TWI288137B - Adenosine A2a receptor antagonists - Google Patents

Description

1288137 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係-關於經取代之5-胺基—吡唑并_ [ 4, 3_e] _ 二η坐并[1，5_C] β密。定腺脊酸A2a受體括抗劑，該化合 .物在》口療"區神經系統疾病，尤其是帕金森氏症上之用

ί二2含該化合物之醫藥麵合物。本發明亦關於在製 ，该申言月專利之化合物上有用之中間物卜胺基_2_(經取 代）吡唑开[4,3-e]-l，2,4-三唑并n，5_c]嘧啶之製法。 /已知腺苷酸為許多生理功能之内生性調節劑。在心血管 系統層級，腺苷酸為強血管擴張劑及心臟抑制劑。對於中 樞神經系統，腺=酸誘發鎮靜、解焦慮及抗癲癇作用。對 於呼吸系 '统’腺倾誘發支氣管收縮。在腎臟層級，其施 以^相作用，包括在低濃度之灰管收縮作用及在高濃度之 血官擴張作用。腺苷酸對於脂肪細胞係做為脂解抑制劑以 及對於血小板係做為抗凝集劑。

腺苷酸作用藉與不同膜特異性受體交互作用而媒介，其 屬於與G蛋白質偶合之受體之家族。生化及藥理研究，以 及在生物分子學上之進步，允許鑑定出至少四亞類型之腺 脊酸受體·· A!，，ASb及、。A!及、具高度-親和性，會抑 制腺苷酸環化酶之活性，以及A2a及‘具低親和性，會刺激 相同酶之活性。能與，A2b及A3受體交互作用而做為 拮抗劑之腺苷酸類似物亦曾被鑑定。 AZa受體之選擇性拮抗劑在藥理上令人感到興趣，因為其 之副作用減少。在中樞神經系統，A2a拮抗劑可能具有抗抑 鬱性質以及刺激認知功能。

1288137 五、發明說明（2) 再者，數據證明屹受體以高密度存在於基底核中， 基底核在控制運動上彳艮重要。所以，^#抗射改 神經變性疾病造成之運動障礙，諸如帕金森氏症、^性 癡呆症諸如阿&海默氏症以及器官來源之精神病。 已發現一些百嘌呤-相關化合物為\受體選擇性拮抗劑 ，以及曾發現黃嘌呤及非黃嘌呤化合物具高^親和性及可 變程度之屹對\選擇性。在7-位具有不同取代度之三唑并 續啶腺苷酸屹受體拮抗劑在先前已被揭示，例如WO 95/0 1 356 ;US 5,565,46 0 ;W0 97/05 1 38 ;以及WO 98/52568 〇 發明之概要 本發明係關於式I之化合物或其醫藥上允許之鹽

Ζ-Υ-Χ—N 式中 R為R1 -咲喃基、R1 噻吩基 化物、R1 -曙嗤基、Rio -苯基 X為C2-C6伸烷基或-C(0)CH2 ,Yg〜N(R2)CH2CH2N(R3)—、-〇cH2CH2N(R2)-、 ,(CH2)m、 一ch2s-、-（CH2)2-NH-或 ；以及 ζ為R5-苯基、R5-笨基（C1_C6)烷基、R5_雜芳基、二琴 基、R6-C(0)-、R6-SO厂、R6 —0C(0)一、R7 —N(R8) —c(〇)一、 R1-吡啶基、R1-吡啶基-N-氧 R1-吡咯基或C4-C6環烯基； 一 0 - 、一 S - 二苯曱

第8頁 1288137 五、發明說明（3) R7-N(R8)-C(Si) hR- 、苯基-CH(OH)-或苯基 -C(-N0R ) ’或者當Q為&時，z為苯胺基或吡啶胺基； 或者 Z及Y合表

R1為1至3個獨立選自氫、Ci_c基、 、-NR12R13、Γ 一。，丄- τ 2 * 1 6烷氧基、Ci—Q烷硫基、（^-(：6烷亞磺醯基 及q - C6烧~酿基之取代基； R2及R3各獨立選自氫及Ci-Ce烷基組成之族群； m及η各獨立為2〜3 ; Q為 > -Ν- I I _c一 -οι Η -C— 或一C— CN ’ 〇H COCH3. 】相2:蜀上立選自氫及。乂烧基所組成群中之取代基 相门反上之二個R4基共同形成=0 ; 為為1 -5個獨立選自下列者所組成族群中 之取代基：

第9頁 1288137 五、發明說明（4) 基、經基、c〆6燒氧l、_ (q-C )院基^胺基、一CF3、—〇CF3、乙醯基 了 (C^c6)烧氧基、（Ci_c6)_燒氧基（Ci_c6)炫⑽2:趣基 C6)-烷氧基）（Cl-C6)烷氧基 土 —-((Cr (CAU 氧基、基'冗 ?6)烷基)基(Cl-C6)烷氧基、嗎福啉 上Cl- (CrC6 -C=NOR2 s〇2-、（Cl-c6)燒基普（c「c6)烧氧基、四氫 ((^-^^碳基^^-烷氧基^丨^卜烷氧鲈芙、^、 c6)烷羰氧fCi-CJ-烷氧基、_s〇2NH2、苯氧基^ r 4=3 ;或相鄰的R5取代基合表_0_CH 〇_、 -o-ch2ch2-o-、+CF2_〇_ 或_0_Cf2CF2 + 碳原子共同形成一環； # R6為（c」-c6)烧基、R5_苯基、R5_苯基（Ci_c6)院基、嚷吩 基、吡σ疋基、（C3-C6)環烷基、（q—c6)烷基—〇c(〇)-NH- ((:1-(:6)烷基-、二-（（(:1一(:6)烷基）胺曱基或（(^6)虎基0义0 R7為（CrG)烷基、R5-苯基或R5-苯基（Ci—Q)烷基； R8 為氫或（Ci-Q)烷基；或者R7&R8 合表—（CH2)p —A_(CH2)q ’其中p及q各獨立為2或3以及A為一鍵、-CH2-、- S-、或 •0-，並與其連接之氮原子形成一環； R9為1至2個獨立選自氫、Cl—c6烷基、羥基、（：广(：6烷氧基 、鹵素、-CF3以及（Cl-C6)烷氧基（c「c6)烷氧基之基；

第10頁 發明說明⑸ C R為1至5個獨立選自氫、鹵素、Ci - C6烧基、羥基、q -丄烷氧基、—、—關2、C「C6烷胺基、二-((C^Cs)烷基）胺 我· cf3、-ocf3及-s(o (q - c6)烧基所組成群中之取代 ^11為Η、（：厂C6烷基、苯基、▼基、c2-c6烯基、Ci—c6烷氧 ^(crC6)烷基、二-((Ci-C6)烷基）胺基（Ci_C6)烷基、吡咯 心基（q-C6)烷基或六氫吡啶基（Ci—c6)烷基； R 2為Η或C1 — c6烧基；以及 ’為（C广c6)烷基-c(〇) -或（Ci-Q)烷基-so2-。 較佳之式I化合物為其中^為以―呋喃基、R1-噻吩基、R1_ ^ f基或R1G—苯基（以R1—呋喃基為更佳）之化合物。RI較佳 “、、虱或鹵素原子。另—群較佳化合物為其中乂為伸烷基（以 較佳）之化合物βγ較佳為(其中0為 N〜或_CH—，且Q以氮為較佳）Qm&n各更佳為2，以及p s〇2-。。1 之二佳A定義為Γ苯基、R5_雜芳基、R6-c(0)—或R6- ^ ^ ^軚佺為虱、齒素原子、烷基、烷氧基、羥烷氧美 或烷氧烷氧基。RG較佳為RS—苯基。 匕烷虱基 本發明之另一方面為醫華合 式I化合物以及醫藥可接^載且劑口。物丨包含治療有效量之 、i t5再：方f為治療中樞神經系統疾病諸如抑鬱症 广$ W ;丙及#絰邊性疾病諸如帕金森氏症、老年性4早 电之精神病以及中風之方法 ：:生癡呆 化合物投與需要該治療 φ Μ，、 將式I之 綮之哺礼動物。更特定而言，本發明 1288137 五、發明說明（6) 係關於治療帕金森氏症之方法，其包含將式I之化合物投 與需要該治療之哺乳動物。 本發明之再一方面為製備如式II之5 -胺基_2-(R-經取 代）-吡唑并[4，3 - e ] _ 1，2，4 _三唑并-[1，5 - c ]嘧啶之方法， 其為在製備式I之化合物上有用之中間物。製備下列式I I 化合物

nh2 n丄 rrN HN

N

Vr

II (其中R如前文定義）之方法包含 (1)用P0C13在二甲基甲醯胺（DMF)中處理2-胺基-4, 6-二 nh2 ηο^^οη νι 得到2-胺基-4, 6-二氯嘧啶-5-甲醛 νη2 ν人ν ,^c cr 丫 Cl

CH〇 VII (2)用式H2N - NH-C(O)-R之醯替肼（其中R如前文定義）處 理甲醛VI I，得到

nh2 入 I^V^N—N I U U 又

C「了 N—NCH〇h h VIII

第12頁 1288137 五、發明說明（7) (3)用肼水合物處理式π丨丨之中間物，形成吡唑 此得到式IX之中間物 因 Ν' ΗΝ 〇 ^N—N^R Η Η IX;，以及 (4)藉脫水重排形成期望之式π化合物。 該方法之較佳態樣為將式丨χ之中間物脫水重排，得到 、，胺基—2 — (R-經取代）_吡唑并[4, 3-e]-l，2, 4-三唑 开_ l，5-c]嘧啶。該方法之較佳實施例為在步驟2中使用 -夫喃酿替讲或噻吩醯替肼，因此製備式 基一或2-噻吩基之化合物。 ~ X @ 一本發明之另一態樣為式111&之7—溴烷基—5_胺基—2 —(卜 —吡唑开[4, 3〜e]]，2, 4—三唑并—"，5一嘧啶(在 衣備式I化合物上有用之中間物）之製法。式IIU化合物 NH. IN (其中R如前文定義）之製法包含 (1)將式VIII之氯化物

Ilia

Cl NH2 N^NA^N_f

R CHOn 丨丨 VIII 用式110-（(]112)1：*-腿随2之經烧基讲（]：為2-6)處理，得到 第13頁 Ϊ288137 五、 發明說明（8)

H〇-(CH2)r-N

•NH-NH 間H)错脫水重排將式X之中間物環化’得到式XI之三環中

HO-(CH2)r—*N

in一 八 I (3)將式XI之羥基化合物轉變成式111&之溴化物v 發月之再悲樣為治療帕金森氏症之方法，其係使用 1化合物與一種或多種已知在治療帕金森氏症上有用之 為，之，合，該已知在治療帕金森氏症上有用之藥劑例如 ^夕巴胺、多巴胺激導性激動劑、單胺氧化酶類型B AO-B)之抑制劑、⑽以脫羧基酶抑制劑（DCI)或兒茶酚一 、甲基轉移酶（COMT)抑制劑。本案亦主張醫藥組合物之權 利，該醫藥組合物包含在醫藥允許載劑中之式丨之化合物 f 一種或多種已知在治療帕金森氏症上有用之藥劑。 SL細說曰尽 在本文中’術語「燒基」包括直鏈或分支鏈。伸烧基係 才曰一彳貝院基’同樣地係指直鏈或分支鏈。伸環烧基係指二 價環烧基。環烯基係指包含一個雙鍵之匕環烷基環。 雜芳基係指具5至1 0個原子之單環、雙環或與苯稠合之 雜芳族基，其包含2至9個碳原子以及1至4個獨立選自N，〇 及S所組成群中之雜原子，限制條件為該環不包括相鄰的

