivamente seleccionados, independentemente uns dos outros do grupo que compreende -H, -F, -Cl, -CN, -Ci_8-alifatico, -Ci-s-alifatico-NHCi-g-alifatico, -Ci_8-alifatico-N (Ci_8-alifatico)2, -S-Ci-8-alifatico, -S-arilo, -arilo e -Ci-8-alifatico-arilo; com a condição de que pelo menos um dos resíduos Υχ, Yi', Y2, Y2', Y3, Y3' , Y4 e Y4' sejam diferentes de -H; e Ra representa -H, -F, -Cl, -CN ou -CH3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que compreende: • (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato ; • (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-2-metil-4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,8'—(5,6,8,9-tetra-hidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indole)]; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)-2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 8/15 • (±)-2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxilato; • (±)— 2 —(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • N,N,3,5-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,2,6-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,2,5-tetrametil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 2-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -di-hidro 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,2,3-tetrametil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-3,4-difenil-4',9'-di-hidro-3' H- espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • N,N,3-trimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • N,N-dimeti1-2-(metiltio)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 9/15 • 2,2-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'Η-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4 —b]índole]-4-amina; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,3,5-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,2,6-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N,2,5-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • N,N,2,3-tetrametil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-3,4-difenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-4-amina; • 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N,3-trimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 3-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9' - tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N-dimetil-2-(metiltio)-4-fenil-2' , 3' , 4' , 9' - tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2',3',4',9' - tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 10/15 • 2,2-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3', 4', 9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina • 2-benzil-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro 3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 6'-fluoro-2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-indole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina • 3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 2,2,6f-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 2,6,6f-trifluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina • 2,6'-difluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina • 2,6,6'-trifluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina • 3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-indole]-4-amina; • 4-butil-3,3,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 11/15 • 2,2,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4', 9'-di hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-2,2,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-2,6,6'-trifluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4' , 9' -di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-3,6'-difluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di-hidro-3' H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]-índole]-4-amina; • 4-butil-2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 3,3,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 3,3-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amma; ΕΡ 2 260 042/PT 12/15 • 2,2-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 3-fluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2', 3', 4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2-fluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2',3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • 2,6-difluoro-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil- 2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3-fluoro-4-(3-fluorofenil)- 3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2-fluoro-4-(3-fluorofenil)- 3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E) -1- (4- (dimetilamino) -3, 3-difluoro-4- (3-fluorofenil) -3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2'(9Ή)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2'(9Ή)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6-difluoro-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-2'(9Ή)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil) -3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b] índole] -2' (9Ή) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6'-difluoro-4-(3-fluorofenil) -3',4'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b] índole] -2' (9Ή) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,3,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil) -3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b]índole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluorofenil) -3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b]índole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; ΕΡ 2 260 042/PT 13/15 • (Ε)-1-(4-(dimetilamino)-2,6,6'-trifluoro-4-(3-fluoro-fenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido-[3,4-b]índole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; • 2-metil-4-(dimetilamino)1-4-fenil-espiro[ciclo-hexano 1,8'-(5,6,7,8,9-penta-hidro-pirido[3,4-b]-7-aza-indole)]; • N,N,2-trimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina e • 2-benzil-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina • 6'-fluoro-2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2' , 3' , 4' , 9' -tetra-hidroespiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-(3-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]-índole]-4-amina; • acetato de 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)metilo; • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidros-3'H-espiro [ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4,,9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina • 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidros-3' H-espiro [ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole]-4-amina; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina ΕΡ 2 260 042/ΡΤ 14/15 • 4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-tciclo-hexano-1, 1'-pirano[3,4-b]índole]-2-il)metanol; • 2,6'-difluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4', 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2', 3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-4-amina; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)etanol; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)metil)-isoindolin-1,3-diona; • amida do ácido N-((4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4-b]indole]-2-il)metil)-3-fenilcinâmico; • 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)-etoxi)acetato de t-butilo; • 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]-2-il)-acetonitrilo ou os seus sais fisiologicamente compatíveis.
8. Medicamento que contém pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, os compostos livres e/ou os seus sais f isiologicamente compatíveis, e também possivelmente aditivos e/ou adjuvantes adequados e/ou possivelmente outras substâncias activas.
9. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, de compostos livres e/ou dos seus sais fisiologicamente compatíveis para a produção de um medicamento para o tratamento de dor. ΕΡ 2 260 042/PT 15/15
10. Utili zação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 na forma de um único estereoisómero ou de uma sua mistura, de compostos livres e/ou dos seus sais fisiologicamente compatíveis para a produção de um medicamento para o tratamento de condições de ansiedade, stress e síndromes relacionados com stress, doenças depressivas, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, deficiências de aprendizagem e de memória (como nootrópico), sintomas de privação, abuso e/ou dependência de álcool e/ou drogas e/ou medicação, disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinnitus, prurido, enxaqueca, deficiência auditiva, motilidade intestinal deficiente, distúrbios alimentares, anorexia, bulimia, transtornos de mobilidade, diarreia, caquexia, incontinência urinária, ou como relaxante muscular, anti-convulsivo ou anestésico, ou para co-administração no tratamento com um analgésico opióide ou com um anestésico, para diurese ou antinatriurese, ansiólise, para modular a actividade do movimento, para modular a libertação de neurotransmissores e para tratar doenças neurodegenerativas que lhes estão associadas, para tratar sintomas de privação e/ou para reduzir o potencial de adição a opióides. Lisboa, 2011-11-15