HU226675B1 - Use of (+)-alfa-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-piperidinemethanol for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment depressive disorders and bipolar disorders - Google Patents
Use of (+)-alfa-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-piperidinemethanol for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment depressive disorders and bipolar disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HU226675B1 HU226675B1 HU9902135A HUP9902135A HU226675B1 HU 226675 B1 HU226675 B1 HU 226675B1 HU 9902135 A HU9902135 A HU 9902135A HU P9902135 A HUP9902135 A HU P9902135A HU 226675 B1 HU226675 B1 HU 226675B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- fluorophenyl
- dimethoxyphenyl
- acid
- piperidinemethanol
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 28
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N volinanserin Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C=O)CC1 FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Primogel Polymers 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C#N)CC1 SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1OC ASGQPSLNQQAJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(Br)CC1 LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UBSHNZUJGBZGNN-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[BrH]P([BrH]C1=CC=CC=C1)[BrH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[BrH]P([BrH]C1=CC=CC=C1)[BrH]C1=CC=CC=C1 UBSHNZUJGBZGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik alkalmazása depresszív és bipoláris kórképek kezelésére ilyen betegségekben szenvedő páciensek esetében.
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol (+)-izomerjét általánosságban az 5,169,096 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, specifikusan mint 5HT2A receptor antagonistát pedig az 5,134,149 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Azt találtuk, hogy a vegyület a depresszív és bipoláris kórképek kezelésében alkalmazható.
A találmány szerinti vegyület a depressziós vagy bipoláris kórképek kezelésének nehéz problémáját egy meglepő vegyületprofil alkalmazásával oldja meg. A vegyület nagyfokú szelektív 5HT2A receptor antagonista hatású, in vitro szubnanomoláris modelleken affinitást mutatva az 5HT2A receptorokhoz, ezzel szemben 100 nM-nél nagyobb az affinitása az 5HT2C, Di (dopamin), D2 (dopamin) és a-1 receptorokhoz.
A vegyület kisebb affinitású azokhoz a receptorokhoz, amelyekhez gyakran társulnak nemkívánatos mellékhatások; azaz kisebb affinitású a D2 receptorokhoz, amely tény azt feltételezi, hogy kisebb a valószínűsége az extrapiramidális mellékhatásoknak; kisebb affinitású a kolinerg M1/M2 receptorokhoz, amely feltételezhetően kisebb valószínűségű kolinerg mellékhatásokat, így száraz száj, delírium és kognitív romlás, jelent. A vegyület orálisan aktív, a terápiás dózisokban nem toxikus és erőteljes hatású. A vegyület nagyobb léptékben is előállítható kereskedelmi célokra. Emellett neurokémiai tanulmányok azt jelzik, hogy van egy szerotonin/dopamin kölcsönhatás a vegyület krónikus beadását követően [Life Sciences 56 (25: 2209-2222 (1995)]. Az előzőekben felsorolt tulajdonságok kombinációja olyan egyedülálló vegyületet jellemez, amely egyaránt alkalmas a depresszív és bipoláris kórképek kezelésére.
A találmány tárgya az (I) képletű (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol vagy gyógyászatilag alkalmazható sóinak alkalmazása depresszív és bipoláris kórképek kezelésére oly módon, hogy a páciensnek a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét beadjuk.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A leírásban használt kifejezések
a) a „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés a találmány szerinti vegyület bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Megfelelő sókat képző szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogénortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő savakat képző szerves savak például a mono-, diés trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, paratoluolszulfonsav, valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Monovagy disavas sókat egyaránt képezhetünk és ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói általában vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldhatók és összehasonlítva a szabad bázis formával általában magasabb olvadáspontúak;
b) bármilyen, a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidin-metanolra vonatkozó referencia a vegyület szabad bázis formáját vagy savadd íciós sóját egyaránt jelenti;
c) a „páciens kifejezés meleg vérű állatokat, így például patkányokat, egereket, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat és főemlősöket, így embereket is jelent; és
d) a „kezelés kifejezés a páciens betegségének vagy állapotának megkönnyítését jelenti.
A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metano ismert módon, a 0 208 235 számú európai szabadalmi leírásban (5,169,096 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertetettek szerint állítjuk elő. Egy megfelelő előállítási eljárást ismertet az I. reakcióvázlat.
Az I. reakcióvázlat A lépésében az (1) képletű racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol és a (2) képletű (+)-a-metoxi-fenilecetsav között egy észterezési reakciót hajtunk végre. Ez az észterezés a (3) képletű diasztereomerkeveréket eredményezi. Ezeket a diasztereomereket szilikagéles kromatográfiával szétválasztjuk két diasztereomerre, ezáltal izolálva a (+,+) diasztereomert a B lépésben ismertetettek szerint. A C lépésben a (+,+) diasztereomert hidrolizáljuk, így előállítjuk a (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt.
Az észterezési reakciót ismert módon hajthatjuk végre. Általában körülbelül ekvivalens mennyiségű racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt és α-metoxi-fenil-ecetsav (+)-izomert reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben, így metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 5-24 órán át forraljuk. Az észterezést általában egy ekvivalensnyi mennyiségű diciklohexil-karbodiimid és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott diasztereomereket a diciklohexil-karbamid szűrésével és a szűrlet bepárlásával izolálhatjuk.
A diasztereomereket ezután szilikagéles kromatográfiával kezeljük, így elválasztjuk a (+,+) és a (-,+) diasztereomereket. Ez a kromatográfiás elválasztás ismert módon hajtható végre. Eluensként 1/1 arányú hexán/etil-acetát keverék alkalmazható.
A kapott (+,+) diasztereomert hidrolizáljuk, így megkapjuk a (+)-izomer a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidin-metanolt. A hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a diasztereomert feleslegben vett valamilyen bázissal, így kálium-karbonáttal reagáltatjuk vizes
HU 226 675 Β1 alkoholos oldatban. A hidrolízist körülbelül 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 2 és 24 óra közötti. A kapott (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt ezután vízzel való hígítás és metilén-kloridos extrahálás után nyerjük ki. Ezután ciklohexán/hexán vagy etil-acetát/hexán oldószerrendszerből való átkristályosítással tisztítjuk.
Az első reakcióvázlat kiindulási anyagainak előállítása ismert módon történhet. Például a 4,783,471 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítását. A leírás 1. és
2. példái szintén megfelelő kitanítást adnak a vegyület előállítására. Alternatív módon a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt a következő módszerrel állíthatjuk elő. Először 4-hidroxipiperidint egy N-alkilezési reakcióba viszünk p-fluor-fenil-etil-bromiddal, ezáltal 4-hidroxi-1-[2-(4-fluor-fenil)etilj-piperidint kapunk. Ezt a terméket trifenil-foszforbromiddal (Ph3P.Br2) brómozzuk, így 4-bróm-1[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint kapunk. Ezt a vegyületet magnéziummal kezeljük, így Grignard-reagenst kapunk, amelyet azután 2,3-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk, így megkapjuk a kívánt (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt. A (+)-izomer α-metoxi-fenil-ecetsav ismert vegyület.
A dózistartomány, amelyben a (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol kifejti antidepresszív (antidepresszív mennyiség) vagy bipoláris kórképek elleni (antibipoláris mennyiség) hatását, számos faktortól függ. A terápiásán hatásos mennyiség vagy dózismeghatározásnál a szakembernek számos faktort kell figyelembe venni: ilyenek például az emlős fajtája; mérete; életkora; általános egészségi állapota; a konkrét betegség, amelyben szenved; a betegség komolysága; a beteg szervezetének válasza a kezelésre; a konkrét beadott hatóanyag; a beadás módja; a beadott készítmény biológiai értékesülése; a választott dózistartomány; egyéb párhuzamos kezelések stb. Az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségei a körülbelül 0,001 mg/testsúlykg/nap (mg/kg/nap) és a körülbelül 100 mg/kg/nap közötti tartományban lehetnek. Naponta kétszer célszerűen 5-200 mg/dózis adható be. A vegyületet általában naponta 1-4-szer célszerű beadni, de beadható folyamatos infúzióval is. Hatásának elérése céljából a vegyület orálisan vagy parenterálisan egyaránt beadható.
A találmány szerinti vegyületet ismert módon gyógyászati dózisformákká készíthetjük ki. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények formájában adalék anyagokkal keverhetjük és tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik stb. formájában adhatjuk be. A tabletták, pirulák, kapszulák stb. egy vagy több adalék anyagot is tartalmazhatnak, az alábbiak közül: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; segédanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb.; lubrikánsok, így magnéziumsztearát vagy sterotex; glidánsok, így kolloid szilíciumdioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma. Ha az egységdózisforma kapszula, a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozóanyagok, mint amilyen a polietilénglikol vagy zsíros olajok. Egyéb dózisegységformák más, a fizikai formát módosító anyagokat tartalmazhatnak, például bevonatokat. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonóanyaggal. A szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, továbbá bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező- és ízesítőanyagokat. A fenti célra használt anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak kell legyenek.
Parenterális beadás céljára a találmány szerinti vegyületekből készült oldatok vagy szuszpenziók szolgálhatnak. Megfelelő hordozóanyagok a víz, sóoldat, dextrózoldatok, fruktózoldatok, etanol, vagy állati, növényi, illetőleg szintetikus eredetű olajok. A hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puffereket stb.
A találmány szerinti vegyületet beadhatjuk topikálisan is. Ez történhet egyszerűen egy oldat formájában, célszerűen olyan oldószer, például etanol vagy dimetilszulfoxid alkalmazásával, amely elősegíti a transzdermális abszorpciót. Adott esetben az oldat más adalék anyagokat is tartalmazhat. Célszerű topikális alkalmazási forma a tapasz, amely lehet tartály és porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix változat.
Bizonyos transzdermális eszközöket ismertetnek a 3,742,951, a 3,797,494 és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezek az eszközök általában egy hátlapot tartalmaznak, valamint egy másik felületet, amely a hatóanyag számára átjárható tapadófelület, és legalább egy tartályt a két felület között elhelyezve, amely a hatóanyagot tartalmazza. A hatóanyag lehet mikrokapszulákban is elosztva, amelyekből a hatóanyag a tapadó átjárható rétegen keresztül fut a bőrfelületre. Mindkét esetben a hatóanyag folyamatosan távozik a tartályból, illetve a mikrokapszulákból egy membránon keresztül a hatóanyag által átjárható tapadófelületbe, amely a bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik. Ha a hatóanyag abszorbeálódik a bőrön keresztül, egy szabályozott és előre meghatározott hatóanyag-beáramlás jön létre. Mikrokapszulák esetében a kapszulázószer is funkcionálhat membránként.
Transzdermális célra a hatóanyagot egy mátrix is tartalmazhatja, amelyből a hatóanyag a kívánt fokozatos, konstans és szabályozott sebességgel szabadul fel. A mátrix a hatóanyagot diffúzió vagy mikropórusos áramlás következtében adja le. A leadás sebessége szabályozott. Ilyen, membránt nem igénylő eszközt ismertet a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ilyen rendszerek esetében legalább két típusú beadás lehetséges. Diffúzióval történő hatóanyag-leadás történik, ha a mátrix nem porózus. A gyógyászatilag aktív anyag feloldódik benne és átdiffundál a mátrixon. Mikropórusos áramlással történő hatóanyag-leadás következik be akkor, ha a hatóanyag a mátrix pórusaiban elhelyezkedő folyékony fázison keresztül szállítódik.
HU 226 675 Β1
A találmány szerinti vegyületből valamilyen inért hordozóanyaggal összekeverve laboratóriumi mérési standardok is készülhetnek, azon célból, hogy a beteg vizeletének, szérumának vegyületkoncentrációit mérni lehessen.
Az alább következő példák a találmányt szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
A) 1-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamid előállítása
10,9 g (85,0 mmol) izonipekot-amid, 15,7 g (77,3 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid és 2,3 g (167 mmol) kálium-karbonát 280 ml dimetil-formamidban készült oldatát argonatmoszférában 90-95 °C hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A lehűtött oldatot fehér olajos szilárd anyagig koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajos szilárd anyagig pároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 1-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-karboxamidot kapunk fehér por formájában, melynek olvadásponlja 177-178 °C (bomlás). Elemanalízis-eredmények a Ci4HigFN2O összegképletre:
számított: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19;
talált: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.
B) 4-Ciano-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperídin előállítása ml (41,12 g, 268 mmol) foszfor-oxi-kloridhoz és 5,1 g (87,3 mmol) nátrium-kloridhoz keverés közben
8,9 g (35,6 mmol) 1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinkarboxamidot adunk részletenként. Miután a beadagolást befejeztük, az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A lehűtött oldatot híg ammóniumhidroxid-oldatba öntjük a foszfor-oxi-klorid elbontása céljából. A vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva 8,1 g olajos szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot desztilláljuk (forráspont 150 °C, 0,1 Hgmm), így tiszta színtelen olajat kapunk, amely megszilárdul. Ezt az anyagot hexánból átkristályosítva 4-ciano-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint kapunk fehér tűs kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 47-48 °C.
Elemanalízis-eredmények a Ci4H17FN2 összegképletre számított: C, 72,39; H, 7,38; N, 11,02;
talált: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.
C) 1-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-4-piperidinkarboxaldehid előállítása
1,00 g (4,3 mmol) 4-ciano-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-plperidin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten DIBAL-H-t adunk egy fecskendőn keresztül (4,6 ml, 1,0 mol-os tetrahidrofurános oldat, 4,6 mmol). Egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartó keverés után 25 ml 10%-os vizes sósavoldatot adunk az elegyhez és 3 órán át keverjük. Az egész elegyet ezután 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, majd kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva halványsárga olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva egy olajat kapunk. Ezt az olajat desztilláljuk (forráspont 166 °C, 0,05 Hgmm), így 1-[2-(4-fluor-fenil)-etilj-4-piperidin-karboxaldehidet kapunk színtelen olaj formájában. Elemanalízis-eredmények a C14H18FNO összegképletre:
számított: C, 71,46; H,7,71; N, 5,95;
talált: C, 71,08; H,7,81; N, 5,86.
D) (±)-a-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenll)-etil]4-piperidin-metanol előállítása
0,93 g (6,7 mmol) veratrol 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten 2,7 ml N-butil-lítiumot (2,5 mol-os hexános oldat, 6,75 mmol) adunk. 2,5 órán át tartó keverés után az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,30 g (5,5 mmol) 1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehiddel kezeljük 25 ml tetrahidrofuránban egy beadagolótölcséren keresztül beadva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 2 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, a fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szilikagélen kromatografáljuk acetonnal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva egy fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot hexánból átkristályosítva megkapjuk a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt fehér tűs kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 126-127 °C.
Elemanalízis-eredmények a C22H28FNO3 összegképletre:
számított: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75;
talált: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68.
2. példa
A 2. példa A)-F) lépései az (1) képletű (±)-a-(2,3dimetoxi-fenil)-1-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanoi alternatív előállítási eljárását szemléltetik.
A) 1-(1,1-Dimetil-etil)-1,4-piperidin-dikarbonsav előállítása
107,5 g (832 mmol) izonipekotsavhoz, amelyet 40 g nátrium-hidroxid 900 ml vízben készült oldatával és 1800 ml ferc-butanollal kevertünk össze, 200 mg (916 mmol) di-ferc-butil-dikarbonátot adunk részletekben. 1 éjszakán át tartó keverés után az oldatot koncentráljuk és a kapott vizes fázist vizes sósavval megsavanyítjuk. Ezt a savas vizes fázist háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, te4
HU 226 675 Β1 lített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és fehér szilárd anyagig pároljuk, amelyet etil-acetát/hexán 300/200 ml arányú eiegyéből átkristályosítva megkapjuk az 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidin-dikarbonsavat fehér tűs kristályok formájában, melynek olvadáspontja 147-149 °C.
B) 4-(N-Metoxi-N-metil-karboxamido)-1-piperidinkarbonsav 1,1-dimetil-etil-észter előállítása
50,0 g (218 mmol) 1-(1,1-dimetil-etil)-1,4-piperidinkarbonsav 500 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatához nitrogénatmoszférában egy 2 literes lombikban
38,9 g (240 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk részletekben. 1 órán át tartó keverés után 23,4 g (240 mmol) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá egy részletben. Egy éjszakán át tartó keverés után az oldatot kétszer mossuk 1 n sósavval, kétszer telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajig bepároljuk. Desztilláció után megkapjuk a 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-1-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert színtelen olaj formájában, forráspontja 120-140 °C, 0,8 mm.
C) 4-(2,3-D/mefox/-őenzo//)-7-p/perá//n-/rarőonsav
1,1-dimetil-etil-észter előállítása
14,5 ml (2,5 mol-os hexános oldat, 36,3 mmol) N-butil-lítiumot adunk egy fecskendőn keresztül 5,00 g (36,2 mmol) veratrol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten. A jeges fürdőt elvesszük és az elegyet 90 percen át keverjük. Ezután -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 9,20 g (33,8 mmol) 4-(N-metoxi-N-metilkarboxamido)-1 -piperidin-karbonsa v 1,1 -d imeti l-eti Iészterrel kezeljük 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldva, amelyet egy fecskendőn keresztül adagolunk be. A szárazjég/aceton fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 3 órán át tartón keverés után telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez és 1 éjszakát át keverjük. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva borostyánszínű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk 20%-os hexános etil-acetáttal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva egy borostyánszínű olajat kapunk. Az olajat desztilláljuk, így 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-1-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert kapunk színtelen olaj formájában. Forráspont: 225-250 ’C, 0,05 mm.
Elemanalízis-eredmények a CigH27N5 összegképletre: számított: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01;
talált: C, 65,04; H, 7,92; N, 4,11.
D) 4-(2,3-Dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon előállítása
7,75 ml (650 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-1-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert 50 ml (650 mmol) trifluor-ecetsavban feloldunk és 45 percen át keverjük.
Az oldatot 900 ml éterbe öntjük és 1 éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés után 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinmetanon-trifluor-acetátot kapunk finom fehér tűs kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 123 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H19NO3.CH3CO2H képletre:
számított: C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86;
talált: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.
A kapott 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon-trifluor-acetátot vízben feloldjuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük, amíg lúgossá nem válik, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanont kapunk olaj formájában.
E) (2,3-Dimetoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4piperidinilj-metanon-monohidroklorid előállítása 8,00 g (32,1 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon és 6,52 g (32,1 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etilbromid 90 ml dimetil-formamidban készült oldatát 7,0 g (50,7 mmol) kálium-karbonáttal kezeljük, majd keverjük és 80 °C hőmérsékletre melegítve tartjuk argonatmoszférában 1 éjszakát át. A lehűtött oldatot 2/1 arányú etilacetát/toluol és víz között megosztjuk. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist 2/1 arányú etil-acetát/toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva 11,0 g olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, koncentráljuk, etil-acetátban feloldjuk és sósav/etil-acetát eleggyel kezeljük, (gy megkapjuk a (2,3-dimetoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon-monohidrokloridot egy csapadék formájában, melynek olvadáspontja 225-227 °C bomlással. Elemanalízis-eredmények a C22H26FNO3.HCI összegképletre:
számított: C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43;
talált: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.
F) (±)-a-(2,3-Dimetoxi-fenil)- 1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidinil-metanol előállítása
6,0 g (16,2 mmol) (2,3-dimetoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidinil}-metanon 100 ml metilalkoholban készült kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten 1240 mg (32,8 mmol) nátrium-bór-hidridet (NaBH4) adunk két részletben, 1 órán át adagolva. Egy éjszakán át tartó keverés után az oldatot szilárd anyagig koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot víz és éter között megosztjuk. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szilárd anyagig bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, acetonnal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárolva egy fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítva megkapjuk a (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-pi5
HU 226 675 Β1 peridin-metanolt fehér tűs kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 126-127 °C. Elemanalízis-eredmények a C22H28FNO3 összegképletre:
számított: C, 70,75; H 7,56; N, 3,75;
talált: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.
3. példa
Ez a példa illusztrálja a találmány szerinti vegyület előállítását.
(+)-a-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4piperidin-metanol előállítása
A) A diasztereomerek előállítása
3,90 g (10,4 mmol) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(+)-a-metoxi-fenil-ecetsav, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,1 g 4-dimetil-amino-piridin 75 ml kloroformban készült oldatát 17 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk etil-acetát/hexán 1/1 arányú elegyével eluálva. Ilyen módon két diasztereomert kapunk, Rf=0,1 és 0,2 (vékonyréteg-kromatográfia, etil-acetát/hexán, 1:1). Az intermedier frakciókat újra kromatografáljuk, így még további anyagot kapunk. Az Rf=0,2 frakciókat egyesítjük, így megkapjuk a (+,+)-(2,3-dimetoxi-fenil){1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin}-metil-a-metoxibenzol-acetát diasztereomer észtert.
B) (+)-a-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol előállítása
0,97 g (1,9 mmol) fenti Rf=0,2 értékű diasztereomer észter 25 ml metanolban készült kevert oldatához 0,5 g (3,6 mmol) kálium-karbonátot és 5,0 ml vizet adunk. 17 órán át szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet olajig koncentráljuk és 40 ml ciklohexán/hexán 1/1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a (+)-a-(2,3dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt, melynek olvadáspontja 112-113 °C.
[a]D 2°=+13,9 ’C.
A találmány szerinti vegyület depresszív kórképek és bipoláris kórképek kezelésében alkalmazható. A „Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders” (3. Átdolgozott kiadás, „DSM-III-R”) szerint a depresszív kórképek a következőképpen definiálhatók: major depresszió, dysthymia és nem organikus eredetű (NDS) depresszív kórkép. Beleértjük ebbe a kategóriába a major depresszív epizódot is, ideértve a krónikus típusút, a melankóliát és a szezonális viselkedésű kórképet. A bipoláris kórképek közé tartoznak a következők: bipoláris kórkép, cyclothymia és nem organikus eredetű bipoláris kórkép.
A depresszív kórképek jellemzője egy vagy több depressziós periódus mániás vagy hypomániás epizódok nélkül. A bipoláris kórképek jellemzője egy vagy több mániás vagy hypomániás epizód jelenléte, amelyekhez rendszerint egy vagy több major depresszív epizód társul. A mániás vagy hypomániás epizód egy olyan elkülönülő periódus, amely alatt a páciens előző hangulata megemelkedett, túltengő vagy irritáló és a DSM-III-R által definiált mániás szindróma szimptómái járulnak hozzá. A zavar elég komoly ahhoz, hogy erőteljes romlás következzék be a foglalkozással kapcsolatos vagy szociális viselkedésben.
A major depressziónak egy vagy több major depresszív epizódja lehet. A major depresszív epizód a következőkkel jellemezhető: (1) legalább öt tünet jelenléte a következők közül: depressziós hangulat, az öröm iránti érdeklődés elveszítése (anhedonia), szignifikáns súlycsökkenés vagy súlynövekedés diéta nélkül, insomnia vagy hypersomnia, pszichomotoros izgalom vagy retardáció, fáradtság vagy az energia elvesztése, értéktelenség érzése vagy túlzó vagy a valóságnak meg nem felelő bűntudat, csökkent gondolkodási vagy koncentrációs képesség, visszatérő halálgondolatok, ideértve az öngyilkosságot; (2) nem lehet megállapítani a rendellenesség organikus eredetét; (3) nincsenek téveszmék vagy hallucinációk két héten keresztül a jellemző hangulati szimptómák hiánya esetén; és (4) nem társul skizofréniához, skizofréniaszerű kórképhez, téveseszmés kórképhez vagy nem organikus eredetű pszichotikus kórképhez.
A dysthymia olyan kórkép, ahol a depressziós hangulat legalább két évnél tovább tart, és a rendellenesség első két éve alatt az állapot nem éri el a major depresszív epizód kritériumát. A depressziós hangulat gyerekek és serdülőkorúak esetében ingerlékenységben nyilvánulhat meg. A következő tünetek közül legalább kettő jelen kell legyen: rossz étvágy vagy túlzott evés, insomnia vagy hypersomnia, kevés energia vagy fáradtság, alacsony önbecsülés, rossz koncentrálóképesség, vagy zavarok a döntéshozatalban vagy személytelenségérzés. Ezekhez a szimptómákhoz nem társul krónikus pszichotikus kórkép, így skizofrénia vagy téveszmés kórkép. Szintén nem lehet igazolni, hogy organikus eredetű-e a kórkép.
A vegyület hatásosságát számos módon, így állati modelleken vizsgálva bizonyíthatjuk. Ilyen állati modelleket ismertetnek például a következő irodalmak: „Animál Models as simulations of depression” by Paul Willner, TiPS 12: 131-136 (April 1991): .Animál Models of Depression: An overview” by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425-455 (1990). A találmány szerinti vegyület hatásosságát „CMS” modelleken vizsgálva bizonyítottuk.
A CMS-modell (A depresszió vizsgálatára szolgáló krónikus enyhe stressz modell) enyhe stresszokozó tényezőket alkalmaz, ilyen az élelem és víz megvonása, kicsi hőmérséklet-változások, változások a ketrecben stb. Az enyhe stresszokozó tényezőket heteken át alkalmazva, az állatok fokozatosan csökkentik egy számukra igen kedvelt szacharózoldat fogyasztását, amely csökkent fogyasztás kezeletlen állatok esetében a stressz megszűnése után is fennáll néhány hétig. Ez a jutalom (szacharózoldat) iránt mutatott csökkent ér6
HU 226 675 Β1 zékenység tükrözi az anhedoniát, amely egy tünete egy major depresszív epizódnak, a következő irodalmak szerint: Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1, p. 86 (1994) ahol lítium, karbamazepin és ketokonazol volt értékelve DMS-ben Paychopharmacology 93: 358-364 (1987) ahol egy triciklusos antidepresszáns volt értékelve CMS-ben: Behavioural Pharmacology: 5: 344-350 (1994) ahol egy catechol-O-metil transzferáz inhibitor volt értékelve CMS-ben).
A következő CMS-vizsgálatot végeztük a találmány szerinti vegyület - a továbbiakban A VEGYÜLET - alkalmazásával, összehasonlítva az ismert antidepresszáns Imipraminnal.
A vizsgálat kezdete előtt 300 g súlyú hím Wistarpatkányokat helyeztünk el a laboratóriumban. A későbbiekben ismertetett esetek kivételével az állatokat egyedül tartottuk, szabadon kaptak enni és inni, és egy 12 órás világos/sötét ciklust (világítás 8AM) tartottuk fenn 22± °C hőmérséklettel.
Az állatokat először egy 1%-os szacharózoldat beadásával gyakoriatoztattuk: a gyakorlat nyolc, 1 órás alaptesztből állt, ahol a kalitkájukban megkapták a szacharózt, majd 14 órán át megvontuk tőlük az élelmet és vizet: a felvételt úgy mértük, hogy a teszt végén megmértük a szacharózoldatot tartalmazó üveget. Ezt követően a kísérlet tartama alatt hasonló körülmények között hetes intervallumokban figyeltük a szacharózfogyasztást.
A szacharózfogyasztás alapján az állatokat két csoportba osztottuk. Az egyik csoportot 9 egymást követő héten keresztül krónikus enyhe stresszhatásnak tettük ki. Mindegyik hét a következő eredményekből állt: két periódus élelem- vagy vízmegvonás (12 és 14 óra), két periódus 45 fokos ketrecbillentés (12 és 14 óra), két periódus éjszakai fényfelvillanás [fényfelvillanás minden 2 órában, két 14 órás periódus „talpalt” kalitka (200 ml víz fűrészporágyon), két 14 órás periódus kettesével a kalitkában, két 14 órás periódus kis intenzitású stroboszkópos fénnyel (150) felvillanás/percj. A stresszesítőtényezőket találomra várakoztatva folyamatosan alkalmaztuk nappal és éjjel. A kontrollállatokat egy elkülönített teremben tartottuk és nem volt kapcsolatuk a stresszhatásnak kitett állatokkal. A szacharóztesztet megelőzően 14 órával elvontuk tőlük az élelmet és a vizet, de egyébként szabadon kaptak élelmet és vizet a kalitkájukban, szacharózfogyasztásuk alapján 3 hetes stresszvizsgálat után a stresszhatásnak kitett és a kontrollállatokat további alcsoportokra osztottuk (n=8), és további egymást követő 5 héten keresztül naponta kaptak hordozóanyagot (1 ml/kg, ip.), imipramint (10 mg/kg, ip.) vagy A VEGYÜLET-et (0,002, 0,2 és 0,2 mg/kg, po.). Minden gyógyszerinjekció 1 ml/testtömeg-kg térfogatú volt. A gyógyszereket délelőtt 10 órakor adtuk be és a szacharóztesztet 24 órával az utolsó gyógyszeres kezelés után hajtottuk végre. 5 hét elteltével a vizsgálatokat befejeztük és 1 hét múlva végrehajtottunk egy végső szacharózvizsgálatot. A stressztényezőket a kezelési periódus és az abbahagyás alatt végig folytattuk.
Az eredményeket varianciaanalízissel, majd Fischer-féle LSD-teszttel analizáltuk az átlagértékek „post hoc” összehasonlítása céljából.
A krónikus enyhe stressz az 1 %-os szacharózoldat lépcsőzetesen csökkenő fogyasztását eredményezte, a végső alaptesztben a szacharózfogyasztás körülbelül 13 g volt mindkét csoportban. A stressz három hete után (0 hét) a szacharózfelvétel a kontrollállatoknál 12,4 (±4) g szinten maradt, de a stresszhatásnak kitett állatok esetében ez az érték 7,2 (±0,2) g-ra csökkent (p<0,001). Ez a különbség hasonlón szinten maradt a kísérlet további időszakában is.
Az imipramin nem mutatott szignifikáns hatást a szacharózfogyasztásra a kontrollállatok esetében [F(1,84)=0,364; NSj. Ezzel ellentétben a gyógyszer egy fokozatosan emelkedő szacharózfogyasztást eredményezett a stresszhatásnak kitett állatok esetében [F(1,84)=16,776; p<0,001j. A szacharózfogyasztás az imipraminnal kezelt stresszhatásnak kitett állatok esetében szignifikánsan emelkedett a 0 hét eredményéhez képest a kezelés négy hete után, (p=0,05) és a kezelés 5 hete után nem volt szignifikáns különbség a gyógyszerrel kezelt, stressznek kitett állatok és a gyógyszerés sóoldattal kezelt kontrollállatok szacharózfogyasztása között. A szacharózfogyasztás emelkedése az imipraminnal kezelt, stressznek kitett állatok esetében hasonló szinten maradt egy héttel a gyógyszeres kezelés befejezése után.
A VEGYÜLET-nek nem volt szignifikáns hatása a szacharózfogyasztásra a kontrollállatok esetében (kezelés hatékonysága: F(3,168)=0,821; NS kezelés*hetes interakció: F(15,168)=0,499, NS], A stressznek kitett állatok esetében A VEGYÜLET fokozatosan visszafordította a CMS-indukált zavart a szacharózfogyasztásban, köszönhetően a szignifikáns kezelési hatékonyságnak [F(3,168)=22,567; p<0,001] és kezelés*hetes interakciónak [F(15,158)=1,559; p=0,05].
A kétszer nagyobb VEGYÜLET-dózisokkal (0,002 és 0,2 mg/kg) kezelt, stressznek kitett állatok esetében a szacharózfogyasztás szignifikánsan megemelkedett a kezdeti értékektől (0 hét) két (0,02 mg/kg) és három (0,2 mg/kg) hetes kezelési idő után (p=0,03 és p=0,04, megfelelőleg). Ez a hatás a következő hetekben tovább emelkedett, és a kezelési periódus végén (5 hét) a megivott szacharózoldat mennyisége összehasonlítható volt a kontrollállatok fogyasztásával és szignifikánsan magasabb volt, mint a placebót kapott stresszhatásnak kitett kontrollállatok fogyasztása (0,02 mg/kg: p<0,001, 0,2 mg/kg: p=0,002).
A 0,002 mg/kg-os legalacsonyabb dózisnál A VEGYÜLET az egész kezelési periódus alatt egyáltalán nem mutatott szignifikáns hatást a szacharózfogyasztásra. Következésképpen 5 hetes kezelés után a stresszhatásnak kitett, ezzel a dózissal kezelt állatok szacharózfelvétele nem különbözött a placebóval kezelt, stressznek kitett állatokétól (p=0,860) és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelt kontrollállatok szacharózfogyasztása (p<0,01). A kezelés abbahagyása után 1 héttel a szacharózfogyasztások nem különböztek szignifikánsan A VEGYÜLET-tel kezelt kontroll- (0,002 mg/kg: p=0,2, 0,02 mg/kg: p=0,9, 0,2 mg/kg: p=0,4) állatok és a stresszhatásnak kitett ál7
HU 226 675 Β1 latok (0,002 mg/kg: p=0,6, 0,2 mg/kg: p=0,8, 0,2 mg/kg: p=0,6) esetében.
Természetesen klinikai humán vizsgálatokkal is bizonyítható a vegyület alkalmassága depresszió kezelésére (Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale fór Depression). Ez a módszer 17 kategóriát tartalmaz, amellyel egy érték kapható, aminek alapján a szakember megállapíthatja, hogy a páciens szenved-e depressziótól vagy nem.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (+)-a-(2,3-Dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)-etilj4-piperidin-metanol vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve depresszív rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, 5 ahol a depresszív rendellenesség major depresszió.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol a depresszív rendellenesség egy major depresszív epizód.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, 10 ahol a depresszív rendellenesség dysthymia.
- 5. A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal15 összekeverve bipoláris rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96400591A EP0796619A1 (en) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| PCT/US1997/002597 WO1997034603A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-02-21 | USE OF (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL IN TREATING DEPRESSIVE DISORDERS AND BIPOLAR DISORDERS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902135A2 HUP9902135A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9902135A3 HUP9902135A3 (en) | 2001-05-28 |
| HU226675B1 true HU226675B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=8225234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902135A HU226675B1 (en) | 1996-03-21 | 1997-02-21 | Use of (+)-alfa-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-piperidinemethanol for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment depressive disorders and bipolar disorders |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6022877A (hu) |
| EP (2) | EP0796619A1 (hu) |
| JP (1) | JP4165906B2 (hu) |
| KR (1) | KR100423018B1 (hu) |
| CN (1) | CN1114406C (hu) |
| AR (1) | AR006281A1 (hu) |
| AT (1) | ATE219672T1 (hu) |
| AU (1) | AU704435B2 (hu) |
| BR (1) | BR9708109A (hu) |
| CA (1) | CA2250077C (hu) |
| DE (1) | DE69713571T2 (hu) |
| DK (1) | DK0888114T3 (hu) |
| ES (1) | ES2175356T3 (hu) |
| HU (1) | HU226675B1 (hu) |
| IL (1) | IL126022A (hu) |
| NO (2) | NO316788B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331448A (hu) |
| PT (1) | PT888114E (hu) |
| SI (1) | SI0888114T1 (hu) |
| TW (1) | TW517048B (hu) |
| WO (1) | WO1997034603A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA972345B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0796619A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| US6713627B2 (en) | 1998-03-13 | 2004-03-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| TWI249526B (en) * | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US6277864B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-08-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders |
| KR100735513B1 (ko) * | 1998-08-28 | 2007-07-06 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | Ｒ(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 수면 장애 치료용 약제학적 조성물 |
| US6939879B2 (en) | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| US20020099076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-07-25 | Richard Scheyer D. | Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis |
| US20020161026A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-10-31 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
| NZ526531A (en) * | 2001-01-31 | 2005-02-25 | Pfizer Prod Inc | Ether derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) isozymes |
| US8501778B2 (en) | 2008-06-20 | 2013-08-06 | Nhwa Pharma. Corporation | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent |
| US8188119B2 (en) * | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| US5169096A (en) * | 1985-07-02 | 1992-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives |
| US5021428A (en) * | 1985-07-02 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine |
| US4762842A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-09 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| US4877798A (en) * | 1987-11-23 | 1989-10-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of fibromyalgia |
| JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
| ATE102482T1 (de) * | 1988-01-21 | 1994-03-15 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von 1,4-disubstituierten-piperidinyl- verbindungen zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von schlaflosigkeit. |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| ZA891901B (en) * | 1988-03-17 | 1989-11-29 | Merrell Dow Pharma | Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy |
| US4902691A (en) * | 1988-12-19 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors |
| US5106855A (en) * | 1989-12-20 | 1992-04-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of glaucoma |
| DK0531410T3 (da) * | 1990-06-01 | 1995-01-30 | Merrell Dow Pharma | (+)-alfa-(2,3-Demethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorphenyl)ethyl)-4-piperidinmethanol |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| US5618824A (en) * | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| EP0868185A4 (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-10 | Lilly Co Eli | METHOD FOR TREATING DEPRESSIONS |
| EP0796619A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
-
1996
- 1996-03-21 EP EP96400591A patent/EP0796619A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-21 SI SI9730363T patent/SI0888114T1/xx unknown
- 1997-02-21 DK DK97907698T patent/DK0888114T3/da active
- 1997-02-21 BR BR9708109A patent/BR9708109A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 CN CN97193148A patent/CN1114406C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 HU HU9902135A patent/HU226675B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 JP JP53346797A patent/JP4165906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 IL IL12602297A patent/IL126022A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 PT PT97907698T patent/PT888114E/pt unknown
- 1997-02-21 CA CA002250077A patent/CA2250077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 WO PCT/US1997/002597 patent/WO1997034603A1/en not_active Ceased
- 1997-02-21 NZ NZ331448A patent/NZ331448A/en unknown
- 1997-02-21 AU AU19631/97A patent/AU704435B2/en not_active Ceased
- 1997-02-21 DE DE69713571T patent/DE69713571T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 AT AT97907698T patent/ATE219672T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 ES ES97907698T patent/ES2175356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 EP EP97907698A patent/EP0888114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 KR KR10-1998-0707435A patent/KR100423018B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 TW TW086103292A patent/TW517048B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-18 ZA ZA9702345A patent/ZA972345B/xx unknown
- 1997-03-19 AR ARP970101085A patent/AR006281A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-19 US US09/026,323 patent/US6022877A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 NO NO19984348A patent/NO316788B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-30 US US09/699,647 patent/US6380216B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-11 NO NO20033184A patent/NO20033184D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4095676B2 (ja) | 注意障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| JP3861250B2 (ja) | ５−ｈｔ２拮抗剤による強迫性障害処置剤 | |
| HU226675B1 (en) | Use of (+)-alfa-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-4-piperidinemethanol for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment depressive disorders and bipolar disorders | |
| EP1289527B1 (en) | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol or its prodrug to treat dementia or cognitive impairment | |
| AU2001264842A1 (en) | Use of (+)-alpha -(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4- piperidinemerthanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis | |
| PL193306B1 (pl) | Estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanolu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| HK1019702B (en) | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(-4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders | |
| DE69911436T2 (de) | Die verwendung von r (+)- g(a)-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol zur behandlung von obstruktive schlafapnoe | |
| US20170209415A1 (en) | Use of (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane to treat addictive disorders including nicotine addiction | |
| BRPI0615357A2 (pt) | combinação de um agente hipnótico e r (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-pi peridinometanol e aplicação terapêutica do mesmo | |
| EA041317B1 (ru) | Синергетические композиции, содержащие (r)-димирацетам (1) и (s)-димирацетам (2) в нерацемическом соотношении | |
| HUP0202289A2 (hu) | Kognitív funkciók romlását gátló kombinációs gyógyászati készítmény | |
| TW200410691A (en) | Use of 5-HT2 receptor antagonists | |
| BG65206B1 (bg) | Естери на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорoфенил)етил]-4- пиперидинметанол, метод за тяхното получаване и приложението им като предшественици на 5ht2a рецепторния антагонист mdl 110,907 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |