HU230420B1 - Adenozin A2a receptor anatgonisták - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát az

általános képletű vegyületek — ahol

R adott esetben szubsztituált fenÍI-, cikloalkenil- vagy heteroaril-csoport; X alkilén- vagy -C(O)CH₂- csoport;

Y adott esetben szubsztituált ,íCH₂)Fft / \

általános képletű csoport, ahol m és n = 2 vagy 3, és Q =N- vagy adott esetben szubsztituált =CH- csoport; és Z adott esetben szubsztituált fenil-, fenil-alkil-, difenil-metil-, fenil-CH(OH)- csoport vagy R⁶-C(O)-, R6-SO₂-, R⁶-OC(O)-, R ⁷-N (R⁸-C(O), R⁷-N(R⁸)-C(S)- vagy fenil-C(=NOR²) általános képletű csoport; vagy amikor Q =CH-, akkor fenil-aminovagy piridil-amino-csoport; vagy

Z és Y együtt szubsztituált piperidinil- vagy szubsztituált fenil-csoport;

R² hidrogénatom vagy alkilcsoport; és

R⁶ - R⁸ különböző szubsztituensek — és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik, egyes köztitermékeik, előállításuk és ezeket adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinációban tartalmazó, Parkinson-kór kezelésére szánt gyógyszerkészítmények képezik.

75733/BE/RA2

Adersózih Á_2a receptor a ή tágon Isták

A találmány szubsztituáls 5-amíno-pírazolo[4,3-ej -1, 2, 4-tríazolo(1,ö-cjpírimidín adenozin A>_& receptor antagonístákra, az említett vegyüieteknek a központi Idegrendszer betegségeinek, főleg Parkingén--kórnak a kezelésére való alkalmazására, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás 5-amino~2-(szabsz ti teáit ) -pirazolo[4,3-ej-1,2_f4-triazolofi,5-clpírimídinek előállítására, és vonatkozik az igényelt vegyületek előállításában hasznos köztes termékekre is.

Az adenozinröi ismert, hogy egy sor fiziológiai funkció endogén modulátora. A szív- és érrendszer szintjén az adenozin erős értágító és szív depresszor. A központi idegrendszeren az adenozin nyugtató, szorongáscsökkentő és epilepszia-elleni hatásokat indukál. A légzörendszeren az adenozin hörgőszükitő hatást indukál. Veseszinfcen ez kétfázisú tevékenységet gyakorol, éröszszehúzédást indukálva kis koncentrációknál és értágítást indukálva nagy dózisoknál. Az adenozin iipolizis gátlóként hat a zsírsejteken és aggregáció gátlóként hat vérlemezkéken.

Az adenozin hatását a kölcsönhatás közvetíti különböző membránfajleges receptorokkal, amelyek a G fehérjékkel összekapcsolt receptorok családjához tartoznak. Biokémiai és farmakológiái tanulmányok á molekuláris biológia fejlődésével együtt lehetővé tették az adenozin receptorok legalább négy altípusának azonosítását; A··., A_2í;, A?>_; és A₃. Az A-j. és A₃ nagy affínitásúak, gátolva az adeníiat elkláz enzim aktivitását, és az Az_a és A-n kis affinitásnak ugyanezen enzim aktivitását stimulálva, Azonosították az adenozin azon analógjait is, amelyek képesek antagonis--faként köcsönhatásba lépni az Áj., As«, A;?·. és A., receptorokkal.

Az Aea receptor szsietív aRtagonistái farmakolÓgiai érdekességgel bárnak mellékhatásaik csökkentett szintje miatt. A központi idegrendszerben az A_2a antagonistáknak antidepresszáns tulajdonságai lehetnek és stimulálják a felismerd funkciókat. Szén kívül az adatok azt mutatják, hegy az A_2a receptorok nagy sűrűségben vannak jelen s bazális gang!ionokban, amelyekről ismert, hogy fontosak a mozgás szabályozásában. Ebből következik, hogy az A_?s antagonisták javíthatják a neurodegenerativ betegségeknek, mint a Farkinson-kórnak, öregkori elbutulásnak — például Alz.hsimer-kórnak — és szervi eredetű pszichózisoknak tulajdonítható motoros károsodásokat.

Bizonyos xantin-rokon vegynietékről úgy találtak, hogy Ai receptor szelektív antagonisták, és xantin ás nem-xantin vegyuletekről találták úgy, hogy nagy A_2a affinitásuk van különböző mértékben A_2a-vai az Aj. szelektivitással szemben. Korábban leírtak már triazolo-pirimidin Á_2s receptor antagonistákat különböző szubsztitúciókkal a 7-helyen; ilyeneket Írtak le például a hO 95/01356 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban, az 5,565,460 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a W 97/05138 és » 98/52568 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban és Saraid!, P.G. et ai. a ”Pirazolo[4,3~eJ-1,2,4-triazolof1,5-c'jpyrinidine Derívatives: főtant and Seiective A_2a Adenosine Anfcagenists eimű közleményben ÍJ, Med. Chem, 39, 1164-1171 <1996}].

A találmány tárgyát az

?S.?38/SB/_:RMxp2 általános képlett vegyütetek —~ amely képletben

R jelentése 4-6 szénatomos ciklqalkenii-csoport vagy R^-furil-, E^x~tíe_:nil~ / Fk-piridii- R^-piridil-X-oxid-,: R'-oxazoiil-, R^1$-fenii~ vagy R^-plrroiil-csoport;

X jelentése 2-6 srénatomos alkilén- vagy ~C(0}CH2~ képlett csoport;

¥ jelentése

általános képlett csoport; és jelentése dl fenéi-metél- vagy fenil-CH (OHj - képlett csoport vagy R^^fenll-, R'-fenil~ Π-6 szénatomos alkil)-_f R^&-heteroarii~, R—CÍOj-, ÁSC_r; ;É-OC(O)···, R⁷-KKR^e) ~C (□) R⁷-X(R^sj-C(Sj-, fenil-CHNQK²!- vagy

általános képlett csoport; vagy amikor Q jelentése =CH~képlett csoport, 2 jelentése feni!-amino- vagy piridil-aminc-csopcrt is lehet; vagy és ¥ együtt

FdO-

X >O \____..7

é ' ·? akiié é

j/ vagy N-ox-d-a_:

Wl

képletü, illetve általános képletü csoportot képezhet;

R* í-3 szuhsztitüens lehet,, és ezek jelentése egymástól füg gétiénül hidrogén- vagy halcgénatom vagy 1-6 szénatomé alkil-, -CF.3, ~kCh, 1-6 szénatomos aikoxí-, (1-6 szénato mos alkil)-tío-,- (1~6 szénatomom alkí1>-szuifinii- vág (1-6 szénatomom alkil} -szulfoníl-csoport vagy ál talános képleté csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szén-atomos alkílesöpört; m és n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3;

Q jelentése ™CH--·, ~C.(CNi-> “C(OH}~ vagy -CfCOCH^) - kép letü csoport,

R⁴ 1-2 szubsztituens lehet és ezek jelentése egymástól füg getlenül hidrogénatom vagy i~6 szénatomos alkilcsoport vagy két R'^J: szwsztítuens ugyanazon a szénatomon -0 cső portot képezhet;

c:

íd 1~5 szubsztituens getlenül hidrogén . ? 38/'BE/RS£ip£ lehet, és ezek jelentése egymástól füg - vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomé y *

alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -Cd, dl(1-6 szénatomos alkil) ~«ndno~_f -~C3b, -OCF-., acetil™, -N0₂, hiároxí-(l~6 szénátomos aikoxi;-, (1-6 szénatomos alkoxi.}- (1-6 sz.énatomos aikoxi}-, dl (1-6 szénatomé·» alkoxi)-(1-6 szénatomos aifcoxi}-, (1-6 szénatomos aikoxi}-(i~S szénatomos a1koxi;-(1-6 szó natsr os a1kos x1)-, kar boxi- (1 - 6 s zen atomos alkoxi;-, 1-6 szénatomos aikoxi-katbonii-(1-6 szénatomos alkoxi}-, 3-6 szénatomos eikioaikil-(1-6 szsénatomos alkoxi)-, (dl(1-6 szénatomos: alkil)-aminol-(1-6 szénatomos alkoxi)-, morfoliníl-, 1-6 szénatomos aikll-SQs-, 1-6 szénatomos alfcil-SO-(1-6 szénatomos alkoxi)tetrahidropiranii-oxi-, 1-6 szénatomos aikii-kar.bon.il -(1-6 szénatotvs alkoxi)-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonéi-, 1-6 szénatomos aikil-karbonil-oxi-(1-6 szénatomot alkoxi)-,

- S QaNfí.2: ,· fen ©xi - c söpör t , vagy

általános, kép le tű illetve képlefcű csoport; vagy a szomszédos szabsztituensek együtt -Q-CH-í-C—, -O-ÜHsCíb-G-,

-O-CFí-O- vagy -ö-CFjCEl-G— képiető gyarilt képeznek azzal a szénatommal együtt_f amelyhez rögzítve vannak;

R^í: jelentése 1-6 szénatomos alkil-, tienil-, pirid.il.-, 3-6 szénatomos eikioaikil-·, 1-6 szénatomos alkil-OC (0)-MH- (I -6 szénatomos slkii)-, (di(l-6 szénatomon alkii}-aminoj-métáivá ov ~· -i

képlete csoport vagy R^-fenil- vagy R⁵~fenil-(2-6 szénatomom alkil) - általános képletű csoport;

R* jelentése 1-6 szénatomos elkll-csoporf vagy Pa-feni I- vagy

R^s~fenii~ (I--6 szénatomos alkil}- általános képietü csoport ;

R.⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatömos alki1-csoport;

Vagy R' és R^s együtt - (CHAp-A-(CRA«- csoportot képeznek,, ahol ρ és q értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, és A jelentése kötés vagy -CHs-, -3- vagy -0- csoport, és gyűrűt képesnek azzal a nitrogénnel, amelyhez rögzítve vannak;

R³ 1-2: csoport lehet, és ezek jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénétoh vagy 1-6 szénatoros aik.il-, bicroxi-, 1-6 szénatomom' alkoxi-, -CFj vagy 1-6 szénatoros alkoxl-(1-6 szénatomos} alkoxl-csoport;

S¹⁰ 1-5 szöbsztituens lehet és ezek. jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénétop vagy 1-6 szénatoros alkil-, hidroxi-f 1-6 széna fontos alkoxi-, -CR, -slHs, 1-6 szénatomos aIkii-arino-, di (1-6 szénatomos alkil)-asonc-, ~CF_3:, ~öCF₃ vagy ~S (0) ₀_₂- (1-6 szénatomot alkil) -csoport;

R'· jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, feenzil-, 2-6 szénatomos elkeni!-, <1-6 szénatomot alkoxi)-(1-6 szénatomon alkil}-, (dill-6 szénatomos alkil }—amino} -(1-6 szénatomos alkil)-, pirrolldinii-11-6 szénatomos

**♦« alkilj- vagy piperidlno-f 1.-6 szénatotíGs alkll;-csoport;

R^:< jelentése hidrogénatom vagy X-6 szénatotics alk.il-csoport; és Rⁿ jelentése 1-6 szénatomos alkil-C <0? - vagy 1-6 szén atomos alkil-SQo- csoport — és esek gyógyszerészetilep elfogadható sói képezik.

Az előnyös 0j általános képletű vegyületek azok,, amelyekben

R jelentése M-fsril-, XC-tisnlI-, R^'-plrrolii- vagy .R^-feniláltalános képlett csoport, még előnyösebben lE-íurii- általános képletű csoport. R^: jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom« Az előnyös vegyüXetek egy másik csoportja se amelyekben X jelentése alkllén-, előnyösen etilén-csoport,. ¥ jelentése előnyösen

általános képleté csoport, amelyben Q jelentése vagy ™CB~ képletű csoport, ahol Q jelentése előnyösen nitrogénatom, m és n értéke mindegyik esetben előnyösen 2, és A⁴ jelentése hidrogénatom. A Z egyik előnyős definíciója .Ft'-fenii-,, R^-heteroaríl-, R’-CfOj- vagy R^€-SOz~ általános képletű csoport, PC jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil-, al.koxi-, hidroxl-alkosd- vagy alkoxl-alkoxl-esoport. R* jelentése előnyösen R-íenii általános képletű csoport,

A találmány egy további tárgya olyan gyógyszerkészítmény, amely egy fi? általános képiét! vegyulet gyégyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetilég elfogadható hordozóban .

75,73S/BS κ** *

A találmány egy még további tárgya eljárás á központi idegrendszer betegségeinek, amilyenek, például a depresszió, a felismerés betegségei és nearodegenerativ betegségek, például a Rarkinson-kőr, időskori elbutulás vagy szervi eredetű psrlchézisok és szélütés, kezelésére, amely abból áll, hogy egy emlősnek beadunk egy (1; általános képietü vegyületet ilyen kezelés szükségessége esetén, A találmány különösen vonatkozik Parkinson-kór keselésére alkalmas eljárásokra, amely egy ti) általános képlete vegyüiet beadásából áll egy emlősnek ilyen kezelés szükségessége esetén.

A találmány egy másik tárgya eljárás

általános képlett S-amino~2- tB-helyettesitstt} -plrazolo f4, 3-~el-1,2,4-t ri a zol©[1,5~c jpi rImid inék eloállIfására, amelyek hasznos köztes termékek az Π) általános képietü vegyületek előállításiban, amelyek képletben R j?etentése az előzőekben meghatározott, és amely eljárás abból áll, hogy

képietü vegyületei dímetii-formamidban foszfor(VI-oxi-kloriddal

képiété 2~a®ino-4,6-diklőr-pírImidin-5-ka rfeoxaIdeáiddé reagáltatjuk;

(2) a -'VII,; képleté karboxaidehidet egy Ibk-NH-C (0) ~R általános képleté bidraziddal — amelyben R jelentése az előzőekben meghatározott — egy

általános képleté vegyületté reagál tat jak;

(3) a (Vilii általános képleté vegyéletst hídrazln-hidráttal reagáltatva, pirazoio gyéré keletkezése közben egy

általános képleté köztes termékké alakítjuk; és (4) a kívánt (Ili képleté vegyületet dehídrativ átrendeződé ss a I képez zé k,

Az eljárás egy előnyös szempontja a (IX; általános képleté köztes termék dehidratív átrendeződése a (l'I'i általános képleté 5-andno~2- ÍR~szuí sztitaált; -pirazoioH, 3~®ΐ -1, 2, 4-triazolo[l,5-c] plrímidinne, Ezen folyamat előnyös kiviteli módjai 2-feroil

-hidrazldot vagy 2~tlenoH-hídrazidőt alkalmaznak a így lehet olyan (II): általános képletű vegyületeket amelyekben R jelentése forii- vagy tiení l.~csoperfc.

A találmány további tárgya eljárás

2. lépésben, előállítani,

általános képletű - ahol n értéke 2-től β-ig terjedő egész szám — 7- (bróm-alkll) -5-amíno-2~ ;R-szubsztitnált i -pirazolo H, 3-ej -1,2,4-tríazolo(1,5-ojpírimídínek előállítására, amelyek. hasznos köztes termékek az (1) általános képié tű vegyületek előállításához. A (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben H jelentése az előzőekben meghatározott, előállítási eljárása a következő lépéseket tartalmazza:

(1) egy

r T n-N'

Η H általános képletű klórid reagálta ké p .1 e t ü h 1 d r o x i - a 1 k i 1 - h idrazinnal ítása egy HO— ameÍvben (CHj) r-hH-Mh általános r értéke 2-6 — egy

általános képletű vegyületté;

?5.733/B£/RASieZ '1 Λ.

*»

Λ ***’ ** .*.*·*·* φ

*

«ϊ» (2) a (X) általános képlett köztes terméket clklízálása dehidrativ átrendeződéssel egy

általános képlet! triciklusos köztes termékké; és i3) a (ki? általános képlett hidroxi-vegyületet átalakítása egy (lila) általános képletű bromlödá.

A találmány még további szempontja eljárás Farkinson-kór kezelésére (I; általános képleté vegyület és egy vagy több, a Pár ki. ns ön-kór kezelésében alkalmasnak ismert szer, például dopsmin; dopamí nerg agonista; mónoamino-oxidá.a, B típus {MAÖ~Bk; AOPA dekarboxiláz inhibitor (DCIk? vagy kateohol-G-metil-transzferáz (COMT) inhibitor kombinációjával« Szintén ide tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek egy (.1) általános képlete vegyületet és egy vagy több, a karkinson-kór kezelésében hasznosnak ismert szert tartalmaznak egy győgyszerészetileg elfogadható hordozóban.

Az Itt használt értelemben az „alkíl kifejezés egyenesvagy elágazó láncé csoportokat jelent. Az „alfcíión csoport kifejezés, ha kétértékű alkíl-csoportra utal, hasonlóképpen utal egyenes- vagy elágazó láncokra. A ,,oi ki e s i ki lén kifejezés kétértékű cikioaikil-csoportokra utal. A „clkínaikeni1 kifejezés 4-6 szénatomos gyűrűkre utal, amelyek egy kettős kötést tartalmaznak .

A ,,hetercárii^f' kifejezés egy S--1G szénatomos egyedi gyűrűs, .2 bicíklusos vagy benzollal fuzionált heteroaromás. csoportot: jelent, amely 2-9 szénatomot és 1-4 heteroatomcf tartalmaz,, amely egymástól függetlenöl nitrogén-oxigén- vagy kénatom letet, azzal a feltétellel, hogy a gyűrök nem tartalmazhatnak szomszédos oxigén- és/vagy kénatomokat, Ezekben benne foglaltatnak a gyűrű, nitrogén N-oxidjai is. Az egyedi gyűrűs heteroarii-osoportokra példák lehetnek a píridil-, oxazolii-, izoxazoli.I-, oxadlazoiil-, fnranÁl, pírról11-, tlen11-, imidszolil™, pírazol11-, tetrazoiil-, tiazoiil-, ízotiazolii-, tiadiazoiii-, pirazinil-, pirimidil-, piridaziníl- és triazolil-csoportok, A feiclklösos heteroaril-osoportökxa példák lehetnek a naztirídii- (például 1,5- vagy 1, -J , imidazopiridí1-, plridő (2,3 ] imidazoli1-, piridopírimídil- és 7-aza-indolil-esoportok. A benzokondenzált heteroar11-csoportokra példák lehetnek az indolil-, klnolíl-, ízokinolíi-, ftalazinil-, benzotleníl- (vagy tionaftenil) ben társi dacol 11-, benzofnranil-, benzoxazolil- és benzofurazahil-csoportok. Minden helyzeti izomer szándékaink szerint ide tartozik, például a 2-píridiI-, 3-pirídii- és 4~piridíi~esopGrtok. Az ,^-szubsztituált hefceroari2'^í kifejezés olyan csoportokra utal, amelyekben a helyettesíthető gyűrű szénatomoknak az előzőekben meghatározott szubsztituensük van.

Bizonyos- találmány szerinti vegyűletek létezhetnek különböző sztereói, zomer formákban {például enant íomerek, díasztereolzomerefc és atropizomerekí. A találmány magában foglal minden ilyen sztereóizömért mind tiszta formában, mind keverékben, ezek közé értve a racém keverékeket is.

Bizonyos vegyületek savas természetnek, például azok a venyeletek, amelyeknek kerboxi-csoportjuk vagy fenoios hidroxi0.-5 v ösoportjük van. Ezek a vegyületek gyógyszerészetilég elfogadható sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példák lehetnek a nátrium™, kálium*·# kalcium™# alumínium™, arany- és ezüstsők, Szintén Ide számítanak azok a sók, amelyek cmuhyyszerészet ideg elfogadható aminokkal# mint ammóniával, al ki ).·· ami nőkkel-, hidroxi-alkil-•eminokkal, N-metii-gíükamínnal és hasonlókkal képződnek.

Bizonyos fcázlsos vegyülefek szintén képeznek gyógyszerésze™ t.Ilég elfogadható sókat,, például savaddlciös sókat. így példáéi a pirido-níferogén atomok képezhetnek sókat erős savakkal, mig azok a vegyüietek, amelyeknek bázisos szubsztituenseik. vannak, például amino-csoportjaik, képezhetnek sókat gyengébb savakkal is. A sóképzéshez megfelelő savakra példák lehetnek a sósav, kénsav, foszforsav, eoetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicil sav, almasav# furnérsav, borkősav, aszkorfoinsev, maleínsav, mefánszulfonsav és további más ásványi™ és karbonsavak, amelyek jól ismertek azok számára, akik a szakterületen járatosak, A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formát érintkezésbe hozzuk a kívánt sav megfelelő mennyiségével, így hagyományos módon só keletkezik. A szabad bázis forma regenerálható a só kezelésével megfelelő híg vizes bázis oldattal, például híg, vizes nátriam-hidroxid-, kálium™karbonát™, ammónia- vagy nátrium™ -hidrogén-karbonát oldattal, A szabad bázis formák valamelyest különbőznek megfelelő só formáiktól bizonyos fizikai tulajdonságokban, például az oldhatóságban poláris oldószerekben, de a savanyú és bázisos sók egyébként egyenértékűek megfelelő szabad bázis formáikkal a találmány céljaihoz,

Minden ilyen savanyú és bázisos sőt a találmány oltalmi kö~ ?5.m$,<ss zen belüli gyögyszeréssetiieg elfogadható sónak tekintünk, és minden savanyú és bszisos só egyenértékű a megfeieiő vegyületek szabad förmáivai a találmánya céljaira.

Az: (I) általános képlete vegyületeket jól ismert eljárásokkal állíthatjuk. elő a kiindulási anyagokból, amelyek vagy ismertek a szakterületen, vagy elkészíthetők a szakterületen ismert eljárásokkal; ezzel kapcsolatban példaként felhozhatjuk a. következő irodalmi helyeket; WO 95/01356 számú PCT közzétételi irat, és J. Ned. Chezn. 39, 1104-1171 (1996).

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az ez után következő reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal állítjuk elő. Az i, reekciővázlatban egy (II) általános képletű 5~a.mi.no~ -pirazoio[4,3-ej-fi,2,4 j-triazolo[1,S-ο2 pirimidin alkilezését alkalmazzak -fi) általános képletű vegyületek előállítására.

1.

· >. φ « A V ~ «£·♦·* :*-♦· *

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat reagáltathatjuk egy alkíl-diol-dltozlláttal és egy bázissal, például nátrium-hidriádéi egy inért oldószerben, például áimetil-formám!dfean Í.DMF) vagy egy klór-, erőm-- vagy díbrőm-alki! vagyaiét tel hasonló köÉűlmények között, egy (XII) általános képletű, aikiiszabsztituált köztes terrsékké.. A (IXI) általános képletű vegyületet azután reagáltakjak egy 2-Y-H általános képletű aminnal egy lóért oldószerben, például áíföeL;.d.~£orm>amídban emelt hdmérseklétén egy (le) általános képiétű vegyületté, amelyben Y jeIentése alkilén-cs©port.

Egy másik megoldás szerint a (II) általános képletű kiindulási vegyűletet reagáltathatjuk egy k-Y-X-Ci általános képletű vegyüiettei és egy bázissal, például nátrium-hidriddei egy inért oldószerben, például dímetil-fo mamidban, Így egy 7-szabsztítuált (I) általános képletű vegyület és a megfeleld 8-szubsz~ títuált vegyület keverékét kapjuk.

Olyan (I) általános képletű vegyüiet előállítása esetén, amelyben Y jelentése piperuziuil~ósoport, és 2 jelentése E”-C(O)~, R^s~SÖ₂~, R*~OC(O;~, rM(R*}-C(OJ~ vagy A-N (R*) ~C (S) - általános képletű csoport, egy olyan (X) általános képletű vegyüietbői, amelyben 2-Y jelentése 4- (terc-butoxl-karbonil) -Ί-piperazinil-csoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, például egy savval, így sósavval történő reakcióval, A keletkező (IV; általános képletű. szabad piperazinii vegyűletet a szakterületen jői ismert eljárások szerint reagáltetjük a kívánt vegyületté. Ezt a munkamenetet a 2·. reakcíóváalst szemlélteti..

χ-, ** 2. * **' . a * * * *

I- * ·**·$♦ * _Λ α*-* ^λ* ' *

R?> N

KC-Ag-g—Ν' rscocs

Csövei /“‘Λ _,Ν

Rí'NCS ~s*

P

X«

-.· t 'x

Rö £ N ,N-íCH2}g„8

Rt ·\. /'“'A ^V'n

ÍHg m' y'' ,Ά..,--Ά rSöcocí

R?NCO p

«A. Ja .··· o

NH2 u« xk

OHg ,'ϊΑχ, ...’N 7 t \A/

-W

'.ν' z Ww-/ V

Nte χ· V ^RS>ZS{ \-(CH₂)2^-~-u , M W f V /‘Ά.ν^Ν

- g>

Egy további eljárást matat fos az (I) általános képletü vegyüietek előállítására a 3, reakció-vázlat.« w

Á

Ν'* N kris./^Λ\λ, HN Ϊ °

NH2 z-ν-χ-α Z íu

Ζ-γ.χ^^ν^⁰¹' \ _J N-~^J

z-v-xmNty

Z-Y-X-h j N^'

N--HH2 H

Z-R

H2N--N

H

dehsdnaSy átrendeződés

NH2

N N p á í \___i Η H

75, ?M/S® ,· * * u*

M· >**?

X

Ebben a munkamenetben az (7j képletu klőr-pírazolo-pirimidint reagálhatjuk egy Z-Y-X-Cl általános képlefcű vegyülettel hasonló módon, mint. az E reekcíóvázlatban az aikilezésí munkamenetben, és a kapott köztes terméket reagáltafcjuk a HjN-Nb~C{O}~R általános képlefcű hidraziddal (vagy hidrazin-hidráttai, majd egy Cl-C£O}--R általános képletu vegyülettel)» A kapott, hid™ razid dshídratív átrendeződésen megy keresztül például d,O-bisz- (trímetii-szí 1.11) -acetamiddal (BSA) vagy BSA és hexamefcíl-disz.ílazán (HbDS) kombinációjával emelt hőmérsékleteken reagálta tva ,

A kiindulási anyagok ismertek, vagy előállíthatok olyan eljárásokkal, amelyek a szakterületen ismertek. A (11} általános képié tű vegyül eteket, előnyösen azonban az előzőekben feltárt és a továbbiakban itt részletesen leirt új eljárással állítjuk elő.

Az eljárás első lépésében a íVl) képletu 2~amino~4,6-dibidro-pirimldint a megfelelő 4, ő-dikiór-S-karbczaldehrcdé foszfor(V) -oxí-kloriddal vagy kén(IV)-oxi-klóroddal dimefcil-formamídban történő reagáitatássai alakítjuk át, amint ezt leírják a következő szakcikkben: Heiv. Chím. Acta jy, 1602-161.3 {1906}, A reakciót emelt hőmérsékleten hajtjük végre, előnyösen mintegy 1ÖC°C hőmérsékleten. 2—8 órán át, előnyösen mintegy S órán át.

A második lépésben a. ÍV!!} képletu. 2-amino-« ,ő“dikiőr--5~-pirimídinkarboxaldehidet a RíH-d.H-C (□}-R általános képletu hídraziddal ♦— amelyben R jelentése az előzőekben meghatározott — egy (Vili) általános képletu vegyöletté reagáitatjuk; a (VI1} általános képletu vegyűletet és a hidrazidot mintegy 1:1 mólarányban alkalmazzuk, előnyős azonban a hidrazld enyhe főlös3.'? 33 ,··»ε lege» A reakciót szobahőmérséklet és mintegy 80°C között hajtjuk végre egy oldószerben, például acetoni.t.rílben vagy dimetii-formamidban. A reakcióidő Mintegy IS óra (például egy éjszakán át] „

A harmadik lépésben a (¥111) általános képletű vegy.ii.let.et 60-100¾ hőmérsékleten kevertetjük 1-5 egyenérték hídratin-hidráttal egy oldószerben, például aeetonitrilben vagy dimetii-forraamidban 1-24 órán át, így kapjuk meg a (XX) általános képletű végyületet.

Az utolsó lépésben a (XX) általános képlet δ vegyi let dehidrativ átrendeződésén Mégy át egy reakció révén RWS és 8SA keverékével vagy csak BSA-val. A reakciót emeit hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen 110¾ hőmérsékleten, mintegy 16 órán át (például egy éjszakán át).

Az eljárás egyes lépései után a nyers anyagot hagyományos eljárások segítségévei, például extrahálással és/vagy á.tkrl.stáiyosírással t1sztírjufcA (XI) általános képlete köztes termékek előállítására eddig publikált eljárásokkal Összehasonlítva ez az eljárás kevesebb lépésből áll, enyhébb reakciókörülmények között jóval nagyobb kitermeléseket eredményez.

Az (V) és (VII) képletű vegyületek ismeretek [Helv. Chim. Acta 65, 1602-1613 (1986)].

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására egy másik eljárást szemléltet a 4. reakoiővázlat.

7S,?35/SS

Λ (VIII) általános képlett kloridct egy h idr oxi-al ki 1-hldrazinnal reagáltatjuk egy inért oldószerben, például -et.an.Qlbán szobahőmérséklet és lüö°C közötti hőmérséklet-fartományban egy (X) általános képlett származékká. Ezt dehidratív oiklizálásnak vetjük alá a (IX) általános képlett vegytlethez hasonlóan, vagyis BSA-val, Így kapjuk a triciklusos (XI) általános képlett vegyulezet. & (XI) általános képlett tríciklpsos vegyületet azután átalakítjuk a (Illa) általános képlett bromiddá foszfor-tribromiddal emelt hőmérsékleten, tö^eC és l'SÖ^C között 1-24 érán át. X (XI) általános képlett köztes terméket aztán átalakíthatjuk a (lila) általános képlett torilát analóggá toluolszulfonil-kloriddal és bázissal. A (Illa) általános képlett bromidot átalakítjuk (I) általános képlett vegyülétté, ahogyan a (III) ál3S,,Z3:S/.SE talános képlethez az előzőekben leírtuk.

Egy további eljárást szemléltetünk az (la) általános képlet;

vagyöletek előállítására az 5. reakólóvázlatban,

S , OAKCXÓVjmXT

H?NNHCÖOR'

R21-(0.02)2-:

Z-Y-H I d~6-j'

PS~N

W

A_M yw·

H· í

H

Z-Y-H

HHv

2-Y-(CH2}2~S1(

AH

AH

HOöC-R vágy CiCO-R (xra| <Xa)

Az. I. reakcióvázlat analógiájára az (V) képleté klcrídot átalakítjuk a (XII) általános képleté aikílezott vegyületté, és ezt tovább reagáltatjuk a (XIV) általános karbazáttsl, amelyben R jelentése előnyösen tero-butll- vagy benzil-csoport, így a (XIII) általános képleté származékot kapjuk. Oldószert/ például dimetil-formamidot alkalmazhatunk 00^0-120¾ közötti hőmérsékleten. Ezt azután az; 1, reakcióvázlatbaa leírtak szerint reagál7S.73S/3Z tat ve jutunk el a (XV) általános képleté: vegyülethez. Az R' csoportot ezután eltávolítjuk, ahogyan például a. tere-butil-csoportót távolit jak el sósavval vagy trl fluor-ecet savval, Így a (XVI) általános képleté .hidra zárihoz jutunk. A (XVI) általános képlet ü vegyület aeílezése eredményezi a (XVII.) általános képletü vegyületet, amelyet dehidratív ciklizálásnak vetünk alá, amint 32 előzőekben leírtunk, így kapjuk a kívánt (la) általános képlett) vegyületet. Egy másik megoldás szerint a (XII) általános képleté vegyületet reagáitathatjók egy (XV11I) általános képleté. hidraz.iddaí a (XIX) általános képletü vegyületté, amelyet azután átalakíthatunk a (XVII) általános képletü vegyületté a (XV) általános képletü vegyület előállításának analógiájára.

Az említett munkameneteket alkalmazva a kővetkező vegyüíetekét állítjuk elő.

Ν'

HO'

A

í I A, ,,0.

átsíi&més

4. JöpéS

73S/6Z ♦ X* ♦ ** .« .1.. lépés: 84 mi (8,3 mól) foszfor(V)-oxi-kloridot (POCid kevertétünk, és lehűtjük S-10°G hőmérsékletre, miközben cseppenként hozzáadunk 17,8 ml (ö,23 mól) dimetii-formamidot, Hagyjuk a keveréket £ elme legedül szcbahómérsékletre, és adagonként hozzáadunk 14 g (ö, 11 mól) (VI) képleté 2-smino-4, ö-dibidroxi-pírimidínt, 5 órán át melegítjük 10ü°C hőmérsékleten.. A foszfor (V)-cxi-kiorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, és egy éjszakán át kevertekjük„ A. szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és a. szárított anyagot átkristályositjuk egy szűrt etil-aoetátos oldatból, így kapjuk meg a (VII) képietü aldehidet:; olvadáspont : 23Ö°C (bomlik) .. Tömegspektrum:

, w (DRSÖ); S 8, 6 (d, 2H> ? δ 10,1 (s, ÍR).

2. lépés: Az 1. lépés terméke 0,38 g-jána.k (2 mmól) és 0,31 g (2,5 mmélj 2-furánaav-hidrazrdnak 50 mi acefönitríilel készített elegyét, amely tartalmaz 0,44 mi (2,5 mmól) hjN-diizcpropil·-etil-amint is, kevertefjük szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Az oldószert a reakcióélégyből eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etil-ecetét és víz között. A szerves réteget magnézium-szulfáton. víztelenítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrllből átkristályösit juk, így kapjuk meg a kívánt (Vili) képietü vegyületet. tömeg spektrum: MIT- 282.

X_____lépés: 75 mg (1,5 mmöl) hidrazin-hldrátot adunk a 2. lépés terméke 0,14 g-jánek (0,5 rvóó forró, acetonitril.es oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a sárga színű, (IX) képietü vegyületet összegyűjtjük. Tömegspektrum,* dr^f~26G ,

X.....lépés: A 3. lépés termékéből. 5,4 g-ot :(0,021 mól) melegítünk

7S.?38/8E ♦ * * *>

* Φ ♦* ♦'.A*

100 ml hexametil-disziiazán és 35 ml N,O~bísz{írímetii~s3íIIl}~ -acetamid «legyében 120% hőmérsékleten egy éjszakén át, Az illő anyagokat vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot forró vízzel feiiszapolva szilárd csapadékot kapunk. Átkristálycsítjuk 80%-os vizes ecetsavóidéiból, igv kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont, i >300%, Tömegspektrumi Ott- 030.

2. előállítás:

6,0 g (25 mmöl) az 1. előállításban kapott terméket,, 1:1,1 g (30 mmői) etilénglikol-dítozilátot és 1,19 g (30 mmői; 60%-os, olajban) nátríam-bldridet 30 ml vízmentes dímetil-formamidban elegyítünk. Nitrogéngáz alatt keverhetjük 24 órán át, majd szűrjük , Így a cí,m szerinti vegyületet sárgásé ebér, szilárd anyagként kapjuk meg (AMR DbSO-ban: 6 4,4? a 4,51, triplettek; 3,03 a), További anyagot .Izolálunk a szőriét kromatografáiásával,

3. előállítás:

»*** « .. η». »2* &z. 1. előállításához hasonló módön, de 2-tenöil-hidrazi.dot .alkalmazva kapjuk meg a cím szerinti vegyületek sárga, szilárd anyagként. Tömegspektrum; MH⁺~ 253.

4. előállítás:

Hasonló módon, mint a 2. előállításánál, de a 3. előállítás termékét alkalmazva, állítjuk elő a cím. szerinti vegyületet sárga, szilárd anyagként. W (SH30) ; δ 4,49 -t 4,54, triplettek., 3,OS s.

5. előállítás:

1-(2,4-Dijiuor-fenlli-piperazínt állítunk ele 2,4-difiuor-bróm-benzolbői. 2,0 g {41,4 mmől) bromid, 21,4 g (249 mmől) píperazin, 5,6 g <5S mmól) nátriuís-terc-butoxid és 1, SS g (2,5 mmól) 3INAP 20 ml toluollsl készített elegyéhez hozzáadunk 0,477 g {0,33 mmől) Pd₂ (dfoa)-5-at. Az elegyei 110¾ hőmérsékleten kevertem jük nitrogéngáz alatt 20 órán át. Hagyjuk, lehűlni, majd extraháliuk .1 H sösavoídattal. Az extrakfcumot nátrium—hídroxiddal pH 10-re iúgositjuk, extraháljuk metilen-díkloríddal, víztelenítjük, és koncentráljuk, így a cím szerinti vegyületet barna ο1aj ként ka pjnk meg.

Hasonló módon állítjuk elő el. a következő aríX-píperazinokat is (He jelentése a képletekben mell 1-csoport) ..

75. '?.íS ··'&£

1- {5~Etll-2-pirlmidinil) -piperesínt állítunk elő 2~klór-S -etil-pirlmldinből. 2_zö g <14 mmól) klorid és 3,0 g (35 mmélj piperezln 70 ml etanollal készített oldatát melegítjük 9CC hőmérsékleten 2 érán áfc lezárt edényben. Az anyagot koncentráljuk_f és megosztják mefcilén-díklorid és 2 M náfcríum-hídtoxid-oldafc között. A szerves fázist magnézínm-sznlfáfcon víztelenítjük, és koncentráljuk. A nyers terméket szilikapáién kromatoorafáliufc (me 111 én-dl klorid—metanol) piperesínt sárga olajként.

így kapjak meg szóban forgó ?$\W.8K

Hasonló módon állítjuk elő a következő plperazih termékeket, lő klór1dókból:

-benzonltrílből. 2,0 g (14,4 mmólj nitril, 6,2 g (72 mmől) piperazin és 2,4 g <17 mmól) kálium-karbonát 10 ml. toluolial készített ©legyét visszafoiyató hűtő alatt forraljuk 22 órán át. Az ©legyet hagyjuk lehűlni, majd extrabáljuk 1 M sósavoldattal. Nátrium-hidroxlddal bázlsossá tesszük pH lO-re. Extraháljuk métáién-dikloriddal, mossuk, viszel, majd nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk. Így kapjuk meg a szóban forgó piperasiht fehér, szilárd anyagként.

Hasonló módon, állítjuk elő a következő píperazín termékeket a meqfeleiö fluoridokból (a táblázatfean Me leientés© metllcsooort, ©leütése söpör

*,.«* i- (4- (2--Metoxi-eto.xi} -feni!j -piperazínt áIlitünk elő 4- (4-hidroxí-fsnil}-l-acetil-piperazinból. ö,73 g (20 mmől; 60%-os, ásványolajban} nátrium-hidrid 25 ml dimetxi-formamiddal készített elegyéhez hozzá adunk 3,2 g (13,6 mól) fenolt, majd 2,27 g (16,3 mmói) (2-b.röm-et 11} -met ii-érert. 18 órán át keverhetjük szobahőmérsékleten, majd koncentráljak, és megosztják etll-acetat és 5R-os citromsav oldat körött. A szerves réteget 1 N nát~ ríum-hídroxid oldattal, majd nátríum-kloríd oldattal mossák. A szerves oldatot magoézlm-szui háton víztelenítjük, majd koncentráljuk, Így kapjuk meg az aikilezett terméket fehér, szilárd anyagként.. Ebből az anyagból 2,2 g-ot (7,9 mmól) 30 mi 6 M sósavoldatban vlsszafolyatö hűtő alatt melegítünk 1 órán át. Az elegyet hagyjuk lehűlni, és ph ~ 10-re lúgosítjufc nátrium-hidroxiddal, Extrahálunk metiién-dikloriddal, és az extraktumot mossuk vízzel, majd nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük, és koncentráljuk, Így kapjak meg a szóban forgó piperazint sárga olajként.

hasonló módon (azzal a kivétellel, hogy házisós hidrolízist alkalmasunk a cíklopropll-metíl-éierhez} állítjuk elő a következő p iparaz1nokát:

•?S.73S7SE

4· ί2-MetίI-amino~etoxi>~fladr-benzolt állítunk elő 4-(2-bróm-etoxi} -fluor-benzolból·, 1,0 g (4,8 mmől) bromldot 5 ml metanolban és 46 ml (92 mmol) 2 H metanolos metíl-amint egyesítünk egy lezárt edényben. 80°C hőmérsékleten 18 órán át keverhetjük, koncentráljuk, majd megosztjuk etíl-acetát és telített vizes nátrlom-hidrogén-karbonát-oidat között. A szerves réteget nátríum-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük, és koncentráljuk, Így kapjuk meg az amint sárga olajként.

W-Metll-2-[4-(2-metomi-etoxl}-fenoxi)-etll-amint állítunk elő két lépésben. 1,68 g (10,0 mmél} 4-(2-metoxi~etoxí}-fenolt, 16,9 g (SÖ mmél) 1,2-dibróm~etánt és 2,7 8 g (20 mmőX) kállum-karbonátot egyesítünk 20 ml acetonitrilben és 10 ml dimeti.1~f ormamidban. Az e.legyet. 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, szűrjük, végül megosztjuk dietil-éter és 1 M nátrlam-hidroxid-oldat között. Mátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljak, így kapjuk meg a brém-etil-étert nyers színű, szilárd anyagként. Ezt a 0,97 g (3,5 mmolf anyagot egyesitjük 35 ml 2 M metanolos metil-amín-oldattal.. Melegítjük lezárt csőben (65°C, 18 óra), koncentrál juk, majd megosztjuk dietíl-éter és 1 X nátríum-hidrogén-karbonát-oldat között. Az oldatot rátriumHtiorid--oldattal mossuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük, és koncentráljuk, igy kapjuk meg az amint narancsszínű olajként.

l-FeniI-2-píperazinont állítunk elő 4-(feenzíl-ozl-karboní}-I-fenil-z-plperazinonből. kfeböi az anyagból 1,61 g-ot (5,2 őrnél; egyesítünk 0,4 g 10% Pd/C~vei 50 ml etanólban és 6 ml 1 M sósavoldatban. -3,15.110 Pa (45 psi) nyomáson hidrogénezünk 2 ';S.'ÓS/3Z .«XX

ϊ.ί» órán át, majd szűrünk. szőrzetet koncentráljuk, és a maradékot kr omatog raf á Íjak s-z i1 i ka gé len f elualős s er: met i1én-d i kler í d: me t anollammónium-hídroxid) , így kapjak meg a szóban forgó piperazínont kr érne z Inű, s s i 1 érd anyag k én t.

ő. eXáálXxtas:

NH2 jc<

KO-

3. iépés ( PSf?<

I i§. pxsp.s

1, lépés; Az 1. előállítás 2:1. lépésének termékéből ö,S6 g-ot (2,0 mmói) feloldunk 200 ml forró acetonítrllben. Hozzáadunk 0, SÍ g (6,0 mmől) (2-hidrozl-etil)“hidrazlnt. Az ©legyet 2: órán át vissza folyató hütsS alkalmazásával forraljak. Az ©légyhez ekkor hozzáadunk 25 ml vizet és kevertétjak, így szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, Így kapjuk meg a szóban forgó alkoholt. MS: m/e - 304 (M+l).

2. lépés: Az 1. lépés termékéből 0yl0 g-ot (0,33 mól) 10 ml BOA-bán kevert etünk 4 órán át 115Ű3 hőmérsékleten. A kapott elegyet vákuumban koncentráljuk, és vizes metanollal melegítjük. A kapott terméket Összegyűjtjük és szárítjuk, így kapjuk meg a cikiizált terméket, MS: m/e - 236 (Μ+.Π .· (1,0 mmői) és 2,0 ml

3, lépés; A 2. lépés termékéből 0,235 g-ot (21 maii; f oszfor-tribromidot egyesítünk. Ezt az elegyet 145°C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A keveréket szűrjük,, és a szilárd anyagot szárítjuk. A terméket metanolbői át kristályos· ltjuk., így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. M.S; m/e ~ 348 + 350 (Mali.

7. aXőállitáa:

0,50 g (2,6 mmöi) S-brőm-l-furánkarbonsavat és 0,44 g (5,2 mmól} nátrium-hídrogén-karbonátöt egyesítünk. 6 ml hexánban és 5,2 ml vízben. hozzáadunk 0,98 g (2,8 mmői; Selectfluor-t, és kevertetjük 2 órán át. A hexános réteget elkülönítjük, és magnézium-szulfáton víztelenítjük, Így kapjuk meg 2-bróm-5-fluor-furán oldatát. Ezt az oldatot 6 ml tetrahídrofuránnal hígítjuk, majd lehűtjük -78¾ hőmérsékletre. Hozzáadunk 4,2 mi (11 mmól) 2,5 M n-butll-litíum/hexánf, 10 percen át keverhetjük, hozzáadunk fölös mennyiségű szárazjégét, és további 1 órán át keverhetjük. Hozzáadunk 1 M sősavoidatot, extraháljuk metilén-díkíoriddal, majd magnézium-szulfáton víztelenítjük. Az oldatot koncentráljuk és szárítjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyűlοροί fehér, szilárd anyagként, i?MH IDCil : ő 6,70 + 7,28,

A találmányt a kővetkező példák --az 1-109., 1-14!., 10. és 18-23. példák kivételével — szemléltetik

N ?'S .'ms/ssnvcw;

*.

-* *

·>A 2. előállítás tozílátjahol ö,5S g-ot (1,25 mmól) és 0,5δ g (2,5 crolj 1~(2,4~dífluor~íenil}-pzperazint egyesítünk 7 mi DHPben, és ezt az elegyet 8ö^öC hőmérsékleten melegítjük 20 érán át, Az elegyek koncentráljuk, és egyensúlyi oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metilén-dikloríd, metanol t ammónia), Így kapjuk meg a óim szerinti vegyületet krémszínű, szilárd anyagként. Tömegspektrum: m/e - 4 66 (M-tH) .

.Hasonló .módon állítjuk éld a következő vegyületeket:

7i cm? /ss

7^,733/38

X Ο -V * X *♦*« « χ ♦ Φ χ ' * *« * « .» ♦ » » · « *♦»X * * *

X* * »*

'?5,Ή3/3&

·».* * ♦ χ κ χ * ♦ X# * > » ** ♦

χ « :« «:ψ>_: « » ♦ ♦: ♦:♦' * < ♦'

S.73S/BS

«4 .**.*,<

7$&

>>?38/ΒΕ

3S *Φ χχ X *

X * Φ ·κ :» * * . ΦΦΦ Φ »· x· * « Φ . *♦.*»' Φ * Φ φφ«« XX * φ* *♦«

S..73S/SS * ♦

* * *♦* '*

awMWWWtNMWINaMMX

X .·· ;

♦ 4.4- 4.

* 4· * ♦ »κ κ « *4 *

*

Az 1. előállítás termékéből 0,60 g~ot (2_Z5 mmól), 0,60 g (3,0 mmól) 1,3 dibrőm-propánt és 0,'il g (3,0 mmól? 60%-os, olajban) nátrium-hibridet egyesítünk 9 mi vízmentes dímetíl-formamidben, dítrogéugáz alatt kevertetjük 2 órán át, koncentráljuk, majd egyensúlyi kromatográfiával tisztítjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként., (EW COCI3. τ CD₃ODben; δ 2,43, kvintett, 3,33 + 4,51, tripiettek, 8,09 s), valamint megkapjuk a 9-szabsztituált izomert is.

2. lépés,· Az 1. lépés termékéből 0,QSö g-ot (0,14 autói) és 0,04 5 g (0,25 mmól) l-íéhil-piperazínt egyesítünk 2 ml dimetil-tormamidban, és 80°C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. A kapott elegyet koncentráljak, és egyensúlyi oszlopkromatográfiával tisztítjuk (metilén-óiklorid, metanol a ammónia), így kapjuk meg a eím szerinti vegyületet krémszinő, szilárd anyagként. Tömegspektrum: mye - 4 43 (M+d) .

Hasonlóképpen állítjuk elő a következel vegyuleteket:

75. US ,'3E

Az 1-2. példa, Vegyülétét a következő munkamenet tél is előállíthatjuk.

Az 1. előállítás termékének 0,15 g~ját (0,62 mmól), 0,17 g (0,75 «ól) l-feníl~4~(2-kiór-etíl) -píperazint és 0,035 g (0,87 mmól; 00%-os, olajban) náttíum-hídrídet egyesítünk 7 ml vízmentes dimetil-formarsídban. Mtrogéngáz alatt kevertetjük. 48 órán át, hozzáadunk 0,03 g további klotidol és 0,805 g további nátríum-hídridefc, és további 72 órán át kevertétjük. A kapott elegyet koncentráljuk, és egyensúlyi osziopkromalográtiávsl tisztítjuk (metilén-diklorid, metanol e ammónia), így kapjuk meg a cím. szerinti vegyületet krémszínű, szilárd anyagként. Tömegspektrum: m/e 429 (M-rH) ,

Az 1-3« példa vegyületeít hasonlóképpen állíthatjuk ele, így kapjuk meg a következő vegyületeket:

?a,7ss/sg χ- ♦ * χ ♦ « » « S * >4 * * «c * * *·* * χ * Λ ♦ 'W:*X »♦ ·> «* *♦<

	j Z-Y-X-		! I4S, /tY©
1 3-1	| L Ο V-	χ	454
3-2	/~“X 7\ í hl· ás=7	O	444
	OXZ/·		429, .

1,5 g (7,6 8ÓÓ.1) l-(2,á-dífluor~íenll)”pipetazint, 1,€S g

(9,1 »	51} etil-(2-torórn propíonáf)-;.:	>t és 1,1 o 1	8,3 ss.m.ó.1) DJP£.A~t
egyesíti	lek 8 ml dimetii-formamidban	, Az elegyet	4 órán át kever-
tétjük.	majd megosztják dietíl-éter	és víz közö	tt. A szei‘vés fá~
zlst oá	triton-klorid oldattal mossul	le, magnézium	-szulfáton vizte-
lenitjé	k, majd koncentráljuk, Így	kapjuk meg	as észtert sárga
olaj kéo	t. Az WR ;CDCld a képlettel	egybevág.

75.,?5S/ag:

Ah '*Í *í *A Z t*

Az I. lépés termékének 2,15 g-jához (7,2 mmci), amely 10 ml tetrahidrofuránban_: van oldva, hozzáadunk 4,4 ml (4,4 mmól) 1,3 Í4 tetrahidrofurános lítium-(tetrahidrido-alumínát}(-1)-oldatot, 60% hőmérsékleten melegítjük 1 érán át, >ajd hozzáadunk először 0,16 mi vizet és 0,16 ml 15%-os nátríum-hidroxid-oldatot, majd 0,43 ml vízét-, Az elegyet szűrjük, majd koncentráljuk, Így kapjuk meg a szóban forgó alkoholt sárga olajként. Az élté dllCly a képlettel egybevág.

A 2. lépés termékének 0,90 g-jához (3,5 mmél}, amely 10 ml metíié.n-díkior iában van oldva, 5% hőmérsékleten hozzáadunk 0,38 mi (5,3 mmöl) szültinll-kioridot (SOCi₂} . Az elegyet hagyjuk felmelegedni, és 16 őrén át kevertekjüku A kapott elegyet koncentráljuk, és megosztjuk metlién-diklorid és I A nátrium-hidroxid oldat között, a szerves fázist viszel mossuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük# majd koncentráljok, igy kapjuk meg a nyers terméket sárga olajként.

4, lépés; Az 1. előállítás termékéből 0,20 g-ot (0,83 mmöl}, a 3. lépés termékéből 0,34 g-ot (1,2 mmöl} és 0,040 g (1,0 mmól; 601-os, olajban) asfrium-Máridet egyesitünk 5 ml vízmentes dimetil-tormamidban, Az elegyet 60% hőmérsékleten melegítjük 24 órán át, hozzáadunk további 0,15 g kloridot ás további 0,02 g nátrium-hidridet, és melegítjük további 4 órán át, Az elegyet ko n te n t r ál. j u k és egye n só 1 y 1 es z 1 op k roma t o g r á f 1 á ve. 1 tisztit j u k.

75,738/ss χ* V **·*·> * * * * * y y* ·» ♦ X :*

-x * * ♦ ♦ y> « * $· *x x . tüy ·*· x>' y*x (metilén~díkioríd, metanol * ammónia), így kapnak meg a cíb szerinti vegyületet sárga, szilárd anyagként. Tömegspektrum: m/e =

7 9 fkHd) .

fez 1. példa munkazvenetét alkalmazva, a 2. előállítás toziláfciát a 4. előállítás toziiátjával helyettesítve, állítjuk elő a következő vegyületeket

75l 7 3$/'3£

1. lépés; A 3-1, példa termékéből 4,17 g—nak (9,2 mmői; 5ÖÖ ml metiién-diklörlddal készített oldatához hozzáadunk 12:0 mi 4,0 M vízmentes dioxános sósavoldatot, és 2 érán át keverhetjük. Az «.legyet vákuum alatt szárazra koncentrál jak, és a maradékot vízben felvesszük, Ezt az oldatot nátrium-bidroxiddal meglúgosínjuk, és a védőcsoporttői megszabadítött, kivált terméket összegyűjtjük,, Tömegspektrum; MHt - 354, <2. Az I, lépés termékéből 71 mg-nak {0,2 mól) és 51 mg (0,3 mmol) i-metoxi-foenzoil-klorídnak 10 mi vízmentes óimétil~

-formámiádal készített elegyét, amely 52 mg {0,4 mmól) N,dí-diizopropíl-etíi-amint is tartalmaz, fcevertetjük 5 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot vízbe öntjük, és a kivált, cím szerinti vegyölétet összegyűjtjók, Tömegspektrum; dü⁴ - 488,

Hasonló módon állítjuk elő a következő általános kép let ű ve~ gyületeket, amelyekben a 3 szubsztituens jelentése az alábbi táhla za than megadó 11;

íS, ?38.<'BE »* 4» i

i Φ **v.· «» ♦

< * Φ

?5.?38,/SE

A 6. példa 1. lépésének termékéből 53 mg~nak (0,15 mmól) 10 mi WP-vel .készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 25,3 mg (Ö, 165 rnmőll (4-klőr~fenilt-~í soeianátot» Egy éjszakán át

majd hozzáadunk további	25,3 mg í	zoclanátot, és ke~
órán át, hogy teljessé	tegyük a z	Összes kiindulási
válását... Az elegyet ví zi	>e öntjük,	és a kivált, cím
yületet összegyűjtjük. Ti	ivegspe kt r l	•m: ölt' - 507.
módon készítjük el <	í követkéz	?őket a megfelelő
, izetioe.tanátbél vagy ki	sxbamoil-kl	oridfeól:

?3,?3S/fi£

A 6, példa. 1. lépésének t	érmékéből	53 mg-ot (	0,15 mmöli tel-
is zapo.lu.uk 20 mi vízmentes	dÍmeti1-íb	>rma mádban.	amely 77 mg
(0,76 mmól) trieti1-amint is	tart aimaz;	ebhez a	keverékhez hoz-
záadunk 17 μ.Ι (0,225 mmöl) .2,	4-ö.i fluor-	oenzoiszul	fon í 1 ki őri do t,
Az elegyet szobahőmérsékleten	2 napon át	; kevertet	jük. Az elegyet
vízbe öntjük és a. kivált, cim	szerinti	/együletet	összegyűjtjük.
Tömeg spektrum; M* -· 529.
Hasonló módon állítjuk el	ő a követb	sző vegyül	eteket.

735/22

>3§/S£

*.«· ** * * X * Φ * * * ;*** ,».φ·*

5φ..*· *» ♦ * ♦** dg (0,3 mmólj (4-mefcoxi-fenílk- (klór-forma) ~ot. adunk hozzá a 6. példa 1, lépése termékének 25 mi meleg dímetíi~for~ mamiddal készített zagyához, amely 101 mg (1,0 mól) trietíl~amint Is tartalmaz. Az elegye! egy éjszakán át keverhetjük szobahőmérsékleten.. A. oldatot egyharmad térfogatára koncentráljuk, és vízbe öntjük. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. At.kr.1 stáiycsítjuk metanolZmet ilén-dikloríd-ból, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum: Mii - 504.

2< lépés; 1,00 g (5,18 mmői) l-bróm-2,4-dífluor“benzolt, 2, 74 g (31,1 mmői? h,O'-dimetil-etiléndiamint, öj?O g (7,2 mmól) uátrium-tero-butozidot, 0,000 g (0,10 mmői) Pdidbaij-t és 0,19 g (0,31 mmól) (±? BIbAz-oL egyesítünk 10 ml toluolban. Az elegyet I10°C hőmérsékleten IS órán át melegítjük, hagyjuk lehűlni, majd extraháljuk 1 M sősavoldattal.« A vizes oldatot nátrium-hidroxiddai meglógosítjnfc, és metllén-dikloriddaí extraháljuk. Az extraktumot víztelenítjük, koncentráljuk és PLC-vel tisztítjuk, így d~ (2,4-difiuor-fenil)-dimetll-etíién-dismínt kapunk.

<2. lépés; A 2, előállítás termékéből 0,100 g-oh (0,23 mmcll egyesítünk az 1. lépés termékéből 0,091 a-mal (0,46 mmő.í ’> 2 ml dimetil-formamidban. Az elegyet 80°C hőmérsékleten melegítjük 90 órán át, hagyjuk lehűlni, koncentráljak, és oszlopkromatográfIá7S„ 73S./8E <7 · * ♦* ♦ **

X* »

XÍXX val tisztítjuk, Így kapjuk meg a cím szerinti vegyüietet olajként. Tömegspektrum: m/e 467.

Az 1-2. példa termékét a következő munkamenettel állítjuk elő.

Az 1. előállítás 1, lépés termékét 768 mg-jának (4 mmöi; 20 ml dímetíi-formamíddal készített oldatához hozzáadunk 0,88 ml (5 mmól) b/b-diizopropii~etíi-amint, majd 0,2 ml (4,1 mmőlj hidrasin-hidrátöt. Az oldatöt feimelegitjük, így szilárd csapadék keletkezik, amely 1 óra alatt fokozatosan feloldódik. 3 órán át keverhetjük, majd az oldatot vákuum alatt mintegy egyharmadára koncentráljuk, és vízbe öntjük, A csapadékot összegyűjtjök, és metanolból átkristályositjuk, így kapjuk meg a szóban forgó klór-pírazölö-pírimídint. Tőmegspektrum: Μ?Γ - 170.

6,5 g (40 mrnőlj 1-fení 1-píperazin és 6,4 mi (48 rmői) 50%-os vizes klör-acetáidehid 125 mi metilen-dikloriddai készített, keverhetett oldatához S~iO*C hdmérsékieten adagonként hozzáadunk 12,72 g (60 rnmól} nátrium- [criacetoxi-hidrido-horát (XII) }-at. Amikor a habképződés befejeződik, az elegyet hagyjuk felmeleged♦ *

ni szobahőmérsékletre, és kevertetjük 3 órán át. Az szegyet hígítjuk Ιδη mi metlién-dikloriddai, és ráöntjük 1 ti vizes hátrium-hidroxíd-oldattal, hogy a pH-fc 8 főié vigyük. A szerves réteget vízzel és náfcrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük, és az oldószert behúzzuk. Az anyagot sziíikagélen kromatografáljuk, és sióéi juk 1% metancl/metllén-diklorlddal, így kapjuk meg a cím szerinti vegyűletet. Tömegspektrurt: ΜΗ⁴— 225,

3. lépés,'

N0,14 g (3,5 mmol? 60%~os nátrlum-hídrid 30 ml áimetil-formamldáal készített zagyához a jégfürdő hőmérsékletén adagonként hozzáadjuk az 1. lépés termékének 0,51 g-ját (3 mmől). Amikor a. gázképződés befejeződik, hozzáadjuk a 2. lépés termékét, A keletkezett elegyel szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, A sőtétvörős, oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra koncentrál juk vákuum alatt. A gumiszazü maradékot: metanollal eidörzsöljuk, Így kapjuk meg a cím szerinti vegyűletet halványsárga, szilárd anyagként. Tőmegspefctrum; MH* 352.

A 3. lépés termékét úgy kezeljük, ahogyan leírjuk az 1. előállítás 2. lépésében és i. lépésében, így kapjuk meg az 1-2, példa vegyületét,

***»

1. lépé-sc 142 rag (3,5 raraól; 60%-os, olajban) nátríum-hiáríd 15 ml dlraefcil-formsraiddal készített keverékéhez hozzáadunk a 11.

példa 1. lépésének klorid terraexeból 500 mg~ot (2,9 mnól), Ehhez hozzáadunk 84« rag (3,5 mmél; 1~ (2~fcI0r~-et.il) ~4~j2, 4~dífluor~fan.il) ~pí per a zint. Szobahőmérsékleten 00 érán át hevemet jük, és koncentráljuk, Kromatografál juk, így kapjuk meg a kívánt vegyül etet fehér, szilárd anyagként, PHk DHSO-ban: 5 2,57 (4K, eh; 2,76 (2h, t), 2,35 (4H, s); 4,30 (2H, tj ? 7,0 (2H, m) ; 7,15 (1H, ?S,733/SK dxti; 7,26 (2K, sj? 7,97 (1H, s) .

2» lépéa; Az 1, lépés kiorid terméke 37 mg-jának (0,0:95 mmól;: 95 ml dimetii-formamiddai készített, oldatához hozzáadunk

9,2 pl (0,19 mmól) hídrazin-hidráfcot. 4 óra múlva az elegyet koncentráljak, majd PiC-n kromatografáljak, Így kapjak meg a szóban forgó hidrazint barna olajként. Tömegspaktram; 79' ~ 390.

3. Xápés; A 2, lépés hid.raz.inja 18 mg-jának (0,047 mmól) 2 ml dimetil-formamíddal készített oldatához hozzáadunk 5,2 μ.1 (0,047 mmmól) 2-crofén-karboníl-kloridot és 12,2 pl (0,07 mmól) DX'PSA-t. 4 óra múlva az el egyet koncentrál jak és PLC-n kromatografáljak, Így kapjak meg a szobán forgó hidrazidot sárga olajként. Tömegepektram; - 500.

4, lépés; A 3, lépés hidrazldIának 13 mg-ját (0,026 mmól) melegítjük 1 mi k,ö~bísz(trímetíl-sziill)-acetamídbam 2 órán át 1ÖO°C hőmérsékleteken. Az. elegyet koncentrál jak, majd PlC-n kromatografáljak, Így kapjuk meg a cím szerinti vegyűletet fehér, szilárd anyagként. Tőmegspektrum: - 432.

Az ebben a sorozatban alkalmazott 1-(2~kiő:r-etilj-4-(2,4-difluor-fenilj-piperszlnt két lépesben állítják elő. 1,76 ml (22,1 mmól) felőr-acetll-kloridot és 2,65 mi (24,1 mmól) 9-metii-morfoiint adunk hozzá 3,93 g (20,1 mmól) 1~ (2,4-difluor-fenil)-piperszin 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0*C hőmérsékleten, ke vertet jak 1 órán át szobahőmérsékleten, az elegye t koncentrál jak, megosztják etil-ecetét és víz között, és a szerves fázist víztelenítjük, majd koncentráljuk, Így kapjak meg a szóban forgó amidet barna olajként» Ennek ez anyagnak 4,71 gja (17,1 mmól; 25 .ml tetrahldrofuránnal készített, :0^ftC hőmérsék?S.73ο/BT ietű oldatához cseppenként hozzáadunk 12,8 rel-t (25,6 mmól) SH^CHs-S- 2 M tetrahidrofurános oldatából. Sgy órán. át keverhetjük szobahőmérsékleten, majd a reakciót metanol, hozzáadásával leállítjuk, az elegyet koncentráljak, ás megosztjuk motiién-diklorld és víz között. A szerves fázist víztelenítjük, majd koncentráljuk. A nyers termékhez másodszor is hozzáadunk tefcrahidrofurános BüjsCHjS oldatot, és az előzőek szerint feldolgozzuk, igy kapjuk, meg a szobán forgó (klór-etil)-piperazint barna olajként.

1». lépés; 2,14 g (53 mmói; 6D%~os, olajban) nát.rium-Mdrid .20 ml. dimetii-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 7,55 got (45 mmől) a 11. példa 1. lépésének termékéből. Hozzáadunk 14,8 mi (178 mmól) l-bróm-2-klör-etánt. 1,5 órán át kevertahjük, majd koncentráljuk, Kromatografálás után a szóban, forgó dikloΌ. 73S/SS

XX

S8 ridot fehér, szilárd anyagként kapjuk meg.

2. lépés; Az 1, lépés terméke 3,7 g-jának (16 mmőH 20 ml dimetíl-formamlddal készített oldatához hozzáadunk 2,33 g (19 mmól) terc^butíl-karbazátot. Az elegyet 80^GC hőmérsékleten melegítjük 18 órán át, majd koncentráljuk. Kromatografálás után a szóban forgó ksrbazátot fehér, szilárd anyagként kapjuk meg.

X lépés; A 2. lépés terméke 3,16 g-jának (9,6 mmól) és 1,6 g (9,6 nsnól)· kálium-jodidnak 25 ml. dímetíl-formamiddal készített •elegyéhez hczzáadunk 3,32 g (19 mmól) .1-(2,4-dífiuor-fenll) -piperazínt. Az elegyet 30°C hőmérsékleten melegítjük 68 órán át, majd koncentráljuk, Kromatogratálas után a szóban forgó piperazínt barna, szilárd anyagként kapjuk mag.

4, lépés; A 3. lépés termékéből 3,38 g-ot (6,9 mmól) feloldunk 50 ml metanol:metílén-diklorid 1:1 elegyben. Hozzáadunk 20 mi 4 M dioxános sbsavcldafot. 16 órán át kevert etjük és addig adunk hozza vizes ammónia oldatot, amíg a pH 11-12 lesz. Az elegyet koncentráljuk, majd kromatografáljuk, így kapjuk meg a hidráéin terméket sárga, szilárd anyagként.

5, lépés: A 4. lépés termékéből 0,120 g-ot (0,31 mmól) egyesítünk 0,071 g (0,37 írunó 1.) 5-bróm-O-furánkarbonsavval és 0,050 g (0,37 mmól? BöBt»H?O-val 6 mi dimetil-formumldban. Hozzáadunk 0,071 g (0,37 mmól): EPCi-f, és 1 órán át kevert etjük. Az. elegyet koncentrál juk, majd kromatcgrafáljuk, így kapjuk meg a szóban forgó hidrazidot sárga, szilárd anyagként.

X lépés:.' Az 5« lépés termékéből 0,163 g-ot. (0,26 mmól) feloldunk 6 ml b,0-blsz(trimetii-szilíl)-acetamidban. 120®C hőmérsékleten 16 órán ét melegítjük, majd metanolba öntjük. Az elegyet koncentráljuk, majd kromatografáljuk, így kaptuk meg a cím

75,73%/SE

XX «

* ♦ * * ♦ * *

Λ

szerinti termeket plszkosfehér spektrum: m/e 544 * 546 (ml).

Hasonlóképpen állítjuk elő amely képletben R jelentését a színű, szilárd anyagkéné- Tomega következő képletű vegyületeket., táblázatban határozzuk mg..

75,738/5®

Λ 13. ábra 4. lépésének termékéből 0,080 g-ot. (0,20 mmól) reagáltatunk 0,44 g (0,25 mmöl) nikotínoil-kloríd-hidrokloríddal és 0,086 ml (0,49 mmól) díizopropil-etil-aminnal 4 ml dimetil-formamidban, 2 órán át kevsrtetűnk, az elegyet koncentrál juk,, majd kromatografáljuk, Így kapjuk meg a. szóban forgó hídrazidot fehér, szilárd anyagként.

Ezt az anyagot BSA-vai reagáltatjak, mint a 13. példa 61 lépésében, Így kapjuk meg a óim szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömeg spektrum: m/'e 477 (M-tl) .

Hasonlóképpen állítjuk elő a

általános képlet! vegyüieteket, amelyekben a jelentése a táblázatban mecadott.

S.73S/S.2

SS

1. lépés; A. 13. példa 2. lépés terméke 3,54 g-jána,k (10,8 Boé.il és 1,7.9 g (10,8 mmél) kálium-góbidnak 35 ml. dimetíX-formamáddal készült oldatához hozzáadunk 5,1 g (22 mmól) 1-(4-(2-metoxi-etoxí)-fenil]-piperazint. 3G^SC hőmérsékleten melegítjük 90 órán át, majd koncenorájak. krematografáláa után megkapjuk a szóban forgó piperazint barna, szilárd anyagként.

2. lépés,' Az 1.. lépés termékét reagál tatjuk sósavval, mint a

13. példa 4. lépésében, Így kapjuk meg a szóban forgó hidrazint sárga, szilárd anyagként.

3. X^péaf;· A 2, lépés termékét 5-kiőr-2-furánfcarbonsavvai reagáltatjuk, mint a 13. példa 5. lépésében, így kapjuk meg a szóban forgó hidrazídet sárga, szilárd anyagiként.

<. lépés: A 3. lépés termékét BSA-val reagáltakjak, mint a

13. példa 6. lépesében. A kapott anyagot kromatografáljuk, így kapjuk meg a óim szerinti vegyüietet fehér, szilárd anyagként. Tömegspektrum: m/e - 535*540 (M*l).

Hasonlóképpen állítjuk elő a

általános képiéin. vegyületeket, ahol a képletben R jelentése a táblázatbán meghatározott.

VSS//S

S3Z »♦

Az 1-83. példa termékéből 0,080 g-ot (0,16 mmói) egyesítünk 0:,028 ml (0,28 wólj ecetsavanh.idrl.ddel és 0,0ö< g (0,03 tsimól) 4~ (dlmet 11-amino) -pirldi.nnel 5 ml dlmetli-formamidban.. 4 őrén át keverhetjük, majd az elegyet koncentráljuk, azután kromatografáljuk, így kapjuk meg a szóban forgó aeetát észtert fehér, szilárd anyagként.. Tömegspektrum..: m/e ~ 332 (M-l} .

5Ζ

Az 1-21.. példa termékének 0,100 g-ját (0,21 mól} egyesítjük 0,029 g (8,42 mmói; .hidroxil-aialn·..HCi-lel 9 ml. 95%~©s etarolba.n.. hozzáadunk 100 csepp koncentrált sósavat, és S órán át melegítjük vísszafolystő hűtő: alkalmazása mellett, majd hozzáadunk 1,5 mi dimetii-formamidnt, 13 érán át melegítjük, hagyjuk lehűlni, Így kapjuk meg a szóban forgó oximot fenét, szilárd anyagként. TŐmegspektrum: m/e = 437 (Mtí). Az anyaiégőt kromatografáljuk, hogy további terméket kapjunk.

hasonlóképpen állítjuk eló a metoximot is, mint fehér, szí. lárd anyagot.

1. lépés: 0,600 g (2,68 mmől) 4-brőm-fenetil-aifcohol és 0, 734 g (5,9? mmöl) (3-.plrld.il) -bórsav 35 ml toluoilal. és 9 ml etanoilai készített oldatához hozzáadjuk 0,8626 g (5,97 mmól) •masa--δε kálium-karbonát 16 ml vízzel készített oldatát, és 0,172 g (0,149 mmöl.) tetrakísz (trífenll-foezfIn) -palládium<Ö) ~t . Melegítjük lezárt esőben 18 őrén át 12u°C hőmérsékleten, majd lehűtjük, rxtrahálunk etli-aoet áttal, az exiraktamof nátxium-klorld oldattal mossuk, kálium-karbonáton víztelenítjük, majd koncentráljak. Szllíkagélen. kromatograf álunk (30~>50^;% etíl-aeetát/hexán), Így kapjuk meg a szóban fogó brazil alkoholt.

2. lépésAz 1. lépés terméke 0,540 g-járnak (2,71 mmól; 15 ml mer. llén-dr kloriddal. készített oldatához 0^cC hőmérsékleten hozzáadunk 0,35 mi (3,52 mól) mezil-kloridofc és 0,57 ml (4,00 mmól; trietil-amint, 2,5 órán át keverhetünk, majd extrahálunfc metilén-dikloriddal, Az extraktumot nátrium—szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk, Így kapjuk meg a szóban forgó mezilatot,

3. A 4. előállítás termékének 0,347 g-ját (1,44 mmól) hozzáadjuk, a 2. lépés meri lát ja ű,48ö g-jához (1,73 mmől) 4,5 ml diaiét;tl-fomamidban, majd 0,082 g (4,04 mmól, SÖ%~os, olajban) nátrium-hidridet adunk hozzá. 18 órán át kevertetjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktűmet vízzel mossuk, kálium?--karbonáton víztelenítjük, majd koncentráljuk. Az anyagot PThC-vel tisztítjuk (5i metanoi/metiién-dikiorid, kétszer kifejlesztve), így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömeg spektrum: 423 (M-tl;,

Az előzőekben ismertetett eljárással állítjuk, elő a következő: vegyületeket (18-8. példák kereskedelmi forgalomban kapható hifeuil-etanolbőli.

SC3S/3S * * < * * .♦* χ- # y * *·* λ

* •8- * >♦ * y

♦>·**

(1S. üÖds;

-sí-~™

5, UpéB

MsCi

4. Uö/s;

~ S.'? 3S/3S

1. lépés: 3,Q0 g (14,3 mól1 4-bröm-fenétiI-alkoholt, 2, ős ml (19,2 mmól) trletil-amint, Cd 180 g (1,47 mmól.) {dimet.il-amino) ~ -piridint és 2,45 g (16,3 mól) terc-butil-dimetil-szilíl-klorídot 75 ml metiién-dikloridban egyesítünk. Az elegyet '1 érán át kevertetjak, vízzel mossuk, kálium-karbonáton víztelenítjük, majd koncentráljak. Az anyagot szili kapóién kromatográfáljuk (hexán) , így kapjuk meg a szóban forgó szüli-étert.

2. lépés; Az 1». lépés vegyületének 0,300 g-ja (0,35 mmói; 15 ml vízmentes toíuoiial készített oldatához hozzáadunk 1,05 g (2,86 mmól) 2-(tributii-sztanníi)-piridint és 0,11 g (0,095 mmö 1) tétrak1sz(tr1feni1-f oszfin)-pa1ládiumo t. Átobiltjuk n 11 r o géngázzal, és 16 órán át melegítjük 12Ö^GC hőmérsékleten. Az elegyefc lehűtjük, ceiíteo át szűrjük, majd ammoniam-kiorld oldattal, nátríum-klorid oldattal, végül vízzel mossuk. Az oldatot kálium-karbonáton víztelenítjük, majd koncentráljuk. Kromatografáljuk szilíkagélen. (3~~»5% etil-acetát/hexánj , Így kapjuk meg a szóban forgó biariit. Tömegspektrum.: 314 (Mái ) .

J, Xépáa: A 2, lépés bí a rí Íja 0,130 g-ját {0,57 mmól) és 17 ml TSAF-et. (1,0 £4 tetrahídrofurános oldat) egyesítünk 5,7 ml fcetrahidrofuránban. Az elegyet 2 órán át kevertetjük, telített ammóniám-klond oldattal mossuk, majd etil-acstáttai extraháljuk. Az extraktumot többször mossuk vízzel, kálium-karbonáton víztslenitjük, majd koncentráljak, így kapjuk meg a szóban forgó alkoholt, <. és 5. lépés: Olyan műveleteket hajtunk végre, mint a 13. példa 2, és 3, lépéseiben, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömegspektrum: 423 (0-1ί .

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket:

·*'

X9~3. példa;

MS:423 (ΜΉ)

A	18. példa terme ké bő 1.	0,055 g-i	nsk (0,13 mmó.1) 1,5	ml merΙ-
ién-di	kloríddal készített o	1dalahoz	- 7 8 °C h ömé.r s é k I e t e	ο hozzá-
adunk	0,050 g (0,20 mmól) m-	-CP8A~t.	Az elegyet hagyjuk	felmele-
gedni,	5 érán át kevertetjü	k, ssajd	egymás után mossuk	telített
nátriu.	m~ t.io s z u í f á t oldattal,	5% -ős	kálium-karbonát old	attal és
vízzel	, Az elegyet nátrlam-	-szulfáté	n vizteienltjük, m	ajd kos-
cent rá'	ijük, Az anyagot PTLC-	vei Cisz	bitjük (IÖ% metanol,	omét! lén-·
-diklo	rád! , Így kapjak meg	a cím	szerinti vegydletet	. Tömeg-

spektrum:

7,?3e/ss

439 (>};.

►η »ί

Hasonlóképpen a 18-2, példa terméket ll- hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten oxidálva állítjuk elő a megfelelő szulxoxidot; tőmegspektrum; 434 (£4+.1) vagy a megfelelő szül font; tömegspektrum; SÖQ (H+l;,

A 6. előállítás termékének 0,104 g-ját (0,30 mmől), 0,075 g (0> 6ö ramól) 4-rnefil-benzoi-tloit és 0,091 g (0,66 mmól) kálium-karbonátot egyesítünk 20 ml diraetil-formaraidban, Az elegyet 8Ö°C hőmérsékleten melegítjük 5 órán át, majd koncentráljuk, A maradékot megosztjuk etíl-acetát és víz között, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfátom víztelenítjük, és koncentráljuk. Átkristályosítunk metanolból, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet»- Tömegspekérura; ra/e ~ 392 (H+l) ,

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyuleteket.

7S. 73SZsg_:

v.' /z „ j «η >5

Vu» a* «* »

& 6, előállítás termékéből 0,11 g-ot <0/25 tnmől), 0,154 g (l_fö mmől) 3,4-dimefcox.í-fenolt és 0(,138 Cl/Ö rsmól) kálzum-karbonáfot egyesítünk S ml dimetil~íormává dban. Az «.legyet 90°C hőmérsékleten melegítjük 45 órán át, majd koncentráljuk. A maradékot megosztjuk etll-acetát és víz között, a szerves fázist 1 nátrium-hldroxld-oldattal, majd nát rlam-klorid-oldat tál mossuk, magnézium-szulfáton. víztelenítjük, majd koncentráljuk. Az anyagot szlllkagélen kromatografalva (1,5% metanoiZmetllén-dlklorld) kapjuk a cím szerinti vegyületet... Töm-e gspekt rum: m/e ^:::: 422 (Mtlj.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyöletet. Tömegspektrum:, m/e ~ 454 (Mtl) .

7SO.3S/SS

-χΛ * * »»* •ííí' **

1. : lépés; 1,32 g (33 mmol; 60%-os, olajban) nátrium-hibrid 25 ml. dimetil-formamiddal készített oldatához 5^ÖC hőmérsékleten.

cseppenkéct, keverhetés közben hozzáadunk 4,77 g (30 mmöl) 3,4-dimetoxi-fenolt. 30 perc múlva hozzáadunk 20,7 g (90 mmői; 1,5-dibróm-pentánt.. Az elegyed 2 órán át keverhet jak, majd koncentráljak, Az anyagot szí Ilka gélen kromatogr áfáivá (metiién-diklorid) kapjak a szóban forgó monobromidot,. Tömegspektrum; m/e = 303 (Wl) »

2. lépés; 0,044 g (1,1 iwól; 00%-cs, olajban) nátrium-hidrid 25 mi dimeti 1-formásaiddal készített oldatához 5°C hőmérsékletén hozzáadjak az 1, előállítás termékének 0,241 g-ját (1,1 mmöl).. 30 perc múlva hozzáadjak az 1. lépés vegyúletét. Az elegyet hagyjuk felmelegedni, kevertetjük 13 órán át, majd koncentráljak, A maradékot megosztják etíi-acetát és váz között, 1 M nátrium-hídroxid-oldattal, majd nátrium-klórid-eldattai mossak, magnézium-szulfátot víztelenítjük, majd koncentráljak, A maradén.msna:

*·♦· ♦

»♦» kot szílikagéien kromatografáiva (2% metanol/metilén-dikiorid) , majd a aegfelelő frakciót acetönítriiből átkrísfcálycsítva kapjuk a cím szerintí_: vegyületet . Tőmegspektrum:; m/e == 4 64 (W-H) .

X. lépés; Q, 18 ml (3,8 imólj 1, 4 ~dioxa-8-aza~spi.ro [4 « Sj dékánt egyesítünk a 2. előállítás terméke 0,66 g-jával. (1,5 wól) 16 ml dimatii-íormamidban, Az; slegyet 9ö°C hőmérsékleten melegítjük 16 őrön át, hagyjuk, lehűlni, szűrjük, majd metanollal mossuk, Így pi.szkosfehér színű szilárd anyagot kapunk. Ttoégsp’ekbrtsn: M/e 411 (MII),

2. lépés; Az 1. lépés terméke 0,476 g-ját (1,16 isméi) lö ml acetonban és 10 ml 5%-os sósavoldatofc melegítünk 1ÖO;°'C hőmérsékleten 16 órán át. Az elegyet lehűtjük, semlegesítjük telített nátríum-hldrogén-karbonát-oldattal, majd extrahálj uk 10% metanolt tartalmazó; metilén-dikloriddai. Az exfcraktumot magnézium-szulfáton víztelenítjük, koncentráljuk, majd a maradékot szílikagéien kromatografáljuk metanol-metíién-dikioriddal, így a szóban

Ό.

ΪΖ *

forgó keton	t fehér porként k	ap j a k.. Tömeg spe k t r	um: m/e 367 <1	bd.) .
5. Xéj	péstz A 2. lépés	terme kének 0> ö5	0 g-ját (0,1	í mmó .15
egyesit j ök.	0,033 g (0,39	mmó 1) 0~meti1-hí	Ír ο x i I - am 1 n - h í	árokio-
rí delei 3 m	l. plrídinden. Az	elegyet 16 órán	át kevertetjü	k, majd
koncentrálj	ük. A. maradékot	megosztjuk telíti	itt nátrium~hidrogén-
kar bonét-ed	dat és 5% méta	nőit tartalmazó	met ilén-dí kló;	?id kö-
zötfc. A sz	ervés f á z i s t ma	gnézíurn-s zulfá tón	ví zt elen.lt jü	<, kon-
centrál. jak,	és a maradékot	sz i l i kagé len kr®	istografélva 5	% méta-
női.—m.eti.lé	a-dl ki criddal ka	pjnk a cím szer	inti anyagot	fehér,
szilárd anv	ágként, Törnegspe	ktrum: m/e 396 <M-	'ÓH .
Hason!	óképpen állítják	elő a következő s	mgyülefceket,

7* οΉ

W-C»2

HjCO—\

H2NÖK ^HR

NS ./A

ö.

1. jápés

N-Cfes £25, példa)

Ay N )

MsO ~Sr

2. lépés

MsO~·\ ^v—0 /~ ~~\

VuA h-CÍ>2

4. lépés

2. lépés: Egyesítünk l, í g -:4,3 mától) benzll- (4-·οχο~1“piperláinkarbonát)~ot 0,39 g (13 mmól) hi.droxi.1-amin..HCi-lel 5 ml. piridinben.. Az elegyet 16 árán át keverhetjük, megd koncentráljuk. A maradékot megosztjuk telített, nátrium-hidrogénkar-bönát-öidat és etii-aoefát között, a szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk, így kapjuk meg a szóban forgó oximot,

2. lépés; Az 1. lépés termékének 0,44 g-ját (1,8 mmtói) egyesítjük 0,20 ml (2,2 mm&i) (2-bróm-etil)-metil-éterrel és 0,10 g (2,7 mmöl) nátrium-hzdriddel 3 ml dimetil-formamidben. Az elegyet 16 órán át keverhetjük., majd koncentráljuk. .A maradékot megosztjuk telített a;wóníum-kloríd~oldat és dietíi-éter között, magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 20% etil~acetát^:—hexánnal, Így kapjuk mag a szóban forgó aikiiezett ozímot.

3- lépés; A 2. lépés termékéből 0,45 g-ot (1,47 mmól) 0,045 g 5%-os Fd/C-vei kevertetjük hidrogéngáz alatt 6 órán át. A ke ♦ * «

X* * ”· Λ » + *♦ *«·* * «♦* χ ** vérékét szűrjük, majd koncentráljuk, Így kapjuk meg a szóban forgó amint.

4. lépés; A 3, lépés amínjáf .reagálták juk a 2. előállítás termékével, mint a 24. példa 1. lépésében, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömegspektrum: m/e - 440 (Mai).

0,G83 g (0,39 mmöl) nátrium-[tríaeetoxí-hidrido-bonát (ITT) }ot adunk a 24. példa 2. lépése termékének 0,050 g~jához (0,13 mmől), 0,035 mi (0,33 maiéi) anilinhez és 0, 045 ml (0,7.8 mmől) eeetsavfeoz 3 ml etilén-díkloridban, Az elegyet 16 órán. át kevertétjük, maid megosztjuk telitett natrinm-bidrogén-karbcnát-oldat és S% metanolt, tartalmazó metllén-díkloríd között. A szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenitjak, majd koncentráljuk. A maradékot fcromatografaljuk (5% meianoi~mstilén~dí klorid):, Így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilára anyagként. Tömeg-spektrum.: m/e - 444 (dali .

Hasonló módon, állítjuk elő a. következő vegyületet. Tömegspektrum:: M/e - 445 (dél),

75.738/SS

27.

η·2

X. lépés; 3,46 g (20,0 mmől) 4-br6m~£enolfc egyesítünk 2,82 ml (30,0 mmól) (2-bróm-etíI)~>etil-é^;fc.errei és 8,30 g (60,0 írnél) káiíum-ksrbonáttal 50 ml acélomban. Az ©legyet visssafolyató: hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, végül koncentráljuk. A maradékot kromatografáljuk szili kagélen 5% etil-acetát/hexánnal, Így kapjuk meg a szóban forgó étert világos olajként. Ehhez a 2,73 g (11,8 mmól) éterhez 50 ml vízmentes tetrahidrof uránban. ~7s^cC hőmérsékleten hozzáadunk 7,4 Ml (11,8 mmől; 1,6 M hexános oldat) hutil-lítíumöt< Az elegyet 10 percig kevertetjük, ekkor hozzáadjuk 2,5 g (10,7 mmói} bemzil-(4~oxö~í-piperidin-ksrboxílát) 5 mi vízmentes tetrahldrofurámnál, készített oldatát. Az elegye t 2 órán át kevertetjük, majd hagyjuk felmelegedni. Az elegyet megosztjuk tömény ammónium-kiorld-oldat és etll-acetát között. A szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentrál juk. A maradékot kromatografáijak etll-acetát/hexánnal (2vt8ü, majd 40:80), így kapjuk meg a szóban forgó alkoholt.,

2. lépés; Az. 1. lépés terméke 0,386 g-jának (1,0 mmói) és 0,60 mi {5,0 mmói) trietil-szliánnak 10 ml vízmentes metilen~d.iklori.ddal készített oldatához -78¾ hőmérsékleten hozzáadunk 0/38 ml (5,0 ramöl) trlfluor-ecatsavat. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 2 óra alatt, majd az elegyet. megosztjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát~oldat és metilén-diklorid között. A szerves fázist magnézium-szulfáton viatelenitjök, majd konoentráljuk. A maradékot szílifcagéien kromatografáljuk 20 % etif-aeetát/hexánnal, így kapjak meg a szóban forgó redukciós terméket... Tömegspektrum; tn/é - 37 0 <M*1.| .

3, lépés; A 2. lépés termékének 0,300 g-ját (0,758 mmói) kevertetjük 0,030 g 5% Pd/C-vel 5 ml. etll-aeetátban és 5 ml metanolban hidrogéngáz alatt 2 órás. keresztül. Az elegyet szűrjük, majd koncentráljuk, így kapjuk meg a szóban forgó, amint.

é. lépés; A 3.. lépés aminját reagálhat juk a 2. előállítás termékével, mint a 24. példa 1. lépésében, Így kapjuk meg a dm szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömegspektrum;: m/e - 503 íM-l).

Az 1-145. példa termékének 0,020 g-ját (0,044 mmói) 0,5 mi standban .reagálhatjuk 0,005 g (0,13 mmöli nátrium-(tstrahldrido-borát (Ili) i-tál, majd ismét azonos mennyiséggel 45 perc után.

További 45 perc után az elegyet. megosztjuk metilén-diklorid és 7S.72S/SS

Λ * ’ ' Λ ** telített ammónium-kloríd-oldat között, A szerves fázist nátrium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk., A maradékot PTHC-vel tisztítjuk (10% metanolZmetilén-diklórídi , így kapjuk meg a cin szerinti vegyületet fater, szilárd anyagként. Tömegspektrum: 459 Ölel}.

Az 1-145. példa termékének 0,020 g-ját (0,044 mmól; 0,5 mi piridinben reagál tatjuk 0,011. g (0,13 mmól} metoxi-amin-hídrokloriddal. Az elegyet 16 érán át kevertetlük, majd koncentráljuk. A maradékot megosztjuk metílén-dikiorld és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist nátrium-szulfáton víztelenítjük, majd koncentráljuk. A maradékot PTLC-vel tisztítjuk (5% metanoi/metiién-dikiorid), így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként. Tömegspektrum: 486 (áH-1}.

Hasonlóképpen állítjuk elő a 23-2. oxímot két elkülönült geometriai izomerként, amelyek mindegyike fehér, szilárd anyag. Tömeg spektrum: 472 (kel).

29-2.

Adecozln A_2a receptor antagonista aktivitásuk miatt a talál•v/ns/sc x** .*· X ♦ * ** ** mány szerinti vegyülefek alkalmasak a depresszió, a felismerési funkciók betegségei és a neurodegenerstiv betegségek, mint a Parkínson-kor, öregkori eibutuláe, mint az Alzheimer-kór, és szervi eredetű pszichózisok kezelésében. A találmány szerinti vegyületek elsősorban a neurodegenerativ betegségeknek, mint a Parkinson-kórnak tulajdonítható mozgáskárosodást javíthatják,

A további szerek, amelyekről Ismert, hogy alkalmasak a Parkinson-kőr kezelésében, és amelyek kombinációban vezethetők be az (Xí általános képletű vegyületekkel, a kővetkezők lehetnek: 1-DÖPA; dopaminerg agonlsták, mint a kinpirol, ropiniroi, pramipezol, pergőiid és bromokriptín; MAő-B inhibitorok, mint a deprenll és srezegiiin; DOPA dekarboxiláz inhibitorok, mint a karbidopa és herszerazíd; és COMT inhibitorok, mint a tolkapon és ént a kapón. 1-3 további szer alkalmazható az (Ij általános képletű vegyületekkel kombinálva, előnyösen azonban 1.

A találmány szerinti vegyületek farmakológia! aktivitását a következő in vitro és ín vivő vizsgálatokkal határozunk meg, hogy megmérhessük az A_2a receptor aktivitását,

Humán adenosxn. áa Αχ receptor vewengő kp-fcás vizsgálati.

.&2_δ·: Humán Α;<_ή adenozin receptor membránok (Humán A^ Adenosine Receptor Membrános), # RS-KA^ katalógusszám, Receptor Biology Inc., Beltsvilie, Maryiand, Amerikai Egyesült Államok. Hígítás 17 ug/lOű bl-re membrán hígító pufferrai (lásd a továbbiakban),

Vívagálati pujófavck,·

Membrán hígító nuffer: Doihecco-iéle foszfáttal pnfferolt . ·? ;*/BZ ·<

J·**·

fiziológiás konyhásöoldat (Gibco/BBld * 10 mM: síagnézium-kiorid,

Ve-gyület hígító puffér: Dulbecco-féle foszfáttal pof férőit fiziológiás konyhasőoidat (Gibco/BRL) l 1.0 mH magnézium-klorid, kiegészítve 1,6 mg/ml metii-ceiluiózzai és 16% dimeti.l-sznífoziddai. Minden nap frissen készítendő.

Aad ί 3Hj -SCH 56261, szintézis rendelésre:, Amersham Pharmacia Biotech, Biscataway, New Jersey, Amerikai. Egyesült Államok» Törzsoldatot készétünk 1 nM-ra membrán hígító pnfferral. A végső vizsgálati koncentráció 0,5 nd.

;i: l3H1“DFCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok. Törzsoldatot készítünk 2 nd-ra membrán hígító pufferral. A végső vizsgálati koncentráció 1 nM.

kötés:

&z*i a nem-fajlagos kötés meghatározására hozzáadunk 100 nM CGS 15923-at (RSI, Natick, Massachussets, Amerikai Egyesült Államok) « Banka törzsoidatot készítőnk 400 nd-ra vegyület hígító

Αχ: A nem-fajlagos kötés meghatározására hozzáadunk 10 pd NECA-t {EBI, Natick, Mássachussets, Amerikai Egyesült Államok) . Munka törzsoidatot készítünk 400 pB-ra vegyület hígító putferrai.

Vegyület hígítás;

A vegyűletek 1 mB~os törzsoldatát készítjük el 100% DMSGbán. Vegyület hígító pnfferral hígítjuk. 10 koncentrációnál vizsgálunk a 3 pH és 30 pd közti tartományban. Hunka oldatokat készítünk 4x végső koncentrációnál vegyület hígító· putferrai.

Via:

75.738/SE •X

.«» ν'

A vizsgálatokat §6 üreges lemezek mély üregeiben végezzük el. A teljes vizsgálati térfogat 2Ö0 ui. Hozzáadunk 50 μΐ vegyüiet hígító puffért ·: teljes ligandum kötés), vagy Sö μΐ munkaoldatot (2u_a nem-fajlagos kötés) , vagy 50 μί MSCA munkaoldatot (in nem-fajlagos kötés), vagy 50 μί gyógyszer munkaoldatot. Hozzáadunk 50 μί ligandum törzsoldatot p[3H]-~SCH 58261-et az A^-hoz, [3Hj-CPCPk-et Aj-hez) . Hozzáadunk .100 μί hígított membránt, amely a megfelelő receptort tartalmazza, összekeverjük ezeket. Szobahőmérsékleten inkubáiunk 30 percen át. A sejteket összegyűjtjük Brandel sejtgyöjtővel Packard GF/3 szűrőlemezekre. Hozzáadunk 45 pl Micröscint 20-at (Packard), és számlálást végzünk Packard TopCount öierosciutlllation Counter számlálót alkalmazva. Meghatározzak az ICjo értékeket a. kiszorítási görbék .illesztésével, egy iteratív görbe illesztési program (Excel; alkalmazásával. Meghatározzuk a Ki értékeket a Cheng-Prusoff egyenlet alkalmazásával.

időkéit szra

Hím. Sprague-Dawiey patkányokat (Charles kiver, Caico, Olaszország;·, amelyek 175-200 g testtömegnek, alkalmazunk a kísérletekben. A kataleptikus állapotot a haloperídol dopamin receptor antagonisfa szubkután beadásával (1 mg/kgj indukáljuk, 30 perccel az állatok vizsgálata előtt a függőleges rács vizsgálattal. Ehhez a vizsgálathoz a patkányokat egy 25x43 méretű plexíüveg ketrec dróthálós fedelére helyezzük, amely ketrec mintegy 70® szögben helyezkedik el a munkapad asztalhoz. A patkányokat a rácson helyezzük el mind a négy lábukkal elmozdítva és megnyújtva („béka póz; . Az ilyen természetellenes póz alkalmazása nélkülözhe tét ion a kát a lepsz iához szolgáló: vizsgálat faj laposságához. Az időtartamot a mancsok elhelyezésétől az egyik mancs teljes eltávolításéig (törhető látencia) maximum. 120 másodpercig mérjük.

Az értékelésre szám·;,, szelektív &_2s. adenozin antagonistákat orálisan vezetjük be a Ü, 03 és 3 mg/kg közti tartományban, 1 és 4 érával az állatok kiértékelése előtt.

különböző kísérletekben meghatározzuk az I-DOBA referencia vegyület (25; Sör és 100 mg/kg), intrsperitcnállísan) antikataieptikus hatásait.

A középső elő&gy fcdfceg S^OSDA károsodássá pabkányek&sn

Felnőtt hím. Spragne-Ooeley patkányokat (Charles kiver, Calco, Olaszország), amelyek 275-300 g testtömegüek, alkalmazunk minden kísérletben. A patkányokat csoportokban helyezzük el, ketrecenként négyet, szabad hozzáféréssel a takarmányhoz és vízhez, szabályozott hőmérsékleten és 12 óra fény/sőtátsec ciklussal. A műtét előtti napon a patkányokat egy éjszakán át köpialtatjuk, de korlátlan hozzáféréssel a. vízhez,

A. középső eiöagy kotta egyoldalú S-hidroxI-dopamin (6-OBOA) károsítását Ongerstedt és munkatársai által leírt eljárás szerint hajtjuk végre (Beáin Research, 6-OHDA and Csíechol-smíne beourons, 101-127 (1971), kiadó: Borth holland, Amszterdam], kisebb változtatásokkal. BOvlden ismertetve az állatokat érzéstelen í t j ú k klórálbídróttal (4 00 mg/ test tömeg kg, in t raperítoneá lisanj, és kezeljük dezipramínna.i (10 mpk, int raper itoneálisan) 30^; perccel a 6-OHDA injekció előtt, abbéi a célból, hogy blokkoljuk a toxin felvételét a notadrenerg végződések révén. Ezután az áilatokat egy sztereotaktikus keretben helyezzük el. A bort a koponyán tükrözzük és a sztereotaktikus koordinátákat felvesszük •Χ·*

X «* 4 ,χ.χ. .« < » «44 4 ♦ » 4*** ** *

XX 4

(~2,2-re hátra a koponyatetőtől (AP), t 1,5 -re oldalra a koponyatetőtől (ML) és 7,8-ra venturálisan a darától (DVj), Pellegrino és munkatársai atlasza szerint (Peiiegrino L.üi, Peiiegrino A.S. és Cushman A, 07: A Síereotaxie Atlas of the Rafc Arain (A pstkányagy sztsreotaktíkus; atlasza), kiadó: Plenum Press, New York (1979)

Egy varrat öreget helyezünk el ezután a koponyában a sérülés helye fölött, és egy tüt, amely egy Samilton fecskendőhöz van rögzítve, süllyesztünk a bal MFB-be. Ezután 8 gg 6-OHDA.HCI-t feloldunk 4 μΐ fiziológiás konyhasóoldatban, amely 0,05% aszkorbinssvat is tartalmaz. antioxidánsként, és infúziót végzünk 1 μΐ/perc állandó áramlási sebességgel infúziós szivattyút alkalmazva. A tüt további 5 pere után húzzuk ki, és a sebészeti sebet lezárjuk, majd az állatokat hagyjuk helyreállni 2 héten át.

héttel a károsítás után a patkáhyökba L-DöPA-t (5$ mg/teattömeg kg, intraperítoneálisan) és benzerazidof (.25 mg /'test tömeg kg, intrapertoneálisan) vezetünk, be, és szelektálunk a teljes ellenoldali (kontra!ateralis) fordulatok számának alapján, amelyek mennyiségi értékelését a 2 órás vizsgálati időtartamban automatizált rotamééer segítségével végezzük (beindító vizsgálat). Azokat a patkányokat, amelyek nem mutatnak legalább 200 teljes fordulatot 2 óra alatt, a tanulmányból kizárjuk.

Claims (7)

A kiválasztott patkányok a vizsgálati gyógyszert 3 nappal beindító vizsgálat után kapják meg (maximális dopemin receptor túlérzékenység) „. Az új &2s receptor antagonistákat orálisan vezetjük be a 0,1 és 3 mg/kg közti tartományban levő dósísszinteknél különböző időpontokban (vagyis 1; 6; 12 óra) az L-DOPA küszöb alatti dózisának (i mpk, intraperitoneáiisan) t benzerazid 7a-: *♦ ** ** * * * # * küszöb alatti dózisának (4 rapk, intraperitoneálisan) injekciója előtt, ás a fordulási viselkedés étékelés előtt. Az előzőekben leírt vizsgálati munkameneteket alkalmazva a következő eredményeket kapjuk a találmány szerinti előnyős és/vagy reprezentatív vegyületekbez, A találmány szerinti vegyületekre a kötési vizsgálatok eredményei 8,3-57 n.H Α;>ώ Ki értékeket mutatnak, az előnyös vegyit leteknél 0,3 és 5,0 nM közti Ki. értékeket mutatnak. A szelektivitást úgy határozzuk meg, hogy a Ki értéket az A< receptorokra elosztjuk a Ki értékkei az receptorra. A találmány szerinti előnyös vegyületek szelektivitás! tartománya mintegy löö és mintegy 2000 között van. A találmány szerinti előnyös vegyületek 50-75% csökkenést mutatnak a tűrhető látenciában, amikor orálisan vizsgáljuk 1 mg/testtömeg kg-nái ant1-kataleptíkus aktivitásra patkányokban. A 6-öHDA károsodás! vizsgálatban azok a patkányok, amelyek az előnyös vegyületek 1 mg/testtcmeg kg-ját kapják orálisan, 170-448 fordulatot tesznek a 2 órás vizsgálati időtartam alatt-. A baloperidolla! indukált katalepszia vizsgálatban az (X) általános képletű vegyület küszöb alatti mennyiségének és az LOOFA küszöb alatti mennyiségének kombinációja a katalepszia jelentős gátlását mutatja, szinérgetikus hatást jelezve. A 6-OHDA károsodási vizsgálatban a vizsgálati állatokba egy (!) általános képletű vegyületnak és I-DOPA küszöb alatti mennyiségének kombinációját vezetjük be, és ez jelentősen nagyobb ellenoidaii fordulatot demonstrál, A gyógyszerkészítmények előállításához találmány szerint le *♦ * * Irt vegyúletekbői az inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak, vagy folyékonyak. A szilárd forrnájó készítmények között találhatók a porok, tabletták, diszpergálhatő granulátumok, kapszulák, tasakok és végbélkúpok. A. porok és tabletták tartalmazhatnak mintegy 5%- mintegy 78% aktív alkotórészt. Megfeleld szilárd hordozók lehetnek azok, amelyek a szakterületen ismertek, például magnézíum~karbonát, magnézi.um-aztsarát, tálkám, cukor és iaktöz, A. tabletták, porok, tasakok és kapszulák alkalmazhatok szilárd dózisformaként, amely alkalmas orális bevezetésre. A végbélkúpok előállításához egy kis olvadáspontú viaszt, például zsírsav glioeridefc vagy kakaővaj keverékét először megolvasztjuk, majd ebben homogénen diszpergáljuk az aktív alkotórészt, például kevertetéssel.. Az olvadt homogén keveréket azután hagyományos méretű öntőformába öntjük, és hagyjuk lehűlni, ezáltal megszilárdulni. A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziőkat és emulziókat. Példaként megemlíthetjük a vizes és viz-propiiénglikölos oldatokat parenterális injekciókhoz. A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat intr«nazális bevezetéshez la. Az inhalálásra alkalmas aeroszoios készítmények magukban foglalhatnak oldatokat, de szilárd anyagokat is por formájában, amelyeket lehet kombinálni gyógyszerészetilég elfogadható hordozókkal, például inért, komprimált gázzal. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak azok is, amelyek közvetiénül az alkalmazás előtti átalakításra vannak szánva « *** X * * «««« ♦♦ .«* * *♦ folyékony formájú készítményekké orális vagy parenteráiis beadáshoz. Az ilyen formák közé tartoznak az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A találmány szerinti vegyüietek bevihetők bőrön keresztül, vagyis transzdermálisan is, A transzdermális kompozíciók létezhetnek krémek, öblítővizek, aeroszolok és/vagy emulziók formájában, és ide tartoznak a mátrix- vagy tároló típusú transzdermális tapaszok, mint erre a célra a szakterületen hagyományos készítmények A vegyületet előnyösen orálisan adjuk be. A gyögyszerkészitmény előnyösen egységdőzis formájában van. Ilyen formában a készítmény el van osztva egységdózisokba, amelyek az aktív alkotórész megfelelő mennyiségeit tartalmazzák, például, egy hatékony mennyiséget a kívánt cél elérésére. Az (1; általános képietü aktív vegyüiet mennyisége egy készítmény agységdőzlsábaa változó lehet, vagy be lehet állítani mintegy 0,1 mg és 1000 mg közé, előnyösen mintegy 1 mg és 300 mg közé az adott alkalmazás szerint. Az alkalmazott tényleges adag változhat a beteg Igényeitől és a kezelendő állapot, súlyosságától függően. A megfelelő adag meghatározása egy adott szituációhoz a szakterületen való jártasság keretein belül van. A kezelést általában kisebb adagokkal kezdjük, amelyek kisebbek, mint a vegyüiet optimális dózisa. Ezután a dózis növekszik kis gyarapodással, amíg az optimális hatást az adott körülmények között elérjük, Kényelmi szempontokból a teljes napi adagot szét lehet osztani és adagokban bevezetni a nap során, ha ez kívánatos. * ***· χ ** » * :: * ** A vegyület és gyógyssereszetiieg elfogadható sói beadásának mennyisége és gyakorisága szabályozható « gyakorló orvos elbírálása szerint, figyelembe véve az olyan tényezőket, mint a beteg kora, állapota és mérete, valamint a kezelendő: tünetek súlyossága. Az (1) általános képietü vegyüietekhez ajánlott tipikus dózis orális beadáshoz lű mg és 2űüÖ mg/nap, előnyösen 10 mg és 1000 mg/nap között van 2-4 osztott dózisban, így lehet enyhülést elérni a központi idegrendszer betegségeiben, például a Parkinson-kórban. A vegyületek nem. toxikusai, ha a dózistartományban vezetjük be ezeket.. A Parkínson-kór kezelésére alkalmas más szerek dózisait és dózis beadási rendjét a gyakorló orvos határozza meg, például tekintettel az elfogadható dózisokra és beadási rendekre, amelyek a csomagolásban találhatók, és figyelembe véve a beteg korát, nemét és állapotát, továbbá a betegség súlyosságát. Várható, hogy amikor egy (1) általános képletű vegyiletét és egy másik szert kombinációban viszünk be, az alkotórészek kisebb dózisai is hatékonyak lesznek összehasonlítva az alkotórészek azon dózisaival, amelyek monoterápia esetén szükségesek. A továbbiakban példákat adunk gyógyszerészeti dözisformákra, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Azok, akik a szakterületen járatosak, felismerik, hogy a dózisformák módosaIhatnak úgy, hogy tartalmaznak mind (I) általános képletu vegyületeket, mind más szereket. A találmány oltalmi köre gyógyszerészeti készítmény szempontból nem korlátozódik az itt nyújtott példákra. ν » Χ * Φ * ** * X ** X ♦ * * a * ♦* Féldák gyógyszerészeti dőzísformákra. A-FFWA - Tabletták Sorszám Alkotórészek mg/tafoietta rag/tabletta j 1. Akt í v vegyüle t löö 500 I 2 < Lakhoz, USA 122 113 | 3. Kukoricakeményltő, élelmi- ; szer minőség, iöi-os pép tisztított víafoen 30 46 4. Ku ke r ί oa kémény i tő, él e Imi s z e r m i n Ő s é g ű 15 4 0 5., Magúézium—sztearát 3 7 [ Összesen 300 700 ZleáXXltásx eljárás Az 1. tételt és a 2. tételt megfelelő keverőben keverhetjük 10-15 percig. A: keveréket granuláljuk a 3. tétellel. A nedves granulátumokat megőröl juk egy durva szítén keresztül (0,63 cm (1/4H, ha szükséges. A nedves .szemcséket megszór ltjuk. A kiszárított szemcséket átszitáljuk, ha szükséges, és összekeverjük a 4. tétellel, majd keverhetjük 10-15 percen át. Hozzáadjuk az 5, tételt és keverhetjük 1-3 per cet: át, A keveréket megfelelő .méretűre és tömegűre sajtoljuk egy megfelelő asztali tabiettázo készüléken. B-FÍWA - Káps aulák | Sorszám Alkotórészek mg/kapszula rag/kapszula 1 . Aktív vegyület 100 .500 2. Lükhöz, USP 106 123 3, Kukorica kémé ny 11ó, é1e1-; mister minőség, 40 70 1 „ i Magnó z í ura— s z t sarát ··> { í összesen t..................... „.....„. .................... — 253 700 | 7:5.~3§ÜíS Az i.:, 2. és 3. tételeket megfelelő keverőbeh ke* ΙΟ-1,5 percen át. Hozzáadjuk a 4c tételt, és 1-3 percen ? tétjük. A keveréket megfelelő kétrészes kemény zselatir iákba töltjük kapszulázó gép segítségével. zertetj ük át keveri kapszutslános képletű vegyületek — amely képletben jelentése R^-fyril-, Ri-tienil-í R-plrídil-, R-^piridil-N^oxld», R^-oX'azoli.l-, R10-£.en.il-, .Pri-pirroXll- vagy 4-6 szénatomos cl. kioalkenil-csoport; jelentése 2-6 szénatomos alkilén- vagy ~C(D}CR;?~ képletű csoport; jelentése általános képletű csoport,, és <T c. jelentése Fri-fen.il.-, Iri-fenil- (1~Ő szénatomos aifcil.) Rs-.h.eteroar.ii-, difenii-iaetil-, R°-C{O)~f pri-SCn·fA-öC{0>~, R7-“d(R8)~CiO; R7-N{R8)~C (S) - általános képlete., képletű, fenii-CH (OH; ~ képletű vagy fenil-C {-bQR<:) - általános képletű csoport; vagy amikor :Q jelentése ~CH~ csoport, 738/8K/SSaij52 akkor 2 jelentése £enil-amino- v-agy piridii-emino-csoport Is lehet; vagy és Y együtt képleté, illetve általános képletü csoportot képezhet; % jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, -C'P3 -csoportok, halogénatomok, ~Ν02, -ütArp 1,-6 szénatomos alkoxi-, fX~6 szénatomos alkii)~tio~, (1—6 szénatomos alkii)-szuifiniiés (1-6 szénatomos alkii)-szuifonll-osoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztituens; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; m és n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3; Q jelentése -N-, -CH-, -Ü(CN}~, ^C(Oü)- vagy -CíCOCHp- képleté csoport, % jelentése a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilesöpörtök közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-2 szubsztituens; vagy ugyanazon a szénatomon levő két % szubsztituens egy -0 csoportot képezhet;

1- 6 szénatomos aikoxi-esoportok, halogénatomok, -CF3 és (1-6 szénatomos aikoxl)- (1-6 szénatomos aikoxi)-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-2 csoport;

R jelentése a hidrogénatom, halogéné tömök, 1-6 szénatomos alkil-·, hid.roxl-, 1-6 szénatomos slkoxi-·, -CN, -tűt?, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, difl-δ szénatomos alkil)-amino-, -CFr, -öüíh és -S (0) _o.._a-(1-6 szénatomos alkil) csoportok által alkotott csoportból egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 szubsztituens ;

jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, feni!--, benz.il-,

(2) a <30 általános képletű intermedier dshidrativ áfrendezéssel egy

NHg

N'^^xt ,Xx _x-

7:O?W3£/SA2ip2 általános képietü triciklnscs intermedierré vaké eikiizálését; és (3· a (XI) általános képletú híároxí-vegyüiet átalakítását á (Illa) általános képietü bromiddá,

9, Gyögyszerkészitmény, amely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet gyógyászstilag hatásos mennyiségét tartalmazza Parkrnson-kór kezelésében használt 1-3 más szerrel kombinációban egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban.

10, Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása Perklnson-kór kezelésében használt 1-3 más szerrel kombinációban Farkinson-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására .

A meghatalmazott:

mvzmaswm muame a ?. χζ vw- ;· v · -; or m.<. <?«:?· w§· üss®; t'wáemao?)

(2) a (VII) képletű karbaidehidnek egy Hjb-NH-C(0)-R általános képletű bidrazíddai — amelyben R jelentése az előzőekben meghatározott egy áltáláxios. képletű vegyületté való reagált adását;

2. Az. 1. igénypont szerinti általános képletű vegyöletefc, amelyekben R és Z~Y jelentése a következő táblázatban meghatározott;

z« Y« R F- F _ í F F~ F Q -N W— \. ./ VJ F / / \ 0 -ÖCFL $ / ****??r?\ Λ Z / \ \y..... /°o ( o- ^0Cg,-^F “θ' Ζ'Λ ~~N N— V™/ ,.o._K ) \\ á

75.7WS2/WÍF?

2- 6 szénatomos alken.il-, (1-6 szénatomos slkoxi)-· (1-S: szénatomos alkil)[dl(1-6 szénatomos alkil) ~ami.no) - (1-6 szénatomos alkil)-, pirrolidínil-<1-6 szénatomos alkil)- vagy piperidino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;

Ff' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport; és ?5.733/Se/RSSipZ

R^ia jelentése {l-β szénatomos alkil) -C(G) - vagy .{1-6 szénatomos alkil)-SO·;- általános képietü csoport .......

vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sóik.

(3) a (VIXI) általános képletű intermedier vegyüiet hidrazin-hídróttál párazolo-gyűrűt képezve egy általános képietü intermedierré való reagál tatását; és (4) dehidratív átrendezéssel a, kívánt (IX) általános képietü vegyület képzését.

7. kijárás a « ! \ _/ általános képletű vegyülstek amely képletben

R jelentése ET-furíl-, R^-tlení!-, Η''-piridll-, R'-piridil-N-oxid-,

R'-oxazolll-, R'^ö-fenll-, H-pir rolil- vagy 4-6 szénatomos eiklöalkeni1-csoport; és

R¹ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos sikál-, -CF3 eső•f Üt ·< g portok, halogénatomok, ~d0₂, -ΝΚΆ....., 1-6 szénatomos alkoxl-, •1-6 szénatomos alkii)-tio-, (1-6 szénatomos alkii)-szültinílés (í~6 szénatomos slki1)-szeltonil-esoportök közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztituens;

R jelentése a hidrogénatom, halogénatomok, 1-6 szénatomos alkii-, hidrozi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -Cd, -El?, (1-6 szénatomos alkllv-arnino-, di(l~6 szénatomos alkll) -amino-, -CF;;, -OCF3 és -S (0)íí_2~ (1-6 szénatomos alkii) csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 szubsztituens;

77. 73SZSB/SASw7 »

_R.u·. jelentése hidrogénatom . vagy 1-6 szénát* ampa alkilcsoport; : és R * ” jelentése (1-6 szénére >mos alkll )~CiO)~ • vagy (1-6 szénái :omo alkll) -SÖ-2“ általános képletű csoport - .....

előállítására, amely magában foglalja egy

S‘ álfa (XX) iánös képied vegyulet debidrativ átrendezéssel a általános képletű vegyületté való átalakítását.

8. Eljárás egy kívánt vslO alános képletű vegyulet — amely képletben jelentése Ff-furil-, if-tien.il·-, Pi-piridil-, R^-pírídrl-h-oxíd™, R'-oxazolil-, Sf'°-£enil~, Ff'-pirrolii- vagy 4-6 szénatomos elkioalkeni1-osoport csoport; és jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénafomos alk.il-, -CF-j csoportok, halogénatomok, -bto, -NPt'''¹?/’, 1-6 szénatomos aikoxi-, (1-6 szénatomos alkll)(1-6 szénatomon alkílj-szültinllés (1-6 szénatomos alkll)-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztifgens;

jelentése a hidrogénatom, halogénatomok, 1-6 szénafomos alkll-, hidroxi-, 1-6 szénatomos aikoxi-, -CN, (1-6 széna.tomos al.kU}-amin.o~, di(l-6 szénstomos alfcilj-amin©-,

S.73S 7 S8/RR8Zo2 *

-CFt, -OCF3 ás -S(0)o-2~ {.1-& szénatomos alkíl) csoportok által alkotott csoportból egymástól függetlenül kiválasztott 1-S szabsstituens;

P'¹' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport; és P^i;i jelentése (1-6 szénatomos alkil)-C(O)- vagy (1-6 szénatomos alkili-SCe- általános képletű csoport; és n értéke 2-től 6-ig terjedő egész szám .......

előállítására, amely magában foglalja {1) egy

ΊΝ általános képletű kiorldnak egy H0-(2¾) ,-ΝΗ-ΝΗ^ általános képle tü — amelyben r értéke 2-6 — (hidroxi-alkil)-hldrazinnai egy \Z l s

NH NH általános képletű vegyűletté való reagáltatását;

4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatiiag hatásos mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban.

5. Egy 1-3.. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása depresszió, emlékezési betegségek, nearodegeneratív betegségek vagy sztrók kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

?5.738/í!i3/?A2ip2

R³ jelentése a hidrogénatom, halogénatomok, 1-6 szénatomos alkil.-, hidroxi-, 1-6 szénatomos aikoxi-, -CN, oí(l~6 szénatomos

alfci .1) -amin ^:C··—, —0 ~ ··, — O'.. F s, acetil-f -NO;;, h; idroxi-(1-6 aik; oxl) (1-6 szénatomé ;s aikoxi;-(1-6 1 szénatomos dl 0 .—6 szár íStomos aikoxi) - (1-6 szénatomos a3 Lkoxi)-, fi- mos aikoxi )-(1-6 szénakor eo s a 1 k οχ 1)-(1-6 sz énatomos kar) zoxi- (1 - 6 s zé na t omo s aikoxi)-, [íl-6 szénatomos -ka; ibonl1] -(1-6 szénatom ,os aikoxi)-, (3- -6 szénatom

alkil)-(1-6 szénatomos aikoxi;-, [di(Í-S szénatomos alkil)-amíno]-(1-6 szénatomos aikoxi)morfolmil-, íl-6 szénatomos alkil)—SO;?—, (1-6 szénatomos alkil)-SO-(1-6 szénatomos aikoxi)-, tetrahidropiranil-oxi-, [(1-6 szénatomos alkil)-karbonílJ- (1-6 szénatomos aikoxi)-, (1-6 szénatomos aikoxi)-karbon11-, {((1-6 szénatomos alkil)-karbont1]-oxí(1-6 szénatomos aikoxi)···,

- S0₂ R H ₂, f e n ox 1 - c s op o r t, .“S, f ^xp (Cl-Cgalkil) /

---ConNOR'2 .

O~

R általános képlete., illetve képlett csoportok által alkotott csoportból egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 szubsztic;

tuens; vagy szomszédos R’ szubsztítuensek együtt -0-CH.g— O—, -O-CKgő-g-O-·, -0~€Ε?···0· vagy -O-CF?C~k'ő- képleté gyűrűrészt képeznek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;

tv jelentése 1-6 szénatomos alkil-, R~íen.íi~, Rf-fenil- (1— 6 szénatomos alkil)-, tienll-, piridii-, 3-6 szénatomos cikloaikii™, (1-6 szénatomos alkil)-ÖC(öj-MH-(1-6 szénatomos alkil)-, (dl(1-6 szénatomos alkil;-amino]-metál—csoport vagy általános képletű csoport;

R' jelentése 1-6 szénstcmos: alkilesöpört vagy R’-fenlI- vagy R⁵-feni 1-(1-6: szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

R^b jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesöpört; vagy ÍV és R'~ együtt - (Cfígl_&.-A- (CH_a) _q- általános képlete csoportot képeznek, ahol p és g értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, és A jelentése kötés vagy -C^-, -S- vagy -0·-, és gyűrűt képeznek azzal a nitrogénnel, amelyhez kapcsolódnak;

R³ jelentése a hidrogénatom, 1-6' szénatomos alkil-, hldroxi-,

6.

Eljárás a

NHg

N'

HN V általános képletű vegyületek — amely képletben

R jelentése hl-iuril-, R’^l-tíenil~, R^-plrídíí---, R'^:'-piricii-N-oxid-, Pr-oxazolil~, R¹⁰~fenii~, R^-pirroiil- vagy 4~6 szénatomos eikloaikenil-csoport; és

R¹ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -CFj csoportok, halogénatomok, -Még, -NR“'R¹'⁵, 1-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szénatomos alkil) ~tio~, (1.-6 szénatömos alkil)-szoltínilés (1-6 szénatömos alkil)-sznifoní1-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztítaens;

R^;;·' jelentése a hidrogénatom, halogénatomok, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkosd.-, -Cd, -Mü·?, (1—6 szénatomos alkil;-amino-, dl(l-β szénatomos alkil)-amíno-, -Cld, -QCih és vagy -3 (0),₀„₂- (1-6 szénatomos alkil) csoportok által alkotott csoportbői egymástól függetlenül kiválasztott 1-5 sznbsztitaens;

ΓΓ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporf; és κ jelentése (1-6 szénatomos alkíl)-C(O)- vagy (1-6 szénatomon aikii) -Sö;?~ általános képletű csoport — előállítására, amely magában foglalja (X) a képletű 2 -and no-4,6-dihidroxí-pírÍrnádin fos zf or 11-t rí klóriddai (POCI3) dimetil-formamldban a

Cl • N jJs.

képletű 2~aminö-4, 6-díklór-5-ρίrimádinkarbaldehiddé való reagálta tását;

7:5»73S/SE/Wí.p2