第14頁 1288137 五、發明說明（9) ^及/^或硫原子。環氮原子之N-氧化物亦被包括在内。單 ί衣雜方基之例子為吡啶基、噚唑基、異噚唑基、卩萼二唑美 、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基t .土 —土 ’、嚷唾基、_二σ坐基、11比哄基、11密唆基、塔啡基 及二唑基。雙環雜芳基之例子為嘹啶基（例如1，5或1，7) t ，唑开吡啶基、吡啶并[2, 3 ]咪唑基、吡啶并嘧啶基及7一 ί = Ϊ。與苯稠合之雜芳基之例子有吲哚基、璧啉基、 /、—、，土、酞哄基、苯并噻吩基（即硫萘基）、苯并咪唑美 、本并呋喃基、苯并噚唑基及苯并呋咱基。所有位置異二 ，例如2-吡啶基、3—吡啶基及4_吡啶基均被涵蓋在内。 R -經取代雜芳基係指可取代之環碳原子具有如上文 之取代基之基。 〜 -ΐ ϊ Ϊ發明化合物可能以不同的立體異構形式（例如對 t : ，非對掌異構物及atrop i somers)存在。本發明 f ί、所有此等立體異構物之純形式及混合物（包括消旋混 合物）。 二二匕曰物在本貝上為酸性，例如具有綾基或紛系經義 1 “勿。此等化合物可能形成醫藥允許鹽。此等鹽之： 許胺鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。亦涵蓋與醫藥允 ^之趟。虱、烷胺、羥烷胺、Ν-甲基葡萄糖胺及類似物形 f Ι'生化合物亦構成醫藥允許鹽，例如酸加成鹽。 :二，’ ％ ^氮原子亦與強酸形成鹽，而具有鹼性 基诸如胺基之化合物亦與較弱酸形成鹽。供形成鹽之適當

1288137 五、發明說明（10) 酸之例子為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸 二酸、水楊酸、類果酸、反丁稀二酸、號血； 、順丁烯一酸、甲磺酸以及熟習本技藝者已二 接觸而5備。游離鹼形式藉將鹽用適當稀鹼水溶液 NaOH水溶液、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉處理而再生。從 鹽形式形成之游離鹼在某虺物理性 5 之溶解度)上有些不同，但-就本發 鹽與其個別之游離鹼形式相當。S之目的吕之，酸及驗 所有此等酸及鹼鹽意圖為本發明允 以及就本發明之目的古之，所右舻芬二門之逢梁允°斗鹽， 游離形式相當。D戶斤有I及鹼鹽與對應化合物之 式I之化合物可藉已知方法從本技 技藝已知之方法製備之斥料制借.彳厂已头之原枓或以本 以乃T MpH pu 原料衣備’例如參見W0 95/0 1 356 m^_Med· ㉑（i 996 ) 1 1 64〜U7i 。 式I之化合物較佳藉下列反應圖式所示 ==1/’藉將式丨丨㈣4, j ^ [1’ 2’ 4]-二唑并[i，5_c]嘧啶烷化而 反應圖式1 : 衣備式I之化合物· 第16頁 1288137 五、發明說明（11)

烷化 Z-Y-X-CI 烷化

Z-Y-(CH2)2.6-N _

nh2 n 丄 hrN Z-Y-X—N

Z-Y-X

Ts〇(CH2)2.6〇Ts or R20(CH2)2.6Br (R20 = Cl, Br)

N

N N

Vr la 將式11之原料與燒二醇之二甲苯磺酸酯及驗諸如N a H在 惰性溶劑諸如二曱基甲醯胺（DMF)中反應，或與氯-溴-或 二溴-烷基化合物於相似條件下反應，得到如式111之經烷 基取代之中間物。然後將式Π I之化合物與式Z-Y-H之胺在 惰性溶劑諸如DMF中，於提高溫度下反應，得到式I a之化 合物，即式I中X為伸烷基之化合物。 另一選擇為將式11之原料與式Z-Y-X-C1之化合物及鹼諸 如NaH在惰性溶劑諸如DMf中反應，以得到如式I之7-經取 代化合物與對應之8 -經取代化合物之混合物。 為製備式I中Y為六氫吡哄基及Z為R6-C(0)-、R6-S02-、 R6-0C(0)-、R7一N(R8) —c(〇)-4R7 —N(R8)—c(s)—之化合物， 將式I中Z-Y為4-第三丁氧羰基-1—六氫吡畊基之化合物去 保護，例如藉與酸諸如HC1反應而去保護。將生成之游離 六氫吼畊基化合物I V按照本技藝已知之方法處理，得到期 望之化合物。下列反應圖式2摘要此等步驟： 反應圖式？:

第17頁 1288137

第18頁 1288137 五、發明說明（13) 在該步驟中，氣卩比唾并，咬V與式Z - Y - X - C 1之化合物以 與反應圖式之烷化步驟相同之方式反應，以及將生成之 中間物與式H2N-NH-C(0)-R之醯替肼反應（或與肼水合物反 應’ Μ而與式C1-C(0)-R之化合物反應）。生成之醯替肼進 行脫水重排，例如用N，〇-貳（三甲矽烷基）乙醯胺（bsa)或 BSA與六甲基二矽氮烷（HMDS)之組合於提高溫度下處理。 原料為已知或可藉本技藝已知之方法製備。不過，式j ! 之化合物較佳藉上文揭示及此處進一步詳述之新穎方法製 備。 在該法之第一步驟中，如在Helv· Chim· Acta, 69 (1986)， 1602 -1613 中所述，藉由用P0C13 或 S0C12 在014?中 處理’而將2-胺基-4,6-二羥基嘧啶（VI)轉變成對應之 4, 6 -二氯-5-曱醛。該反應在提高溫度（較佳為約1〇〇下 反應2至8小時（較佳為約5小時）。 在第二步驟中，將2 -胺基-4, 6 -二氯嘧啶-5-曱醛（VII) 用式1^-關-(：(0)-1^之醯替肼（其中1^如前文界定）處理，得 到式V111之化合物；將式v I之化合物與醯替肼以約1 ·· 1之 莫耳比使用’以略微過量之醯替肼為較佳。該反應於室溫 或至多約80 t：下，在溶劑諸如CH3CN或DMF中進行。反應時 間為約1 6小時（例如—夜）。 在第二步驟中，將式VIII之化合物與1-5當量之醯替肼 水合物在溶劑諸如CH3CN或DMF中，於60-l00。c加熱l-24小 時’以得到式I X之化合物。 在最後一步驟中，式IX之化合物藉由用腿…與“八之混

第19頁 1288137 五、發明說明（14) ---- 合物或單獨的BSA處理而進行脫水重排。該反應於提高溫 度（較佳為约4 2 0 C )下進行約1 6小時（例如一夜）。 該方法之各步驟之後，粗製物質藉習用方法例如萃取及 /或再結晶純化。 與先七發表之式11中間物之製法相較，本發明方法於較 溫和之反應條件下以較少數之步驟進行，且具有較高之產 率。 式V及VII 化合物為已知Aeta M ( 1 986)， 1602-1613) 〇 製備式I化合物之另一方法在下列反應圖式4中說明。 反應圖式4 :

VIII X

NH-NH

又 R

X

XI

將氯化物VI11在惰性溶劑諸如乙醇中，於室溫至1〇〇 t 之溫度下用羥烷基-肼處理，得到衍生物χ。與Ιχ同樣地， 例如用BSA進行脫水環化反應，以提供三環化合物χΙ。然 後將三環化合物用PBq在80 t至15〇 t之提高溫度下反應丄 1288137 五、發明說明（15) 〜__ 至24小時，以轉變成溴化物丨丨Ia。亦可 鹼將中間物xi轉變成與IIIa類似之甲笨ς ^甲苯磺醯氣及 於III之方式，將溴化物n Ia轉變成式！=酸酯。以上述用 .製備式I化合物之另一方法在下列反廄回化合物。 反應圖式5 : 久應圖式5中被說明：

V R21-(CH2)2^-N；二

h2nnhco〇r· XIV R21-

h2nnhc〇r XVIII R21—(CH2)2：tn: Z-Y-(CH2)2^N

Z-Y-H XVII

、CH2)2：TN: (CH2)2：TN

〇-R_ XV 以與反應圖式1類似之方式，將氯化物v 、 以 合物γι ’以及將其與肼甲酸酯XIV(其中R,較^佳成^^化^之了化 基或T基）反應，以得到衍生物XI丨丨。可以使用溶劑諸如 DMF以及溫度為6 〇 —丨2 〇它。然後將其如反應圖式1反應 1288137 五、發明說明（16) 提供XV。接下來除去R’基，例如用HCi或TFA除去第三丁基 ，以提供肼MI。將XVI醯化以提供XVI丨，將其如上述進^ 脫水環化，以提供期望之la。另一選擇為將χπ與醯替讲 XVIII反應，以得到XIX，然後以與製備χν類似之方 其轉變成XVII。 ' 使用上述方法 製備下列化合物。 製備例1 νη2 pc Η〇Α^Λ〇η

POCU, DMF 步驟1 νη2 叫 〇 ，，a ΝΗ伞由α成為 VII CH0 步驟 2 choh h u

VIII ΝΗώ n^n-n 脫水重排 ^-·«---

N 步驟3 N2H4 步騾4

HN

、g—1ST

IX

Mi :、擾拌P0Cl3 (84毫升，0·9莫耳）並冰冷至5_1〇1， 同=逐滴加入DMF (17.8毫升，0·23莫耳）。讓混合物溫熱 至室溫（RT)以將2-胺基-4,6-二羥基嘧啶VI (14公克， 〇· 莫耳）及分成數份加入。在丨〇〇艺加熱5小時。於真空 :汽提出過量的P0C13，將殘餘物倒入冰水中，並攪拌一 仪、濾集固體，將乾燥物質從經過濾之乙酸乙酯（E t) 溶液再結晶，得到醛VII，熔點23〇(分解）。質譜：m + = 第22頁 1288137 五、發明說明（17) 192，PMR (DMSO) : 58.6"，2H); (n〇.i(s，1H)。 龙··將步，1之產物（0.38公克，2毫莫耳）與2一呋喃甲 醯替肼（0· 31公克，2. 5毫莫耳）之混合物，在含N，N—二異 丙基乙胺（0·44毫升，2·5毫莫耳）之CH3CN (50毫升）中， 於室溫擾拌一夜。汽提反應混合物中之溶劑，並將殘餘物 在EtOAc與水之間分溶。將有機層經MgS〇4乾燥，移除溶劑 ，以及將殘餘物從CHgCN中再結晶，得到期望的化合物 VIII 。質譜：MH+=282 。 ° 免:將肼水合物（75毫克，1· 5毫莫耳）加至步驟2產物 (〇· 14公克，〇· 5毫莫耳）溶於熱CH3CN之溶液中。回流1小 時。冷卻至室溫以及收集黃色產物ιχ。質譜·· ΜΗ + = 26〇。 爱ϋ :將步驟3之產物（5·4公克，0.021莫耳）在六曱基二 石夕氮烧（100毫升）與Ν，〇—貳（三甲矽烧基）乙醯胺（35毫升） 之’吧合物在1 2 0 °c加熱一夜。於真空下移除揮發物以及將 殘餘物在熱水中漿化，得到固體沉澱。從80%乙酸水溶液 中再結晶’得到標題化合物。熔點> 30 0 t。質譜：MH + = 242。 製備例2

TsO·

N

N 〇

TsOCH2CH2OTs nh2 將製備例1之產物（6· 0公克，25毫~莫耳） 乙 二甲

第23頁 1288137 五、發明說明（18) 苯磺酸酯（11 · 1公克，30毫莫耳）及NaH ( 60%，在油中， 1.19公克，34毫莫耳）在無水DMF ( 3〇毫升）中混合。於N2 下攪拌2 4小時以及過濾，得到為乳酪色固體之標題化合物 (PMR in DMSO : (54.47 + 4.51，三峰，8.03s)。藉由層析 濾液單離出額外之物質。 製備例3

