[go: up one dir, main page]

HUP0400888A2 - Helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400888A2
HUP0400888A2 HU0400888A HUP0400888A HUP0400888A2 HU P0400888 A2 HUP0400888 A2 HU P0400888A2 HU 0400888 A HU0400888 A HU 0400888A HU P0400888 A HUP0400888 A HU P0400888A HU P0400888 A2 HUP0400888 A2 HU P0400888A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
unsubstituted
carbon atoms
mono
polysubstituted
group
Prior art date
Application number
HU0400888A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Englberger
Hagen-Heinrich Hennies
Babette-Yvonne Kögel
Bernd Sundermann
Original Assignee
Grünenthal GmbH.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH. filed Critical Grünenthal GmbH.
Publication of HUP0400888A2 publication Critical patent/HUP0400888A2/hu
Publication of HUP0400888A3 publication Critical patent/HUP0400888A3/hu
Publication of HU228253B1 publication Critical patent/HU228253B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4- -diamin-származékokra, ezek előállítására, a fenti vegyületekettartalmazó gyógyszerekre és a helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékoknak gyógyszerek előállítására történő felhasználásáravonatkozik. A képletben Rl és R2 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom; adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, aril-vagy heteroaril-csoport; vagy R1 és R2 együtt gyűrűt képez; R6jelentése hidrogénatom; adott esetben helyettesített alkil-,cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R3 jelentése adott esetbenhelyettesített alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R4jelentése hidrogénatom; alkilcsoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7jelentése hidrogénatom; adott esetben helyettesített alkil-,cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom;vagy alkilcsoport; vagy R7 és R8 együtt gyűrűt képez; R10 jelentésehidrogénatom; adott esetben helyettesített alkil-, cikloalkil-, aril-vagy heteroarilcsoport; R9 jelentése adott esetben helyettesítettalkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; R5 jelentésecikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; vagy -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol Y jelentéseO, S vagy H2; R11 jelentése hidrogénatom; alkilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; R12 jelentése hidrogénatom; cikloalkil-, aril- vagyheteroarilcsoport; vagy R4 és R5 együtt heterociklust képez. Ó

Description

Találmányunk helyettesített ciklohexán-l,4-diarnin-származékokra, e vegyületek előállítására, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékoknak gyógyszerek előállítására történő felhasználására vonatkozik.
A nociceptin nevű heptadekapeptid az 0RL1 (opioid-receptorszerű)-receptor [Meunier és tsai: Nature, 377, 532-535 (1995)] endogén ligandja, amely receptor az opioid-receptorok családjához tartozik és az agy, valamint a gerincvelő sok tartományában megtalálható [Mollereau és tsai: FEBSLetters, 341, 33-38 (1994); Darland és tsai: Trends in Neurosciences, 21, 215-221 (1998)]. A pepiidet magas affinitás, kb. 56 pM Kj-érték [Ardate és tsai: Mol. Pharmacol., 51, 816-824] és az ORL1-receptorhoz mutatott magas szelektivitás jellemzi. Az 0RL1-receptor a μ, κ és δ opioid-receptorokkal homológ és a nociceptin-peptid aminosav-szekvenciája az ismert opioid-peptidek aminosav-szekvenciájához erős hasonlatosságot mutat. A receptornak a nociceptin által indukált aktiválása a G;/0-fehérjék kapcsolódásán keresztül az adenilátcikláz gátlásához vezet [Meunier és tsai: Nature, ΎΊΊ, 532-535 (1995)]. A μ, κ és δ opioid-receptorok az ORL1-receptorral sejtszinten is funkcionális hasonlóságot mutatnak a káliumcsatoma aktiválása [Matthes és tsai: Mól.
Pharmacol., 50, 447-450 (1996); Vaughan és tsai: Br. J. Pharmacol., 117,1609-1611 (1996)] és az L-, N- és P/Q-típusú kalciumcsatomák gátlása terén [Conner és tsai: Br. J. Pharmacol., 118, 205-207 (1996); Knoflach és tsai: J. Neuroscience, 16, 6657-6664 (1996)].
A nociceptin-peptid különböző állatmodellekben intracerebroventikuláris adagolás után pronociceptív és hiperalgéziás aktivitást mutat [Reinscheid és tsai: Science, 270, 792-794 (1995); Hara és tsai: Br. J. Pharmacol., 121, 401-408 (1997)]. Ezek az eredmények a stressz által indukált analgézia gátlásaként magyarázhatók [Mogil és tsai: Neurosci. Letters, 214, 131-134 (1996)]. Ezzel összefüggésben a nociceptin anxiolitikus aktivitását is kimutatták [Jenek és tsai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14854-14858 (1997)].
Másrészről különböző állatkísérletekben - különösen intratekális adagolásnál - a nociceptin antinociceptív hatását is kimutatták. A nociceptin a kainát vagy glutamát által serken tett hátsó gyökér ganglion neuronok aktivitását [Shu és tsai: Neuropeptides, 32, 567-571 (1998)] vagy a glutamát által serkentett gerincvelő neuronok aktivitását [Faber és tsai: Br. J. Pharmacol., 119, 189-190 (1996)] gátolja. A nociceptin továbbá egéren a farokcsóválásos tesztben [King és tsai: Neurosci. Lett., 223, 113-116 (1997)], patkányon a flexor-reflex modellben [Xu és tsai: NeuroReport, 7, 2092-2094 (1996)] és patkányon a formalin-tesztben [Yamamoto és tsai: Neuroscience, 81, 249-254 (1997)] hatékonynak bizonyult. A neuropátiás fájdalom modelljében is kimutatták a nociceptin antinociceptív hatását [Yamamoto és Nozaki-Taguchi: Anesthesiology, 87, (1997)], ami azért különösen érdekes, mert a nociceptin hatékonysága a gerincidegek axotomiája után emelkedik. Ez a klasszikus opioidokkal ellentétben áll, amelyek hatékonysága ilyen körülmények között csökken [Abdulla és Smith: J. Neurosci., 18, 9685-9694 (1998)].
Az ORL1-receptor ezenkívül további fiziológiai és patofiziológiai folyamat szabályzásában részt vesz. Idetartoznak az alábbiak: tanulás és emlékezetképzés [Sandin és tsai: Eur. J. Neurosci., 9, 194-197 (1997); Manabe és tsai: Nature, 394, 577-581 (1997)], hallóképesség [Nishi és tsai: EMBOJ, 16, 1858-1864 (1997)], táplálékfelvétel [Pomonis és tsai: NeuroReport, 8, 369-371 (1996)], vémyomásszabályozás [Gumusel és tsai: Life Sci., 60, 141-145 (1997); Campion és Kadowitz: Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 309-312 (1997)], epilepszia [Gutiérrez és tsai: Abstract 536. 18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles (1998. november 7-12.)] és diurézis [Kapista és tsai: Life Sciences, 60, PL 15-21 (1997)]. Calo és tsai összefoglaló cikkében [Br. J. Pharmacol., 129, 1261-1283 (2000)] áttekintés található azokról az indikációkról vagy biológiai folyamatokról, amelyekben az ORL1-receptor szerepet játszik vagy nagy valószínűséggel szerepet játszhat. Az alábbi indikációkat nevezik meg többek között: analgézia, táplálékfelvétel serkentése és szabályozása, μ-agonisták (pl. morfin) befolyásolása, elvonási jelenségek kezelése, morfin-hozzászokás potenciáljának csökkentése, anxiolizis, mozgási aktivitás modulálása, emlékezetzavarok, epilepszia; neurotranszmitter-kiválasztás modulálása, különösen glutamátok, szerotonin és dopamin kiválasztása és ezáltal neurodegeneratív megbetegedések; kardiovaszkuláris rendszer befolyásolása, erekció kiváltása, diurézis, antinatriurézis, elektrolit háztartás, artériás vérnyomás, vízesedési betegségek, bélmotilitás (hasmenés), a légutakra kifejtett relaxáló hatás, mikturációs reflex (vizelet-inkontinencia). Ezenkívül az agonisták és antagonisták, mint anoretikumok, analgetikumok (opioidokkal való együttes adagolással is) vagy nootropikumok alkalmazásával foglalkoznak.
Fentieknek megfelelően az ORL1-receptorhoz kapcsolódó és az aktiváló vagy gátló vegyületek igen széleskörűen alkalmazhatók.
Találmányunk célkitűzése a nociceptin/ORLl-receptor rendszerre ható gyógyszerek kifejlesztése, amelyek különösen a fenti rendszerrel kapcsolatban kezelhető és a fentiekben felsorolt indikációk gyógyítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (A-vegyületcsoport) az (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok [mely képletben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 1 2
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az 12 egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kap csolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörö-sen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó láncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
η
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vágj' elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
12 11 12
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
1? 12
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy
R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített és adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
azzal a feltétellel, hogy , . ,1,2....
• haR jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R és R közül leg- alább az egyik hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R4 és R5 együtt nem képezhet heterociklust; vagy • haR jelentése helyettesítetlen fenil-csoport és R ésR együtt (CH2)5 csoportot képez, úgy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkil-csoport, Y oxigén- vagy kénatomtól eltérő jelentésű és R5 nem képviselhet 1-6 szénatomos alkil-csoportot] adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
Találmányunk tárgya továbbá (B-vegyületcsoport) (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok [mely képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet ··:· ·..♦ .:.. ·τ tesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7RS, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy o
S(O)2R ; ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
··:· ·..·.:.. ··:·
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
8 1Π
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletü gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1112 1112
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , 11 12 11 12 121?
-CHR -CH2-CH2R , -CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , 1212
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szenatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport] adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
···:· ·.:·.:.·. Η· :?
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
Találmányunk tárgya továbbá (C-vegyületcsoport) (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok [mely képletben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R3 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
7 7 8 9 9
R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R9; ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 Ϊ1 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR^-CH^CH^CI^R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
17
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport] adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
í.í. . .* ··:
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
Találmányunk tárgya továbbá (D-vegyületcsoport) (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok [mely képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol
:.j. . ·. .· ··:
* *« ··♦· 4 «*
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy fi 1 β
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen heA lyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 11 12
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-vagy heteroaril-csoport;-CHR R ,.-CHR -CH2R ,, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesíted en vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy
5
R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez] adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
Találmányunk tárgya továbbá (E-vegyületcsoport) (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok [mely képletben
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez; ahol
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, • ♦ · ♦ · * ··« ·*:· ·..·.:.. ·τ .,· helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletü gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített :'·*· ·.*·:ίγ
12 1112
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R ,
12 11 12 1212
-CHR -CH2-CH2R , -CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , 1212
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy
R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez] adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
Valamennyi fenti találmány szerinti vegyület, illetve vegyületcsoport az 0RL1 -receptorhoz kiváló kötődést mutat.
A találmány szerinti vegyületekkel bizonyos rokonságot mutató vegyületek az alábbi irodalmi helyekről ismertek:
A 4 460 604, 4 447 454 és 4 113 866 (Lednicer és tsai) sz. USA szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyületekkel bizonyos fokú rokonságban levő, analgetikus hatású vegyületeket írtak le, az ORL1 -receptorra azonban utalás sem történt.
’*· '-l· λ’.. C7 16
Az 5 304 479 sz. USA szabadalmi leírásban (Lin és tsai) ismertetett vegyületek analitikai teszt-rendszerben a fenciklidin (PCP) meghatározására - különösen testfolyadékokban alkalmazhatók, az ORL1-receptorra azonban utalás sem történt.
A De Costa és tsai: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1671-1680 (1992) irodalmi helyen leírt vegyületeket a dopamin-újrafelvétel-helyhez kapcsolódó irreverzibilis ligandok szintézise került ismertetésre, anélkül azonban, hogy az ORL1-receptort megemlítették volna.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az alkil-csoport, illetve cikloalkil-csoport kifejezésen telített vagy telítetlen (azonban nem aromás), egyenesláncú, elágazóláncú vagy gyűrűs, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. Az 1-2 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl- vagy C2-alkil; az 1-3 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2- vagy C3-alkil; az 1-4 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3- vagy C4-alkil; az 1-5 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4- vagy C5-alkiI; az 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- vagy C6-alkil; az 1-7 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- vagy C7-alkil; az 1-8 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- vagy C8-alkil; az 1-10 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- vagy C 10-alkil; és az 1-18 szénatomos alkil-csoport jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, Cl 1-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- vagy C18-alkil. A 3-4 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3-, vagy C4-cikloalkil-csoport; a 3-5 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3-, C4- vagy C5-cikloalkil; a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3-, C4-, C5- vagy C6-cikloalkil; a 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3-, C4-, C5-, C6- vagy C7-cikloalkil; a 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C3-, C4-, C5-, C6-, C7- vagy C8-cikloalkil; a 4-5 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4- vagy C5cikloalkil; a 4-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4-, C5- vagy C6-cikloalkil; a 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C4-, C5-, C6- vagy C7-cikloalkil; az 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C5- vagy C6-cikloalkil; és az 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport jelentése C5-, C6- vagy C7-cikloalkil.
“ ' « · * · * •’ί V •'f' Γ
A cikloalkil-csoport definíció azokra a telített cikloalkil-csoportokra is kiterjed, amelyekben egy vagy két szénatom helyén heteroatom (nitrogén-, kén- vagy oxigénatom) van jelen. A cikloalkil-csoport kifejezés továbbá a gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó, egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen telítetlen, azonban nem aromás jellegű cikloalkil-csoportokra is vonatkozik. Az alkil- illetve cikloalkil-csoportok közül pl. az alábbiakat említjük meg: metil-, etil-, vinil- (etenil), propil-, allil- (2-propenil), 1-propinil-, metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, pentil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, hexil-, 1-metil-pentil-, ciklopropil-, 2-metil-ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport, továbbá adamantil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, metoxi-metil- vagy hidroxi-metil-csoport, valamint pirazolinon-, oxopirazolinon-, [l,4]dioxán- vagy dioxolán-csoport.
Az alkil- és cikloalkil-csoportok - feltéve, hogy kifejezetten mást nem közlünk - adott esetben egy vagy több hidrogénatom helyén fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, amino-, merkapto- vagy hidroxil-csoporttal helyettesítve lehetnek. A többszörösen helyettesített csoportok esetében a helyettesítők ugyanahhoz az atomhoz vagy különböző atomokhoz kapcsolódhatnak. így pl. a trifluor-metil-csoport esetében a helyettesítők ugyanahhoz a szénatomhoz, míg a -CH(0H)-CH=CH-CHC12 csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódnak. A helyettesítő különösen előnyösen fluoratom, klóratom vagy hidroxil-csoport lehet. A cikloalkil-csoportok továbbá egy vagy több, hely ettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkoxivagy 1-3 szénatomos alkil-csoporttal, különösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxi-csoporttal is helyettesítve lehetnek.
A (CH2)3-6 csoport jelentése -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-H2-CH2CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; a (CH2)i-4 csoport jelentése -CH2-> -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2-; a (CH2)4-5 csoport jelentése -CH2-CH2-CH2-CH2- és -CH2-H2-CH2-CH2-CH2- stb.
Az aril-csoport kifejezésen legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó, azonban az egyik gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó aromás gyűrűk értendők. Az aril-csoportok közül pl. a fenil-, naftil-, fluorantenil-, fluorenil-, tetralinil- és indanil-gyűrűt, előnyösen a 9H-fluorenil- és antracenil-gyűrűt említjük meg. Az aril-csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek.
A heteroaril-csoport kifejezésen legalább egy telítetlen gyűrűt és egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklikus gyűrűk értendők. A heteroaril-csoportok közül az alábbiakat említjük meg: furán-, benzofurán-, tiofen-, benzotiofen-, pírról-, piridin-, pirimidin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, ftalazin-, benzo[l,2,5]tiadiazol-, benzotiazol-, indol-, benzotriazol-, benzodioxolan-, benzodioxán-, karbazol-, indol- és kinazolin-gyűrű.
22
Az aril- és heteroaril-csoportok R , OR csoporttal vagy halogénatommal, előnyösen fluor- és/vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, ciano-csoporttal, nitro-csoporttal, 23 24
NR R csoporttal, telített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-,3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesítve lehetnek.
R jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport, mimellett a fenti aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
24
R ésR azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett az aril- és heteroaril-csoportok arilvagy heteroaril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve; vagy
R23 és R24 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 vagy (CH2)3-6 csoportot képez; és
R jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport; mimellett az aril- és heteroaril-csoport aril- vagy heteroaril-csoporttal nem lehet helyettesítve.
