HU176929B

HU176929B - Sposob poluchenija novykh n-tetragidro-furfuril-noroksimorfonov i kisloto-addicionnykh solejj

Info

Publication number: HU176929B
Application number: HU76BO1629A
Authority: HU
Inventors: Herbert Merz; Gerhard Walther
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-08-27
Filing date: 1976-08-26
Publication date: 1981-06-28
Also published as: CH624116A5; RO69457A; IE44069B1; SU638262A3; CH622521A5; YU208176A; NO762932L; LU75667A1; JPS5231100A; GB1519719A; CH624117A5; PL192020A1; AT350737B; BG27545A3; IL50355A0; FI762430A7; DE2538075A1; BE845563A; DD127145A5; BG27546A4

Description

A találmány tárgya eljárás az la, illetve Ib képletű uj diasztereomer N-tetrahidrofurfurilvnoroximorf onok, ezek keverékeinek és savaddíciós sóinak előállítására, ahol az la képlet az N-/R-tetrahidrofurfuril/-csoportot tartalmazó diasztereómért éa az Ib képlet az N-/S-tetrahidrofurfuril/-csoportot tartalmazó diasztereomert képviseli.

Az la és Ib képletű vegyületek a noroximorfon-alapvázból vezethetők le. Utóbbi a II szerkezeti képletnek megfelelő sztereoizomerek egyike,amelyet tebaininből sztérikusan egységes formában lehet előállítani. A noroximorfon elnevezéssel ezt a balraforgató sztereoizomert egyértelműen meghat áro z tűk·

Az N-(tetrahidrofurfuril)-csoporttal a noroximorfon molekulába egy uj aszimmetriacentrumot viszünk be. Az N-/tetrahidrofurfuril/-noroximorfon igy az /la/ és /Ib/ diasztereomer alakjában fordulhat elő, amelynek az N-tetrahidro176929

-2furfuril—csoport 2’-szénatomjának konfigurációjában különböznek. Tálélményünk tárgya kizárólag ezen két vegyület előállítása. A szférikus elrendeződést a noroximorfon és (₊)-R-_t illetve (-)-S-tetrahidrofurfuril-szárniazékok következőkben ismertetett szintézise határozza meg.

A találmány szerint az la, illetve Ib képletű vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő:

a) A II képletű balraforgató noroximorfont egy III általános képletű tetrahidrofurfuril-származékkal reagáltatjuk.

- ebben a képletben X anionosan lehasitható csoportot, például halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot, arilszulfoniloxi- vagy alkilszulfoniloxi-csoportot vagy [al részképletü (+)-kámfor-fi-szulfoniloxi-csopartot jelent -.

Attól függően, hogy III általános képletű vegyületkent R-tetrahidrofurfuril-vegyületet, S-tetrahidrofurfuril-vegyületet vagy megfelelő racém R,S-vegyületet használunk, termékként la vagy Ib képletű vegyületet vagy mindkét diasztereomer keverékét (Ia,b) kapjuk. Utóbbit kívánt esetben alkalmas eljárással, például a bázis vagy valamely sója frakcionáit kristályosításával vagy oszlopkromatografálással szétválaszthatjuk.

Alkilezőszerként például tetrahidrofurfurilhalogenideket, elsősorban a bromidot vagy jodidot, erős savakkal alkotott tetrahidrofurfuril-észtéreket, elsősorban szulfonsavakkal alkotott észtereket használhatunk. A szférikusán tiszta diasztereomerekre irányuló szintézis szempontjából különösen előnyös az R-, illetve S-tetrahidrofuifurilalkohol kámfor-β-szulfonsavészterének használata, amely racém tetrahidrofurfuril-alkohol ée (+)-kámfor-fi-szulfonsavklo

- 3 176929 rid reakciójával és a keletkezett diasztereomer észter-ele gy kristályosításával történő szétválasztással állítható elő.

A viszonylag drága noroximorfon teljes átalakítása érdekében a III általános képletű alkilezŐBzert számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Kevésbé reakcióképes alkilezőszerek, például tetrahidrofurfurilklorid használata esetén célszerű nátrium- vagy káliumjodid hozzáadása. A reakció tökéletes és gyors lejátszódása érdekében célszerű az alkilezést savmegkötőszer,például trietilamin, diciklohexiletilamin, káliumkarbonát, nátriumkarbonát, kalciumoxid, káliumhidrogénkarbonát és elsősorban nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében végezni. Habár a reakció oldószer nélkül vagy a III általános képletű tetrahidrofurfuril-származék feleslegében is elvégezhető, előnyös alkalmas iners oldószer használata. Oldószerként például kloroformot, toluolt, nitrometánt, tetrahidrofurán t , dimetilformamidot vagy ezek vagy egyéb oldószerek elegyét használhatjuk. A reakcióhőmérséklet tág határok között, azaz az alsó határt megszabó csekéiy reakciósebesség és a felső határ közelében fellépő mellékreakciók között változhat. Az előnyös hőmérséklet az alkalmazott oldószer forráspontja közeié) en, célszerűen 60 és 150°C között, előnyösen 100°C körül van.

b) Egy IV általános képletű vegyületről a ketálcsőportot lehasitjuk - ebben a képletben Z ketálcsoportot, például 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó bisz-alkoxi-csoportot vagy 2-4 szénatomos «,í>3-dioxialkilén-csoportot, elsősorban etiléndioxi-csoportot jelent

A ketálcsoport lehasitását hig savval végezzük· Célszerűen olyan szerves oldószerben dolgozunk» amelyben a IV általános képletű ketál és a lehasitáshoz használt sav is oldódik. A reakcióhőmérséklet 0 és 100°C között lehet.

c) Egy V képletű N-tetrahidrofurfuril-7,8-dihidro-14-hidroxi—normorf in, illetve N—tetrahidrofurfuril—7,8—dihidro-14— -hidroxi-norizomorfint oxidálunk, illetve dehiáratálunk.

Az oxidációt, illetve dehidratálást ismert módszerekkel végezhetjük. Oxidálószerként például káliumpermanganátot, krómsavat, ezüstoxidot használhatunk. Előnyösebb az Oppenauer-féle oxidáció, amelyet célszerűen benzofenonnal és kálium-tere-butiláttál végzünk. Célszerűen alkalmas iners oldószerben dolgozunk, amelynek forráspontja az előnyös reakcióhőmérséklet közelében vaa , és a reakciót visszafolyatás közben végezzük, miközben a teljes átalakulást vékonyrétegkromatografálássál ellenőrizzük. Oldószerként különösen alkalmas a benzol. Célszerű a benzofenont feleslegben alkalmazni, hogy a reakció-egyensúlyt a kívánt irányba toljuk el.

d) Egy VI általános képletű vegyületről - ebben a képletben R 1—4 szenatomos alkilcsoportot, előnyösen metil— vagy etilcsoportot, 7—9 szénatomos aralkilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot vagy 2-6 ezénatomos alkoxialkil-c soportot, előnyösen metoximetil-ceoportot jelent - az étercsoportot lehasitjuk.

®) Egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, alifás, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot, elsősorban acetil-, benzoil- vagy tetrahidro-2-furoil-csoportot jelentenek, de egyidejűleg hidrogénatomot nem jelenthetnek, és Y

- 5 176929 oxigénatomot vagy ketálcsoportot, például 1-4 szénatomos bisz-alkoxi-csoportot vagy 2-4 szénatomos -dioxialkilén-cső portot, elsősorban etiléndioxi-csoportot jelent savas észterhasitásnak vetünk alá.

A hasítást különböző módszerekkel végezhetjük. Legcélszerűbb savas hidrolízissel végezni, amelyet vizes vagy alkoholos oldatban hajtunk végre. A tág határok között változtatható reakcióhőmérséklet célszerűen 20 és 100°C közöt t van.

f) Egy VIII általános képletű vegyületet - ebben a kép12 letben R és R a fenti jelentésűek - alkálikus észterhasításnak vetünk alá.

Ezt a hasítást ismert módszerekkel végezhetjük. Legegyszerűbb a lúgos hidrolízis, amelyet célszerűen vizes vagy alkoholos oldatban hajtunk végre. A tág határok között változtatható reakcióhőmérséklet célszerűen 20 és 100°C között lehet.

Az a)-f) eljárásváltozatokkal kapott reakciótérmékét ismert módon különíthetjük el. Adott esetben a kapott nyers termék ismert módon tisztítható, mielőtt bázis vagy só alakjában kristályosítjuk.

A kiindulási anyagként használt III általános képletű optikailag aktív tetrahidrofurfurilbromidokat ismert optikailag aktív alkoholokból [F.C. Hármán és R. Barker, J. Org. Chem. 29. 873-877 (1964)] foszfortribromiddal történő brómozással (Org. Synth, 2^, 88) állítjuk elő: (₊)-R-tetrahidrofurfurilbromid: 66-67°C, L«]^ «= +3,9° (c = 5, nitrometánban),

- 6 176929 (-)-S-tetrahicLrofurfurilbromid: ^Ρ·]_θ θ7°0, ^β +3,8° (ο. = 5, nitrometónban).

A III’általános képletű diasztereomer (+)-kámfor-^-szulfonsav-tetrahidrofurfurilésztért (+)-kámfor-fi-szulfonsavklorid és racém tetrahidrofurfurilalkohol piridinben végzett reakciójával állítjuk elő. A diasztereomer elegyet szántétrákiorid és petroléter elegyéből kristályosítva a (+)-kámfor-B-szulfonsav-R-tetrahidrofurfurilésztert és a (+)-kámf or-fí-szulf onsav-S-tetrahicLrofurfurilésztert elválasztjuk. Utóbbi olvadáspontja széntetrakloridból és petroléterből átkristályositva 66-67°C.

A IV általános képletű kiindulási vegyületeket egy LK általános képletű noroximorfon, illetve noroximorfon-ketál - ebben a képletben Y a fenti jelentésű - és tetrahidrofurán-2-karbonsavklorid reakciójával, majd adott esetben ezt követő két álozással, és a kapott X általános képletü vegyület - ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és R hidrogénatomot vagy tetrahidro-2-furoil-csoportot jelent - litiumaluminiumhidriddel végzett redukciójával kapjuk.

A X általános képletű vegyületek foszforpenta. zulfiddal XI általános képletű vegyületekké alakíthatók - ebben a képletbei R és Z a fenti jelentésűek - és ezek metiljodiddal XII általános képletű vegyületté alakíthatók - ebben a képletben R³ és Z a fenti jelentésűek, és X<~) szervetlen vagy szerves sav anionját jelenti -. A XI és XII általánoa képletű vegyületek komplex fémhidridekkel IV általános képle tű vegyületekké redukálhatók.

- 7 Az V, VI, VII és VIII általános képletű vegyületek a megfelelő nor-vegyületek és egy III általános képletű alkilezőszer reakciójával állíthatók elő.

Ha a tetrahidrofurfuril-cso portot egy III általános képletű alkilezőszerrel vagy más módon raoém tetrahidrofurfúri1-vegyülettel egy korábbi lépésben visszük be, akkor reakciótermékként az la és Ib képletű diasztereomerek keverékét kapjuk. Ezek kristályoátással vagy oszlopkromatografálással választhatók szét.

A találmány szerint előállított la és Ib képletű vegyületek bázisok, és ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez például ásványi savakat, amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidro— génjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy szerves savakat, amilyen az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, malohsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, piroszőlősav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, p-amino-benzossav, ftálsav, fahéjfsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin, metánszulfonsav vagy etánfoszfonsav.

A találmány szerint előállított vegyületeknek fájdalomcsillapító és morfin-antagonista hatásuk van. Az N-(R-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon jellegzetes hatása a fájdalomcsillapítás, amely egereken szubkután beadással végzett rángási vizsgálatok során a morfin hatását 50-szeresen felülmúlta. A vegyület antagonista hatása a nalorphin hatásának 1/5-e - 1/3-a. Ezzel szemben az N-(S-tetrahidrofurfu176929

-8ril )-noroximorf ónnál a körülbelül azonos mértékű antagonista hatás mellett a fájalomcsillapitó hatás háttérbe szorul. Amint az az antagonista hatás alapján várható, az la és Ib képletű vegyületeknek nincs morfinszerü hatásuk, például egérnél nem jelentkezett Straub-féle farok—jelenség, és manézs-kényszer. Az uralkodó vélemények értelmében feltételezhető, hogy ezek a vegyületek embereknél nem okoznak szenvedélyt. A fájdalomcsillapító ED^q 10 000-szereséig terjedő adagmennyiségek beadása esetén sem tapasztaltunk mellékhatást, amely a magas terápiás szélességre utal,és ez egyéb ércé fájdalomcsillapító szereknél nem tapasztalható .

A találmány szerint előállított la és Ib képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az enterális és a parenterális adag körülbelül 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg lehet. Az la és Ib képletű vegyületekhsz és savaddiciós sóikhoz egyéb fájdalomcsillapító szerek vagy egyéb hatóanyagok, például nyugtatószerek, csillapitószerek, altatók adhatók. Alkalmas galenikus beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, porok vagy emulziók, ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, higitó-, szétesést elősegítő-, csusztatószerek vagy késleltetett hatást kiváltó anyagok adhatók. A galenikus készítmények előállítása ismert módon végezhető.

A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonatokkal, például poiivinilpirrlidonnal, sellak

- 9 176929 kai, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral történő bevonásával állíthatunk elő.

Depóhatásu készitmeryeket vagy összeférhetetlenség elkerülését többrétegű magokkal valósíthatjuk meg. Ebből a célból a drazsébevonat is több rétegből állhat, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagok haffinálhatók.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat tartalmazó oldatok édesítőszert, p éltéül szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, ízesítő anyagot, például aromákat, anilyen a vanília-vagy narancskivonat, is tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesitőszereket, például zsiralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékét vagy tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak.

Injekciós oldatokat ismert módon, például tartósítószerek, igy p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizálószerek,igy komplexonok hozzáadásával készíthetünk, és injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük.

A hatóanyagokat tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük.

Kúpok előállítására a hatóanyagokat a szokásos hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékával összekeverjük.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

-ΙΟΙ. példa

Ν-(R-Tetrahidrofurfur ill-noroximorf on-hidroklorid és N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid diasztereomer keveréke (_ a) eljárásváttozat]

5,75 g (0,02 mól) noroximorfont, 8,25 g (0,05 mól) racém tetrahidrofurfurilbromidot, 6,3 g (0,075 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 3,32 g (0,02 mól) káliumjodidot 50 ml dimetilformamidban 8 óra hosszat 100°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloraf ómmal és 100 ml vízzel kirázzuk. A rétegeket választótölcsérben szétválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett kloroformos fázisokat 2 ízben 50-50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Bepárlási maradékként 8 g sötétbarna olajat kapunk, amely mindkét sztereoizomer N-tetrahidrofurfuril-noroximorfon nyers keverékéből áll. VékonyrétegkromatografálássáL (kovasavgélen, kloroform metanol és tömény ammónia 95:5:0,1 arányú elegyével/ jódgőzzel történő előhívás után az R-tetrahidrofurfuril-származék R^-értéke 0,3 és az S-tetrahidrofurfuril-szármázék R^-értéke 0,4. A bepárlási maradékot körülbelül 40 ml etanolban feloldjuk és az oldatot 8 ml 2,5 n etanolos sósavval megsavanyitjuk. A kristályosodás megindul, és ezt 10-20 ml vízmentes éter hozzáadásával teljessé tesaíik. Ezután éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, leszivatjuk és 1:1 arányú etanol-éter—eleggyel, majd éterrel mossuk. A kristályos terméket levegőn, majd 80°-on szárítjuk. 4,4 g (53,8 %) cim szerinti keveréket kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 305 · Etanolbol atkristalyositva oi vadágpontja bomlás közben 315°.

2. példa

H-(R-Tetrahidrofurfuril )-noroximorfon-hidrQklorid ég N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid a diasztereomer keverék szétválasztásával [a) éljáráévaltozatl

5,75 g (0,02 mól) noroximorfont 8,25 g(0,05 mól) rácé m tetrahidrofurfuril-bromiddal az 1. példában leirt módon reagáltatunk. A reakciókeverék feldolgozásával kapott nyers diasztereomer keveréket oszlopkromatografálással szétválasztjuk. A keveréket feloldjuk 80 ml, 90:10:0,1 arányú kloroform-metanol-tömény ammónia—elegyben, és ezt az oldatot 1,5 g kovasavgéllel töltött és azonos oldószert tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel. Az oszlopot a kifejlssztőszerrel eluáljuk, az eluátumot frakciókban felfogjuk, és a frakciókat vékonyrategkromatografálással megvizsgáljuk. A tiszta N-(R-tetrahidrofurfuril)-noroximorfont (R_f-értéke: 0,3), és a tiszta N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfont (R^-értéke: 0,4) tartalmazó frakciókat külön-külön egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott bázisokat az 1. példában leirt módon a megfelelő hidrokloriddá átalakítjuk. 1,4 g N-(R-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidrokloridot (olvadáspontja bomlás közben 318°) és 1,2 g N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidrokloridot (olvadáspontja bomlás közben 316°) kapunk. Etanolból átkristályositva a tiszta termékek olvadáspontja bomlás közben 321°, illetve 317°.

3. példa

H-(R-Tetrahi drofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid [a) eljárásváltozat]

6,48 g (0,02 mól) noroximorfon-hidrokloridot, 3,64 g (0,022 mól) R-(+)-tetrahidrofurfurilbromidot, 4,2 g (0,05 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 3,32 g (0,02 mól) káliumjodidot 50 ml dimetilformamidban· 20 óra hosszat 100°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot az 1. példában leirt módon kloroform és viz között megosztva feldolgozzuk. A kloroformos fázis bepárlásával kapott maradék a nyers reakciótérmék, amelyet célszerűen aluminiumoxidon kromatografálássál tisztítunk. Az oldatot 50-100 ml kloroformmal állítjuk elő, és 150 g aluminiumoxiddal (semleges, IV aktivitású) töltött oszlopon szűrjük. Először kloroformmal, majd 99:1 arányú kloroform-metanol—eleggyel és végül 98:2 arányú kloroform-metanok-eleggyel. Az eluátumot frakciókban felfogjuk,és a frakciókat vékonyrétegkromatografálássál megvizsgáljuk. A tiszta^ cim szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesitjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási. maradék N-(R-tetrahidrofurfuril )-noroximorf on, amelyet az 1. példában analóg módon hidrokloridjává átalakítunk. Kitermelés

2.4 g (29,7 %). Olvadáspontja bomlás közben 317°. 100 ml etanolból és 75 ml éterből átkristályositva olvadáspontja • * ** bomlás közben 317°. « -140,5° /c = 1,95%-os etanolban/.

4. példa

N- (S -Tetrahidrofurf uril )-noroximorf on-hidroklori d [a) el.iárásváltozat]

16,2 g (0,05 mól) noroximorfon-hidrokloridót, 17,4 g (0,055 mól) (+)-kámfor-β—szulfonsav-R-tetrahidrofurfurilésztert, 10,5 g (0,075 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és

7.5 g (0,05 mól) nátriumjodidot 250 ml dimetilformamidban

- 13 176929 óra hosszat 100°—on keverünk. A reakciókeveréket az 1. példával analóg módon feldolgozzuk, és a bázist hidrokloriddá átalakítjuk. 6,0 g (37,1 %) kristályos terméket kapunk, amely bomlás közben 3L18°-on olvad. Metanol és éter elegyéből átkristályositva olvadáspontja bomlás közben 321°, o

[a]p = -173,1 /c = 1',95%-os etanolban/·

5. példa

N-(R-Tetrahidrofurfuril )-noroximorfon-hidroklorid és N-(S-t e trahidro furfuri 1J -nproxjLmprf on-hid_ro ki or id diasz t e r eome r keveréke [b) élj árásváltozat] a ) N-J^Tetrahidro-2-furoilj-noroximorf on j^diaszjc er eomer^ keverék)

9,86 g (0,03 mól) noroximorfon-hidrokloridót feloldunk 120 ml metanolban. Az oldathoz erőteljes keverés közben 15 g káliumkarbonát 24 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben 30 percenként 5 részletben

7,55 g (0,051 mól) tetrahidrofurán-2-karbonsavkloridot adunk. Ezután 1 óra hosszat még keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml kloroformmal és 50 ml vízzel kirázzuk, majd választótölcsérben szétválasztjuk és a vizes fázist még egyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos oldatokat 50 ml n sósavval és 50 ml vízzel mossuk· A nátriumézul± áton való szárítás és vákuumban történő bepárlás után kapott maradék diasztereomer N-(xetrahidro-2-furoil)-noroximorf on-4ceverék.

b) A diasztereomer N-Xtetr^Lidro.-2-furoilJ-noroximorfon kejtálojjása^

Az előző lépésben kapott bepárlási maradékot 50 ml etilénglikollal és 1 g p-toluolszulfonsavval 2 óra hosszat 0,01 Torr nyomáson és 80°-on tartjuk. Ezután lehűtjük, es hozzákeverjük 15 g nátriumkarbonát 45 ml vízzel készült oldatához. Az oldatot 50, 25, majd ismét 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat nátriumkarbonát -oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként a diasztereomer N-(tetrahidro-2-furoil)-noroximorfon etilénketálját kapjuk.

c ) Redukció^li^i^aluminiumhidridd^ 1

Az előző lépésben kapott bepárlási maradékot feloldjuk

150 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 1,52 g (0,04 mól) litiumaluminiumhidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jeges vízzel hütött szuszpenziójóhoz. Ezután 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, keverés közben hozzácsepegtetünk 3 ml vizet, majd 225 ml telített diammóniumtartarát-oldattal kirázzuk. Választótölcsérben való elválasztás után a tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk. A vizes fázist 100, 50 és ismét 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatban feloldjuk a tetrahidrofurános fázis bepárlási maradékát. A kloroformos oldatot 2 ízben 50-50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék a diasztereomer N-tetrahidrofuri1-noroximorfon etilénket álj a.

ö) Kelálhasitás_dia^zterepmer N-.te.trahidrofurfuril-noroximo^fonná

Az előző reakciólépés termékét 100 ml 2 n sósavval 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ammónia-oldattal a bázist felszabadítjuk és ezt 100, 50 ée ismét 5o ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett kloroformos fázisokat vizzel mossuk, natriumszulfáton szárítjuk és vákuumban beparoljuk. A bepárlási maradékot a 3. példában leírt módon aluminiumoxidon végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, és a tisztított termetet a diasztereomer hidrokloridok keverékévé alakítjuk. 5,53 g (a noroximorfon-hidrokloridra számítva 55 %) kristályos terméket kapunk, amely bomlás >

közben közben 306^υ-οη olvad. Olvadáspontja etanol és éter átkristályositva bomlás közben 315°.

6. p é 1 d a

N-(R-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid és N-(S-t e trahidrofurfúri1)-noroximo rfon-hidrokl orid diasz t ereomer keverék [b) eljárésváltozat] a ) Noroximorfon-etilénketál

13,2 g (0,04 mól) noroximorfon-hidrokloridot 100 ml abszolút benzollal, 1 g p-toluolszulfonsavval és 40 ml etilénglikollal 2 óra hosszat erőtel js keverés és vizleválasztás közben visszafolyatássál forralunk. Ezután a benzolt és a glikol egy részét vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot

5,3 g (0,05 mól) nátriumkarbonát vizes oldatába öntjük. A reakciótermék kristályos alakban kiválik. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszivatjuk, 10-10 ml hideg vizzel 2 ízben mossuk, és 80°-on szárítjuk. Kitermelés 9,0 g. Olvadáspontja bomlás közben 300° fölött van. Az anyalúgot 3 Ízben 60-60 ml 1:1 arányú kloroform-n-butanol—elegygyel extrahálva 3,0 g anyagot kapunk a vizzel mosott és nát- riumszulfáton szárított kivonat bepárlási maradékaként.

b) 0, N-Di - (t e tr ahi dro-2_zf uro i lj-nor oximorf on-e t il énke tál (diasztjsrjíomer keverék)

Az előző reakciólépésben kapott 12,0 g noroximorfon-etilénketált feloldjuk 80 ml metilénkioridbán és az oldathoz 3,24 ml trietilamint adunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,85 g (0,088 mól) tetrahidrofurán-2-karbonsavklorid 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután 4 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk, majd lehűtjük és jég jelenlétében 2 Ízben 40-40 ml 2 n sósavval, majd 3 Ízben 40-40 ml vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulf'aton való szárítás után vákuumban bepároljuk. Maradékként 15,2 g sárga olaj alakjában 0,N-di-(tetrahidro-2-furoil)-noroximorfon-etilénketál diasztereomer keverékét kapjuk.

c) LitiumaluminitimhidTide^ redukció^

Az előző reakciólépés szerint előállított 5,0 g (körülbelül 0,0095 mól bepárlási maradékot feloldjuk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Ezt az oldatot keverés és jeges hűtés közben hozzádsepegtetjük 1,3 g (0,034 mól) litiumaluminiumhidridszuszpenzióhoz, majd 2 óra hosszat visszafolyatás közben forrójuk. A reakciókeverék feldolgozását az 5. példa c) lépésével analóg módon végezzük. A reakciótérmékét a kloroformos kivonat bepárlási maradékaként kapjuk.

d) Ketálhasitás

M

Az előző lépésben kapott bepárlási maradékot 50 ml 2 n sósavban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk» Ezután a lehűtött oldathoz tömény ammóniaoldatot adunk, és a kivált bázist 3 Ízben 25-25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2,6 g maradékot az 1. példával analóg módon átalakítjuk a diasztereomer N-tetrahidrofurfuril-noroximorfon-hidrokloridkeverékké·

1,8 g (az Ο,Ν-diacil-vegyület ketáljára számítva 77 %) kristályos terméket kapunk, amely bomlás közben 306°-on olvad. Etanol és éter elegyéből átkristályoátva olvadáspontja bomlás közben 315°.

7. példa

N-(R-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid és N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid diasztereomer keveréke [b) eljárásváltozat] a ) Tionozás_f o szforjoent aszulf _iddal_

10,0 g (kb. 0,019 mól) 0,N-di-(tetrahidro-2-furoil)-noroximorfon-etilénketált (6. példa b. lépés) feloldunk 100 ml vízmentes piridinben, és a reakciókeveréket 2,52 g (0,011 mól) foszforpentaszulfid hozzáadása után 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml metilénkloriddal és 100 ml vízzel kirázzuk. A rétegeket választótölcsérben elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml metilénkloriddal újból extraháljuk. Az egyesitett metilénkloridos oldatokat jég jelenlétében 3 Ízben 30-30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként

7,5 g sárga olajat kapunk.

b ) Litiumaluminiumhidrides redukció

Az éLőző reakciólépésben kapott 3,75 g maradékot fel176929 oldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,57 g litiumaluminiumhicLrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakciótermék feldolgozását az

5. példa c) lépésével analóg módon végezzük. A terméket a klordtbrmos kivonat bepárlási maradékaként kapjuk.

c) Ketálhasitás

Az előző reakciólépésben kapott maradékot az 5. példa

d) lépésében ismertetett módon ketálhasitásnak vetjük alá. 1,0 g diasztereomer N-tetrahidrofurfuril-noroximorf on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 314-315°.

8. p é 1 d a '

N-(S-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid íc) el járás változat]

a) ^^i^7?o-<iormorf in és__N-(S-tetrahidrofurfurilJ-l£-hidroxi-dihidro2norizomorfin morfin^keverék^

14-Hidroxi-dihidro-normorfin és 14-hidroxi-dihidro—norizomorfin 2,89 g (0,01 mól) keverékét (készül 14-hidroxi-dihidro-morfinonnátriumbórhidriddel végzett redukciójával),

1,82 g (0,011 mól) S-tetrahidrofurfurilbromidot és 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonátot 40 ml dimetilformamidban 24 óra hosszat 100°-on keverünk. A reakciói® vérékét az

1. példával analóg módon feldolgozzuk, és 400 g kovasavgélen 80:20:1 arányú kloroform-metanol-tömény ammónia—eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket acetonból kristályosítjuk, és igy 1,45 g N-(S-tetrahidrofurfuril )-14- —hidroxi—dihidro—normojtfin és N— (S— tetrahidrofurfuril)—14 —

- 19 176929

-hidroxi-dihidro-norizomorfin keveréket kapunk, amely 208-210°on qlvad.

b) N-^S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidroklorid

1,35 g (0,0036 mól) N-(S— tetrahidrofurfuril )-14-hidroxi- —dihid ro-normorf in és N-(S-te trahidrofurfúri1)-14-hidroxi-dihidro-norizomorfin keveréket 8,2 g benzofenonnal és 1,5 g kálium-terc-butiláttal 100 ml vízmentes benzolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és 3 Ízben 10-10 ml 3 n sósavval extraháljuk. Az egyesített kivonatokat ammóniaoldattal meglugositjuk és afelszabaditott bázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kapott emulziót kovasavgélen leszivatjuk, a szüredék mindkét fázisát vála® tótölcsérben szétválasztjuk és a kloroformos fázist nát/ri.umszulfáton való szárítás után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot a 3. példával analóg módon aluminiumoxidon kromatografálással tisztítjuk.

A tisztított bázist hidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés 0,35 g. Olvadáspontja 320°, etanol és éter elegyéből átkristályositva bomlás közben 321°-on olvad.

9. példa

N-(R-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon és N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon diasztereomer keveréke íd) eljárásváltozatJ a ) N-Tet.rahidrof urf jp?il-noroxi.kodon-hidroklorid (diasztereomer keverék)

3,38 g (0,01 mól) noroxikodon-hidrokloridot az 1.példával analóg módon racém tetrahidrofurfurilbromiddal reagáltatva a diasztereomer N-tetrahidrofurfuril-noroxikodon20

-hidroklorid keveréket kapjuk, amely 253°-on olvad.

b ) Ét erhasdt. ájs

0,1 g N-tetrahidrofurfuril-noroxikodon-hidrokloridot (diasztereomer keverék) 1 g piridin-hidrokloriddal 30 percig 200°-on melegítünk. Lehűlés után a reakciókeveréket 2 ml vízben feloldjuk és hozzáadunk 1 g nátriumkarbonátot. Ezután a piridint vizgőzdesztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot 3 ízben azonos térfogatú kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, natriumszulf; on szárítjuk és vákuumban be pároljuk.

A kapott maradék N-(R-tetrahidrofurfuril)- és N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon keveréke, és R^-értékük 0,3, illetve 0,4.

10. példa

N-(R-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon és K-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon diasztereomer keveréke [f) élj árásváltozat] a ) -űiaceti 1,-N-te trahi drofurfúri 1 -noroximorf on _ldia.sz.ter eoiner^keverék^

A diasztereomer keveréket például 0 ,0^χ -diacetil-noroximorfon N-alkilezésével vagy a diasztereomer N-tetrahidrofurfuril-noroximorfon keverék O-acilezésével állíthatjuk elő. Olvadáspontja izopropanolból kristályosítva 160-161°.

b) Az_ac e ti 1 c s° jdort ok__l eha si.t ása

0,35 g diacetil-vegyületet (diasztereomer keverék) 7 ml metanollal es 7 ml 2 n nátriumhidroxid—oldattal 20 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, es hozzáadunk 20 ml 2 n ammóniumklorid—oldatot. Ezután 3 Ízben 20—20 ml kloroformmal ATtrqta)juk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton ezáritjuk és vákuumban bepároljuk. 250 g maradékot kapunk. Vékonyrétegkromatografálással az N-(R-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon R_f-értéke 0,3, az N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon R_f-értéke 0,4.

11. példa N-(S-Tetrahidrofurfuril)~noroximorfon N-(S-tetrahidrofurfuril )-noroximorfon-hidrokloridból

9,5 g N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidrokloxidot kirázunk 200 ml kloroformmal, 100 ml vízzel és ammóniaoldat feleslegével. Az elválasztott kloroformos fázis tartalmazza a hidrokloridból felszabadított N-(S-tetrahüro furfuril)-noroximorfont. Nátriumszulfáttal való szárítás után a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, A maradékot 55 ml kloroform és 6 ml metanol elegyében feloldjuk és az oldathoz 20 ml étert és 20 ml petrolétert adunk. Az oldatból az N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfon kristályosán kiválik, éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk,majd leszivatjuk és 80°-on szárítjuk. Kitermelés 8,0 g.A termék olvadáspontja az átkristályositás után is változatlanul 125°.

12. példa

N-(R-Tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidrobrpmid és N-(S-_ -tetrahidrofurfuril)-noroximorfon-hidrobromid diasztereomer keveréke

Az 1. példában kapott 1,5 g diasztereomer hidroklorid keveréket a 11. példával analóg módon átalakítjuk a diasztereomer bázisok keverékévé, amelyik a kloroformos kivonat bepárlási maradéka. Ezt a maradékot körülbelül 10 ml alko holos oldatban 65 %-os hidrogénbiomiddal kissé megsavanyitjuk és zavarosodba kezdetéig étert adunk hozzá. A diasztereomer hidrobromidok 1,0 g-nyi keverékét kapjuk, olvadáspontja 325°.

Gyógyszerkészítmények

A) példa

Tablett ák összetétel:

találmány szerinti hatóanyag	2Q,0 mg
tejcukor	120,0 mg
kukoricakeményitő	50,0 mg
kolloid kovasav	2,0 mg
oldható keményítő	5,0 mg
magnéziumsztearát	3,0 mg 200,0 mg

Előállítás:

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, és az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk.

A granulátum szárítása után hozzáadjuk a maradék segédanyagot és a keveréket tablettákká préseljük.

B) példa

Drazsék

Összetétel:

találmány szerinti hatóanyag •	15,0 mg
tejcukor	100,0 .mg
kukoricakeményitő	95,0 mg
kolloid kovasav	2,0 mg

•ldható keményítő magnéziuméztearát

Előállítási

5,0 mg

3,0 mg

220,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagokkal az A) példában leirt módon tabletta-magokká préseljük, és ezt cukorral, talkummal és arabmézgával ismert módon drazsirozzuk.

C) példa

Kúpok összetétel:

találmány szerinti hatóanyag tejcukor kupalapanyaggal kiegészítve

10,0 mg

150,0 mg

1,7 g-ra.

Előállítás:

A hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük, és a keveréket a megolvasztott kupalapanyagba szuszpendáljuk és homogenizáljuk. A szuszpenziót hütött kupformákba kiöntjük.

D) példa

Ampullák össze tétel:

találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg nátriumklorid 10,0 mg kétszer desztillált vízzel kiegészítve 1,0 ml-re.

Előállítás:

A hatóanyagot és a nátriumkloridot feloldjuk a desztillált vízben és az oldatot sterilen ampullákba töltjük.

- 24 E) példa

Cseppek összetételi találmány szerinti hatóanyag p—hidroxi—benzoesav—metilészter p-hidroxi-benzoesav-propilészter ionmentesitett vízzel kiegészítve

0,70 g

0,07 g

0,03 g

100,00 ml-re.

Előállítási

A hatóanyagot és a tartósítószereket feloldjuk az ionmentesitett vízben, az oldatot szűrjük, és 100 ml-es palackokba töltjük.

Claims

1. Eljárás N-(R-tetrahidrofurfuril)-nqroximorfon

N-/S-tetrahidrofurfuril/-noroximorfon, ezek keverékének és savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) II képletű (-)-noroximorfont egy III általános képletű tetrahidrofurfuril-származékkal reagáltatunk - ebben a képletben X anionosan lehasitható csoportot, előnyösen halogénatomot, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatomot, arilszulfoniloxi- vagy alkilszulfoniloxi-csoportot vagy [a] képletű (+)-kámfor-B-szulfonilozi-csoportót jelent - vagy

b) egy IV általános képletű kétált - ebben a képletben

Z két álcsoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó bisz-alkoxi—csoportot vagy 2—4 szénatomos ®,u7—dioxi—alkilén—csoportot, elsősorban etiléndioxi—csoportot jelent - savval kétálhasitásnak vetünk alá, vagy

c) egy V képletű K-tetrahidrofurfuril-7,8-dihidro-14- 25

-hidroxi-normorfint, illetve N-tetrahidrofurfuril-7,8-dihidro-14-hidroxi-norizomorfint oxidálunk, illetve dehidratálunk, vagy

d) egy VI általános képletű vegyülettől - ebben a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkoxialkil-csoportot, előnyösen metoximetil-csoportot jelent - savas vagy lúgos körülmények között az étercsoportot lehasitjúk, vagy

e) egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alifás, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot, elsősorban acetil-, benzoil- vagy tetrahidro-2-furoil-csoportot jelentenek, de egyikük hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és Y oxigénatomot vagy ketálcsoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó bisz-alkoxi-csoportot vagy 2-4 szénatomos -dioxialkilén-csoportot, elsősorban etiléndioxi-csoportot jelent - savval hidrolizálunk, vagy

f) egy VIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R^ és R² az e/ változatban megadott jelentésűek - lúgosán hidrolizálunk, és kívánt esetben egy a/, b/, c/, d/, e/ vagy f/ eljárásváltozattal kapott terméket savaddíciós sójává alakítunk és/vagy egy diasztereomer keveréket a megfelelő izomerekre bontunk.

2, Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy III képletű tetrahidrofurfuril—származékként optikailag aktív vegyületet használunk.

— 26 —

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatos itási módja azzal jellemezve, hogy racém tetrahádrofurfuril-származékot használunk.'

4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.

5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve^ hogy a reakciót -10°C és az alkalmazott oldószer vagy oldószere légy forráspontja közötti hőmé? sékleten végezzük.

6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N-alkilezést savmegkötőszer jelenlétében végezzük.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként amin|, fémkarbonátot, fémhidrogénkarbonátot, fémhidroxidot vagy -oxidot alkalmazunk.

8. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja hatóanyagként N-(R-tetrahidrofurfuril)-noroximorfont és/vagy N-(S-tetrahidrofurfuril)-noroximorfont vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve,hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.