以與製備例1相似之方式，但使用2 -噻吩醯替肼，製得 為黃色固體之標題化合物，質譜：MH + = 258。 製備例4 NH〇

以與製備例2相似之方式，但使用製備例3之產物，製得 為黃色固體之標題化合物，PMR (DMS0) : 5 4.49 + 4.54， 三峰，8 · 0 5 s。 製備例5 芳基六氪吡 1 -（ 2，4 - ·一氣本基）六氮卩比哄從2，4 -二氣漠笨製備。在漠 化物（8.0公克’ 41.4¾莫耳）’六氮π比啡（21.4公克，249 毫莫耳），第三丁氧化鈉（5.6公克，58毫莫耳）及BINAP (1.55公克，2·5毫莫耳）於甲苯（20毫升）中之混合物内，

第24頁 1288137 五、發明說明（19) 加入Pd2(dba)3 (0· 477公克，0· 83毫莫耳）。將混合物於 11 0 °C及氮ir下加熱2 0小時。讓其冷卻及用1 N HC1萃取。 將萃取物用NaOH鹼化至pH = 10，用CH2C12萃取，乾燥及濃縮 ，得到為褐色油之標題化合物。 以相似之方式製備下列芳基六氫吡哄（Me為曱基）： ^NH Cl—N^^NH /c, ^ c,^Q"Onh F— F Me«H^^QNH 麵Qh F .OMe f-〇"nCnh f*^-〇h 办 N二NH f p from C6F5Br f：^^nCnh ci-^〇h MeO’ F Me F Me〇-0^NCNH F .OMe f-^C^Cnh 、F r°%r (<>^^NwNH F Μβ〇Η0^〇Η MeO Me々>vn °*y>-NwNH F yT-ΟΜβ F MeO 0 F"OOH 厂OMe Me y—OMe MC _pf3 Me〇-〇^NCNH 厂OMe 〈_y=V 厂' 0^yjTNwNH f3c ^"""QMe CN 〇-〇-NCNH d~、DMe f^〇^nC^nh Me fhC^nCnh )==^ Me0~X_/"N\_/NH F3C〇-〇~CNH Me〇^^-〇H 厂OMe ^po OMe CF3 、。-〇-〇h .广OMe /CF：3 °*\j^NwNH °Cn"0"nCnh ym、 m^ohQ-nQh O^O^Cnh 〇S-\ /=\ z·^ Me7 〇〇NwNH M^〇e-〇"GNH O^Cnh

第25頁 1288137 五、發明說明（20) 1 ( 5 -乙基-2 _噹啶基）六氫吡啡從2 —氯-5 -乙基嘧啶製備 。在密封槽中，將氣化物（2 · 0公克，丨4毫莫耳）及六氫吡 畊（3. 0公克，35毫莫耳）於Et0H (7〇毫升）中及9(rc下加熱 2小時。漢縮及在CHgCl2與2N NaOH間分溶。用硫酸鎂乾燥 有機層及濃縮。在發膠（CH2Cl2-CH3〇H)上層析粗製產物/、 以得到為黃色油之六氫卩比卩井。 以相似之方式從適當的氯化物製備下列六氫吡畊··

Me〇 fro MeO /=NV /—\ V·广VyNH ΗρΝ )=\ /-\ Vn^wNH η2ν Ρ /=Νν 1 -（4-氰基-2-氟苯基）六氫吡哄從3, 4 —二氟苯腈製備。 將腈（2· 0公克，14· 4毫莫耳），六氫吡哄（6· 2公克，72毫 莫耳）及心⑶3 (2· 4公克，17毫莫耳）於甲苯（10毫升）中回流 加熱22小時。讓其冷卻以及用1N hci萃取。用NaOH鹼化 至pH=10。用CH/l2萃取以及用水及鹽水接續清洗。將有機 層用MgS〇4乾燥及濃縮，得到為白色固體之六氫吡畊。 以相似之方式從適當的氟化物（E t為乙基）製備下列六氫 吡畊： 第26頁 1288137 五、發明說明（21) N〇2 CN ρ"Λ^〇ΝΗ Me、 /=\ 〇2SH_/ NwNH /=V F F EtOOC H2NQ2S"^~^—^NH 在水中，於100°C反應18小時 卜（4-(2-曱氧基乙氧基）笨基）六氫吡畊從4-(4-羥基-苯 基）-1_乙醯基六氫吡畊製備。在])Μρ(25毫升）中之NaH (60%，在礦油中，〇·79公克，20毫莫耳）内，加入酚（3·〇 公克，13.6¾莫耳），繼而加入2 —溴乙基甲基醚（2.27公 克，16· 3宅莫耳）。於室溫攪拌18小時，濃縮及在Et〇& 與5%擰檬酸間分溶。用in NaOH及鹽水接續沖洗有機層。 經硫酸鎂乾燥及濃縮，得到為白色固體之烷化產物。將該 物質（2.2公克，7.9毫莫耳）在_11(：1(3〇毫升）中加熱及回 /瓜1小牯。讓其冷卻及用Na〇H鹼化至ph=i 〇。用CH C1萃 以^用，，鹽水接續沖洗。將有機層用MgS〇4乾燥及

1288137 五、發明說明（22) j~NMe2 0H0^Gnh 〈。分O Me~7\ /—〇 Me 厂cf3 r~\ /一〇 〇Me /—OMe 〇Me ^NH /-OH °"0~Onh “（從乙酸溴乙酯） /-Me Me 0—^ 氯丙酮， K2CO3 驗 ^ohTVn^nh NMe2 V/ 4-（2-甲胺基乙氧基）亂本從4-(2_>臭-乙氧基）-I苯製備 。在密封槽中，將在CH3OH (5毫升）中之溴化物（1· 〇公克 ，4· 6毫莫耳）與在CH3OH中之CH3NH2 (2M，46毫升，92毫莫 耳）混合。於6 0 °C加熱1 8小時，濃縮及在EtOAc與飽和 NaHC03間分溶。將有機層用鹽水沖洗，用硫酸鎂乾燥及濃 縮，得到為黃色油之胺。 將N-甲基-2 -（4 -（2-曱氧基乙氧基）苯氧基）乙胺以二步 驟製備。將4-(2-甲氧基乙氧基）酚（1· 68公克，ι〇· 〇毫莫 耳），1，2 -二溴甲烷（16· 9公克，90毫莫耳）及]{2(：03 (2· 76 公克，20毫莫耳）在CH3CN (20毫升）及DMF (1〇毫升）中混 合。回流加熱2 2小時，讓其冷卻，過濾以及在乙醚（e t2 0) 與1 N N a 0 Η間分溶。用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥以及濃縮 ，得到為灰色固體之溴乙基醚。將其（〇 · 9 7公克，3 · 5毫莫 耳）與2Μ CH3NH2/CH30H (35毫升）混合。在密封管中（65 °c

第28頁 1 1288137 五、發明說明（23) ，18小時）加熱，濃縮，以及在乙醚（Et2〇)與1N NaHC〇3間 分溶。用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥以及濃縮，得到為橙色 油之胺。 ‘· 1-笨基-2-六氫吡畊酮從4-苄氧羰基—丨-苯基_2-六氫吡 啡酮製備。將物質（1.61公克，5.2毫莫耳）與1〇%1>(1/(： (〇· 4公克）在EtOH (50毫升）及IN HC1 (6毫升）中混合。在 45 psi氫化2小時及過濾。濃縮以及將殘餘物在矽膠上層 析（用CHgCl2 : CH3〇H · NH4〇H)，得到為乳酪色固體之六氫口比 D井_。 製備例6

龙ϋ :將製備例1步驟2之產物（〇 · 5 6公克，2. 0毫莫耳）溶 於熱CH3CN ( 20 0毫升）中。加入2-羥基乙基肼（〇. 51公克， 6· 0毫莫耳）。回流加熱2小時及濃縮。用25毫升水處理及 攪拌，得到固體。收集及乾燥，得到醇，MS : m/e = 304 (Μ + 1) 〇

第29頁 1288137 五、發明說明（24) ^將步驟丨之產物（〇1〇公克，。3

U0毫升）中於115 °c加熱4小時。在直毛曲兵耳）在BSA

水溶汸、、曲^ 从隹n ” <中濃縮及用Cl〇H 令夜〉辰細。收集及乾燥，得到環化 3 (M+1)。 座物 ’MS:m/e=286 I 0毫莫耳）及PBr3 力ϋ熱2小時，冷卻及 ’得到標 •tU :將步驟2之產物（〇. 2 8 5公克 (2 · 〇毫升，21宅莫耳）混合。於1 4 5 …热z ,人冰中。過濾及乾燥固體。從CH3Ofi中、再 題化合物，MS : m/e = 348 + 350 (M+1 ) ° 製備例7

HOOC

：J^~F 將5-溴-2 -呋喃甲酸（〇· 50公克，2 fi古# (〇. 44公克，5. 2毫莫耳)在己院(6毫升莫，)，HC〇3 混合。加入Select fluor® (0.98公克，2 ^5^2毫升）中 2小時。分離出己烷層以及經硫酸錐# # · 8耄莫耳）並攪拌 乾燥，得到2 -淳- s ^ 呋喃之溶液。用THF (6毫升）稀釋及冷卻至—78t。，吴5〜鼠 2· 5M n-BuLi/己烷（4· 2毫升，11毫簟且、诚加入 加入過多的乾冰並再擾拌1小時。用1N HC1處理，用CH 萃取及經硫酸鎂乾燥。濃縮及乾燥，得到為白色固體丄2 題化合物，PMR (CDC13) (5 6· 70 + 7. 28。 私 實例1 1288137 五、發明說明（25) 將製備例2之甲苯磺酸酯（0 · 5 5公克，1 · 2 5毫莫耳）與卜 (2, 4-二氟苯—基）六氫吡畊（0· 50公克，2· 5毫莫耳）在DMF (7毫升）中混合以及於80 °C加熱20小時。濃縮及藉急速管 柱層析（CH2C12，CH3OH + NH3)純化，得到為乳酪色固體之標 題化合物。質譜m/e = 466 (M + H)。 以相同方式製備下列化合物··

實例 Z-Y- MS, [M+nm/e 1-2 0~NCN~ 430 1-3 Cl. ^ cl_v)KNwN~ 498, 500, 502 1-4 f3c 498 1-5 444 1-6 431 1-7 och3 460 1-8 fOO- 448 1-9 〇^N 404 1-10 520 1-11 F3C-^0^N3N_ 498

第31頁 1288137 五、發明說明（26) 1-12 f3c 532,534 1-13 H3Va ci«hQ>-nwn - 478, 480 Μ4 〇ch3 - C! 494,496 1-15 一 444 、1·16 478,480 1-17 c,-0~nCn* 464,466 1-18 CK> 432 Μ9 r^\ Boc-N N— ch3 468 - 1-20 431 1-21 H3c /=\ /~V 0HLrNwN_ 472 1-22 Br^O"NCN~ 508,510 1-23 h3co h3〇〇-〇-〇- 490 1-24 OCH3 h3co-〇Kn^n~ 490 1-25 h3Q \jr\y~ 445 1-26 460 1-27 nc^C^nCDn^ 455 1-28 cf3 - 533,535 1-29 437 Η·1ΙΙ 第32頁 1288137 五、發明說明（27) iO 〇=Ν η H!>nwn· 481 ;1-31 α~Ό~ΌΝ- 498, 500, 502 1-32 ^-nCn~ 448 1-33 /=N - 432 1-34 444 1-35 H3c^ h3co-Q^nwn- 474 1-36 C,v 0"nCn^ Cl厂 498, 500, 502 1-37 Q^〇_ 470 1-38 466 1-39 ch3 - 462 1-40 HaCHaCH^VN^N- 460 1-41 - F 484 1-42 cf3 C^Cn - 499 1-43 480 1-44 h3c-^-«〇 - 462 1-45 ^^*o - 474 1圓讕 第33頁

1288137 五、發明說明（28) 11ΠΙ1 第34頁 1288137 五、發明說明（29) 1-62 厂〇ch3 504 1-63 488 1-64 - F F 502 1-65 〇Ό^ν3ν_ 510 1-66 一 482, 484 ‘*··; * 1-67 h3co-^-n^n- 47i；^ 1-68 r~〇CH3 - h3co 534 1-69 / /CH3 FH^NUN - 480 1-70 F HaCO-^^N^N- F 496 1-71 och3 f-h0n"nCn~ F 49Θ» 1-72 Q-nun- 444 —卜：. 1-73 F nchC^Cn - F 4θ1 1-74 /~OCH3 578 • · . ..· ，‘····: 1-75 F-^^-Ny F F 520 11111 第35頁 1288137 五、發明說明（30) 1-76 jOCH3 p 522 1-77 560 1-78 500 1-79 F H3C〇H0-〇i 一 h3co 508 1-80 h3c-a r^O CH3 532 1-81 h3cov O^JHnJuN - F 540 1-82 /=\ ?H3?H3 NwN— F 468..... 1-83 厂〇H °-hGknCn~ 490 1-84 C°_^F3^ 572 1-85 厂 OCH3 f \ /=\ °"\^NWN— F 540 1-86 H3CO二。 ρΗ^〇- 522 1-87 y-OCHg^CHa 〇hQ^nCn_ 518 1-88 厂 och3 OH0M〇i- NC 529 11·! 第36頁 1288137 五、發明說明（31) 1-89 C〇^Lf3pH39H3 NwN_ 574 1-90 厂CF3 ^O^Cn - 572 1-91 cf3 528 1-92 厂 och3 0^^n3n_ f3c 572 1-93 厂OCH3 PN 529 1-94 O^jDCHg - 522 1-95 厂0〜3 ohQkn^j- 548 1-96 /-och3 OCH3 N\^^N— 548 1-97 437 1-98 厂ch3 518 1-99 COOCH2CH3 532 1-100 COOH 〇^〇^n〇n - 504 1-101 /OCH3 °Ό"ν〇ν~ 518 .

Hliil 第37頁 1288137

五、發明說明（32) 1-102 C，^- 479, 501 - 1-103 401 1-104 °〇-NC λ^’ 454 1-105 507, 509 1-106 O^Cn- 443 1-107 0 471 1-108 457 1-109 CXv\h- 401 1-110 440 1:111 «Μ- 0 485 1-112 V 429 1-113 P 0 499 1-114 H3COv^>vr^N_ Η3〇Λ^ 461 1-115 h〇hQ-〇 - 446 1-116 〇2n""〇~Cn_ 475 1-117 (H3C)2N-^^N^N« 473 IHHI1 I 第38頁 1288137 五、發明說明（33) 1-118 h3ch2c〇H^^)-ν^)μ- 474 1-119 CH3 0^*0 -ch3 458 1-120 0~nCn_ 446 1-121 H0V - 446 1-122 h3co 0-0- h3co 490 Μ 23 h3co^}^Cn - Cl 528, 530, 532 1-124 H3C〇-{j^N^N— 460 1-125 h3c - 458 1-126 PH3 HaCHQ-N^N- 458 1-127 HO Q^r 445 Μ 28 HO - 523, 525 Μ 29 - 515 1-130 Me y^\ z=\ Me〇 ^ _尸一 518 1-131 Me、 f=\ 〇23Λ^ν\^νη 493. 1-132 MeO— 一 548 1-133 MeO ^^N— Me， 493 1-134 0^0 530 fill 第39頁 1288137 五、發明說明（34) 1-135 507 1-136 487 1-137 Me^ /Ν~ 531 1-138 EtOOC^~^>—^Ν— 487 1-139 Q-〇O~ 531 1-140 H2N〇2S—Ν'^^Ν— 494 1-141 Me〇 419 1-142 ci_O^Cn_ 461,463 1-143 Ct0>〇- 459 1-144 441 1-145 ^o 〇 N一^’ 457 1-146 N=x V7~N\_yN - 431 1-147 .十- F 407 liHgll 第40頁 1288137 五、發明說明（35) 實例2 α 步驟1 ： 將製備例1之產物（〇 · 6 〇公克，2 · 5毫莫耳），1，3 —二填丙 烧（0· 60公克，3· 0毫莫耳）及NaH (60%油溶液，〇. 119 ^ ，3·0毫莫耳）在無水DMF (9毫升）中混合。於氮氣下擾^2 小時，濃縮及急速管柱層析，得到為固體之標題化合 (PMR ’ 在 CDCl3 + CD3〇D 中：52·43 四峰，3.38 + 4.51 =峰 8 · 0 9 s)以及8 -經取代之異構物。 步驟2 ： 將步驟1之產物（0·0 50公克，〇14毫莫耳）盥卜户 哦哄(。〇.〇45公克，〇.28毫莫耳）在1)訂（2毫升;中混二；；^ 於80 C加熱4小時。濃縮及藉急速管柱層析（CH2Cl2， CHgOH + NH3)純化’得到為乳酪色固體之標題化合物。質譜 m/e=443 (M+H)。 以相同方式製備下列化合物：

nh2 丨人N丨-N

第41頁 1288137 五、發明說明（36) 實例， Z MS, fM+1] m/e 21 478, 480 2-3 474 實例3 實例1 -2之化合物亦藉下列方法製備·· 將製備例1之產物（〇· 15公克，〇· 62毫莫耳），1—苯基一4一 (2-氯乙基）六氫吡畊（0·17公克，〇·75毫莫耳）ANaII (6〇% 油溶液’0.035公克，〇·87毫莫耳）在無水DMF (7毫升）中

混合。於氮氣下攪拌4 8小時，加入額外之氯化物（〇 · 〇 3公 克）及NaH (0· 0 0 5公克）並再攪拌72小時。濃縮及藉急速管 柱層析（CHgC 12 ’ CH3OH + NH3)純化，得到為乳酿色固體之標 題化合物。質譜m/e = 429 (M + H)。 以與製備實例1 - 3之化合物相似之方法製備下列化合物

第42頁 1288137 五、發明說明（37) 實例4

將1-(2,4_二氟苯基）六氫吡畊（1.5公克，7.6毫莫耳）， 2-漠丙酸乙酯（1· 65公克，9. 1毫莫耳）&DIPEa (1· 1公克 ’8.3毫莫耳）在DMF (8毫升）中混合。攪拌4小時，濃縮及 在乙峻與水間分溶。用鹽水沖洗’乾燥（MgS〇4)以及濃縮 ，得到為黃色油之酯。NMR (CDCI3)相符。 步驟2 ：

CH, c〇〇ch2ch3

CH

OH 在於THF (10毫升）内之步驟1之產物（2 15公克，7 2毫 莫耳中，逐滴加入LiAlH4 (1.0M，在Thf中，4 4毫升， 4.4毫莫耳）。於60t加熱}小時。加入水（〇16毫升），15% 以〇11(0.16毫升），然後加入水（0.49毫升 得到為黃色油之醇，NMR (CDC13)相符。 、、 步驟3 ：

第43頁 1288137 五、發明說明（38) 在溶於CHJl2 (1〇毫升）之步驟2之產物（〇·90公克，3.5 毫莫耳）中，々5 °C加入S0C12 (0.38毫升，5.3毫莫耳）。 讓其溫熱及攪拌16小時。濃縮及在CH2C12與in NaOH間分溶 .，用水沖洗，乾燥（MgS04)及濃縮，得到為黃色油之粗製 產物。 步驟4 ： 將製備例1之產物（〇 · 2 〇公克，〇 · 8 3毫莫耳），步驟3之產 物（〇·3^4公克，U毫莫耳）及NaH (6〇%油溶液，〇〇4〇公克 ’ 1· 0*毫莫耳）在無水DMF (5毫升）中混合。於6〇下加熱 ，加入額外之氯化物（〇·15公克）及NaH (0·02公克）

Mii、加熱4小日守。濃縮及藉急速管柱層析（CH2Ch，CH30H + 3純化，得到為黃色固體之標題化合物。質譜m/e = 479 (M + H) 〇 以相似之方法製備下列化合物：

NH, 加A ci- N=J 實例4-2 : Ms，m/e = 478, 480 實例5 使用*貫例1之步驟，用製備例4之曱笨磺酸酯取代製備例 2之曱苯磺酸酯，製備下列化合物：

2—N N

第44頁 1288137 五、發明說明（39)

實例 Z MS, [M-h1] m/e 5-1 F 482 5-2 厂〇ch3 520 5-3 Coc%( 538 °~〇~ 實例6 免ϋ :在實例3-1之產物（4· 17公克，9· 2毫莫耳）溶於 CH2C 12 ( 5 0 0毫升）之溶液中，加入無水HC1 (12〇毫升之4〇 Μ二噚烧溶液）並攪拌2小時。於真空下濃縮至乾以及將殘 餘物溶混於水中。用NaOH水溶液調成驗性以及收集沉殿出 之去保護產物。質譜MH + = 354。 ••將步驟1之產物（71毫克，〇· 2毫莫耳）與4-甲氧基 卞醯氯（51毫克’ 0.3¾莫耳）之混合物，在含n，n—二異丙 基乙胺（52毫克，0·4毫莫耳）之無水DMF (1〇毫升）中於室 溫攪拌6小時。將溶液倒入水中以及收集沉澱出之標題化 合物。質譜：MH + = 488。 以相同方式製備下列化合物：

1288137 五、發明說明（40)

實例 Z- MS, [M+11 m/e 6-2 ^ 0 502 6-3 H3C-]p^ 〇 396 6-4 f3c F3c 594 6-5 b〇 464 6-6 H3c η3〇"7~π-^ h30 0 438 6-7 464 6-8 N=\ 459 6-9 一^〇 472 6-10 H3C-7 0 H3c 452 6-11 h3C h3c ch3 叱〇十〇\ /Sr? h3c >~nh 0 539 第46頁 1288137 五、發明說明（41)

實例7

6-12 丨丨？ h3co-^J 0 h3c〇 532 6-13 Fw丨丨^ 0 0 F 508 6-14 H3C入〇人〇 551 6-15 / I! (H3C)2N 0 439 6-16 492

在實例6步驟1之產物（53毫克，0· 15毫莫耳）溶於NMP (10毫升）之溶液中，於室溫加入4-氯苯基異氰酸酯（25.3 毫克，0. 165毫莫耳）。攪拌整夜，加入另外25. 3毫克異氰 酸酯以及攪拌1小時，以使所有原料轉換。倒入水中以及 收集沉澱出之標題化合物。質譜：MH += 5 0 7。 以相同方式，從適當的異氰酸酯，異硫氰酸酯或胺甲醯 基氯製備下列化合物：

第47頁 1288137 五、發明說明（42) nh2

實例 Z- MS, [M+1] m/e 7-2 517 7-3 451 7-4 η3〇7( ο H3C ch3 453 7-5 pH, bNT^ 491 7-6 C H , 丁 $ P〇 F 509 7-7 〇 467 將實例6步驟1之產物（5 3毫克，0 1 5毫莫耳）在含三乙胺 (77毫克，0· 76毫莫耳）之無水DMF (20毫升）中漿化；加入 2, 4 -二氟苯磺醯基氯（37微升，0.225毫莫耳）。於室溫攪 拌2日。倒入水中及收集沉澱出之標題化合物。質譜：M + =

第48頁

實例8

1288137 五、發明說明（43) 529 ° 以相似之方式製備下列化合物： nh2

實例 Z- MS, [M+11 m/e 8-2 P 〇 04s cr 0 561,563, 565 8-3 〇 529 8-4 〇 571,573 8-5 〇 511 8-6 H3C_K% 〇 554 8-7 〇 524 8-8 h3Q it ? 〇 446 實例9 h3co

第49頁 1288137 五、發明說明（44) -- 將實例6步驟1一之產物（71毫克，〇·2毫莫耳）在含三乙胺 (101毫克，1二〇宅莫耳）之溫熱DMF (25毫升）中漿化，在該 流漿中加入氯甲酸（4-甲氧基苯基）酯（56毫克，〇· 3毫莫Μ 耳）。將混合物於室溫攪拌一夜。將溶液濃縮至其體積之 1 /3以及倒入水中。收集沉澱物，用水沖洗及在真空中乾 燥。從CMH/CH/l2中再結晶，得到標題化合物f質譜： MH + = 504 〇 " 實例1 0

NH

卞

N :將1-溴-2,4 -二氟苯（1.00公克，5.18毫莫耳）， N，N’ -二甲基-乙二胺（2.74 公克，31·1 毫莫耳），NaO-t-Bu (〇·70 公克，7.2 毫莫耳），Pd(dba)2 (〇·〇60 公克，0.10 毫 莫耳）及（±) - ΒΙΝΑΡ (0.19公克，0·31毫莫耳）在曱苯（10 毫升）中混合。於11 0 °C加熱1 8小時，讓其冷卻及用1 N HC1 萃取。將水溶液用NaOH鹼化及用CH2C12萃取。乾燥，濃縮 及藉PLC純化，得到N-(2, 4-二氟苯基）-N，N，-二甲基乙二 胺。 免:將製備例2之產物（0· 100公克，〇. 23毫莫耳）與步 驟1之產物（0.091公克，0.46毫莫耳）在DMF (2毫升）中混 合。於8 0 °C加熱90小時，讓其冷卻，濃縮及藉管柱層析純 化’得到為油之標題化合物，質譜m/e = 467。 實例11

第50頁 1288137 五、發明說明（45) 實例1 -2之化合物亦藉下列步驟製備 步驟1 ： 一

MU

在製備例1步驟1之產物（ 768毫克’ 4毫莫耳）溶於DMF (20毫升）之溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺（0·88毫升’ 5 毫莫耳），繼而加入肼水合物（0.2毫升’ 4.1¾莫耳）°將 該溶液溫熱以及固體沉澱物經1小時逐漸溶解。攪拌3小時 後，於真空下濃縮溶液至約其體積之約1 / 3，然後倒入水 中。收集沉澱物以及從CH3OH中再結晶，得到氯吡唑并嘧 啶。質譜·· MH + = 170。 步驟2 ： N- V/ Nx_y^ N-CI 在卜苯基六氫吡畊（6· 5公克，40毫莫耳）及50%氯乙醛水 溶液（6.4毫升，48毫莫耳）溶於CH2C12 (125毫升）之擾拌溶 液中，於5 -10。(：分次加ANa(0Ac)3BH (12·72 公克，60 毫 耳）^發’包停止時，讓混合物溫熱至室溫以及授拌3小 時、。用CHJL (1〇〇毫升）稀釋及與1N Na〇H水溶液一起振搖 以及t ^ ί8 °用水及鹽水沖洗有機層’經硫酸鎮乾燥 ，得到在料上層析以及川CH3GH/CH2C12溶析 于U示通化合物。質譜：MH + = 22 5。 步驟3 ：

第51頁 1288137 五、發明說明（46) nh2 N- n^n

Cl 在60% NaH (0·14公岁，q 「古社 ^ , μ」 克3· 5笔莫耳）混於DMF (30毫升） 古^古铉可、 度下刀一人加入步驟1之產物（0. 51公 克，3笔莫耳）。當氣體冒出停止時，加入步驟2之產物。 將生成之混合物於室溫攪拌一夜。濾除暗紅色不溶性物質 ’以及將濾液於真空下濃縮至乾。將樹膠樣殘餘物與 CH3OH —起濕磨，得到為淡黃色固體之標題化合物。並 ：MH+=358 〇' 將步驟3之產物如在製備例1步驟2及4中所述處理，以得 到實例1-2之化合物。 ’ ^ 實例1 2

nh2 丨人丨-N

-N

HN NH2 N N· -Cl N N-

NH, N人N

-N

Cl N2H4 h N N-

F 、ΓηΜ 脫水重排 實例12 第52頁 1288137 五、發明說明（47) 步驟1 ••於DMF(15毫升）中之NaH (6 0%，在油中，142毫克 ，3 · 5毫莫耳9内，加入實例11步驟1之氣化物（5 〇 〇毫克， 2.9毫莫耳）。在其中加入1 -（2 -氯乙基）-4 -（2, 4 -二氟苯 基）六氫吡畊（846毫克，3· 5毫莫耳）。於室溫攪拌90小時 及濃縮。層析，得到為白色固體之期望化合物。PMR(在 DMSO 中）：52.57 (4H,s)，2.76 (2H，t)，2.85 (4H，s), 4.30 (2H,t), 7.0 (2H,m), 7.15 (1H, dxt), 7.26 (2H, s)，7· 97 (1H, s)。 ’ ±M1 :將步驟1之氯化物（37毫克，〇· 095毫莫耳）在DMF (95毫升）中用肼水合物（9·2微升，〇·19毫莫耳）處理。4小 .時後，濃縮及在PLC上層析，得到為褐色油之肼。質譜： ΜΗ + = 3 9 0 〇 步獲^ :將步驟2之肼（18毫克，0.047毫莫耳）在DMF (2毫 升）中用噻吩-2-羰基氯（5.2微升，0.047毫莫耳）及DIPEA (1 2· 2微升’ 0· 07毫莫耳）處理。4小時後，濃縮及在plc上 層析，得到為黃色油之肼。質譜：ΜΗ + = 500。 93Λ :將步驟3之肼（13毫克，〇·〇26毫莫耳）在Ν，0-貳（三 甲矽烧基）乙醯胺（1毫升）中，於1〇〇 t加熱2小時。濃縮及 在PLC上層析’得到為白色固體之化合物。質譜：mjj + = 482 〇 在該序列中使用之1 -（2-氣乙基）—4 -（2, 4 -二氟苯基）六 氫吡哄分二步驟製備。於0 °C，將氯乙醯氯（1 · 7 6毫升， 22· 1毫莫耳）及N-甲基嗎福啉（2.65毫升，24·1毫莫耳）加 至在CHgC!2 (15毫升）中之1-(2, 4 -二氟苯基）六氫吡畊

第53頁 1288137 五、發明說明（48) (3.98公克，2〇·ι毫莫耳） 於室溫攪拌1小時，濃縮，在

EtOAc與水間^分溶，、/ π至溫攬袢】小時， 在盆（4 7 1 A * , L燥及漠縮’得到為褐色油之醯胺。

m ’ 17· 1毫莫耳）溶於THF (25毫升）之溶液中 替 2 c 逐=加 ΑβΗ3 ·πδ/τΗΓ (2Μ，ΐ2·8 毫升，25 6 毫 、耳。於室溫攪拌一夜，用ch3 0Η停止反應，濃縮及在 CH'l2與水間分溶。乾燥及濃縮有機層。用bH3 · ch3S/THF 第二次處理粗製產物以及如上述加工，得到為褐色油之氯 乙基六氫吡ti井。

CICH2CH2Br Cl步驟1 實例1 3

M H2NHN-Boc n -►

-N

H〇〇C 步驟5^Br

F

N N-

NHo 1 N^N N- •N

一 NH2 N

Br α步驟2 Cl HCI 步驟4

〇 N

N NH

.NH N

Br

BSA 步驟6 實例13 盘ϋ :於DMF (20毫升）中之NaH (2· 14公克，60%，在油 中’ 5 3亳莫耳）内，加入實例丨丨步驟1之產物（7 · 5 5公克，

第54頁 1288137 五、發明說明（49) 45:¾莫耳）。加入1-/臭-2 -氯乙烧（14·8毫升’ία毫莫耳） 。攪拌1 · 5 夺及濃縮。層析，得到為白色固體之二氣化 物。 ••於DMF (20毫升）中之步驟！產物（3· 7公克，16毫莫 耳）内，加入肼甲酸第三丁酯（2.53公克，19毫莫耳）。於 8 0 °C加熱1 8小時以及濃縮。層析，得到為白色固體之肼甲 酸酯。 竞^ :於DMF (25毫升）中之步驟2產物（3· 16公克，9· 6毫 莫耳）及ΚΙ(1·6公克’9.6愛莫耳）内，加入1 — (2，4_二氣苯 基）六氫吡畊-(3.82公克’19毫莫耳）。於9〇艺加熱68—小時 及濃縮。層析，得到為褐色固體之六氫卩比明：。 步驟4 :將步驟3之產物（3.38公克，6.9毫莫耳）溶於1 :ι CH3〇H-CH2Cl2 (50毫升）中。加入在二π等烧（2〇毫升）中之4Μ HC1。攪拌1 6小時以及加入氨水，以使PH值為11-12。濃縮 及層析，得到為黃色固體之肼。 步驟5 ••將步驟4之產物（0.120公克，〇·31毫莫耳）與5 -漠一 2-呋喃甲酸（〇· 071公克，0· 37毫莫耳）及HOBt · H20 (0·050公克，0·37毫莫耳）在DMF (6毫升）中混合。加入 EDC1 (0.071公克’ 0.37¾莫耳）以及撲;拌1小時。濃縮及 層析，得到為黃色固體之醯替讲。 步驟6 :將步驟5之產物（〇· 163公克，〇· 28毫莫耳）溶於 N，0-貳（三曱矽烷基）乙醯胺（6毫升）中。於120 °c加熱16小 時以及倒入CH3〇H中。濃縮及層析，得到為灰白色固體之 標題產物。MS m/e 544 + 546 (M + 1)。

第55頁 1288137

第56頁 1288137 五、發明說明（51) 將實例1 3步驟4之產物（0. 0 8 0公克，0 · 2 0毫莫耳）用菸鹼 醯氯鹽酸鹽(-Θ. 0 44公克，0.25毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.086毫升，0.49毫莫耳）在DMF (4毫升）中處理。攪拌2 小時，濃縮及層析，得到為白色固體之醯替肼。 如實例1 3，步驟6所述用BSA處理該物質，得到為白色固 體之標題化合物。MS : m/e 447 (M + 1)。 以相似方法製備具下列結構式之化合物（其中R如在表中 界定）· NH〇

實例 R MS, m/e 14-2 -4^no2 511 14-3 494 步驟1 ••在實例13，步驟2之產物（3. 54公克，10. 8毫莫耳） 及ΚΙ (1· 79公克，10· 8毫莫耳）溶於DMF (35毫升）之溶液 中，加入卜（4-（ 2-甲氧基乙氧基）苯基）六氫吡畊（5. 1公克 ，22毫莫耳）。於90 °C加熱90小時以及濃縮。層析，得到 實例1 5

第57頁 1288137 五、發明說明（52) 為褐色固體之六氫吡畊。 步驟2 :以如一實例1 3步驟4所述用HC 1處理步驟1之產物，以 得到為黃色固體之肼。 步驟3 :以如實例13步驟5所述用5-氯-2-呋喃曱酸處理步 驟2之產物，以得到為黃色固體之醯替肼。 步驟4 :以如實例1 3步驟6所述用B S A處理步驟3之產物，層 析，以得到為白色固體之標題化合物，MS m/e 538 + 540 (M+1)。 以相似方法製備具下列結構式之化合物（其中R如在表中 界定）： ^ nh2 N 丄 ΓνΓΝ

N r〇Me

、>~R -N N 實例 R MS, m/e 15-2 ~^-Br 582, 584 15-3 532 15-4 550 15-5 令 522 15-6 -^CH3 518 實例1 6

第58頁 馨 1288137 五、發明說明（53)

將實例1-83之產物（〇· 080公克，0· 16毫莫耳）與Ac20 (0.028愛升’〇·28毫莫耳）及4 -二甲胺基吡啶（0.004公克 ’ 〇· 03毫莫耳）在dmf (5毫升）中混合。攪拌4小時，濃縮 及層析’得到為白色固體之乙酸酯，MS : m/e = 532 (Μ+1) 實例1 7

將實例卜21之產物（0.1 00公克，〇· 21毫莫耳）與 Η2ΝΗΟΗ ·Η(：1 (〇〇29公克，〇·42毫莫耳）在95%乙醇（9毫

升）中此合。加入1 0滴濃鹽酸，ISJ流加熱5小時，加入DMF (1 · 5毫升）’加熱1 8小時，讓其冷卻，以及過濾’得到為 白色固體之肟，MS : m/e = 487 (Μ+1)。層析母液，得到額 外產物。 以相似方式製備為白色固體之甲肟，MS :m/e = 501 (Μ+1):

實例1 7 - 2

1288137 五、發明說明（54) 實例1 8 NH,

Br-^V ^>b(〇h)2 --- ΌΗ步驟1

MsCI OMs 步驟3 實例18 步驟1 ••在4-溴苯乙醇（〇· 60 0公克，2· 98毫莫耳）及3-□比咬 亞硼酸（0.7 34公克，5.97毫莫耳）溶於甲苯（35毫升）及乙 醇（9毫升）之溶液中，加入K2C03 (〇·8826公克，5.97毫莫 耳）溶於水（16毫升）之溶液及肆（三苯膦）鈀（〇) (〇172公 克，0 · 1 4 9毫莫耳）。在密封管中於1 2 0 °c加熱1 8小時以及 冷卻。用EtOAc萃取，用鹽水沖洗，乾燥（k2C〇3)及濃縮。 在石夕膠上層析（30-50% EtOAc/己烧）得到聯芳基醇。 主驟2 :在步驟1之產物（0· 540公克，2· 71毫莫耳）溶於 CH2C12 (15毫升）之溶液中，於〇°C加入甲磺醯氯（ο"毫升 ，3.52毫莫耳）及Et3N (0.57毫升，4.00毫莫耳）。撥摔 2· 5小時以及用CHJl2萃取。乾燥（NaJO4)及濃縮，得到甲 石黃酸S旨。 生^ ··將製備例4之產物（〇· 347公克，1.44毫莫耳）加至 步驟2之甲石頁酸S旨（0.480公克，1.73毫莫耳）溶於dmf (4 5 毫升）之溶液中，繼而加入NaH (60%，在油中，〇· 〇82公克 ’ 4 · 0 4宅莫耳）。授摔1 §小時以及用e t 〇 A c萃取。用水沖洗

第60頁 1288137

1288137 五、發明說明（56)

實例19 步騾5

〇Ms

OH 步驟1 將4-漠苯乙醇（3· 〇〇公克，14· 9毫莫耳），三乙胺（2· 毫升，19.2毫莫耳），二甲胺基吡啶（0180公克，147毫 莫耳)及第二丁基二甲梦烧氣（2.45公克’16.3毫莫耳）在 Cl C丨2 ( 7 5毫升）中混合。授拌1小時，用水沖洗，乾燥 (Κ/Ο3)及濃縮。在矽膠上層析（己烷），得到矽烧基驗。 步驟2 :在無水甲苯（15毫升）中之步驟1化合物（〇3〇〇公克 ，〇· 95毫莫耳）内，加入2-(三丁基錫烷基）吡啶（1· 〇5公克 ，2.86毫莫耳）及肆（三苯膦）|£(〇·ιι公克，〇〇g5毫莫耳） 。用N2沖洗以及於1 20 °C加熱1 6小時。冷卻，經石夕藻土過 濾，以及用NtCl，鹽水及水接續沖洗。乾燥（K2C〇3)及濃 縮。在矽膠上層析（3-5% EtOAc/己烷），得到聯芳基， MS ·· 314 (M+1)。 土 步_ :將步驟2之聯芳基（0· 180公克，0· 57亳莫耳）與 TBAF (1· 0M，在THF中，1. 7毫升）在THF (5· 7毫升）中混合 。攪拌2小時，用飽和氯化銨沖洗以及用EtOAc萃取。用^ 1288137 五、發明說明（57) 沖洗數次，乾燥（KJO3 )及濃縮，得到醇 得到為白色固體 免:如實例18步驟2及3所述進行 之標題化合物，MS : 423 (Μ + 1)。 丁 以相似之方式製備下列化合物： nh2

，MS : 424 (M+1) 5 MS ： 423 (Μ+1)

一於CH2C12 (1· 5毫升）中之實例18產物（〇· 〇55公克，〇· 13 毫莫耳）内，於-78它加入m_CPBA (〇 〇5〇公克，〇 29毫莫 耳）。讓其溫熱，攪拌5小時，以及用飽和心乂仏，5%

ICO3及水接續沖洗。乾燥及濃縮。藉pTLC (1〇0/〇 CH30H/CH2C12)純化，得到標題化合物，MS ·· 439. (M+1)。 以相同的方式，於〇 °c或室溫下氧化實例18_2之產物，以 500 (Μ+1) νη2

製造亞楓，MS :484 (M + 1);或楓，MS nh2

Me、 os-

-λ Ν^Ν-Ν .Ο. Ν= 實例20-2

第63頁 1288137 五、發明說明（58)

將製備例6之產物 硫醇（0.075公克，0 ( 毫莫耳）在DMF (20毫升）中混合。於80°C加熱5小時以及濃 縮。在EtOAc與水間分溶，用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及 濃縮。從曱_中再結晶，得到標題化合物，MS : m/e = 392 :M+1)。 以相同方式製備下列化合物： N NH2

N

z-s- 實例 Z MS, m/e 21-2 ~OH0Me 408 21-3 Cl 426,428 21-4 Me N=< N J 394 21-5 N=\ 379 實例2 2 第64頁 1288137 五、發明說明（59)

MeO Me〇

〇- NH2 丨人丨-N.

% 將製備例6之產物（0· 11公克，0· 25毫莫耳），3, 4-二曱 氧基酚（0· 154公克，1· 0毫莫耳）及1(2(：03 (〇· 138公克，1· 0 毫莫耳）在DMF (5毫升）中混合。於90 °C加熱48小時以及濃 縮。在E10 A c與水間分溶，用1 N N a 0 Η及鹽水沖洗，經硫酸 鎂乾燥及濃縮。在矽膠上層析（1.5% CH30H/CH2C12)，得到 標題化合物；MS :m/e = 422 (M + 1)。 以相同方式製備下列化合物，MS : m/e = 454 (M + 1)。

實例23

nh2

入W 步驟1 :於DMF (25毫升）内之NaH ( 6 0%，在油中，1 · 32公 克，33毫莫耳）中，於5 °C及攪拌下，逐滴加入3, 4-二甲氧 紛（4.77公克’ 30¾莫耳）。〇.5小時之後，加入1,5 -二演 戊烧（20. 7公克’ 90¾莫耳）。授掉2小時及濃縮。在％膠（ CH2C12)上層析，得到單溴化物，MS :m/e = 303 (M + 1)。

第65頁 1288137 五、發明說明（60) 步驟2 :在DMF (25毫升）内之NaH (60%，在油中，〇· 〇44公 克，1 · 1毫莫-耳）中，加入製備例1之產物（0 · 2 41公克，1 · 1 毫莫耳）。0 · 5小時之後，加入來自步驟1之化合物。讓其 • •溫熱，攪拌1 8小時及濃縮。在E10Ac與水間分溶，用1 n NaOH及鹽水接續沖洗，經硫酸鎂乾燥及濃縮。在矽膠（2% Ci^OH/CHei2)上層析，及將適當部分從Ch3CN中再結晶，得 到標題化合物，M S ·· m / e = 4 6 4 (Μ +1 )。 實例24

童驟•將丨，4-二氧雜-8-氮雜螺（4, 5)癸烧（0.48毫升， 3.8毫莫耳）與製備例2之產物（〇·66公克，丨.5毫莫耳）在 DMF (1 〇毫升）中混合。於9 〇艺加熱丨6小時，讓其冷卻，過 爐及用CH3〇H沖洗，得到灰白色固體，MS ·· m/e 411 (Μ + 1) 童^·將步驟1之產物（0.476公克，1·16毫莫耳）在丙酮

第66頁 1288137 五、發明說明（61) (10毫升）及5% HC1 (10毫升）中，於1〇〇 °c加熱16小時。^ 卻，用飽和碳酸氫鈉中和，以及用10% CHgOH在CH2CI2中層" 析，得到為白色粉末之酮，MS ·· m/e 367 (M + 1)。 9 •竟A3 ··將步驟2之產物（0· 0 5 0公克，0· 13毫莫耳）與〇—甲 基羥胺鹽酸鹽（0.033公克，0.39毫莫耳）在吡啶（3毫升）中 混合。攪拌16小時及濃縮。在NaHC03(飽和）與5% CH3OH/ CH2C12間分溶。乾燥（MgS〇4)，濃縮及在矽膠上用5% CH3OH- 12層析，得到為白色固體之標題化合物，MS : m/e 396 (M+l)〇 以相似之方式製備下列化合物·· NH2 R11-0 Ν· 實例 R11 MS, m/e 24-2 -CH2CH3 410 24-3 -CH2CH2CH3 424 24-4 -CH2CHCH2 422 24-5 -C(CH3)3 438 24-3 -C6H5 458 24-4 -CH2C6H5 472 實例2 5

第67頁 1288137 五、發明說明（62) H3C〇- N- 0=^^N-Cbz i^NOH 步驟1

HO

Me〇· N=\ N-Cbz -Br

Me〇· 步驟2 實例25

Me〇- N==^~^N-Cbz 步驟3 步驟 4 n=<^nhίΐ^?Μη鋼基小六氫哏°定缓酸节酯(1.0公克，4.3毫 (0.89公克，13毫莫耳)在㈣(5毫升) 八、=口 1 芈16小時及濃縮。在NaHC〇3(飽和）與Et〇Ac間 刀〉谷，乾燥（MgS〇4)及濃縮，得到肟。 ^2 :將步驟丨之產物（〇44公克，18毫莫耳）與2_漠乙 亡甲基醚（0. 20毫升，2. 2毫莫耳）及NaH (〇. 1〇公克，2. 7 =莫耳）在DMF (8毫升）中混合.攪拌16小時及濃縮。在 4C1 (飽和）與乙醚間分溶，乾燥（MgS〇4 )及濃縮。將殘餘 物在矽膠上用2〇% EtOAc-己烷層析，得到烷化之肟。 tU :將步驟2之產物（〇·45公克，1·47毫莫耳）與5% Pd/C (〇·〇45公克）在EtOAc (25毫升）中，於η2下授拌6小 時。過濾及濃縮，得到胺。 竟··如實例24步驟1所述，將步驟3之胺用製備例2之產 物處理，得到白色固體之標題化合物，MS : m/e 440 (M+1) 〇 實例26 第68頁 1288137

將三乙醯氧硼氫化鈉（0. 083公克，〇. 39毫莫耳）加至實 =24步驟2之產物（〇· 050公克，〇. 13毫莫耳），、苯胺（〇. 〇35 毫升，0.39¾莫耳）及AcOH (0.045毫升，〇 78毫莫耳）在 二氯乙烷（3毫升）之混合物中。攪拌1 6小時，以及在 NaHC03(飽和）與5% CH30H在CH2C12間分溶。乾燥（MgS〇4)及 濃縮。層析（5% CHaOH-CH'l2)，得到為白色固體之標4題化 合物，M S : in 7 e 4 4 4 (Μ +1)。 以相同之方式’製備下列化合物，Ms :m/e 445 (M + l)

Me〇 ΗΝ〇Λ_Ν

實例26 - 2 實例27

1288137 五、發明說明（64) -—— 龙ϋ :將4-溴酚（3. 46公克，20. 〇毫莫耳）與2—溴乙美甲 醚（2· 82毫升一 30· 〇毫莫耳）及K2C03 (8· 30公克，6〇•土〇蒼 莫耳）在丙酮（5 0耄升）中混合。回流加熱丨6小時，冷卻， 過濾及濃縮。在矽膠上用5% Et〇Ac/己烷層析，得到為澄 清油之乙醚。在該乙醚（2· 73公克，η· 8毫莫耳）溶於益^ THF (50毫升）之溶液中，於-78加入正丁基鋰（I㈣，在 己烷中，7· 4毫升，U· 8毫莫耳）。攪拌1〇分鐘，以及加入 4-酮基-1-六氫吡啶羧酸苄酯（2· 5公克，ι〇· 7毫莫耳）溶於 無水THF (5耄升）之溶液。攪拌2小時並讓其溫熱。在飽和 NI^Cl與EtOAc間分溶，乾燥（MgS〇4)及濃縮。在矽膠上用 E10 A c /己烧（2 0 : 8 0，然後用4 〇 : 6 0 )層析，得到醇。 ••在步驟1之產物（〇· 386公克，丨· 〇毫莫耳）及三乙矽 烧（〇·80毫升，5.0毫莫耳）溶於無水ch2C12 (10毫升）之溶 液中，於-78 t加入三氟乙酸（0.38毫升，5.0毫莫耳）。讓 其溫熱2小時以及在飽和NaHC〇3與CH2Cl2間分溶。乾燥 (MgS〇4)及濃縮。在矽膠上用2〇% Et〇Ac/己烷層析得到還 原產物，MS : m/e 370 (M + 1)。 免显J ··將步驟2之產物（ 0.3 0 0公克，0.758毫莫耳）與50/〇 Pd/C ( 0.030 公克）在 Et0Ac (5 毫升）及 CH30H (5 毫升）中， 於札下攪拌2小時。過濾及濃縮得到胺。 盘:將步驟3之胺用製備例2之產物如實例24步驟1所述 處理，得到為白色固體之標題化合物，MS : m/e 503 (M+1) 〇 實例2 8

第70頁 1288137 五、發明說明（65)

將實例卜145之產物（0· 0 20公克，0· 044毫莫耳）在EtOH (〇·5毫升）中，於0°C用硼氫化鈉（0.005公克，0·13毫莫 耳）處理，以及於0. 7 5小時後，用等量再次處理。再經過 〇· 75小時後，在CH2C12與飽和NH4C1間分溶。乾燥（Na2S04) 及濃縮。藉PTLC (10% CH30H/CH2C12)純化，得到為白色固 體之標題化合物，MS :459 (M+1)。 - 實例2 9 NH〇

Me〇 將實例1-1 45之產物（〇· 〇2〇公克，〇· 044毫莫耳）在吡啶 (0.5毫升）中用甲氧胺鹽酸鹽（〇〇n公克，ο"毫莫耳）處 ，。攪拌16小時及濃縮。在CH2C12與飽和飽和NaHC03間分 溶二乾燥（Na2S04)及濃縮。藉PTLC (5% CH30H/CH2C12)純化 ’得到為白色固體之標題化合物，MS : 486 (M + 1)。 以相同方式製備肟2 9-2，其為二分開之幾何異構物，其 各為白色固體，MS : 472 (M + 1)。

實例2 9 - 2 本發明之化合物由於其之腺苷酸A2a受體拮抗劑活性，所

1288137

以在治療抑鬱症、認知功能疾病及神經變性疾病諸如帕 森氏症、老年性癡呆症諸如阿玆海默氏症及器官來源之^ 神病上有用。更特定而言，本發明之化合物能改善神經2 性疾病諸如帕金森氏症引起之運動障礙。 交 其他已知在治療帕金森氏症上有用且可與式丨之化合物 一起投與之藥劑包括：L-DOPA ;多巴胺激導性激動劑"諸如 膣皮洛（quinpirole)、羅平洛（r〇pinir〇ie)、普拉米派克 索（pramipexole)、婆袼來德（perg〇Hde)及溴麥角環 (bromocriptine) ; MA0-B 抑制劑諸如代盤尼爾（deprenyl) 及賽來吉林（selegi 1 ine) ; D0PA脫羧酶抑制劑諸如卡比多 巴（carbidopa)及苯色拉載德（benserazide);以及C0MT抑 制劑諸如妥卡彭（tolcapone)及安塔卡彭（entacapone)。 一至三種（以一種為較佳）其他藥劑可與式I之化合物合用 本發明化合物之藥理活性藉下述測量A2a受體活性之活體 外或活體内測定決定。 腺苷酶1 受體競爭性結合測定規程 膜來源：

A2a :人類A2a腺苷酸受體膜，Catalog #RB-HA2a (Receptor Biology, inc.，Beltsville，MD)。以膜稀釋 緩衝液（見下文）稀釋至17微克/100微升。 測定用緩衝液：

膜稀釋缓衝液·杜百可氏填酸鹽缓衝食鹽水（Gibco/ BRL) + l〇 mM MgCl2 〇

第72頁 1288137

化合物稀釋緩衝液：杜百可氏磷酸鹽緩衝食鹽水 (Gibco/BRL)+l〇 mM MgCl2，並補充有1-6毫克毫升甲基纖 維素及1 6% DMSO。每曰新鮮製備。 配體： A2a : [3H] - SCH 5 82 6 1 (以習知法合成， AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。貯存液 以膜稀釋緩衝液製成1 nM。最終測定濃度為〇· 5 nM。

Ai ： [3H]-DPCPX (AmershamPharmacia Biotech, Piscataway，NJ)。貯存液以膜稀釋緩衝液製成2 nM。最 終測定濃度為1 nM。 非特異性結合： A2a ·為測定非特異性結合，加入1〇〇 nM CGS 1 5923 (RBI ’ Natick，ΜΑ)。用化合物稀釋緩衝液將操作貯存液 製成濃度為400 nM。

Ai •為測定非特異性結合，加入1〇〇 NECA (RBI，

Natick，ΜΑ)。用化合物稀釋緩衝液將操作貯存液製成濃 度為4 0 0 # Μ。 化合物稀釋液： 以100% DMS0製備1 mM之化合物貯存溶液。以化合物稀 釋緩衝液稀釋。測試在3 至3〇 pM範圍内之1〇種濃度。 用化合物稀釋緩衝液製備操作溶液（4 χ終濃度）。 測定方法： μ & 在具深 200微升。 穴之9 6凹穴平板中進行測定。全部測定體積為 加入5 0微升化合物稀釋緩衝液（全部配體結合）

1288137 五、發明說明（68) 或50微升CGS 1 5 923操作溶液（A2a非特異性結合）或50微升 NECA操作溶液（Ai非特異性結合）或50微升藥物操作溶液。 加入50微升配體貯存液（對A2a而言，為[3H]-SCH 5826 1 ; 對八丨而言，[3H]-DPCPX)。加入100微升含適當受體之經稀 釋膜。混合。於室溫培育9 0分鐘。用B r a n d e 1細胞收取器 在Packard GF/B濾器平板上收取細胞。加入45微升 Microscint 20(Packard)，以及用Packard TopCount 顯 微閃爍計數器計數。藉由使用迭代曲線擬合程式（Excel) 擬合置換曲線而測定IC5Q值。使用陳-普魯邵夫（Cheng-Prusof f )方隹式測定Ki值。 在大鼠中氟哌啶醇誘生之強直性昏厥 使用重1 75-20 0公克之史布拉格-桃莉雄鼠（Charles River，Calco，Italy)。在垂直柵欄試驗中，於測試動物 之前9 0分鐘，藉由皮下投與多巴胺受體拮抗劑氟哌唆醇（1 毫克/公斤，皮下注射）而誘生強直性昏厥狀態。為進行該 試驗，將大鼠放置在與牆基呈約7 0度角之普列克斯玻璃籠 子之電線網蓋上。大鼠以四肢均被外展（青蛙姿勢）之方式 放置。為了該強直性昏厥試驗之特異性，必須使用該非自 然姿勢。從放置爪至第一次完全移除一爪間之最大時間被 測得為1 2 0秒。 在為動物計分之前1及4小時，經口投與供評估之選擇性 A2a腺脊酸拮抗劑，劑量為0 · 0 3至3宅克/公斤。 在分開之實驗中，測定參照化合物L-D0PA (25，50及 100毫克/公斤，腹膜腔内注射）之抗強直性昏厥作用。

第74頁 1288137 五、發明說明（69) 在大鼠.内中前腦束之6-OHDA指徭 在所有實發中使用重275-30 0公克之史布拉格-桃莉雄鼠 (Charles River, Calco，Como, Italy)。飼養大氣，每 籠4隻，讓其自由進食及飲水，控制溫度以及使用1 2小時 光照/黑暗循環。手術前一日讓大鼠禁食一夜，但讓其自 由飲水。 中前腦束（MFB)之單側6 -羥基多巴胺（6-〇HDA)損傷按照 Ungers tedt 所述之方法進行（Bra i n Research. 1971, 6-OHDA and Catheco1 amine Neurons, North Holland, Amsterdam, I 〇 1 -1 27)，但有少許改變。簡言之，在 6-0HDA注射之前30分鐘，將動物用水合氯醛（400毫克/公 斤’腹膜腔内注射）麻醉以及用去甲丙U米哄（desipramine) (1 0 mpk，腹膜腔内注射）處理，以封阻非腎上腺素激導性 神經末梢攝取毒素。然後將動物放置在立體定位框中並將 頭骨上之皮膚反折’以及按照p e 1 1 e g r i n 〇等人之圖 (Pellegrino L. J., Pellegrino A.S. and Cushman A·J·， A^Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979， New York :Plenum press)設定立體定位座標：前囪後側 (AP) -2· 2，前 側面（ml) +1· 5，硬膜腹侧（DV) 7. 8。然 後在頭骨中損傷部位之上鑽孔以及將與漢彌噸注射器連接 之針向下插入左MFB中。然後將8微克6-0HDA-HC1溶於4微 升食鹽水（含作為抗氧化劑之0. 05%抗壞血酸）以及用輸注 栗以1微升/1分鐘之恆定流速輸注。再5分鐘後抽出針以及 丨縫合手術傷口，並讓動物經2星期復原。 1288137 五、發明說明（70) 損傷後二星期’投與大鼠^⑽以*^ 50毫克/公斤’腹膜腔 内注射）加苯一色拉載德（benserazide)(25毫克/公斤，腹膜 腔内注射），以及根據在2小時測試斯間藉自動轉子流速計 定量之完全對侧轉動之數目選擇（致敏試驗）。任何每2小 時顯示至少2 0 0次完全轉動之大鼠皆被包括在研究中。 致敏試驗（最大多巴胺受體過敏）後3日，被選擇之大鼠 接受測試藥物。在注射低於閾值劑量之L-DOPA (4 mpk， 腹膜腔内注射）及苯色拉載德之前，於不同時點（即1，6， 12小時）經口投與新穎的屹腺苷酸拮抗劑，劑量為〇. 1至3 毫克/公斤，'然後評估轉動行為。 使用上述測試方法，得到本發明之較佳及/或代表性化 合物之結果。 有關本發明化合物之結合測定結果顯示A2a K i值為〇. 3至 57 nM ’較佳化合物顯示Ki值為0. 3至5. 0 nM。 選擇性藉用A2a受體之κ i值除\受體之K i值而決定。較佳 之本發明化合物之選擇性為約丨〇 〇至約2 〇 〇 〇。 ^當在大鼠中用1毫克/公斤之口服劑量測試抗—強直性昏 厥活性時，顯示在了降潛伏期（descent latenCy)方面減 少5〇〜75% 。 物在6〜0HDA損傷試驗中，經口給予1毫克/公斤之較佳化合 之^鼠’在2小時測定期間進行1 70-440次轉動。 D屁咬醇誘生之強直性昏厥試驗中，低於閾值量之式 # 物與低於閾值量之L-DOPA之組合顯示強直性昏厥被 顯著抑舍丨I，_ 市J 此表不該組合具有協同作用（synergistic

1288137 五、發明說明（71) e f f e c t )。在6 - 0 H D A損傷試驗中，接受式I化合物與低於閾 值量之L-D0P4之組合之受試動物顯示明顯較多的對側轉動 為從本發明所述之化合物製備醫藥組合物，可以使用液 體或固體的惰性醫藥允許載劑。固形製劑包括粉末、錠劑 、可分散的顆粒、膠囊劑、囊包及栓劑。粉末及錠劑可包 含約5至約7 0 %活性成分。適當的固體載劑在本技藝中為已 知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖及乳糖。錠劑、 粉末劑、扁囊劑及膠囊劑可以適於口服之固體劑型使用。 為製備栓劑，先將低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯或可可豆 脂之混合物熔化，繼而藉由攪拌將活性成分均勻分散其中 然後將熔化之均質混合物倒入方便使用尺寸之模型中， 讓其冷卻及藉此固化。 =製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可以提及之例子有 么、/主射之水或水-丙二醇溶液。 液形製劑亦可包括供鼻内投與之溶液。 固2於化脅霧製劑可包括溶液及粉末形式之 亦包括：圖；Γ許之載劑諸如惰性壓縮氣體組合。 與之液形製劑ί::=丨之ΐ被轉變成供口服或腸道外投 液。 1之固形製劑。該液形包括溶液、懸浮液及乳 本發明之化合物亦可經皮輸送。經 劑、洗劑、氣化嗜靈亦丨丨芬/ +…丨、輸k、、且合物可為霜 用於此目的之基J : ζ r /:L液形式’亦可為本技藝習 土貝型或貝丁存所型透皮貼片。

1288137 五、發明說明（72) 化合物較佳經口投與。 醫藥組合％較佳為 分為含有適當量之：：：在此4劑型中，製劑被細 的之有效劑量。 成/刀之早位劑*，例如達成期望目 在單位劑型製劑中八 途，在約〇 1赛* η Λ」 口物之置可按照特定用 克至1000毫克之範圍内， 300毫克之範圍内調整。 更佐在約1¾克至 被使用之實際量可視病人之需要量 抑 度而變。對於特殊狀況 病症之1 量開始。之i 治療以低於化合物之最適量之較小劑 ί’小㈣次增加劑量直至達到於該環境下之 於白日期間：：方便’需要時每日總劑量可被分成數份’ 問物及其醫藥上允許鹽之投與量及頻率，可由 病人之年齡、狀況及體型以及待治療症狀之 又後加以判斷而調整。式丨化合物之典型推薦給藥法 為=口投與10毫克至2 0 0 0毫克/日，較佳1〇至1〇〇〇毫克/日 .分至4劑，以使中樞神經系統疾病諸如帕金森氏症緩 解。當在該劑量範圍内投與時，此等化合物不具毒性。 医用f /σ療帕金森氏症之其他藥劑之劑量及給藥法由問診 ^币ί S?、包裝說明書中允許之劑量及給藥法，以及考量病 a年令 性別及病症以及疾病之嚴重度而決定。可以預 期二技與式I化合物及其他藥劑之組合物時，與此等成分 、單獨/σ療方式被投與時相比，此等成分在較低劑量下即

第78頁 1288137 五、發明說明（73) 可發揮療效。 *下歹]為含有本發明化合物之醫藥劑型之例子。熟習本技 藝人^將了解此等劑型可被修飾而同時含有式I化合物與 另一藥劑。本發明在醫藥組合物方面之範圍非被下列實例 所限。 醫藥劑刑膏例 實例A -键劑 編號 成分 毫克/錠劑 毫克/錠劑 1 活性成分 100 500 2 乳糖USP 122 113 3 玉米澱粉，食品級，為在純 水中之10%糊劑 30 40 4 玉米殿粉，食品級 45 40 5 硬脂酸鎂 _3 」 總計 300 700

1造之方法

將1號及2號在適當混合器中混合10 — 15分鐘。將混合物 用3號製粒。若需要經由粗篩選器磨細濕顆粒（例如， 0.63 cm)。將潮濕顆粒乾燥。若需要篩選乾燥顆粒以及與 4號混合10-15分鐘。加入5號及混合1-3分鐘。將混合物^ 適當的製錠機上壓製成適當的尺寸及重量。 ’

實例B -膠章密ij

第79頁 1288137 五 、發明說明（74) 一 編號 成分 毫克/錠劑 ~ 亳克/錠劑 1 活性成分 100 -——_ 500 2 乳糖USP 106 3 玉米澱粉，食品級 40 ''~------~ 70 4 —---- 硬脂酸鎂NF 」 7 — 丨丨嶋 總計 253 700 -- 將1，2及3號在適當的摻合器中混合10-15分鐘。加入4 號以及混合1二3分鐘。將混合物在適當的膠囊充填機上充 填入二片式硬明膠膠囊中。 雖然本發明已參照上述特定實施例說明，但熟習本技藝 之一般人士顯而易知其之替代、修飾及變異。所有此等替 代、修飾及變異皆意圖落在本發明之精神及範圍内。 1288137 圖式簡單說明 第81頁

Claims (1)

1. P年厶月曰

   1288137 案號 90112461 六、申請專利範圍 1 . 一種具有下列結構式之化合物，或其醫藥上允許之鹽 nh2 N人hTN Ζ-Υ 一 Χ-Ν

   Ν Ν VR 其中 R為R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基或苯基； 义為(：2-(：6伸烷基或-C(0)CH2-; (CH2)m 费 丫為-吖1?2)(：}12(：112^)-、-0(：112(：114(1?2)-或一(^^一 ;以及 （W>r4 Z為R5-苯基、R5-苯基（Ci-C6)烷基、R5-雜芳基、二 Q 苯基甲基、R6-C(0)-、R6-0C(0)- 或 H\N—，其中雜芳基 為吡啶基、吡啶基N_氧化物、嘧啶基、唑基、喹啉基或 吡畊基；或者 Z及Y合表 #

   N 一

   N 一 'N—或

   P .Ν /-λ HN· 〇 O:\71\71198-930427.ptc 第82頁 1288137 ^ _案號90112461_Θ年+月 日 修正_ 六、申請專利範圍 R1為1至3個獨立選自氫'Ci-Cf烷基、鹵素或-_2之取 代基； R2及R3各獨立選自氫及匕-^烷基組成之族群； m及η各獨立為2 - 3 ; Q為 η 1.1. -一Ν一 或一 C —， I R4為1至2個獨立選自氫及^-^烷基所組成群中之取代 · 基，或在相同碳上之二個R4基共同形成=0 ; R5為1至5個獨立選自下列者所組成族群中之取代基：f 氫、ή素、C^-Ce烧基、經基、（^-(]6院氧基、-CN、CF3、 -0CF3、乙醯基、-N02、羥基（C「C6)烷氧基、（Ci-CJ -烷氧 基（CrC6)烧氧基、二-（Ci-C^) -烧氧基）（Ci-C6)烧氧基、（C rh)-烷氧基（CrCe)烷氧基（Ci-c6)-烷氧基、羧基（CrCe)-烧氧基、（Ci-C6) -院氧魏基（Ci_C6)院氧基、（C3-C6)環烧基 (C「C6)烧氧基、二-（0厂C6)烧基）胺基（0「06)院氧基、嗎福 琳基、（Ci-C6)烧基- SO〗-、（Ci-Cs)燒基-SO-CCi-C^)烧氧 基、四氩吡喃氧基、（Ci-CJ烷羰基（C「C6) -烷氧基、（Ci-C 6)烷氧羰基、-S02NH2、- NH2、

   O:\71\71198-930427.ptc 第83頁 1288137 案號 90112461 年月曰 修正 六、申請專利範圍 R6為（C「C6)烷基或R5-苯基；及 R9為1至2個獨立選自氫及Ci-C6烷氧基之基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為Ri-呋喃基 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為C2-C6伸烷基 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為 (CH2)m / \ •Q、、,叫一 -CH- 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中Q為一h—或」 m及η各為2 ;以及R4為Η。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ為R5-苯基、 R5-雜芳基或R6-C(O)-。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R5為氫、鹵素 、Ci - C6烧基、Ci - C6烧氧基、經基（Ci-C6)烧氧基或（Q - C6)烧 氧基（Κ6)烷氧基；以及R6為R5-苯基。 nh2 人丨-N N

   N N 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其選自具下式之化 合物所組成之族群 ζ-γ-其中R及Z-Y如在下表中所定義： -N Z-Y- R fh^nCn~

   O:\71\71198-930427.ptc 第84頁 1288137 _案號90112461_0年4月 日 修正 六、申請專利範圍 ~ύ ' /-〇CH3 〇普〇 广〇ch3 1 F H3CO^^N^N- h3co ~ϋ F ~o ^ochVp 0~{^·ΝυΝ - /=N /~\ F—(\ /)—N N— H3c^r~VN^N- 1 F - X5 9 · 一種用於洽療抑鬱症、認知疾病、神經變性疾病或中 風之醫藥組合物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1 項之化合物以及醫藥上允許之載劑。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備治療

   O:\71\7ll98-930427.ptc 第85頁 1288137 案號90112461 0年义月 曰 修正 六、申請專利範圍 抑鬱症、認知疾病、神經變性疾病或中風之藥劑。 1 1 . 一種製備式I I化合物之方法， 其中 nh2 n^n^n HN

   N II R為R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基或苯基；及 R1為1至3個獨立選自氫、（：广(：6-烷基、鹵素及-N022 取代基； 該方法包含

   (1)用P0C13在二甲基甲醯胺中處理2 -胺基-4, 6 -二羥 νη2 Ν^Ν Η〇Α^〇Η ν丨 而得到2 -胺基-4，6 -二氯定-5-甲酸

   O:\71\71198-930427.ptc 第86頁 1288137 _案號90112461 衫年β月 日 修正_ 六、申請專利範圍 (3 )用肼水合物處理式V I I I之中間物，形成吡唑環， 因此得到式I X之中間物 νη2

   (4 )藉脫水重排形成期望之式I I化合物。 1 2 · —種製備式I I化合物之方法，

   其中 R為R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基或苯基；及 R1為1至3個獨立選自氫、Ci-q-烷基、鹵素及-Ν022 取代基； 該方法包含將式I X之化合物

   藉脫水重排轉變成式I I之期望化合物。 1 3 . —種製備式I I I a化合物之方法，

   Br-(CH2)n-N

   O:\71\71198-930427.ptc 第87頁 1288137 案號 90112461 月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中 R為R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基或苯基；及 R1為1至3個獨立選自氫、Ci-q烷基、鹵素及-N02 之取代基； 該方法包含 (1 )將式VI I I之氯化物 nh2 〇 CI ^Υ^Ν-Ν 1 、Η Η

   Λ. CHOn 11 VIII 用式HO-(CH2)r- ΝΗΝΗ2之羥烷基肼（其中r為2-6)處理，得到 又

   γ NH-NH R H〇-(CH2)r-N T (2 )藉脫水重排環化式X之中間物，得到式X I之三環 中間物 Ν=^ X HO-(CH2)r-N

   以及 (3 )將式X I之經基化合物轉變成式I I I a之溴化物。 1 4. 一種用於治療帕金森氏症之醫藥組合物，其在醫藥 允許之載劑中，.包含治療有效量之申請專利範圍第1項之 化合物以及1至3種在治療帕金森氏症上有用之其他藥劑。 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其與1至3種在治療 帕金森氏症上有用之其他藥劑合用於製備帕金森氏症之治

   O:\71\71198-930427.ptc 第88頁 1288137 _案號 90112461_年 + 月 曰_^_ 六、申請專利範圍 療藥劑。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：

   O:\71\71198-930427.ptc 第89頁