A találmányunk szerinti hatóanyagok sói kifejezésen minden ionos, illetve töltött forma és ellen-ionnal (kation vagy anion) kapcsolt, illetve oldatban levő forma értendő. Idetartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek más molekulákkal és ionokkal képezett komplexei, különösen az ionos kölcsönhatáson alapuló komplexek. A találmányunk szerinti vegyületek sói előnyösen gyógyászatilag alkalmas sók, különösen gyógyászatiig alkalmas kationokkal vagy bázisokkal és gyógyászatilag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezett sók, vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sók lehetnek.
A találmányunk szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezett sói esetében az (I) általános képletű vegyületet pl. a nitrogénatomján protonéivá van és kationt képez, amelyhez legalább egy gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - anion kapcsolódik. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. így a sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, almasav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav, l,l-dioxo-l,2-dihidro-X -benzo[d]izotiazol-3-on (szacharinsav), monometil-szebacinsav, 5-oxo-prolin, hexán-1-szulfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy 4-amino-benzoesav, 2,4,6-trimetil-benzoesav, a-liponsav, acetil-glicin, acetil-szalicil-sav, hippursav és/vagy aszparaginsav. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók.
A gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sók kifejezésen a hatóanyagnak gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek a hidroklorid-sók. A sóképzéshez pl. az alábbi gyógyászatilag alkalmas savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, mandulasav, fumársav, tejsav, citromsav, glutaminsav, l,l-dioxo-l,2-dihidro-X6-benzo[d]izotiazol-3-on (szacharinsav), monometil-szebacinsav, 5-oxo-prolin, hexán-1-szulfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy 4-amino-benzoesav, 2,4,6-trimetil-benzoesav, a-liponsav, acetil-glicin, acetil-szalicilsav, hippursav és/vagy aszparaginsav.
Az (I) általános képletű vegyületek kationokkal vagy bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében valamely találmányi vegyület általában (deprotonált) sav formájában anionként valamely előnyösen szervetlen kationnal kapcsolódik. A humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható, gyógyászatilag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal képezett sók, különösen előnyösen alkálifém- és alkálifoldfém-sók vagy ammónium-sók, különösen mono- vagy dinátrium-sók, mono- vagy dikálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók lehetnek.
A gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sók kifejezésen legalább egy találmány szerinti vegyület mint anion és legalább gyógyászatilag alkalmas - különösen a humánés/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen kationnal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, valamint az ammónium-sók, különösen a (mono-) vagy (di)-nátrium-sók, (mono-) vagy (di)-kálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók.
Az A-, B- vagy D-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös képviselőiben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 gyűrűt képez; R6 jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet1,2 tesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R és R együtt (012)4.5 gyűrűt képez;
különösen előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt (CH2)5 gyűrűt képez.
Az E-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakja szerint
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen 1 2
R és R együtt (CH2)4.3 gyűrűt képez;
különösen előnyösen 1 2
R és R együtt (CH2)5 gyűrűt képez.
A C-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyekben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; előnyösen
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
különösen előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport.
:.:. .· *.·* *·:
Az Α-, Β- vagy C-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyekben
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; előnyösen
R3 jelentése 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport, mimellett a fenti csoportok helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek; vagy telített egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített egyenesláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A D-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyekben
R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomoscikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; vagy telített egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A fenti vegyületek és vegyületcsoportok tagjai közül előnyösek az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
A fenti vegyületek és vegyületcsoportok tagjai közül előnyösek azok az (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R , ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
előnyösen
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7R8 vagy C(X)OR9, ahol X jelentése oxigénatom;
különösen előnyösen
7 7
R4 jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen hidrogénatom vagy telített, helyettesítetlen egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
különösen előnyösenmetil-csoport.
Az A-, D- vagy E-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; éspedig előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot tartalmazó és a kötelezően jelenlevő nitrogénatom mellett 0 vagy 1 további heteroatomot, előnyösen nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képez;
mimellett az R4 és R5 által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet; mimellett ezek a gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
különösen előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel kondenzálva van;
előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű gyűrűt képez.
Az A-, D- vagy E-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakja szerint
R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; különösen előnyösen hidrogénatom vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
A találmányunk szerinti helyettesített (I) általános képletű ciklohexán-1,4-diamin-származékok előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyül etek, amelyekben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, “·· ’/.·:’h acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzofl,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
Az (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok és fenti vegyület-csoportok további különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek, amelyekben
R5 jelentése -CHRUR12, -CHRn-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy 19
- C(Y)-CH2-CH2-CH2R , ahol Y jelentése 0, S vagy H2;
előnyösen
R5 jelentése -CHRHR12, -CHRH-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, 19 19
- C(Y)-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2R , ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom; különösen előnyösen
R5 jelentése -CHRUR12, -CHRH-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12 j -C(Y)R12 12 vagy -C(Y)-CH2R , ahol Y jelentése oxigénatom.
A fenti kiviteli alakba tartozó vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyekben
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
előnyösen hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-
- (1-2 szénatomos alkil)-csoport;
különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy 0(0)0-(3¾-csoport;
és/vagy ugyancsak különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
Az (I) általános képletű találmány szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
N'-benzil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer; 1 ,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer; N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid;
Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-N'-propil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
·*·* *·.’* λ’. :·Λ ’?
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
,N'-dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
,N'-dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-metil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-etil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid;
-benzil-N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
-benzil-N'-indan-5-il-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid;
-benzil-N'-indan-1 -il-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transzkeverék;
N'-indan-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin;
N'-( 1 H-indol-5 -il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin;
N'-( 1 H-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l -fenil-ciklohexán- 1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N'-indan-5-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -metil-etil] -Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N'-[2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N'-(9H-fluoren-1 -il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
··:· ·«.·.: . ..·
N'-indan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
l-benzil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin;
l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N,N-dimetil-N'-( 1 -metil-1 H-indol-3-il-metil)-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
N,N-dimetil-N'-( 1 -metil-1 H-indol-3-il-metil)-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, polárisabb diasztereomer;
N'-(2-benzo [b]tiofen-3-il-etil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
N'-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
N'-acenaften-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-acenaften-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[b]tiofen-5-il-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
N'-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán4,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
N'-ciklooktil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
N'-( 1 H-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
Ν'-benzo [b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[b]tiofen-3 -il-metil-1 -benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-1 -benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát-dihidro klorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -naftalin-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-benzo[ 1,3]dioxol-5-il-metil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
‘1
N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(5-Fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-acenaften-5-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
N'-[2-(7-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-ciklooktil-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
3-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-etil]-lH-indol-5-ol-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
3-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-etil]-lH-indol-5-ol-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N'-[2-(5-metoxi- lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N'-[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
dimetil-[l-fenil-4-(l,3,4,9-tetrahidro-b-karbolin-2-il)-ciklohexil]-amin-dihidroklorid;
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-(3-fenil-propil)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
2-(4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
A találmány szerinti vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek és ezért a gyógyszeriparban gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot (F-vegyületcsoport) tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő segédanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal és/vagy további hatóanyagokkal együtt.
A képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 gyűrűt képez; ahol
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
12 1112
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R ,
1? 11 19 1212
-CHR -CH2-CH2R , -CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , 1 ?12
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12
R jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített és adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez, azzal a feltétellel, hogy
,.,1,2 • amennyiben R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R és R közül legalább az egyik hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R4 alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R4 és R5 együtt nem képezhet heterociklust.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot (G-vegyületcsoport) tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
··*· ’·*·:·:· a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal, és/vagy segédanyagokkal és/vagy további gyógyászati hatóanyagokkal együtt.
A képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil7 7 2 9 9 9
-csoport; vagy C(X)R , C(X)NR R8, C(X)OR\ C(X)SR vagy S(O)2R ; ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
.
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-.vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, C^C^NR^C^C^ vagy (CH2)3-6 képletű csoportot képez; ahol
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 111? 11 1?
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR <R , -CHR -CH2R , -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12,-C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12 .
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot (H-vegyületcsoport) tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt.
A képletben ? f.
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
.
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szén-
atomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil7 7 8 Q Ο O
-csoport; vagy C(X)R', C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R ; ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítet-
len vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1112 n 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , 11 12 11 1? 12 12
-CHR -CH2-CH2R , -CHR1 -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R ,
1? 12
-C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot (J-vegyületcsoport) tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt.
A képletben 1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
A
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NROCH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (012)3.5 képletű csoportot képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1112 11 12
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R.12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
Y jelentése O, S vagy H2;
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12
R jelentése hidrogépatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen legalább egy az F- vagy G-vegyületcsoportba tartozó olyan (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet*»♦ V
2 tesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R és R együtt (CH2)4-5 képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen
1,2
R ésR jelentése egymástól függetlenül metil-vagy etil-csoport; vagy R ésR együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen olyan, a H-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű cikiohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen 1 2
R és R együtt (CH2)4.5 képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen
2
R és R együtt (CH2)3 képletű gyűrűt képez.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen olyan, a J-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben ··? * \ ,·'··· *»*> “φ <4
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen 12 helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő j elentésü;
előnyösen 12
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 lyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
különösen előnyösen 12
R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport;
vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen 1 2
R és R együtt (012)4.5 képletű gyűrűt kepez; különösen előnyösen 1 2
R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen legalább egy olyan, az F-, Kivagy J-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
5-6 szénatomos cikloalkil-, feni!-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport; telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen legalább egy olyan, a G-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben 3
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; különösen előnyösen 3
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodi- • ··· - ♦ * ·- « Μ <
* * <- .c h* <·?
oxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy helyettesítetlen vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A 1 '1 ' . · 4
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen R helyén hidrogénatomot tartalmazó, a F-, G-, H- vagy J-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen legalább egy olyan, az F-, G-, H- vagy J-vegyül élcsoportba tartozó (I) általános képletű ciki ohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy 9
S(O)2R , ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
előnyösen
7 7 2 Q
R jelentése hidrogénatom, C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR , ahol X jelentése oxigénatom;
különösen előnyösen
7
R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ;
„7 előnyösen R jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom vagy telített, helyettesítetlen egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
különösen előnyösen metil-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek továbbá előnyösen legalább egy olyan, az F-, G- vagy H-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
5
R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot és a kötelezően jelenlevő nitrogénatom mellett 0 vagy 1 további nitrogén-, kénvagy oxigén-heteroatomot tartalmazó heterociklust képez;
mimellett az R és R által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mimellett ezek további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek; 45 előnyösen az R és R által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel van kondenzálva;
különösen előnyösen az R és R által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű heterociklust képez.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen az F-, G- vagy H-vegyületcsoportba tartozó olyan (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; különösen előnyösen hidrogénatom vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen legalább egy olyan, az F-, G-, H- vagy J-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofüranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek továbbá előnyösen legalább egy olyan, az F-, G-, Élvágy J-vegyül élcsoportba tartozó (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaznak, amelyben
R5 jelentése -CHRHR12, -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12,
17 17 12 12
-CHR1 -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
előnyösen
R5 jelentése-CHR11 R12, -CHRU-CH2R12, -CHRH-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, 1 ? 17
-C(Y)-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2R (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom);
különösen előnyösen
R5 jelentése -CHRHR12, -CHRH-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 12 vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
Különösen előnyösek az utóbbi csoportba tartozó olyan gyógyszerek, amelyek (I) általános képletű hatóanyagában
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
előnyösen hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen C(O)O-(1-2 szénatomos alkil)-csoport;
különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport;
és/vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofüranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, füril-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, fúranil-, benzofüranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirímidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofüranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, füril-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
A találmány szerinti gyógyszerek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származék mellett adott esetben megfelelő segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. Segédanyagként és/vagy adalékanyagként hordozóanyagok, töltőanyagok, oldószerek, hígítóanyagok, színezőanyagok és/vagy kötőanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerek folyékony állapotban állíthatók elő, pl. injekciós oldatok, cseppek vagy ivófolyadékok. A találmány szerinti gyógyszerek továbbá félszilárdak lehetnek, pl. granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák vagy aeroszolok. A segédanyagok és mennyiségük megválasztása az adagolás módjától függ. A találmány szerinti gyógyszerek orálisan, perorálisan, parenterálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan, rektálisan vagy helyi úton (pl. a bőrre, nyálkahártyákra és szemekre) adagolhatok. Az orális gyógyszerformák pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, ivófolyadékok és szirupok lehetnek. Parenterális, helyi úton vagy belélegeztetéssel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható szárazkészítményeket és sprayt alkalmazhatunk. A perkutáns adagolási formák a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet depotban, oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő anyag jelenlétében tartalmazhatják. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok az orális vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthatok fel. A találmány szerinti gyógyszerek elvileg a szakember által ismert további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A betegnek beadandó hatóanyagmennyiség a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a megbetegedés súlyosságától függ. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok dózisa általában 0,005-1000 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származék mellett előnyösen még egy opioidot, előnyösen erős opioidot, különösen előnyösen morfint, vagy valamely érzéstelenítőszert, előnyösen hexobarbitált vagy halothánt tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerek az (I) általános képletű helyettesített cikiohexán-1,4-diamin-származékot előnyösen tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem-ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában tartalmazhatják.
Az ORL1-receptort - mint a technika állásának ismertetésénél már említettük - különösen fájdalomfolyamatoknál azonosították. Ennek megfelelően a találmány szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá a K-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhasználása adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A képletben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletü gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R3 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
.
R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
1112 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, 12 12 17
-C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 csoport (ahol
Y jelentése O, S vagy H2);
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése hidrogénatom, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
azzal a feltétellel, hogy
12 • ha R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R és R közül leg4 alább az egyik hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R
5 alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R és R együtt nem képviselhet heterociklust.
Találmányunk tárgya továbbá valamely, az L-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származék felhasználása adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A képletben 1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet tesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R3 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R7 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szenatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 csoport (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez.
····»· · **J· “
Találmányunk tárgya továbbá az M-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhasználása adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A képletben
6
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
3
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
.
R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil7 7 2 Q O Q
-csoport; vagy C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
• 4 · · · * *·» ··*«· · · ·*** · ♦· ···· · ·<
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
o
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport;
5Ί vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez.
Találmányunk tárgya továbbá valamely, az N-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képlett helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származék felhasználása adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képlett gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he58 lyettesitett aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R3 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
*7 7 δ O 9
R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R7 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazolancu, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport-helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
12
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11-ch2-ch2r12, -chr^c^c^-ci^r12, -c(Y)r12, 12 12 12
-C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport.
Mint azt a bevezetésben már említettük, az 0RL1-receptor a fájdalomfolyamatban betöltött funkciója mellett sok más fiziológiai folyamatban is különösen fontos gyógyászati szerepet játszik.
A találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően az O-vegyületcsoportba tartozó találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhasználása adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott alakban vagy savak vagy bázisok formájában, vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok alakjában szorongásos állapotok, stressz és stressz-szel összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív diszfunkciók, tanulási- és emlékezet-nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkohol és/vagy kábítószer és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális működési zavarok, kardiovaszkuláris megbetegedések, hipotenzió, hipertenzió, Tinitus, Pruritus, migrén, hallási zavarok, gyenge bélmotilitás, megzavart táplálékfelvétel, anorexia, elhízás, lokomotorikus zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, továbbá izomrelaxáns, antikonvulzív vagy anesztetikus gyógyszerek előállítására, illetve opioid analgetikumokkal vagy érzéstelenítőkkel történő együttes adagolásra, illetve diurézis vagy antinatriurézis és/vagy anxiolízis kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A képletben 1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsoló dó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
g
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletü gyűrűt képez;
R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
12
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 csoport (ahol
Y jelentése O, S vagy H2);
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
R jelentése hidrogénatom, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez.
A találmány szerinti felhasználások során az (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereomerek és/vagy az enantiomerek nem-ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában alkalmazhatjuk.
A fenti felhasználások során előnyösen olyan, a K-, L- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat alkalmazhatunk, amelyekben
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet1 2 tesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 lyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R és R együtt (012)4.5 képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen
1212
R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
A fenti felhasználás során előnyösen olyan, az M-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat alkalmazhatunk, amelyben
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
2
R és R együtt (CH2)4-5 képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen 1 2
R és R együtt (€112)5 képletű gyűrűt képez.
A fenti felhasználás során előnyösen olyan, az N-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékokat alkalmazhatunk, amelyekben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
előnyösen
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 lyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
különösen előnyösen 1 2.
R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport;
vagy f
R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
2
R és R együtt (012)4.5 képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen 1 2
R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
A fenti felhasználásnál előnyösen olyan, a Κ-, M-, N- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat alkalmazhatunk, amelyekben
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport; telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indalil-, benzodioxa nil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A fenti felhasználás során előnyösen alkalmazhatunk olyan, az L-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
A felhasználások során előnyösen R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó K-, L-, M-, Nvagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat alkalmazhatunk.
A fenti felhasználások során előnyösen alkalmazhatunk olyan, a K-, L-, M-, N- vagy
Ο-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
Λ 7 7 R 00
R jelentése hidrogénatom, C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy
S(O)2R (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
előnyösen 4 7 7 £Q
R jelentése hidrogénatom, C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR (ahol X jelentése oxigénatom);
különösen előnyösen 47
R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1 -3 szénatomos alkil-csoport;
különösen előnyösen metil-csoport.
A fenti felhasználások során előnyösen alkalmazhatunk olyan, a K-, L-, M- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot és a kötelező nitrogénatom mellett 0-1 további nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó heterociklust képez;
mimellett az R4 és R5 által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mimellett ezek további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel van kondenzálva;
különösen előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű heterociklust képez.
A fenti felhasználások során előnyösen alkalmazhatunk olyan, a K-, L-, M- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -6 szénatomos alkil-csoport; különösen előnyösen hidrogénatom vagy telített, egyenesláncú, helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
A fenti felhasználások során előnyösen alkalmazhatunk olyan, a K-, L-, M-, N- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktih, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazQlil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
A fenti felhasználások során előnyösen alkalmazhatunk olyan, a K-, L-, M-, N- vagy O-vegyületcsoportba tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R5 jelentése-CHR1 2 -CHR11-CH2r'2, -CHRn-CH2-CH2R12,
1? 1? 1? 1?
-CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy
-C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
előnyösen
R5 jelentése -CHRUR12, -CHR11-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, 12 12
-C(Y)-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2R (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom); különösen előnyösen
1112 11 12 11 12 12
R jelentése -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR -CH2-CH2R , -C(Y)R vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
A fenti kiviteli alak során előnyösen alkalmazhatunk olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat, amelyekben
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
előnyösen hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen C(O)O-(1-2 szénatomos alkil)-csoport;
különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport;
és/vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja szerint gyógyászati hatóanyagként olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékokat alkalmazunk és állítunk elő, amelyekben R1 * * 4 és R5 együtt nem képez heterociklust.
Találmányunk tárgya továbbá kezelési eljárás fájdalom, különösen krónikus fájdalom kezelésére rászoruló embernek vagy emlősnek a fenti indikációkban, oly módon, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely találmány szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot vagy valamely találmány szerinti gyógyszert adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárást a jelen leírásban és a példákban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmas az (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származék előállítására. Az eljárás az alábbi lépésekből áll:
2 ,
a) Az 1. reakciósémán feltüntetett módon valamely (II) általános képletű S és S védett ciklohexán-1,4-diont valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltatunk. A reakció során (III) általános képletű védett N-helyettesített-l-amino-4-oxo-ciklohexán-karbonitril-származékot ka70 punk. Adott esetben és tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezünk, alkile-zünk vagy szulfonálunk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védöcsoportot tar-talmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk.
b) A 2. reakciósémán feltüntetett módon a (III) általános képletű amino-nitrilt vala- mely szerves fém-vegyülettel, előnyösen fém-R általános képletű Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel történő reagáltatással (IVa) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védöcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfo-náljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk.
c) A 3. reakciósémán feltüntetett módon a (IVa) általános képletű vegyületből az S1 és S védőcsoportot lehasítjuk és ily módon (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott eseten ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk.
d) A 4. reakciósémán feltüntetett módon a (IV) általános képletű 4-helyettesített-4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR°4R°5 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetjük alá és ily módon (V) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R es/vagyR es/vagyR es/vagyR es/vagyR helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A fenti képletekben
2 3 4 5
R , R , R , R és R jelentése az (I) általános képletű A-vegyületcsoportnál megadott; és R01 és R°2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; R04 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR1 *R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy
-C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és • ·· · * · · ···· · • ·β ···· * *· .
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy R04 és R°5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklust képez; és
2.
S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy együtt valamely védőcsoportot, előnyösen monoacetált képez.
Az alkilezés kifejezésen az ugyanehhez az eredményhez vezető reduktív aminálás is értendő.
Találmányunk tárgya továbbá az un. alternatív-eljárásnak nevezett eljárás a találmány szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származék előállítására, amely az alábbi lépésekből áll:
2
a) Az 5. reakciósémán feltüntetett módon valamely (II) általános képletű, S és S csoporttal védett ciklohexán-l,4-diont valamely HNR°4R°3 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot kapunk. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R04 és/vagy R05 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R°4 és/vagy R°5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk.
b) A 6. reakciósémán feltüntetett módon a (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR01R02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltatjuk és ily módon (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-származékot állítunk elő. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén ··:· ·..*.:.. **r hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk.
c) A 7. reakciósémán feltüntetett módon a (VII) általános képletű ciklohexanon-nit3 ril-származékot valamely szerves fém-vegyülettel, előnyösen fém-R általános képletű
2
Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatjuk, majd az S és S védőcsoportot lehasítjuk és ily módon (V) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékot állítunk elő. Ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védöcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A fenti képletekben
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű A-vegyületcsoportnál megadott; és R01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
··:· \2· .:2. *·»* 22:
R jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
R05 jelentése védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
111? 11 1? 11 12 11 1?
-CHR R , -CHR -CH2R , -CHR -CH2-CH2R , -CHR -CH2-CH2-CH2R , 1? 1? 1? 12
-C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése H2);
R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy R04 és R°5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklust képez; és
S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy együtt valamely vedőcsoportot, előnyösen monoacetált képez.
Mindkét találmány szerinti eljárásnál az R01, R02, R°4, R°5 és/vagy R06 helyén levő védőcsoport előnyösen alkil-, benzil- vagy karbamát-csoport, előnyösen FMOC, Z vagy Boc lehet.
A fő-eljárás d) lépésénél a reduktív aminálást előnyösen ammonium-formiát, ammónium-acetát vagy NaCNBH3 jelenlétében végezhetjük el.
A fő-eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a d) lépésnél a (IV) általános képletü vegyületet HNR04R°5 általános képletü vegyülettel történő reduktív aminálás helyett hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd az oxim-képződés után redukáljuk.
Az alternatív eljárás b) lépésénél előnyösen járhatunk el oly módon, hogy R01 helyén hidrogénatomot tartalmazó HNR01R02 általános képletü vegyületet alkalmazunk, a cianiddal ····· · · ··»· * • ·*»··· · ·· történő reagáltatást TMSCN-el végezzük el, majd adott esetben az R01 védőcsoportot bevisszük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
• » * · · * ··* ··:· *..···’
Példák
Az előállított vegyületek kitermelését nem optimalizáltuk.
Valamennyi hőmérséklet korrigálatlan érték.
Az ekvivalens kifejezés anyagmennyiség ekvivalenst jelent.
Az M rövidítés mól/liter-ben megadott koncentrációra vonatkozik.
Az oszlopkromatografálásnál az E. Merck (Darmstadt) cég kovasavgél 60 (0,040-0,063 mm) termékét alkalmazzuk.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatoknál a E. Merck (Darmstadt) cég kovasavgél 60 F 254 HPTLC-készlemezeit alkalmazzuk.
A kromatográfiás vizsgálatoknál használt oldószer-elegyek arányát térfogat/térfogat-ban adjuk meg.
1. példa
N'-Benzil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
200 g l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-ont 200 ml metanollal, 1680 ml 40 tömeg%-os vizes dimetilamin-oldattal, 303 g dimetilamin-hidrokloriddal és 200 g kálium-cianiddal elegyítünk. A reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. A kapott fehér szuszpenziót 4x800 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradékot kb. 500 ml diklór-metánban felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 265 g 8-dimetilamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilt kapunk.
50,0 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilt 400 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk, jégfurdőn történő hűtés közben nitrogén-atmoszférában kereskedelmi for77 galomban levő fenil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal képezett 2 mólos oldatát (216 ml) csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletre történő felmelegedés közben keverjük. Feldolgozás céljából jégfürdőn való keverés közben 200 ml 20 tömeg%-os jéghideg ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a fázisokat 30 perc múlva szétválasztjuk. A vizes réteget 2x250 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 60,0 g dimetil-(8-fenil-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amint kapunk.
165 ml 32 tömeg%-os sósavat 100 ml vízzel hígítjuk, ezután a kapott kb. 6 mólos sósavba 60,0 g dimetil-(8-fenil-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, 3x50 ml dietil-éterrel mossuk, 100 ml 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk (pH > 10) és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 36,1 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont kapunk.
2,00 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont 30 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn előbb 986 g benzil-amint, majd 794 μΐ jégecetet adunk hozzá. Az elegyhez 15 perc alatt részletekben 2,72 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk, majd a reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. Feldolgozás céljából 15 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10), majd 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterrel egy térfogatrész vizes 25 tömeg%-os ammónia-oldat hozzáadása mellett kovasavgélen kromatografáljuk. 844 mg apolárisabb N'-benzil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin diasztereomert kapunk, amelyet 6,8 ml 2-butanonban történő oldással, 27,1 μΐ víz, majd 381 μΐ klór-trimetil-szilán hozzáadásával és egy éjjelen át történő keveréssel a megfelelő hidrokloriddá alakítunk. Kitermelés 843 mg.
2. példa
N'-BenziI-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer * ·»· ··< ···· ·..· /··. ’·»' *.*
Az 1. példában leírt módon 1,01 g Ν’-benzil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamint állítunk elő, amelyet oly módon alakítunk a hidrokloriddá, hogy 8,1 ml 2-butanonban oldjuk és előbb 32,5 pl vizet, majd 457 μΐ klór-trimetil-szilánt adunk hozzá és egy éjjelen át keverjük. 781 mg hidrokloridot kapunk.
3. példa l,N’-Dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l ,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
50,0 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilt (lásd 1. példa) 400 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk, jéghűtés közben nitrogén-atmoszférában kereskedelmi forgalomban levő benzil-magnézium-klorid 2 mólos tetrahidrofurános oldatát (214 ml) csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletre való felmelegedés közben keverjük. Feldolgozás céljából keverés közben jégfürdőn történő hűtés mellett 200 ml jéghideg 20 tömeg%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat 30 perc múlva szétválasztjuk. A vizes réteget 2x250 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 78,4 g nyersterméket kapunk, amely túlnyomórészt (8-benzil-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-dimetilaminból áll és további tisztítás nélkül alakítható tovább.
200 ml 32 tömeg%-os sósavat 120 ml vízzel hígítunk és a kapott kb. 6 mólos sósavba 78,4 g nyers (8-benzil-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamint mérünk be. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, 3x100 ml dietil-éterrel mossuk, jéghűtés közben 100 ml 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk (pH > 10) és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 50,4 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont kapunk.
2,00 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont 30 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn előbb 926 mg benzil-amint, majd 746 μΐ jégecetet adunk hozzá. Ezután 15 perc alatt részletekben 2,56 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. Feldolgozás céljából 15 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10), majd 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az ·*·· · ·> »e·· $ ·· egyesített szerves fázisokat 2x20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterrel egy térfogat% 25 tömeg%-os vizes ammónia-oldat hozzáadása mellett kovasavgélen kromatografáljuk. 774 mg l,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin apoláris diasztereomert kapunk, amelyet oly módon alakítunk hidrokloriddá, hogy 6,2 ml 2-butanonban oldjuk, előbb 23,8 pl vizet, majd 334 pl klór-trimetil-szilánt adunk hozzá és egy éjjelen át keverjük. 731 mg hidrokloridot kapunk.
4. példa l,N'-Dibenzil-N,N-dimeti!-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 3. példában leírt módon 820 mg l,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamint állítunk elő, amelyet oly módon alakítunk a hidrokloriddá, hogy 6,6 ml 2-butanonban oldjuk és előbb 25,2 μΐ vizet, majd 354 μΐ klór-trimetil-szilánt adunk hozzá és egy éjjelen át keverjük. 793 mg hidrokloridot kapunk.
5. példa N-(4-Benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid
6,00 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) 90 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn előbb 1,53 g n-propilamint, majd 3,36 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután részletekben 15 perc alatt 7,68 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. Feldolgozás céljából 45 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10) és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (6,43 g) dietil-éterrel 5 térfogat% 25 tömeg%-os vizes ammónia-oldat hozzáadása mellett kovasavgélen kromatografáljuk.
707 mg l-benzil-N,N-dimetil-N'-propil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk.
700 mg l-benzil-N,N-dimetil-N'-propil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert ml diklór-metánban oldunk és 370 μΐ trietil-amint és kb. 10 mg 4-dimetilamino-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyhez jeges-metanolos fürdőn való hűtés közben 311 pl benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre való felmelegedés közben egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 10 ml 5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 10 ml vizet adunk hozzá, 10 percen át keverjük, majd 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A végtermékből (834 mg) az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban 909 mg N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidrokloridot állítunk elő.
6. példa N,N-Dimetil-l-fenil-N'-propiI-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
10,0 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont 160 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn előbb 2,72 g n-propilamint, majd 5,97 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután 15 perc alatt részletekben 13,6 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá.
A reakcióelegyet kb. 65 órán át keverjük. Feldolgozás céljából 85 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10), majd 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5,00 g kapott nyerstermékhez (9,79 g) 1 térfogatrész 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid oldatot tartalmazó dietil-étert adunk és kovasavgélen kromatografáljuk, majd 1-40 %-ig emelkedő metanol-tartalmú oldószerrel eluáljuk. Az N,N-dimetil-l-fenil-N'-propil-ciklohexán-l,4-diamin aprolárisabb (2,79 g) és polárisabb (1,33 g) diasztereomerjét kapjuk. Az apolárisabb diasztereomer mintájából (356 mg) az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban 253 mg megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
7. példa N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
AzN,N-dimetil-l-fenil-N'-propil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomerjét (1,00 g, lásd 6. példa) 15 ml diklór-metánban oldjuk, majd előbb 560 μΐ trietil-amint és utána kb. 10 mg dimetilamino-piridint adunk hozzá. Jeges-metanolos fürdőben való hűtés
közben 468 μΐ benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 12 ml 5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 12 ml vizet adunk hozzá, 10 percen át keverjük, 3x25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termékből (1,31 g) az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban az N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid apolárisabb diasztereomerjét (1,01 g) állítjuk elő.
8. példa
N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
Az Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-N'-propil-ciklohexán-1,4-diamin polárisabb diasztereomerjét (1,00 g, lásd 6. példa) 15 ml diklór-metánban oldjuk, majd 560 pl trietil-amint és kb.
mg dimetilamino-piridint (DMAP) csepegtetünk hozzá. Jeges-metanolos hűtőn való hűtés közben 468 pl benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletre való felmelegedés közben keverjük. Feldolgozás céljából 12 ml 5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 12 ml vizet adunk hozzá, 10 percen át keverjük, majd 3x25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termékből (1,29 g) az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban az N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid polárisabb diasztereomerjét (752 mg) állítjuk elő.
9. példa l,N'-Dibenzil-N,N,N’-trimetiI-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
10,0 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) 150 ml p-a. tetrahidrofuránban oldunk, majd jégfurdőn keverés közben 5,24 g benzil-metil-amint és utána 5,61 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután 15 perc alatt 12,8 g nátrium-triacetoxi-borohidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 75 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10) és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután 2x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (13,1 g) kovasavgélen
kromatografáljuk és etil-acetáttal, majd 0-40 térfogat%-os gradiens szerint etil-acetát/metanol elegyekkel eluáljuk. 5,23 g keverékfrakció mellett az N,N-dimetil-l-fenil-N'-propil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb (5,37 g) és polárisabb (1,20 g) diasztereomerjét kapjuk. Az apolárisabb diasztereomerből az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban 5,44 g megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
10. példa l,N'-Dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 9. példában leírt módon 1,20 g l,N'-dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomerből 1,24 g megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
11. példa
N-(4-Benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-metil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
15,0 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) 225 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn 4,38 g metilamin-hidrokloridot, 8,9 ml trietil-amint és 8,40 ml jégecetet adunk hozzá. Ezután 15 perc alatt 19,2 g nátrium-triacetoxi-borohidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 110 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10), és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (15,0 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1 térfogat% 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadása mellett metanollal eluáljuk. 11,6 g jelentősen szennyezett terméket kapunk, amelyet ezután kovasavgélen kromatografálunk és etil-acetáttal, majd 25-50 %-os emelkedő metanol gradiens szerint etil-acetát/metanol elegyekkel (térfogat%) eluálunk.
Cisz/transz-keverék formájában 6,67 g l-benzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk.
3,00 g l-benzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-l,4-diamint 50 ml diklór-metánban oldunk, majd 1,78 ml trietil-amint és kb. 10 mg dimetilamino-piridint adunk hozzá. Jeges-metanolos hűtőn való hűtés közben 1,41 ml benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletre való felmelegedés közben keverjük. Feldolgozás céljából 50 ml 5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 50 ml vizet adunk, 10 percen át keverjük, 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (3,61 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metanol/éter eleggyel eluáljuk. Az N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-metil-benzamid polárisabb diasztereomerjét kapjuk (231 mg), amelyből az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban 188 mg megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
12. példa
N-(4-Benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-etil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
15,0 g 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) 225 ml p.a. tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben jégfürdőn 2,89 g etilamint, majd 8,40 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 19,2 g nátrium-triacetoxi-borohidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Feldolgzás céljából 110 ml 2 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá (pH > 10) és 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (15,7 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1 térfogat% vizes 25 tömeg%-os ammónium-hidroxid oldat hozzáadása mellett metanollal eluáljuk. 14,1 g jelentősen szennyezett terméket kapunk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk és 1 térfogat% 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadása mellet metanollal eluálunk. 12,1 g l-benzil-N'-etil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk, a cisz/transz-keverék formájában.
3,00 g l-benzil-N'-etil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamint 50 ml diklór-metánban oldunk, majd 1,68 ml trietil-amint és kb. 10 mg dimetilamino-piridint adunk hozzá. Jeges-metanolos fürdőn való hűtés közben 1,40 ml benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletre való felmelegedés közben keverjük. Feldolgozás céljából 50 ml 5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá, 10 percen át keverjük, 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (4,05 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metanol/éter eleggyel eluáljuk. AzN-(484
-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-etil-benzamid polárisabb diasztereomerjét kapjuk (1,09 g), amelyből az 1. példában leírt módon vízzel és klór-trimetil-szilánnal 2-butanonban 1,01 mg megfelelő hidrokloridot állítunk elő.
13. példa l-Benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid
14,5 g 3-formil-indolt és 13,9 g hidroxilamin-hidrokloridot 80 ml vízmentes piridin és 80 ml vízmentes etanol elegyében 2 órán át forralunk. A kezdetben sárga reakcióelegy bizonyos idő után erős vörös színt vesz föl. Az oldószerelegyet vákuumban ledesztilláljuk. A piridin eltávolítása céljából a maradékot 30-30 ml etanollal háromszor szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük és mágneses keverővei 30 percen át erősen keverjük. A képződő rózsaszín szilárd anyagot tartalmazó reakcióoldatot hűtőszekrényben 2 órán át hűtjük. A kapott oximot leszűrjük, 3x25 ml vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. 15,6 g lH-indol-3-karbaldehid-(Z)-oximot kapunk. Op.: 190-193 °C.
4,8 g lH-indol-3-karbaldehid-(Z)-oximot 100 ml metanolban szuszpendálunk (nehezen oldódik) és 100 ml 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal hígítunk. A reakcióedényt enyhe argon árammal állandóan átöblítjük. Az elegyhez részletekben 20 g Devarda-ötvözetet adunk. A hozzáadást a reakció hevességének megfelelően szabályozzuk. A reakcióelegyet időnként jegesvízzel hűtjük. A beadagolást 2 óra után befejezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot 4x50 ml éterrel extraháljuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml toluolból való átkristályosítással tisztítjuk. Drapp szilárd anyag alakjában 2,2 g C-(lH-indol-3-il)-metilamint kapunk. Op.: 90-94 C. A termék színe fény hatására szobahőmérsékleten gyorsan változik. A termék sötét üvegben és jégszekrényben néhány napon át tárolható.
292 mg C-(lH-indol-3-il)-metilamint argon-atmoszférában 10 ml 1,2-diklór-etánban részben oldunk. Ezután 463 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa), 4 ml jégecetet és 550 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 10 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget éterrel kétszer extraháljuk, majd nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. Ezután 4x10 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokból a feldolgozás alatt világos csapadék válik ki. A csapadékot lehűlés után szűrjük, hideg etil-acetáttal kétszer mossuk és szárítjuk.
235 mg szilárd fehér terméket kapunk. Op.: 194-198 °C.
217 mg fenti terméket 30 ml 2-butanon és 10 ml etanol elegyében oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 1,5 ml 1,85 mólos telített etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. 2 óra elteltével csapadék még nem válik ki. Az oldószer-mennyiségének csökkentésekor és hűtésekor sem válik ki hidroklorid. Ezért a reakcióelegyet 40 °C-on vákuumban szárazra pároljuk és a fölös mennyiségű sósavat kihajtjuk. Maradékként világos rózsaszínű szilárd anyag alakjában 260 mg l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 170-174 °C. ,
14. példa l-Benzil-N'-[2-(lH-indoI-3-il)-l-metil-etiI]-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék
348 mg DL-a-metil-triptamint argon-atmoszférában 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldunk (átlátszó oldat), 463 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) és 229 pl jégecetet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd
550 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 20 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidroxid oldattal erősen megsavanyítjuk (pH > 10). Gélszerű csapadék válik ki, amelyet etil-acetátban oldunk. A vizes réteget 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összes etil-acetátos fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Üvegszerű szilárd anyag alakjában 766 mg cisz- és transz-l-benzil-N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin keveréket kapunk. Op.: 48-53 °C.
15. példa l-Benzil-N’-indan-5-il-N,N-dimetiI-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid
260 mg 5-amino-indánt és 462 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) argon-atmoszférában szárított 1,2-diklór-etánban oldunk és 2 g nátrium-szulfáttal szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A kapott elegyhez 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet bepároljuk. A maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 440 mg l-benzil-N'-indan-5-il-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a fenti bázist 8 ml 2-butanonban oldjuk és 1,75 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kiváló nyersterméket szűrjük és szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 280 mg l-benzil-N'-indan-5-il-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 200-203 °C.
16. példa l-BenziI-N'-indan-l-il-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
266 mg 1-amino-indánt és 462 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa) argon-atmoszférában szárított 1,2-diklór-etánban oldunk és 2 g nátrium-szulfáttal szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A kapott elegyhez 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 696 mg l-benzil-N'-indan-l-il-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamintkapunk.
A hidroklorid előállítása céljából a fenti bázist 10 ml 2-butanonban oldjuk és 2,80 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 540 mg cisz- és transz-l-benzil-N'-indan-l-il-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-dimin-dihidroklorid keveréket kapunk. A fehér szilárd anyag 170-172 °C-on olvad.
17. példa N’-Indan-l-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin
266 mg l-amino-indánt és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml szárított 1,2-diklór-etánban és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 5x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 200 mgN'-indan-l-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk. Op.: 99-101 °C.
18. példa N’-(lH-Indol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin
264 mg 5-amino-indánt és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 315 mg N'-(lH-indol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamint kapunk. Op.: 191-192 °C.
19. példa
N'-(lH-Indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexáii-l,4-diamin, cisz/transz-keverék
292 mg C(lH-indol-3-il)-metil-amint argon-atmoszférában 15 ml szárított 1,2-diklór-etánban és 5 ml tetrahidrofüránban oldunk. A kapott csaknem átlátszó oldathoz 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont, 4 millimól jégecetet és 550 mg nátrium-triacetoxi·.<···!·
-borohidridet adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyhez feldolgozás céljából 20 ml vizet adunk és 1 órán át erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x10 ml éterrel extraháljuk, majd 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A vizes fázist 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kiváló szilárd anyagot 50 ml etil-acetátban melegítés közben oldjuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (382 mg) 1 ml metanol és 5 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és kevés etil-acetáttal mossuk. Cisz/transz-keverék formájában 156 mg N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamint kapunk.
20. példa
N'-(lH-Indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer
A 19. példa szerint kapott anyalúgot bepároljuk. Az N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomerjét kapjuk. Kitermelés 173 mg. Op.: 170-178 °C.
21. példa
N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer
320 mg triptamint argon-atmoszférában 10 ml szárított 1,2-diklór-etánban oldunk. Ezután 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont, 229 μΐ jégecetet és 550 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 20 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A vizes fázis pH 10 értéken tejszerűen megzavarosodik. Ezután 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (674 mg) 2x5 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. Az N-'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomerjét (22 mg) kapjuk. Op.: 134-138 °C.
• - · · ’ · •J··..·
22. példa N’-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék
A 21. példában leírt módon 320 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin cisz/transz-keveréket állítunk elő. Op.: 149-153 °C.
23. példa
N*-Indan-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-cikIohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer 266 mg 5-amino-indánt és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml szárított 1,2-diklór-etánban oldunk. Ezután 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol elegyben oldjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 270 mg N'-indan-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk. Op.: 162-164 °C.
24. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etiI]-N,N-dimetiI-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer
348 mg (2 millimól) DL-a-metil-triptamint argon-atmoszférában 10 ml szárított 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldathoz 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 229 μΐ jégecetet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 550 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 15 ml vízzel elegyítjük. Az átlátszó fázisokat elválasztjuk, a vizes réteget 10 ml éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A vizes fázist 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (723 mg) 2 ml etil-acetát és 6 ml ciklohexanon elegyéből átkristályosítjuk. Az ···;··.> '·*
Ν'- [2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -metil-etil] -Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomerjét kapjuk. Kitermelés 128 mg. Op.: 155-162 °C.
25. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamm, cisz/transz-keverék
A 24. példában leírt módon 375 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin cisz/transz-keveréket állítunk elő. Sötétsárga olaj.
26. példa
N'-[2-(5-Benziloxi-lH-indol-3-iI)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék
440 mg (1,65 millimól) 5-benziloxi-triptamint argon-atmoszférában 14 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az enyhén zavaros oldathoz 359 mg (1,65 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 189 μΐ (3,3 millimól) jégecetet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 462 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 15 ml vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 20 ml éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A vizes réteget 2x10 ml éterrel és 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (686 mg) 35 ml etil-acetát és 5 ml ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. 396 mgN'-[2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin cisz/transz-keveréket kapunk. Op.: 130-13.4 °C.
27. példa N'-(9H-Fluoren-l-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid
181 mg (1 millimól) 1-amino-fluorent és 217 mg (1 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldunk. A kapott elegyhez 1 millimól jégecetet és 300 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fá- zist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 200 mg N'-(9H-fluoren-l-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk. A hidroklorid előállítása céljából a fenti bázist 5 ml 2-butanonban oldjuk és 0,7 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kapott N'-(9H-fluoren-l-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidrokloridot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 220 mg. Op.: 223-225 °C.
28. példa
N'-Indan-2-il-N,N-dimetil-l-feniI-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
266 mg (2 millimól) 2-amino-indánt és 434 mg (2 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. A kapott elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 490 mg N'-indan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk. A bázist a hidroklorid előállítása céljából 10 ml 2-butanonban oldjuk és 2 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Az N'-indan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid cisz/transz-keveréket szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 540 mg. Op.: 224-226 °C.
29. példa
N'-(9H-Fluoren-9-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
362 mg (2 millimól) 9-amino-fluorent és 434 mg (2 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez ml jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH
-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 5x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 440 mg N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk, amelyet a hidroklorid előállítása céljából 10 ml 2-butanonban oldunk és 1,55 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. A kapott N-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dtaetil-l-fenll-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid cisz/transz-keveréket szűrjük és szárítjuk. Kitermelés
460 mg. Op.: 202-205 C.
30. példa l-Benzil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin
181 mg (1 millimól) 1-amino-fluorent és 231 mg (1 millimól) 4-benzil-4-dimetilanuno-cikiohexanont argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 1 millimól jégecetet és 300 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakctóelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 150 mg l-benzil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamintkapunk.
Op.: 123-125 °C.
31. példa l-Benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-NM-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin,cisz/transz-keverék
292 mg C-(lH-indol-3-il)-metilamint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-drklór-etanban részben oldunk. Ezután 463 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont (lásd 3. példa), 4 millimól jégecetet és 550 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpermiét szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyhez feldolgozás céljából 10 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget éterrel kétszer extrahaljuk és nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. Ezután 4x10 ml etil-acetáttal ismét
·.% “** extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokból még a feldolgozás alatt világos színű csapadék válik ki. A terméket lehűtés után szűrjük, hideg etil-acetáttal kétszer mossuk és szárítjuk. 235 mg l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin cisz/transz-keveréket kapunk. Op.: 194-198 °C.
32. példa
N,N-Dimetil-N'-(l-metil-lH-indol-3-il-metil)-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék
450 mg C-(lH-indol-3-il)-metilamint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban részben oldunk. Ezután 609 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont, 5,6 millimól jégecetet, 2 g nátrium-szulfátot és 770 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 20 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x5 ml éterrel mossuk, nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk, majd 2x5 ml éterrel és 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 100:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel eluáljuk. 52 mg N,N-dimetil-N'-(l-metil-lH-indol-3-il-metil)-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin cisz/transz-keveréket kapunk.
33. példa
N,N-Dimetil-N'-(l-metil-lH-indol-3-il-metil)-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, polárisabb diasztereomer
A 32. példában leírt módon 106 mg N,N-dimetil-N'-(l-metil-lH-indol-3-il-metil)-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk.
34. példa
N'-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-etil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
1,16 g (30,3 millimól) lítium-alumínium-hidridet 100 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz argon-atmoszférában 4,04 g (30,3 millimól) vízmentes alumínium-kloridot adunk. Ezután 5 perc alatt 5,25 g (30,3 millimól) benzo[b]tiofen-3-aceto94 nitril 70 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 napon át forraljuk, majd további 930 mg lítium-alumínium-hidridet és 500 mg alumínium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából 80 ml 20 tömeg%-os vizes kálium-nátrium-tartarát oldattal semlegesítjük. A gázfejlődés befejeződése után a fázisokat szétválasztjuk. A zavaros vizes fázist üvegszűrőn szűrjük. A szűrőn levő maradékot etil-acetáttal mossuk. Az átlátszó vizes fázist 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 3,7 g nyers benzo[b]tiofen-3-il-etil-amint kapunk. Metanolos sósavval ragacsos hidrokloridot készítünk, amelyet azonnal a szabad bázissá alakítunk. Sárga olaj alakjában 794 mg benzo[b]tiofen-3-il-etil-amint kapunk, amelyet a további szintézisnél felhasználunk. Kitermelés 15 %.
289 mg (1,6 millimól) benzo[b]tiofen-3-il-etil-amint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk, majd 354 mg (1,6 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanon és 2 g nátrium-szulfát hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egy részletben 440 mg (2,0 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyhez 3 nap múlva 4 millimól jégecetet adunk és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából 20 ml vizet adunk hozzá és leszűrjük. A szilárd anyagot 2 mólos nátrium-karbonát oldatban és etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd ragacsos maradékot (213 mg) 5 ml 2-butanonban oldjuk és szobahőmérsékleten 500 μΐ (1,5 millimól) etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Az oldatot 2 óra elteltével szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük és 3x3 ml dietil-éterrel mossuk. Drapp színű szilárd anyag alakjában 217 mg cisz- és transz-N'-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid keveréket kapunk. Op.: 164-167 °C.
35. példa
N'-(2-Benzo[b]tiofen-3-iI-etil)-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
350 mg (1,9 millimól) benzo[b]tiofen-3-il-etil-amint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk, majd 463 mg (2 millimól) 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanon, 2 millimól jégecet és 2 g vízmentes nátrium-szulfát hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután egy részletben 550 mg (2,5 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából 10 ml 1,2-diklór-etánnal és 15 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük (379 mg, op.: 225-233 °C). Ezután a vizes fázis pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. 353 mg sárga olajat kapunk. A két anyagmennyiségből híg sósavas oldással, 2x15 ml dietil-éterrel végzett extrahálással, majd a vizes fázis 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11 értékre való beállításával, végül 3x20 ml etil-acetáttal végzett extrahálással viszkózus olaj alakjában 438 mg nyersterméket izolálunk.
366 mg kapott diasztereomer-keveréket 30 ml 2-butanonban oldunk és szobahőmérsékleten 847 μΐ (2,8 millimól) etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. A kiváló csapadék gyorsan újra feloldódik, majd 4 napon át szobahőmérsékleten végzett keverés után ismét kiválik. Ezután az elegyet 30 percen át hűtőszekrényben tartjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, 3x3 ml hideg 2-butanonnal mossuk és szárítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 338 mgN'-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid cisz/transz-keveréket kapunk. Op.: 225-229 °C.
36. példa
N'-Acenaften-l-il-N,N-dimetil-l-fenil-cikIohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
339 mg acenaften-l-il-amint és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 130 mg N'-acenaften-1 -il-N,N96
-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 0,5 ml 1,85 mólos etanolos sósavval 5 ml 2-butanonban a megfelelő dihidrokloridot kicsapjuk. Kitermelés 151 mg. Op.: 214-216 °C.
37. példa
N*-Acenaften-l-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
A 36. példában leírt módon fehér szilárd anyag alakjában 250 mg N'-acenaften-l-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 10 ml 2-butanonban 0,9 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 300 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 190-192 °C.
38. példa N'-Benzo[b]tiofen-5-il-l-benziI-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
300 mg 5-amino-benzotiofent és 463 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 6x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 520 mg N'-benzo[b]tiofen-5-il-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 15 ml 2-butanonban 1,93 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal a megfelelő dihidrokloridot kicsapjuk. Kitermelés 621 mg. Op.: 140-142 °C.
39. példa
N'-Benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamm-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
300 mg 5-amino-benzotiofént és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon97
-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 230 mg N'-benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 8 ml 2-butanonban 0,54 ml 1,85 mólos etanolos sósavval 243 mg megfelelő hidrokloridot csapunk ki. Op.: 155-157 °C.
40. példa
N’-BenzotiazoI-6-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
300 mg 6-amino-benzotiazolt és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Sárga szilárd anyag alakjában 220 mg N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 10 ml 2-butanonban 0,83 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 197 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 144-147 °C.
41. példa
N'-Benzo[l,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
302 mg benzo[l,2,5]tiadiazol-4-il-amint és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 ml jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahő98 mérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 40 mg polárisabb N'-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk, amelyből 2 ml 2-butanonban 0,15 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 35 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 122-125 °C.
42. példa
N'-[2-(lH-IndoI-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
3,00 g (17,2 millimól) DL-a-metil-triptamint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Ezután 3,70 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 1,5 ml jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4,7 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 20 ml 1,2-diklór-etánnal és 50 ml vízzel elegyítjük. Az átlátszó fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget 2x20 ml éterrel mossuk, majd 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 5x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A kapott nyersterméket (5,8 g drapp-barna színű szilárd anyag) kovasavgélen végzett kromatografálással és 199:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással előbb durva frakcionálásnak vetjük alá, majd finom tisztítást hajtunk végre. 1,20 g N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk. Op.: 158-160 °C.
g fenti vegyületből 100 ml 2-butanon és 30 ml aceton elegyében 840 pl klór-trimetil-szilánnal 977 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 170-174 °C.
43. példa
N'-Adamantan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidrokIorid
302 mg 2-adamantil-amint és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 15 ml száraz tetrahidrofuránban és 5 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 40 ml éterrel elegyítjük. A vizes réteget 2x20 ml éterrel mossuk, 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Drapp színű szilárd anyag alakjában 130 mg N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk, amelyből 0,34 ml 3,3 mólos etanolos sósavval 6 ml 2-butanonban 132 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. A termék melegítéskor 237 °C-tól bomlik.
44. példa N'-(9-Etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
421 mg 3-amino-9-etil-karbazolt és 435 mg 4-dimetilamno-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Barna szilárd anyag alakjában 288 mg I^'-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 10 ml 2-butanonban 0,95 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 339 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 145-150 °C.
45. példa N'-(3H-Benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
268 mg 5-amino-benzotriazolt és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon100
-atmoszférában 20 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 135 mgN’-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 5 ml 2-butanonban 0,54 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 98 mg megfelelő hidrokloridot csapunk ki. Op.: 168-173 °C.
46. példa
N’-(3H-Benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l-femI-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 45. példában leírt módon fehér szilárd anyag alakjában 122 mg N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 5 ml 2-butanonban 0,5 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 119 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 185-189 °C.
47. példa
N’-(9H-Fluoren-9-il)-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
22,9 g 2-jód-tiofént argon-atmoszférában 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 30 perc alatt 0 °C-on 35,7 ml tetrahidrofurános 2 mólos izopropil-magnézium-klorid oldattal elegyítjük. Az elegyet 3-5 °C-on 1 órán át reagáltatjuk, majd 10 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitril 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából 85 ml telített ammónium-kloridot adunk hozzá és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (21,3 g sötétbarna olaj) 140 ml 2-butanonban oldjuk és 9,1 ml klór-trimetil-szilánnal dimetil-(8-tiofen-2-il-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin-hidrokloridot állítunk elő. 8,74 g fehér szilárd anyagot kapunk.
' · · . *♦ :'·ί’ <·
101
8,68 g dimetil-(8-tiofen-2-il-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin-hidrokloridot 29 ml 7,5 mólos sósavban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben 5 mólos nátrium-hidrxid oldattal meglúgosítjuk, 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Sága szilárd anyag alakjában 5,66 g 4-dimetil-4-tiofen-2-l-ciklohexanont kapunk.
Op.: 108-110 °C.
362 mg 9-amino-fluorent és 434 mg 4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 5x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 440 mg N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-2-tiofen-l-il-ciklohexán-l,4-diamin cisz/transz-keveréket kapunk, amelyből 10 ml 2-butanonban 1,55 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 460 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 202-205 °C.
48. példa N'-Ciklooktil-N,N-dimetil-l-feniI-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid
254 mg ciklooktil-amint és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 15 ml száraz tetrahidrofuránban és 5 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 120 mg jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 2x30 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x30 éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (515 mg) kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 108 mg N'-ciklooktil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk, amelyből 2 ml 2-butanonban 0,25 ml 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 102 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 247-249 °C.
102
49. példa
N'-(lH-Indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
970 mg C(lH-indol-3-il)-metil-amint és 1,44 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 15 ml száraz tetrahidrofuránban és 50 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 13,2 millimól jégecetet és 1,82 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel és 30 ml éterrel elegyítjük és erőteljesen keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 2x15 ml éterrel mossuk, a pH-t 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be és 4x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (2,11 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 199:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel eluáljuk. 465 mgN'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk (op.: 182-184 °C), amelyből 20 ml 2-butanon és 50 ml aceton elegyében 443 μΐ klór-trimetil-szilánnal 498 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 164-168 C.
50. példa
N'-(lH-Indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 49. példában leírt módon 360 mgN'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 10 ml 2-butanon és 25 ml aceton elegyében 328 μΐ klór-trimetil-szilánnal 435 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 185-188 °C.
51. példa
N'-Benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
4,0 g (24,6 millimól) benzotiofen-3-karbaldehidet 25 ml piridin és 25 ml etanol elegyében oldunk. Keverés közben 3,4 g (49,2 millimól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A keletkező vöröses barna oldatot feldolgozás céljából bepároljuk és a maradékból a jelenlevő piridint 3x50 ml etanollal végzett desztillációval
103 eltávolítjuk. Az olajos maradékot 50 ml vízzel elegyítjük és egy éjjelen át erőteljesen keverjük. A kiváló rózsaszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,3 g benzotiofen-3-karbaldehid-oximot kapunk. Op.: 87-89 °C.
3,96 g (22,3 millimól) benzotiofen-3-karbaldehid-oximot 100 ml metanolban és 100 ml 5 mólos nátrium-hidroxid oldatban oldunk és argon-atmoszférában részletekben 14,1 g Devarda-ötvözetet adunk hozzá. A reakcióelegy felmelegszik és hidrogén-fejlődést tapasztalunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából lassan 100 ml vizet adunk hozzá; ismét heves reakció játszódik le. Az elegyet Celiten átszűrjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes fázist 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepárlása után zöld olaj alakjában 1,43 g C-benzo[b]tiofen-3-il-metil-amin marad vissza. 1,3 g (8 millimól) fenti amin 5 ml 2-butanonnal képezett oldatához 3,6 ml (12 millimól) 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloridot adunk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,18 g C-benzo[b]tiofen-3-il-metilamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 254-256 °C.
449 mg C-benzo[b]tiofen-3-il-metilamint és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz tetrahidrofuránban és 7 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 165 mg jégecetet és 825 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 41 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 2x20 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 8-9 értékre állítjuk be és 3x20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A sárga kristályos nyersterméket (787 mg) kromatográfiás szétválasztáshoz 7 ml metanolban oldjuk; az apolárisabb diasztereomer kiválik. Fehér szilárd anyag alakjában 247 mg N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, op.: 138-140 C. Ebből a bázisból 25 ml 2-butanonban 0,8 ml 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 187 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki.
Op.: 225-230 °C.
52. példa
N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
104
Az 51. példában leírt módon a nyerstermék metanolos oldatot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 113 mgN'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin polárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 10 ml 2-butanonban 0,28 ml 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal a megfelelő dihidrokloridot kicsapjuk. 120 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 252-254 °C.
53. példa
N'-Antracen-2-il-N,N-dimetil-l-feniI-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
386 mg 2-amino-antracént és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be és 4x20 ml nátrium-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Zöld szilárd anyag alakjában 132 mg N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 5 ml 2-butanonban 0,46 ml 1,85 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 104 mg megfelelő hidrokloridot csapunk ki. Op.: 169-172 °C.
54. példa
N'-Benzo[b]tiofen-3-il-metil-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
391 mg C-benzo[b]tiofen-3-il-metilamint és 554 mg 4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexanont argon-atmoszférában 18 ml vízmentes tetrahidrofíiránban és 6 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 144 mg jégecetet és 720 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradékot 20 ml 1 mólos sósavban felvesszük és 2x20 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 8-9 értékre állítjuk be és 3x20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és
:.:. . ’’ ·* *··’· '· 4 « * ···· * **
105 bepároljuk. A kapott világossárga olajat (904 mg) kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. 368 mgN'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 25 ml 2-butanonban 0,88 ml 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal a megfelelő dihidrokloridot kicsapjuk. Kitermelés 364 mg, op.: 246-255 °C.
55. példa
N’-Benzo[b]tiofen-3-il-metil-l-benzil-N,N-dimetiI-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
Az 54. példában leírt módon 347 mgN'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 25 ml 2-butanonban 0,83 ml 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal 418 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 242-248 °C.
56. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-iI-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb .diasztereomer
2,05 g magnéziumból és 17,7 g 2-bróm-naftalinból 65 ml száraz tetrahidrofuránban Grignard-oldatot készítünk. A Grignard-oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 9,0 g 8-dimetilamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitril 70 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció lejátszódása után jéghűtés közben a reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 2x70 ml dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (24,2 g) feldolgozás céljából 130 ml 2-butanonban oldjuk és jéghűtés közben 14,8 ml trimetil-szilil-kloriddal elegyítjük. A kiváló dimetil-(8-naftalin-2-il-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amint 6 órás keverés után leszűrjük. 6,09 g fehér szilárd anyagot kapunk.
6,09 g dimetil-(8-naftalin-2-il-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-amin-hidrokloridot 7,5 n sósavban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 32 órán át keverjük, majd 3x30 ml dietil106
-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját jéghütés közben 25 %-os ammónia-oldattal lúgos értékre állítjuk be és 3x30 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4,48 g 4-dimetilamino-4-naftalin-2-il-ciklohexanont kapunk. Op.: 81-83 °C.
AzN'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereomerjének dihidrokloridját a fenti példákban ismertetett eljárással analóg módon 4-dimetilamino-4-naftalin-2-il-ciklohexanon és triptamin reduktív aminálásával állítjuk elő.
57. példa N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
1,12 g triptamint és 1,52 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 12 ml száraz tetrahidrofiiránban és 40 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. A kapott elegyhez 801 pl jégecetet és 1,92 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben, 5 ml 2 mólos sósavban és 35 ml éterben felvesszük. A vizes réteget elválasztjuk, 2x15 ml éterrel mossuk, a pH-t nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott barnás drapp maradékot (2,0 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 0,75 térfogat% trietil-amint tartalmazó metanollal eluáljuk. 553 mgN'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk (op.: 175-178 °C), amelyből 20 ml 2-butanon és 50 ml aceton elegyében klór-trimetil-szilánnal 600 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 216-218 °C.
58. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
Az 57. példában leírt módon 546 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk (op.: 175-180 °C), amelyből
107 ml 2-butanon és 30 ml aceton elegyében 573 μΐ klór-trimetil-szilánnal 520 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 223-229 °C.
59. példa N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 42. példában leírt módon 546 mgN'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk (op.: 50-55 °C), amelyből 50 ml 2-butanonban 1,0 ml klór-trimetil-szilánnal világos rózsaszínű szilárd anyag alakjában 1,1 g megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 194-199 °C.
60. példa Metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
438 mg (2 millimól) L-triptofán-metil-észtert 20 ml 1,2-diklór-etánban 435 mg (2 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanonnal, 57 μΐ (1 millimól) jégecettel és 2 g izzított nátrium-szulfáttal elegyítünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 660 mg (3 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 3 napon át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben és 5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk. A vizes réteget 3x10 ml dietil-éterrel és 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat választótölcsérben 5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A viszkózus maradékot (718 mg) 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel, valamint 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk; ezt a flash-kromatográfiás tisztítást megismételjük. A diasztereoizomereket ily módon szétválasztjuk. 270 mg metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyből 8 ml 2-butanon és 4 ml aceton elegyében 240 μΐ klór-trimetil-szilánnal 291 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. A fehér szilárd anyag 175-180 °C-on olvad.
108
61. példa
Metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 60. példában leírt módon 140 mg metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát polárisabb diasztereomert állítunk elő (op.: 60-65 °C), amelyből 7 ml 2-butanon és 3 ml aceton elegyében 126 μΐ klór-trimetil-szilánnal fehér szilárd anyág alakjában 129 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 180-185 °C.
62. példa N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-iI-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
534 mg 4-dimetilamino-4-naftalin-2-il-ciklohexanont és 348 mg DL-a-metil-triptamint argon-atmoszférában 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml 1,2-diklór-etán elegyében oldunk. Az elegyhez 120 mg jégecetet adunk, majd 15 perc múlva 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adagolunk be. A reakcióelegyet 64 óra elteltével leszűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatban felvesszük, 3x20 ml dietil-éterrel extraháljuk és a szárított extraktumot bepároljuk. 520 mg olajos maradékot kapunk. A keverék kromatográfiás szétválasztása során előbb metanollal fehér szilárd anyag alakjában 295 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk. Op.: 68-70 °C. Az apolárisabb diamint 5 ml 2-butanonban oldjuk és 0,52 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Olajos szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet bepároljuk és dietil-étert adunk hozzá. Az N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin kristályos dihidrokloridjának apolárisabb diasztereomerjét kapjuk. Kitermelés 319 mg. Op.: 206-210 °C.
63. példa N'-Benzo[l,3]dioxol-5-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
250 μΐ 3,4-metiléndioxi-benzilamint és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át ···? ·.:· .ii. η·
109 szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a pH-t 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott színtelen olajat (795 mg) 13 ml 2-butanonban oldjuk és 718 μΐ klór-trimetil-szilánt adunk hozzá. Fehér szilárd anyag alakjában 790 mg N'-benzo[l,3]dioxol-5-il-metil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin cisz/transz-keveréket kapunk. Op.: 128-131 °C.
64. példa
N'-[2-(6-Fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
410 mg 6-fluor-triptamint és 545 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 18 ml tetrahidrofuránban és 6 ml 1,2-diklór-etánban oldunk és 138 mg ecetsavval elegyítünk. Az elegyhez 15 perc múlva 690 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet és 5 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet 40 óra elteltével bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavban felvesszük és 2x20 ml éténél extraháljuk. A fázisok között 785 mg fehér szilárd anyag válik ki, amelyet elválasztunk. A két diasztereomer keverékét kapjuk, amely az éteres fázis bepárlásakor is jelentkezik. A keverékeket (985 mg) együtt oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 500:1 arányú metanol/tömény ammónium-hidroxid elegyet alkalmazunk. Az apolárisabb diasztereoizomert fehér szilárd anyag alakjában kapjuk; 321 mg, op.: 185-187 °C. Ezt a terméket 20 ml etanolban melegítés közben oldjuk és 0,79 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten keverjük. Fehér szilárd anyag alakjában 344 mg N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid apolárisabb diasztereomert kapunk. Op.: 190-195 °C.
65. példa
N’-[2-(6-Fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-cikIohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 64. példában leírt módon 305 mg N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 20 ml etano nolban 0,73 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal 270 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 208-211 °C.
66. példa N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
348 mg Ν-ω-metil-triptamint ([2-(lH-indol-3-il)-etil]-metil-amin) argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 114 pl jégecetet adunk; nagytérfogatú csapadék válik ki. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 660 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben és 20 ml dietil-éterben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x10 ml dietil-éterrel extraháljuk és a pH-t 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk be. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk (174 mg apolárisabb diasztereoizomer, op.: 208-210 °C). A vizes réteg pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be és 4x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (469 mg) flash-kromatografálással és 99:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott apolárisabb diasztereoizomert (172 mg) 15 ml 2-butanon és 15 ml aceton el egyében melegen oldjuk és szobahőmérsékleten 174 μΐ klór-trimetil-szilánt adunk hozzá. Fehér szilárd anyag alakjában 173 mgN'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid apolárisabb diasztereomert kapunk. Op.: 195-198 °C.
67. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-N,N,N’-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 66. példában leírt módon 129 mg N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereomert is előállítunk, amelyből 15 ml 2-butanon és 3 ml aceton elegyében 121 μΐ klór-trimetil-szilánnal melegen fehér szilárd anyag alakjában 141 mg megfelelő dihidrokloridot csapunk ki. Op.: 198-206 °C.
Ill
68. példa
N,N-Dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
348 mg 7-metil-triptamint és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 5 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán at keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 40 ml dietil-éterrel elegyítjük. A savas-vizes fázist 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk és 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11 értékre állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 500:1 arányú etanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Barna olaj alakjában 321 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk, amelyet 10 ml 2-butanonban oldunk és 270 μΐ klór-trimetil-szilánnal dihidrokloriddá alakítunk. 420 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 189-191 °C.
69. példa
N,N-Dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 68. példában leírt módon 144 mg barna olaj alakjában a polárisabb diasztereoizomert is előállítjuk, amelyet 5 ml 2-butanonban oldunk és 121 μΐ klór-trimetil-szilán hozzáadásával fehér szilárd anyag alakjában 146 mg megfelelő hidrokloridot csapunk ki. Op.: 244
-246 °C.
70. példa
N'-[2-(5-Fluor-lH-mdol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer ml tetrahidrofurán és 4 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez argon-atmoszférában előbb 282 mg 2-(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil-amint és 343 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont adunk, majd 0,09 ml ecetsavval elegyítjük. Az elegyhez 15 perc múlva 474 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk és 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavban felvesszük es 2x30 ml eterrel
112 extraháljuk. A kiváló fehér csapadékot (191 mg) elválasztjuk. A vizes oldatot 28 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 2x30 ml éterrel és 2x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék (468 mg) az előzőek szerint elválasztott szilárd anyaghoz hasonlóan két termékből áll. Ezt a két anyagot együtt (459 mg) oszlopkromatografálással 500:1 arányú metanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 218 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk (op.: 191-192 °C), amelyet melegítés közben 15 ml etanolban oldunk és 0,47 ml (1,56 millimól) 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal elegyítünk. Az elegyből 90 perc alatt szilárd anyag nem válik ki, ezért 5 ml 2-butanont adunk hozzá. A hidroklorid kristályosodása rövid idő múlva megkezdődik. 184 mg megfelelő dihidrokloridot kapunk. Op.: 230-237 °C.
71. példa
N'-[2-(5-Fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 70. példában leírt módon 189 mg polárisabb diasztereoizomert is előállítunk (op.: 200-201 °C). 159 mg polárisabb diasztereoizomert 15 ml etanolban és 5 ml 2-butanonban oldunk és 0,38 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal a sósavas sóvá alakítunk. 124 mg dihidrokloridot kapunk. Op.: 262-265 °C.
72. példa
N'-Acenaften-5-iI-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
366 mg acenaften-5-il-metil-amint és 434 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 2 millimól jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk és a maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re állítjuk be. A lúgos fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 330 mg apolárisabb diasztereomert kapunk, amelyet 10 ml 2-butanonban oldunk és 272 pl klór-trimetil113
-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. 393 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Op.: 164-167 °C.
73. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamm-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
348 mg DL-a-metil-triptamint (N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin) argon-atmoszférában 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. Az elegyhez 447 mg 4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciklohxanont és 114 pl jégecetet adunk. Nagytérfogatú csapadék képződik. A szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 660 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából 10 ml 1,2-diklór-etánnal és 15 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x5 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 4x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g kovasavgél 60-n végzett flash-kromatografálással és 99:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az apolárisabb diasztereomert (202 mg, op.: 158-161 °C) 5 ml 2-butanonban oldjuk és 202 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 207 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 162-165 °C.
74. példa
N'-[2-(lH-Indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék
A 73. példában leírt módon 195 mg diasztereoizomer-keveréket is izolálunk, amelyet ml 2-butanonban oldunk és 194 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 232 mg cím szerinti vegyületet kapunk; a polárisabb és apolárisabb diasztereomerek aránya 70:30.
75. példa
N'-[2-(7-Benziloxi-lH-mdol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
114
200 mg 7-benziloxi-triptamint argon-atmoszférában 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyhez 180 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 43 μΐ jégecetet adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 248 mg nátrium-triacetoxi-borohidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 15 ml vízben, 2 ml 2 mólos sósavban és 20 ml dietil-éterben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x15 ml dietil-éterrel mossuk, 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11 értékre beállítjuk és 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (351 mg) 45 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 99:1 arányú metanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az apolárisabb diasztereoizomert (188 mg) 6 ml 2-butanon és 6 ml aceton elegyében melegen oldjuk és 147 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 162-166 °C.
76. példa
N’-Ciklooktil-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
447 mg (2 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 25 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, majd 254 mg ciklooktil-aminnal és 120 mg ecetsavval elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, forgóbepárlóban bepároljuk, a maradékot 20 ml 1 mólos sósavban felvesszük ésG 2x30 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot 28 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot (586 mg) kromatográfiás úton 500:1 arányú metanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A színtelen olaj alakjában kapott apolárisabb terméket (280 mg) 20 ml 2-butanonban oldjuk és a megfelelő dihidrokloridot 0,76 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal kicsapjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 273 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 205-207 °C.
77. példa
N'-Adamantan-2-il-N,N-dimetil-l-tiofen-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid,
115 apolárisabb diasztereomer
302 mg 2-adamantil-amint és 446 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml 1,2-diklór-etán elegyében oldunk. Az elegyhez 15 perc múlva 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 45 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavban és 40 ml dietil-éterben felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x30 ml dietil-éterrel mossuk, 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatografálással és metanolos eluálással tisztítjuk. Az apolárisabb diasztereoizomert (286 mg) 15 ml 2-butanonban oldjuk és 0,606 ml 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.; 266 °C.
78. példa
3-[2-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexilammo)-etil]-lH-indol-5-ol-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
405 mg szerotonint 5 ml 1,2-diklór-etán és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, majd 500 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont, 131 μΐjegecetet es 2 g izzított natrium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 759 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 15 ml dietil-éterben, 10 ml vízben és 1 ml 2 mólos sósavban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz további 20 ml dietil-étert adunk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk be, 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk, a pH-t 11-re állítjuk be és ismét 5x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással és 99,5:0,5 arányú etanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 267 mg apolárisabb diasztereoizomert izolálunk (op.: 90-100 C), amelyet 3 ml etanol és 15 ml 2-butanon elegyében oldunk és a megfelelő dihidrokloridot 642 μΐ 3,3 mólos etanolos hidrogén-kloriddal kicsapjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 215-,217 C.
116
79. példa
3.[3.(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-etiI]-lH-indol-5-ol-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 78. példában leírt módon 124 mg polárisabb diasztereoizomert is előállítunk (op.: 185-187 °C), amelyet 6 ml etanol és 15 ml 2-butanon elegyében oldunk és 298 pl 3,3 n etanolos hidrogén-kloriddal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Feher szilárd anyag alakjában 123 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 230-233 °C.
80. példa
N'-[2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
495 mg 6-metoxi-triptamint argon-atmoszférában 5 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az átlátszó oldathoz 565 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 148 pl jégecetet adunk. Az elegyet 2 órán at szobahőmérsékleten keverjük, majd 858 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 15 ml vizet és 1,5 ml 5,5 mólos sósavat adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget (pH 3) 3x10 ml dietil-éterrel mossuk, 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11 értékre lúgosítjuk és 5x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (1,0 g, op.: 129-153 °C) flash-kromatografálással és 99,25:0,75 arányú metanol/trietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott apolárisabb diasztereoizomert (550 mg, op.: 164-169 °C) tisztán elválasztjuk, 15 ml 2-butanon és 6 ml aceton elegyében melegen oldjuk és 533 pl klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 633 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 165-175 °C.
81. példa
N'-[2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-cikIohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 80. példában leírt módon 320 mg polárisabb diasztereoizomert is előállítunk (op.: 136117
-140 °C), amelyet 15 ml 2-butanon és 3 ml aceton elegyében oldunk és 310 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 362 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 206-210 °C.
82. példa
N,N-Dimetil-N'-[2-(5-metil-lH-indol-3-iI)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
348 mg 5-metil-triptamint és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 5 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyhez 114 μΐ jégecetet és 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavban és 40 ml dietil-éterben felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk és a pH-t 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A vizes fázist 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatografálással és 500:1 arányú metanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Barna olaj alakjában 379 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk, amelyet 10 ml 2-butanonban oldunk és 319 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 405 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 234-236 °C.
83. példa
N,N-dimetil-N'-[2-(5-metiI-lH-indol-3-il)-etiI]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer
A 82. példában leírt módon 266 mg polárisabb diasztereoizomert is előállítunk, amelyet 10 ml 2-butanonban oldunk és 224 μΐ (1,76 millimól) trimetil-klór-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 272 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 248-250 °C.
84. példa
Dimetil-[l-fenil-4-(l,3,4,9-tetrahidro-b-karbolin-2-il)-ciklohexil]-amin-dihidroklorid
118
345 mg 2,3,4,9-tetrahidro-lH-B-karbolint és 435 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont argon-atmoszférában 10 ml tetrahidrofurán és 15 ml 1,2-diklór-etán elegyében oldunk. Az oldatot 120 mg (2 millimól) ecetsavval elegyítjük, majd 15 perc múlva 600 mg nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 68 órás keverés után bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 n sósavban felvesszük és 2x20 ml éterrel mossuk. A vizes oldatot 30 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott félszilárd nyersterméket oszlopkromatográfiás úton 500:3 arányú metanol/ammónia eleggyel végzett eluálással szétválasztjuk. 334 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk (op.: 147-150 °C), amelyet 20 ml 2-butanonban és 10 ml etanolban melegítés közben oldunk és 0,8 ml 3,3 mólos etanolos sósavval a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. 335 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 264-269 °C.
85. példa
N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
1,15 g 4-(fhjor-fenil)-etil-amint és 1,8 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 60 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 8,28 millimól jégecetet és 2,48 g (11,59 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 40 ml dietil-éterrel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk, a pH-t 5 n nátrium-hidroxiddal 11-re állítjuk be, majd 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és metanolos eluálással tisztítjuk. Az apolárisabb diasztereoizomert (531 mg, 1,55 millimól) 10 ml vízmentes piridinben oldjuk és keverés közben 1,59 g (11,59 millimól) ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyhez 24 óra múlva néhány jégdarabkát adunk és forgóbepárlón amennyire lehet bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. A vizes réteget 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott acetamidot (545
119 mg) 10 ml 2-butanonban oldunk és 0,270 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 302 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 196-201 °C.
86. példa
2-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-iI)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
1030 mg racém-5-fluor-triptofán-metil-észtert kb. 40 ml 1,2-diklór-etánban argon-atmoszférában 935 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanonnal, 4 g nátrium-szulfáttal és 245 pl (4,4 millimól) jégecettel elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,4 g (6,5 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 40 ml etil-acetátban és 35 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban felveszszük. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (1,73 g) flash-kromatografálással és 1:3 arányú metanol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 911 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk (op.: 55-62 C), amelyet 7 ml 2-butanonban és 1 ml acetonban oldunk és 174 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítunk. Drapp szilárd anyag alakjában 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 172-182 °C.
87. példa N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-(3-fenil-propil)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
676 mg 3-fenil-propilamint és 1,086 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont az oxigén kizárása mellett 5 ml száraz 1,2-diklór-etánban és 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 5 millimól jégecetet és 1,5 g (7 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 mólos sósavval és 40 ml dietil-éterrel elegyítjük. A vizes réteget 2x20 ml dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, a pH-t 5 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers
120 terméket kovasavgélen végzett kromatografálással és metanolos eluálással tisztítjuk. 761 mg apolárisabb diasztereoizomert kapunk.
453 mg fenti terméket 10 ml piridinben oldunk és keverés közben 1,374 g ecetsavanhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd néhány jégdarabot adunk hozzá és forgóbepárlón amennyire lehet bepároljuk. A maradékot 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük és 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott acetamidot (528 mg) 10 ml 2-butanonban oldjuk és 0,353 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 282 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 206-211 C.
88. példa
2-(4-Dinietilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-il)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer
952 mg racém-6-fluor-triptofán-metil-észtert kb. 30 ml 1,2-diklór-etánban argon-atmoszférában oldunk, majd 877 mg 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont, 2 g nátrium-szulfátot és 230 μΐ (4 millimól) jégecetet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,33 g (6 millimól) nátrium-triacetoxi-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban és 25 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Az átlátszó fázisokat választótölcsérben szétválasztjuk. A vizes réteget 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket (1,72 g) flash-kromatografálással és 1:2 arányú metanol/etil-acetát, majd 1:1 metanol/etil-acetát és 400:1 arányú metanol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az apolárisabb diasztereoizomert (868 mg) kapjuk, amelyet részben (261 mg) 7 ml 2-butanonban oldunk és 227 pl klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloridot kicsapjuk. Fe hér szilárd anyag alakjában 224 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 164-169 C.
89. példa
N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer • · « * · · · · · •τ ·..· .:.. ··:· ..·
121 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanont és 4,8 g hidroxil-amin-hidrokloridot 120 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldathoz 30,7 g bázikus Amberlyst A 21 ioncserélőt adunk és szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az ioncserélőt leszűrjük és a szűrőn 3x50 ml etanollal mossuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 11 értékre lúgosítjuk, vízzel hígítjuk és 4x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 11 g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanon-oximot kapunk.
g 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanon-oximot 200 ml metanolban oldunk és 200 ml 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal hígítunk. Az elegyhez részletekben 30 g Devarda-ötvözetet adunk. A reakcióhőmérséklet 50-60 °C. Az adagolás befejezése után 15 perccel az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot 5x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 10,0 g N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamint kapunk.
257 mg indol-3-il-ecetsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 235 μΐ (2,1 millimól) N-metil-morfolint és 371 mg (2,11 millimól) 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 320 mg N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin polárisabb diasztereoizomert adunk az elegyhez, 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradék pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget 10 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott ami dot oszlopkromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott terméket (120 mg) 3 ml 2-butanonban oldjuk és 61 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 128 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 100-102 °C.
90. példa
2-(4-Dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-mdol-3-il)-propionsav-metil-észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer «··*· · · · ··· · • ·· ··*· · ·*
122
1,01 g L-triptofán-metil-észter-hidrokloridot 20 ml 1,2-diklór-etánban és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban 15 percen át erőteljesen keverünk. A vizes fázist 2x20 ml 1,2-diklór-etánnal azonnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd 40 ml-re bepároljuk és argon-atmoszférában 893 mg (4 millimól) 4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexanonnal elegyítjük. Az átlátszó oldathoz 0,228 ml (4 millimól) jégecetet és 2 g nátrium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 15 percen reakcióidő után 1,2 g nátrium-triacetoxi-borohidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és 15 percen át keverjük. A vizes fázist 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott világosbarna olajat oszlopkromatográfiás úton, majd etil-acetátos és metanolos eluálással tisztítjuk. A kapott apolárisabb diasztereoizomert (918 mg, op.: 108-112 °C) 15 ml 2-butanonban oldjuk és 0,4 ml klór-trimetil-szilánnal a megfelelő dihidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 326 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 197-202 °C.
91. példa
N-(4-Dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer
364 mg (5-metoxi-lH-indol-3-il)-ecetsav 20 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 387 mg N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin apolárisabb diasztereoizomert és 267 mg (2,0 millimól) 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, az elegy pH-ját 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton metanolos eluálással tisztítjuk. A kapott apolárisabb amidot (154 mg, színtelen olaj) 5 ml 2-butanonban oldjuk és 72 μΐ klór-trimetil-szilánnal a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 168 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 143-145 °C.
123
92. példa ORLl-kötődés mérése
Az (I) általános képletű ciklohexán-l,4-diamin-származékok aktivitását H-nociceptin/orfanin FQ-val végzett receptorkötődési tesztben rekombináns CH0-0RL1 sejtek membránjaival határozzuk meg. Ezt a teszt-rendszert az alábbi irodalmi helyen leírt módszerrel végezzük el: Ardati és tsai: Mol. Pharmacol., 51, 816-824 (1997). Ennél a tesztnél a 3H-nociceptin/orfanin FQ koncentrációja 0,5 nM. A kötődési tesztet 20 pg membránfehérjével 200 μΐ-es elegyben 50 mM Hepes-ben (pH 7,4,10 mM magnézium-klorid és 1 mM EDTA) hajtjuk végre. Az ORL1-receptorhoz való kötődést 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg) felhasználásával az elegy szobahőmérsékleten végzett 1 órás inkubálásával, majd Trilux (Wallac, Finnország) szcintillációs számlálóban végrehajtott méréssel végezzük el. Az affinitást Kj-érték formájában μΜ-ben adjuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Teszt-vegyüiet példa sorszáma ORL1 Κ,/μΜ
1. 0,010 ___
2. 0,050
3. 0,50 ___
4. 0,30 _____
5. 0,14 __
6. 0,040 ___
7. 0,0030
8. 0,28 ___
9. 0,34
10. 0,12
11. 0,38 ___
12. 0,25
13. 0,22
14. 0,10
15. 0,093
16. 0,066 ___
17. 0,010
18. 0,027
124
19. 0,0051
20. 0,0054
21. 0,0099
22. 0,0060
23. 0,250
24. 0,0011
25. 0,0020
26. 0,210
27. 0,017
28. 0,039
29. 0,19
30. 0,49
31. 0,051
32. 0,0069
33. 0,057
34. 0,0084
35. 0,45
36. 0,54
37. 0,0090
38. 0,60
39. 0,10
40. 0,26
41. o;29
42. 0,0013
43. 0,042
44. 0,066
45. 0,63
46. 0,75
47. 0,045
48. 0,030
49. 0,0026
50. 0,039
51. 0,0033
52. 0,15
53. 0,33
54. 0,42
55. 0,45
56. 0,75
57. 0,0015
58. 0,25
125
59. 0,18
60. 0,0090
61. 0,090
62. 0 39
63. 0,051
64. 0,0036
65. 0,17
66. 0,0033
67. 0,051
68. 0,017
69. 0,18
70. 0,0004
71. 0,18
72. 0,019
73. 0,0037
74. 0,013
75. 0,10
76. 0,020
77. 0,0063
78. 0,0092
79. 0,095
80. 0,023
81. 0,55
82. 0,0015
83. 0,095
84. 0,043
85. 0,002
86. 0,004
87. 0,023
89. 0,014
90. 0,025
90. 0,004
91. 0,006
126
93. példa Analgéziavizsgálat egéren a farokcsóváló teszttel
Az egereket egyesével teszt-ketrecekbe helyezzük és a faroktőre villanylámpa (Tail-flick-Typ 50/08/1 .be, Labtec, Dr. Hess) fókuszált hősugarát irányítjuk. A lámpa intenzitását oly módon állítjuk be, hogy a kezeletlen egereknél a lámpa bekapcsolása és a farok hirtelen elhúzása között eltelt idő (fájdalomlátencia) 3-5 másodperc legyen. A teszt-vegyületet, illetve az összehasonlító referens anyagot tartalmazó oldat beadása előtt az egereket 5 percen belül kétszer elővizsgálatnak vetjük alá és a kapott mérések középértékét előteszt-középértéknek tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület oldatait és az összehasonlító oldatokat intravénásán adagoljuk. A fájdalom mérést az intravénás beadás után 10, 20, 40 és 60 perccel végezzük el. Az analgetikus hatást a fájdalomlátencia növekedéseként (a maximálisan lehetséges antinociceptív hatás százaléka) az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:
[(Tj - Tq) / (T2 - Tq)] x 100
Az egyenletben
To = látenciaidő az adagolás előtt;
T i = látenciaidő a hatóanyag-kombináció beadása után;
T2 = a maximális expozíciós időtartam (12 másodperc).
Az analgetikus hatékonyságot a farokcsóváló tesztben egéren a fentiek szerint határozzuk meg.
A vizsgált találmány szerinti vegyületek analgetikus hatást mutatnak. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Claims (62)

  1. * ···* · « » · · ·4· · ·*
    128
    Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában
    [mely képletben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kap5 »· ·.:’ Μ129 csolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
    130
    11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHRH-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
    azzal a feltétellel, hogy 3 12 • ha R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R és R közül leg- alább az egyik hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R 45 alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R és R együtt nem képezhet heterociklust; vagy
    312 • ha R jelentése helyettesítetlen fenil-csoport és R és R együtt (CH2)5 csoportot ké4 pez, úgy R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkil-csoport, Y oxigén- vagy kénatomtól eltérő jelentésű és R2 * * 5 1-6 szénatomos alkil-csoporttól eltérő jelentésű].
  2. 2. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában
    [mely képletben 1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen *β*+ -· ·'» 't
    131 vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    1 2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    3 .
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy
    S(O)2R ; ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyet tesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy • * * ·♦··*♦ '· .5., ·»’ . >
    132
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R3 * 5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 11 12
    3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
    19 19
    -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport].
  3. 3. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    133 a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatiig alkalmas sók vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában [mely képletben
    1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    1 2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy o S(O)2R; ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    134
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
    11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R ,
    11 12 11 12 11 12 12
    -CHR -CH2R , -CHR -CH2-CH2R , -CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , 1? 12 12
    -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport].
  4. 4. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    135 a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatiig alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában [mely képletben
    1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    η
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8
    136 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    vagy R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez; ahol
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagyjieteroaril-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
    R$ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHRH-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport, vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport; és ··*··.?Ζη·
    137
    12 .
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    4 5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
  5. 5. (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában [mely képletben
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletü gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    3 .
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol ··!· ·.:·..:. -l· ::· 138
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez; ahol
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport;
    139 vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
  6. 6. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    előnyösen
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet12 tesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
    R és R együtt (0^2)4.5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen
    12 1,2
    R1 és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    140
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R és R együtt (CH2)4-5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen 1 2
    R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  8. 8. A3, igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    előnyösen
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    különösen előnyösen
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport. 9
  9. 9. Az 1-3. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített cikiohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    141
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
  10. 10. A 4. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    3 .
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    3 .
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; különösen előnyösen
    142
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
  11. 11. Az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-
    -származékok, amelyekben R jelentése hidrogénatom.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    4 7 7 8 9 9
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy
    S(O)2R , ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    előnyösen
    4 7 7 8 9
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR , ahol X jelentése oxigénatom;
    különösen előnyösen
    4 7
    R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen metil-csoport.
  13. 13. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    4 5
    R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot tartalmazó, a kötelezően jelenlevő 0 vagy 1 nitrogénatom mellett további nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomokat tartalmazó heterociklust képez;
    143
    4 5 mimellett R és R előnyösen további gyűrűkkel kondenzált heterociklust, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez, mimellett ezek a gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
    különösen előnyösen R és R egy vagy két további gyűrűvel kondenzált heterociklust képez;
    előnyösen R4 és R5 két további gyűrűvel kondenzált (A) képletű heterociklust képez.
  14. 14. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
  15. 15. Az 1 -14. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy
    144
    1,2-d ihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  16. 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    R5 jelentése -CHRUR12, -CHRn-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy 1?
    -C(Y)-CH2-CH2-CH2R , ahol Y jelentése O, S vagy H2;
    előnyösen
    R5 jelentése -CHRUR12, -CHRn-CH2R12, -CHR^CH^CtfeR12, -C(Y)R12, 19 19
    -C(Y)-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2R , ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom; különösen előnyösen
    R5 jelentése -CHRHR12, -CHR^CI^R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 vagy -C(Y)-CH2R , ahol Y jelentése oxigénatom.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok, amelyekben
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatómos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-2 szénatomos alkil)-csoport;
    145 különösen előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  19. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti alábbi helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok:
    Ν' -benzil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    1 ,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer; 1 ,N'-dibenzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer; N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid;
    146
    Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-N'-propil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-propil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    1 ,N'-dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    1 ,N'-dibenzil-N,N,N'-trimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-metil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N-(4-benzil-4-dimetilamino-ciklohexil)-N-etil-benzamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
    1 -benzil-N'-[2-(lH-indol-3-il)- l-metil-etil]-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    1 -benzil-N'-indan-5-il-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid;
    1 -benzil-N'-indan-1 -il-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-indan-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin;
    N'-(lH-indol-5-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin;
    N'-( lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    N'-( 1 H-indol-3 -il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    N'-indan-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, apolárisabb diasztereomer;
    147
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin5 cisz/transz-keverék;
    N'-[2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    N'-(9H-fluoren-1 -il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diarhin-dihidroklorid;
    N'-indan-2-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    l-benzil-N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin;
    l-benzil-N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    N,N-dimetil-N'-( 1 -metil-1 H-indol-3-il-metil)-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin, cisz/transz-keverék;
    N,N-dimetil-N'-(l-metil-lH-indol-3-il-metil)-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin, polárisabb diasztereomer;
    N'-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-acenaften-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-acenaften-1 -il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-5-il-l-benzil-N,N-dimetil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-5-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzotiazol-6-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-il-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    148
    N'-[2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -metil-etil] -Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-adamantan-2-il-N,N-dmetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
    N'-(9-etil-9H-karbazol-3 -il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-(3H-benzotriazol-5-il)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-(9H-fluoren-9-il)-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-ciklooktil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid;
    N'-(lH-indol-3-il-metil)-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-( 1 H-indol-3 -il-metil)-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-antracen-2-il-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-1 -benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[b]tiofen-3-il-metil-1 -benzil-N,N-dimetil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-naftalin-2-il-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    Ν'- [2-( 1 H-indol-3 -il)-etil] -Ν,Ν-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid,
    :.j. . .· ··:
    • *· ··*· ·
    149
    N'-[2-(l H-indol-3-il)-l-metil-etil]-N,N-dimetil-l -fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(1 H-indol-3-il)-propionát-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    metil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionát-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil]-N,N-dimetil-1 -naftalin-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-benzo[l,3]dioxol-5-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, cisz/transz-keverék;
    N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán- 1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-[2-( lH-indol-3-il)-etil]-N,N,Ν'-trimetil-1-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-N,N,N'-trimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N,N-dimetil-N'-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-1-fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(5-fluor- lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(5-Fluor-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-acenaften-5-il-metil-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    Ν'- [2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -metil - eti 1 ] -Ν,Ν-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    Ν'- [2-( 1 H-indol-3 -il)-1 -met i 1-eti 1] -Ν,Ν-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-di150 hidroklorid, cisz/transz-keverék
    N'-[2-(7-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-ciklooktil-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-adamantan-2-il-N,N-dimetil-1 -tiofen-2-il-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    3-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-etil]-lH-indol-5-ol-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    3 - [2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-etil] -1 H-indol-5-ol-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N'-[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-N,N-dimetil-l-fenil-ciklohexán-l,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb .diasztereomer;
    N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N,N-dimetil-N'-[2-(5-metil-1 H-indol-3-il)-etil] -1 -fenil-ciklohexán-1,4-diamin-dihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    dimetil-[l-fenil-4-(l,3,4,9-tetrahidro-b-karbolin-2-il)-ciklohexil]-amin-dihidroklorid;
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-il)-propionsav-metil-
    - észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-N-(3-fenil-propil)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexilamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-il)-propionsav-metil-
    - észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, polárisabb diasztereomer;
    2-(4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciklohexilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionsav-metil-
    - észter-dihidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    » · « * « · η ·· · ·»· ··· «*4 · * * a ·*·»·· μ * *·» · » 4 « V · ,
    151
    N-(4-dimetilamino-4-fenil-ciklohexil)-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-acetamid-hidroklorid, apolárisabb diasztereomer;
    adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában.
  20. 20. Gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagok és/vagy segédanyagok és/vagy adott esetben további hatóanyagok mellett
    [mely képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport;,helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport, mimellett R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képe?;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he152 lyettesitett aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    153
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
    azzal a feltétellel, hogy
    1 2 • ha R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R ésR közül leg4 alább az egyik hidrogénatomot vagy 1 -8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R ésR együtt nem képezhet heterociklust]
  21. 21. Gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    154 a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatiig alkalmas sók vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában adott esetben megfelelő adalékanyagok és/vagy segédanyagok és/vagy adott esetben további hatóanyagok mellett
    [mely képletben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletü gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    a
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkilvagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    155
    R7 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R$ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;
    vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3_6 képletű csoportot képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport;
    156 vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
  22. 22. Gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában, adott esetben megfelelő adalékanyagok és/vagy segédanyagok és/vagy adott esetben további gyógyászati hatóanyagok mellett
    [mely képletben
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R3 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcso
    157 lódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil7 7 2 Q Q Q
    -csoport; vagy C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy S(O)2R ; ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    g
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
    :.j. . ·.’ '···
    158
    11 12
    3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
  23. 23. Gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában adott esetben megfelelő adalékanyagok és/vagy segédanyagok és/vagy további hatóanyagok mellett
    [mely képletben r! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport, mimellett R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    • · · · · · · :.1. .j. u· :.:. ···
    159 vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    4 7 7 8 9 0
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R , C(X)0R , C(X)SR vagy
    S(O)2R ; ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    g
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8
    160 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy -CHR R , -chr-ch2r12, -chr“-ch2-ch2r12, -chr-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport].
  24. 24. A 20. vagy 21. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)s-6 képletű gyűrűt képez;
    161
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt (CH2)4.5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  25. 25. A 22. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R1 és R2 együtt (CH2)4.5 képletű gyűrűt képez; különösen előnyösen
    R1 és R2 együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  26. 26. A 23. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    előnyösen « · t V » · ·
    H· :?
    162
    1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 lyettesitett 1 -4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    különösen előnyösen 1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport;
    vagy
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen 1 2
    R és R együtt (012)4.5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen 1 2
    R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  27. 27. A 20., 22. vagy 23. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, füril-, benzofüranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, füril-,
    163 benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
  28. 28. A 21. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan(I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; különösen előnyösen
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
    164
  29. 29. A 20-28. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely R helyén hidrogénatomot tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz.
  30. 30. A 20-28. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    4 7 7 8 99
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy 9
    S(O)2R , ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    előnyösen á 7 7 R9
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R vagy C(X)OR , ahol X jelentése oxigénatom;
    különösen előnyösen 47
    R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen
    R jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése metil-csoport.
  31. 31. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot tartalmazó és a kötelező 0 vagy 1 nitrogénatom mellett további nitrogén-, kénvagy oxigén-heteroatomokat tartalmazó heterociklust képez;
    mimellett az R4 és R5 által képezett heterociklus előnyösen további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet;
    mimellett ezek az aromás és/vagy heteroaromás gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
    165 különösen előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel van kondenzálva;
    előnyösen az R4 és R5 által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletü heterociklust képez.
  32. 32. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R4 jelentése hidrogénatpm; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
  33. 33. A 20-32. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, feni!-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, piraziml- vagy pinmidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    166
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  34. 34. A 20-32. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R5 jelentése -CHRHR12, -CHR11-CH2R12, -CHRH-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy 17
    -C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
    előnyösen
    R5 jelentése -CHRnR12, -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, 1? 12
    -C(Y)-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2R (ahol Y jelentese oxigén- vagy kénatom); különösen előnyösen
    R5 jelentése -CHrr12, -CHRn-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
  35. 35. A 34. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen C(O)O-(l-2 szénatomos alkil)-csoport;
    különösen előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport.
    167
  36. 36. A 34. igénypont szerinti gyógyszer, amely olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot tartalmaz, amelyben
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  37. 37. A 20-36. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer, amely legalább egy (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származék mellett még egy opioidot, előnyösen erős opioidot, különösen előnyösen morfint, vagy valamely anesztetikumot, előnyösen hexobarbitált vagy halothant tartalmaz.
  38. 38. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok felhaszná- lása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában,
    168 fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, illetve valamely opioid analgetikummal történő kezelésnél együttes adagolásra
    [mely képletben
    1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    1 2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű csoportot képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8
    169 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-cspport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 11 12
    3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -chr11-ch2-ch2r12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    170
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    4 5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
    azzal a feltétellel, hogy
    3 12 • ha R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoport és R és R közül leg4 alább az egyik hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkil-csoportot képvisel, úgy R
    4 5 alkil-csoporttól eltérő jelentésű és R és R együtt nem képezhet heterociklust].
  39. 39. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, illetve opioid analgetikumokkal történő kezelésnél együttes adagolásra
    [mely képletben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    1 2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól elférő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    171
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    7 ö 1Λ
    R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he
    172 lyettesitett aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHRnR12, -CHRH-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és 12
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 4,5 vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez;
  40. 40. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett ····· · · · · · · · * ♦ · · »· · A · ·
    173 sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, illetve valamely opioid analgetikummal történő kezelésnél való együttes adagolásra
    [mely képletben
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    174
    R8 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncu, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólancu, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroapl-csoport;
    R9 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólancu, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl-, 3-8 szenatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített^ 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-vagy heteroaril-csoport;-CHR R ,-CHR -CH2R , -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R125 -C(Y)R ,-C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyette· sítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és R12 jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport, vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
    ··«·· · · · ·· · * • ♦< ··«· i »·
    175
  41. 41. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatiig alkalmas sók vagy gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szobátok, különösen hidrátok alakjában, fájdalom, különösen akut, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, illetve valamely opioid analgetikummal történő kezelésnél együttes adagolásra
    [mely képletben
    1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    1 2 mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcso·« · ··· ··* ··«·· · « · ♦· · · * *· · ·« · · * ·
    176 lódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    g
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1112 11 12
    3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R ,
    ·.> .u.íz
    177
    -CHRll-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, 12 1?
    -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport].
  42. 42. (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek keverékei, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
    a megadott alakban vagy a savak vagy bázisok vagy sóik formájában, különösen gyógyászatilag alkalmas sók vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sók formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában, szorongásos állapotok, stressz és stressz-szel összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív rendellenességek, tanulási- és emlékezet-nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális zavarok, kardiovaszkuláris megbetegedések, hipotenzió, hipertenzió, Tinitus, Pruritus, migrén, látászavarok, gyenge bélmotilitás, nem megfelelő táplálékfelvétel, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, illetve izomrelaxánsként, antikonvulzívumként vagy anesztetikumként, illetve valamely anesztetikummal való kezelésnél történő együttes adagolásra, diurézishez vagy antinatriurézishez és/vagy anxiolízishez
    [mely képletben 1 2
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen ·» * ♦ · « «V ;'J· .t*. **♦· I?
    178 vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    vagy R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy S(O)2R9; ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    179 g
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
    R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R10 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 11 12 11 12
    3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR R , -CHR -CH2R , -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
    12 12
    -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R ; ahol
    Y jelentése O, S vagy H2;
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy vagy R4 és R5 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képez].
    4 ·»·. ·* .
    • « « 7 · » ·»«.
    ♦ **** ♦
    180
  43. 43. A 38., 39. vagy 42. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    1 2
    R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 yettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    1 2 A vagy R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NROCH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű csoportot képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    előnyösen 1 2 .
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesitett 1 -4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
    1 , 2
    R és R együtt (¢112)4.5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen
    1,2. 12
    R esR jelentése egymástól függetlenül metil-vagy etil-csoport; vagy R ésR együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  44. 44. A 40. igénypont szerinti felhasználása, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    19 fi
    R és R együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen 1 , 2
    R és R együtt (CH2)4.5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen • · · ··· ··· ···«· · · ···· ·
    181
    1 2
    R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  45. 45. A 41. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he1,2 lyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    előnyösen 12
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen he12 lyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mimellett R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    különösen előnyösen 12
    R és R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport;
    vagy
    R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen 1 2
    R és R együtt (CH2)4-5 képletű gyűrűt képez;
    különösen előnyösen 1 2
    R és R együtt (CH2)5 képletű gyűrűt képez.
  46. 46. A 38. vagy 40-42. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    R3 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy helyettesített 1-2 szénatomos alkil:.:. . ·Ι *.·’ :.:. ’··:
    182
    -csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidilvagy pirazinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, naftil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
  47. 47. A 39. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan(I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesláncú, helyettesített vagy helyettesiben 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, tiofenil-, benzotiofenil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1 -2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, • · · ··· ·«* ·»·«· · · ···· ·
    183 naftil-, antracenil-, tiofenil-, benzotiofenil-, piridil-, furil-, benzofuranil-, benzodioxolanil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, pirrolil-, pirimidil- vagy pirazinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített furil-, tiofenil-, ciklohexanil-, benzofuranil-, indolil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil- vagy benzotiofenil-csoport; vagy telített, egyenesláncú 1-2 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, furil- vagy tiofenil-csoport.
    4
  48. 48. A 38-47. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy R helyén hidrogén-atomot tartozó (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk.
  49. 49. A 38-47. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    A 7 7 8 0 0
    R jelentése hidrogénatom; C(X)R , C(X)NR R , C(X)OR , C(X)SR vagy
    S(O)2R , ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    előnyösen
    R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R7, C(X)NR7R8 vagy C(X)OR9, ahol X jelentése oxigénatom;
    különösen előnyösen
    4 7
    R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R ; előnyösen
    R jelentése hidrogénatom vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen hidrogénatom; vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen metil-csoport.
    • · · · · » ··· ····· · · · · · · ·
    184
  50. 50. A 38-40. vagy 42. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben 4 5
    R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, előnyösen a gyűrűben 5-7 atomot tartalmazó és közül a kötelező 0 vagy 1 nitrogénatom mellett további nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomokat tartalmazó heterociklust képez;
    4,5, mimellett az R és R által képezett heterociklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet;
    mimellett ezek is további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek; különösen előnyösen az R és R által képezett heterociklus egy vagy két további gyűrűvel kondenzálva van;
    4 5 előnyösen az R és R által képezett heterociklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletű heterociklust képez.
  51. 51. A 38-40. vagy 42. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    előnyösen 4 R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
    különösen előnyösen 4
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített, egyenesláncú és helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoport.
  52. 52. A 38-51. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben • · · ··· · · · ····· · · ···· ·
    185
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftjl-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  53. 53. A 39-51. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    R5 jelentése -CHRHR12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
    11 19 19 19 12
    -CHR -CH2-CH2-CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy
    1 9 -C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2); előnyösen
    R5 jelentése -CHRUR12, -CHR11-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom); különösen előnyösen
    R5 jelentése -CHRUR12, -CHRH-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -C(Y)R12
    12 vagy -C(Y)-CH2R (ahol Y jelentése oxigénatom).
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben
    :.:. . ·. ··:
    186
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
    előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy telített, egyenesláncú, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen C(O)O-(l-2 szénatomos alkil)-csoport;
    különösen előnyösen
    R11 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-karbonil-csoport.
  55. 55. Az 53. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékot alkalmazunk, amelyben R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
    előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobutil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-, fluorenil-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazolil- vagy 1,2-dihidroacenaftenil-, piridinil-, furanil-, benzofuranil-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil-, dioxolanil-, adamantil-, pirimidinil-, kinolinil-, izokinolinil-, ftalazinil- vagy kinazolinil-csoport;
    különösen előnyösen
    R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, antracenil-, indolil-, naftil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, fenil-, tiofenil-, furil-, piridil-, pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidil-csoport.
  56. 56. Az előző igénypontok bármelyike szerinti helyettesített ciklohexán-1,4-diamin- • · « · · « « * · · · · · ♦ ·
    187
    -származékok, gyógyszerek vagy eljárások, amelyeknél R4 és R5 együtt nem képez heterociklust.
  57. 57. Eljárás az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az 1. reakcióséma szerint valamely (II) általános képletü, S ésS csoporttal védett cikiohexán-l,4-diont valamely HNR^R92 általános képletü vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltatunk és (III) általános képletü N-védett-l-amino-4-oxo-ciklohexán-karbonitril-származékká alakítunk; adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
    b) a 2. reakcióséma szerint valamely (III) általános képletü amino-nitrilt valamely szerves fém-vegyülettel, előnyösen Metall-R általános képletü Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatunk és ily módon (IVa) általános képletü vegyületté alakítunk; adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk és/vagy valamely R°' és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
    1 2
    c) a 3. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletü vegyületből az S és S védőcsoportot lehasítva (IV) általános képletü vegyületet állítunk elő; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
    '·?· ·.? .u. ♦·:·
    188
    d) a 4. reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR04R05 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (V) általános képletű vegyületet állítunk elő; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R°5 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezéssel, alkilezéssel vagy szulfonálással (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
    [mely képletekben r’,r2,r3,r4és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
    R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport; 04.
    R jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    • * I ·« « ♦ ♦♦*· *** * ·* *·· ·»« · t »·
    189
    R05 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHRUR12, -CHR11-CH2R12, -CHR^-CH^CH^12, -CHR1 l-CH2-CH2.
    19 12 12 12 12
    -CH2R , -C(Y)R , -C(Y)-CH2R , -C(Y)-CH2-CH2R vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R (ahol Y jelentése H2);
    R11 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és 12
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy R04 és R05 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklust képez; és
    S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy együtt valamely védőcsoportot, előnyösen monoacetált képeznek.
  58. 58. Eljárás az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 2
    a) az 5. reakcióséma szerint valamely (II) általános képletű, S és S csoporttal védett ciklohexán-l,4-diont valamely HNR04R05 általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá és ily módon (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékká alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R04 és/vagy R°5 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely Κθ4 és/vagy R°5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
    b) a 6. reakcióséma szerint valamely (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékot valamely HNR0IR02 általános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal, előnyösen kálium-cianiddal történő reagáltatással valamely (VII) általános képletű vegyületté alakítunk; adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből • · · · · · . ’*?·*·:·
    190 legalább egy védöcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonaljuk es/vagy valamely R es/vagy R es/vagy R es/vagy R es/vagy R helyen hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
    c) a 7. reakcióséma szerint valamely (VII) általános képletű ciklohexanon-nitril-szár3 mazékot valamely szerves fém-vegyülettel, előnyösen Metall-R általános képletű 1 2
    Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatunk, majd az S és S védőcsoportot lehasítjuk és ily módon (V) általános képletű ciklohexán- 1,4-diamin-származékot állítunk elő; adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védöcsoportot tartalmazó vegyületböl legalább egy védöcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely R01 és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezéssel, alkilezéssel vagy szulfonálással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk [mely képletben 1 2 3 4 5
    R , R , R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R01 és R02 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    vagy R01 és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 vagy (CH2)3-6 képletű gyűrűt képez;
    R06 jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
    Μ- ·5 '.c. ··? ::·
    191
    04 .
    R jelentése hidrogénatom; védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
    R jelentése védőcsoporttal ellátott hidrogénatom; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHRnR12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR^CHrCHrCHzR12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);
    R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
    12 .
    R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy
    R és R05 együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklust képez; és 1,2.
    S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy együtt valamely védőcsoportot, előnyösen monoacetált képez.
  59. 59. Az 57. vagy 58. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az R01, R02, R04, R05 és/vagy R06 csoportban levő védőcsoport helyén valamely alkil-, benzil- vagy karbamát-csoportot, előnyösen FMOC, Z vagy Boc csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk..
  60. 60. Az 57. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a d) lépés szerinti reduktív aminálást ammonium-formiát, ammónium-acetát vagy nátrium-ciano-borohidrid jelenlétében végezzük el.
  61. 61. Az 57. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4- • Λ · * ί « * * * ··’' ,Χ» Ύ .V-
    192
    -diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a d) lépésnél a HNR°4R°5 általános képletű vegyülettel végzett reduktív aminálás helyett a (IV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a képződő oximot redukáljuk.
  62. 62. Az 58. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) lépésnél R01 helyén hidrogénatomot tartalmazó HNR01R02 általános képletű vegyületet alkalmazunk; a cianiddal történő reagáltatást TMSCN-el végezzük el és adott esetben ezután egy R1 védőcsoportot beviszünk.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
    ör. Jafcovszky Gyácgyné ügyvéd ' z
    21X 4/4«
HU0400888A 2001-05-09 2002-05-08 Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU228253B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005051 WO2002090317A1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400888A2 true HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400888A3 HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
HU228253B1 HU228253B1 (en) 2013-02-28

Family

ID=7684562

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400888A HU228253B1 (en) 2001-05-09 2002-05-08 Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU0400989A HU229288B1 (en) 2001-05-09 2002-05-08 Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives
HU0400963A HUP0400963A2 (hu) 2001-05-09 2002-05-09 Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400989A HU229288B1 (en) 2001-05-09 2002-05-08 Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives
HU0400963A HUP0400963A2 (hu) 2001-05-09 2002-05-09 Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20040229872A1 (hu)
EP (3) EP1385825B1 (hu)
JP (3) JP2004533439A (hu)
KR (2) KR100895778B1 (hu)
CN (2) CN1533374B (hu)
AR (1) AR035883A1 (hu)
AT (2) ATE359260T1 (hu)
AU (3) AU2002341195B2 (hu)
BR (2) BR0209580A (hu)
CA (3) CA2446463C (hu)
CO (2) CO5700725A2 (hu)
CY (2) CY1106468T1 (hu)
CZ (2) CZ20032995A3 (hu)
DE (3) DE10123163A1 (hu)
DK (2) DK1385825T3 (hu)
EC (2) ECSP034830A (hu)
ES (2) ES2291486T3 (hu)
HU (3) HU228253B1 (hu)
IL (4) IL158782A0 (hu)
MX (3) MXPA03010201A (hu)
NO (2) NO328600B1 (hu)
NZ (2) NZ529334A (hu)
PE (1) PE20021094A1 (hu)
PL (3) PL212887B1 (hu)
PT (2) PT1385825E (hu)
RU (2) RU2321579C2 (hu)
SI (2) SI1385825T1 (hu)
SK (2) SK287319B6 (hu)
WO (3) WO2002090330A1 (hu)
ZA (2) ZA200309522B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
AU2003296564A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Grunenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives
EA200500846A1 (ru) 2002-11-19 2005-12-29 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Замещенные арилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы вирусной репликации
US7354988B2 (en) 2003-08-12 2008-04-08 General Electric Company Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof
US7026432B2 (en) 2003-08-12 2006-04-11 General Electric Company Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7309727B2 (en) 2003-09-29 2007-12-18 General Electric Company Conductive thermoplastic compositions, methods of manufacture and articles derived from such compositions
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US7462656B2 (en) 2005-02-15 2008-12-09 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Electrically conductive compositions and method of manufacture thereof
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
MX2009013676A (es) * 2007-06-15 2010-06-01 Mission Pharma Co Metodos y composiciones para inhibir el factor de edema y la adenilil ciclasa.
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
AR071067A1 (es) 2008-03-27 2010-05-26 Gruenenthal Chemie Ciclohexildiaminas sustituidas
PT2260042E (pt) 2008-03-27 2011-12-06 Gruenenthal Gmbh Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos
CA2719739A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Sven Frormann Hydroxymethylcyclohexylamines
CL2009000733A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Chemie Compuestos derivados de (hetero) aril-ciclohexano sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, demencia senil, sintomas de abstinencia, abuso de alcohol.
DK2257526T3 (da) 2008-03-27 2012-02-06 Gruenenthal Gmbh Spiro(5,5)undecan-derivater
CN103214376A (zh) 2008-03-27 2013-07-24 格吕伦塔尔有限公司 取代的4-氨基环己烷衍生物
WO2010010458A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011131697A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
EP3375775A1 (en) 2010-07-29 2018-09-19 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2776394B1 (en) 2011-10-20 2018-12-26 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) * 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
EP0524439A1 (en) * 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
CA2203428A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Philip Arthur Hipskind 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
TR199900364T2 (xx) * 1996-08-22 1999-05-21 Warner-Lambert Company Peptid olmayan bombesin resept�r antagonistleri.
ATE219772T1 (de) * 1998-01-19 2002-07-15 Pfizer 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste
US20020169101A1 (en) * 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) * 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) * 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
AU9419701A (en) * 2000-10-06 2002-04-22 Tanabe Seiyaku Co Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
WO2002040069A2 (en) 2000-11-06 2002-05-23 Shibuya Terry Y Bioactive surgical suture
WO2002040468A1 (en) 2000-11-16 2002-05-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP2004525864A (ja) 2000-11-17 2004-08-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ボンベシンアンタゴニストを用いた性機能障害の治療
US20040087561A1 (en) * 2000-11-17 2004-05-06 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) * 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
KR20030051843A (ko) 2000-11-17 2003-06-25 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 성기능 장애의 치료
US20030119714A1 (en) * 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
CN1537100A (zh) 2004-10-13
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
PL366662A1 (en) 2005-02-07
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
NO20034931L (no) 2004-01-02
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
IL158782A0 (en) 2004-05-12
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
HU228253B1 (en) 2013-02-28
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
IL158784A0 (en) 2004-05-12
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
HU229288B1 (en) 2013-10-28
ZA200309522B (en) 2005-02-23
US7276518B2 (en) 2007-10-02
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
IL158784A (en) 2009-09-01
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
CN1307158C (zh) 2007-03-28
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
NO20034930L (no) 2004-01-05
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
BR0209580A (pt) 2004-06-22
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
ZA200309521B (en) 2004-09-28
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
CN1533374B (zh) 2013-08-21
NZ529147A (en) 2006-10-27
ECSP034831A (es) 2004-03-23
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
NO326784B1 (no) 2009-02-16
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
BR0209579A (pt) 2004-06-22
NZ529334A (en) 2004-10-29
US6998409B2 (en) 2006-02-14
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
PL366631A1 (en) 2005-02-07
PT1392641E (pt) 2007-05-31
NO328600B1 (no) 2010-03-29
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
CN1533374A (zh) 2004-09-29
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
IL158782A (en) 2010-04-15
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
CA2446461C (en) 2011-04-26
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
CA2446463C (en) 2010-07-13
ECSP034830A (es) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400888A2 (hu) Helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2340766T3 (es) Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
CA2480038C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
RU2315750C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором
HK1062911B (en) Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives
HK1070049B (en) Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees