MXPA04009857A - Derivados de ester con un acido decahidroisoquinoli-3-carboxilico como analgesicos. - Google Patents

Abstract

De esta manera, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I). La presente invencion proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un desorden neurologico. La presente invencion proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de dolor o migrana. (ver formula I).

Description

DERIVADOS DE ESTER DE UN ACIDO DECAHIDROISOQUINOLIN-3- CARBOXILICO COMO ANALGESICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a novedosas formas de promedicamento de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1-(2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, a composiciones farmacéuticas conteniendo las formas de promedicamento y a métodos para usar las formas de promedicamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La patente estadounidense no. 5,670,516 describe que ciertos derivados de decahidroisoquinolina son antagonistas de receptores de A PA y como tales son útiles en el tratamiento de muchas condiciones diferentes, incluyendo dolor y migraña. Además, WO 01/02367 A3, publicada el 1 de enero de 2001, describe formas de promedicamento de diéster del antagonista de GluR5 selectivo ácido 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-carboxi)fenil)metil)-1 ,2, 3,4,4a, 5,6,7, 8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico. Un objetivo de la presente invención es proporcionar monoésteres de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1-(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, los cuales proporcionan una biodisponibilidad mejorada del monoácido padre en el paciente. Además, un objetivo de la presente invención es proporcionar monoésteres de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- decahidroisoquinoün-3-carboxílico, los cuales son convertidos substancialmente al monácido padre en el paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto ahora que los novedosos monoésteres del monácido, ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil- 1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, proporcionan una biodisponibilidad significativamente mejorada del monácido como se compara con aquélla provista por la administración del monácido por sí mismo. Además, los monoésteres son convertidos substancialmente al monoácido en el paciente. El monoácido es descrito en la patente estadounidense 5,670,516, emitida el 23 de septiembre de 1997. De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I: en donde R representa C^-Cz0 alquilo, C2-C6 alquenilo, Ci-C6 alquil-arilo, Ci-Ce alquil-(C3-C10)cicloalquilo, Ci-C6 alquil-N.N-d-Ce dialquilamina, C,- C6 alquil-pirrolidina, C^Ce alquil-piperidina, C^Ce alquil-morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona además un método para antagonizar el receptor de AMPA o GluR5, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden neurológico, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de dolor o migraña, el cual comprende administrar a un paciente en necesidd del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden neurológico. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor o migraña.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente, el término "promedicamento" se refiere a un derivado de monoéster de un medicamento funcional de ácido carboxílico, dicho derivado, cuando es administrado a un paciente, es convertido en el monácido (medicamento). El corte hidrolítico químico y/o enzimático de los compuestos de la presente invención ocurre en tal manera, que el ácido monocarboxílico padre (medicamento) es liberado. Como se usa en la presente, el término "Compuesto A" se refiere a ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico. Como se usa en la presente, el término "Compuesto B" se refiere a etil éster de ácido 6-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico. Como se usa en la presente, el término "Compuesto C" se refiere a 2- etil-butil éster de ácido 6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico. Como se usa en la presente, el término "Compuesto D" se refiere a isobutil éster de ácido 6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil-decahidro-isoquinolín-3-carboxílico Como se usa en la presente, el término "Compuesto E" se refiere a 3- metil-butil éster de ácido 6-[2-(2H-tetrazol-5-il)etil-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico. Como se usa en la presente, el término "Compuesto F" se refiere a decil éster de ácido 6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico. Como se usa en la presente, el término "C1-C4 alquilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada, de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares. Como se usa en la presente, el término "C^-C6 alquilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no está limitada a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n- exilo y similares. Se entenderá que el término "C C alquilo" es incluido dentro de la definición de "Ci-C6 alquilo". Como se usa en la presente, el término "C C10 alquilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, pero no está limitada a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y similares. Se entenderá que los términos "CrC4 alquilo" y "Ci-C6 alquilo" están incluidos dentro de la definición de "C^do alquilo". Como se usa en la presente, el término "C^-C2o alquilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-metilpentilo, 2-eti Ibutil o , n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-nonadecilo, n-eicosilo y similares. Se entenderá que los términos "C1-C4 alquilo", "d-C6 alquilo" y " - o alquilo" están incluidos dentro de la definición de "d-C2o alquilo". Como se usa en la presente, los términos "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo, respectivamente. Como se usa en la presente, el término "C2-C6 alquenilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, insaturada teniendo desde dos hasta seis átomos de carbono. Los grupos C2-C6 alquenilo incluyen etenilo (también conocido como vinilo) , 1 -metiletenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 1 -hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo y similares. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico monovalente que contiene uno o más anillos fenilo fusionados o no fusionados, e incluye, por ejemplo, fenilo, 1 - o 2-naftilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 1 , 2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Como se usa en la presente, el término "d-C6 alquil-arilo" se refiere a una cadena alfiática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene un grupo arilo unido a la cadena alifática. Están incluidos dentro del término "Ci-C3 alquil-arilo" los siguientes: y similares. Como se usa en la presente, el término "(C3-Ci 0)cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburo saturada conteniendo desde tres hasta diez átomos de carbono. Los grupos de C3-Ci 0 cicloalquilo normales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, clclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Se entiende que "(C3-C8)cicloalquilo" y "(C -Ce)cicloalquilo" están incluidos dentro del término "(C3-Ci o)cicloalquilo". Como se usa en la presente, el término "d-Ce alquil-(C3-C10)cicloalquilo" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene un (C3- C10)cicloalquilo unido a la cadena alifática. Están incluidos dentro del término "Ci-C3 alquil-(C3-C10)cicloalquilo" los siguientes: y similares. Como se usa en la presente, el término "N. -Ci-Ce dialquilamina" se refiere a un átomo de nitrógeno substituido con dos cadenas alifáticas lineales o ramificadas, monovalentes, saturadas de 1 a 6 átomos de carbono. Están incluidos dentro del término "N,N-d-C6 dialquilamina" -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 y similares. Como se usa en la presente, el término "Ci-C6 alquíl-N.N-C^Ce dialquilamina" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene una N,N-0-,-Ce dialquilamina unida a la cadena alifática, Están incluidos dentro del término "N,N-C-|-C6 dialquilamina" los siguientes: y similares. Como se usa en la presente, "Ci-C6 alquil-pírrolidina" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene una pirrolidina unida a la cadena alifática. Están incluidas dentro del alcance del término "Ci-C6 alquil-pírrolidina" las siguientes: y similares. Como se usa en la presente, el término "d-C6 alquil-piperidina" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada, de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene una piperidina unida a la cadena alifática. Están incluidas dentro del alcance del término "Ci-C6 alquil-piperidína" las siguientes: y similares. Como se usa en la presente, el término "CrC6 alquil-morfolina" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, monovalente, saturada de 1 a 6 átomos de carbono, la cual tiene una morfolina unida a la cadena alifática. Están incluidas dentro del alcance del término "Ci-C6 alquil-morfolina" las siguientes: y similares. Los compuestos de la presente invención contienen un anillo de tetrazol, el cual es conocido por existir como estructuras tautoméricas. El tetrazol, que tiene el doble enlace en el átomo de nitrógeno en la posición 1 y el hidrógeno en el átomo de nitrógeno en la posición 2, es llamado como 2H tetrazol y es representado por la siguiente estructura.

La forma tautomérica correspondiente en donde el hidrógeno está en el átomo de nitrógeno en la posición 1 y el doble enlace en el átomo de nitrógeno en la posición 4, es llamada como 1H-tetrazol. El 1H-tetrazol es representado por la siguiente fórmula.

Las mezclas de los dos tautómeros son referidas en la presente como 1 (2)H-tetrazoles. La presente invención contempla ambas formas tautoméricas así como la combinación de los dos tautómeros. La designación refiere a un enlace que sobresale hacia delante del plano de la página. La designación " "-min » se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. Esta invención se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. Esta invención incluye los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico, el cual puede reaccionar con cualquiera de una variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I, las cuales son substancialmente no tóxicas para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable. Tales sales también son conocidas como sales de adición de ácido. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofsfato, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, hidrocloruro, dihidrocloruro, isobutirato, capropato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1 ,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son aquéllas formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y aquéllas formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico, ácido oxálico, ácido triofluoroacético y ácido metanosulfónico. Se debería reconocer que eí contra ion particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención usualmente no es de una naturaleza crítica, siempre y cuando la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contra ión no contribuya cualidades no deseadas a la sal como un todo. Se entiende además que tales sales pueden existir como un hidrato. Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero teniendo diferentes estructuras tridimensionales, las cuales no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales son llamadas configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoísómeros, cuyas moléculas son imágenes de espejo que no se pueden superponer unas a otras. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro diferentes grupos. Como se usa en la presente, el término "diastereómeros" se refiere a estereoísómeros los cuales no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros los cuales tienen una configuración diferente en un solo centro quiral son referidos en la presente como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación "racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero según se compara con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiómerico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual es encontrado usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la proporción inicial de los dos enantiomeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 50:30 es lograda, el ee con respecto al primer enantiómero es 25%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee de más de 90% es preferido, un ee de más de 95% es muy preferido y un ee de más de 99% es muy especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es determinado fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía de gases o líquidos de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral, levigante apropiados y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los enantiomeros de compuestos de fórmula I pueden ser resueltos por alguien de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas estándares bien conocidas en la técnica, tal como aquéllas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Enantiómeros , racematos y resoluciones) , John Wiley and Sons, I nc. , 1 981 . Los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existi r en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros q uirales, los com puestos de la presente invención ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de d iastereómeros. Todos esos racematos, enantiómeros y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención . Los términos "R" y "S" son usados en la presente como se usan comúnmente en la qu ímica orgánica para denotar la configuración específica de un centro quiral . El término "R" (rectus) se refiere a aquella config uración de un centro quiral con una relación en dirección de las manecil las del reloj de prioriades de grupo (más alta a seg unda más baja) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja). El término "S" (sinister) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación en contra de la dirección de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (más alta a segunda más baja) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja . La prioridad de grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoq uím ica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice" (Nomenclatura de compuestos orgánicos: Principios y práctica" (J . H . Fletcher, et al. , eds. , 1 974) en las páginas 1 03-120.

Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por alguien de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquéllos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos), John Wiley and Sons, Inc., 1994, Capítulo 7, Separación de estereoisómeros. Resolución, Racemización, y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Enantiómeros, Racematos y resoluciones), John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden ser preparados mediante síntesis estereoespecíficas usando materiales de inicio enantiomérica y geométricamente puros, o enantiomérica y geométricamente enriquecidos. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden ser resueltos y recubertor por técnicas tales como cromatografía en fases estacionarias quirales, resolución eznimática o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados para ese propósito. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para alguien de habilidad ordinaria en la técnica. De manera más específica, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados químicamente, por ejemplo, mediante las siguientes rutas sintéticas expuestas en el Esquema a continuación. Sin embargo, la siguiente discusión no pretende ser limitante para el alcance de la presente invención en manera alguna. Por ejemplo, los pasos sintéticos específicos para la ruta descrita en la presente, pueden combinarse en diferentes maneras para preparar los compuestos de Fórmula I. Todos los substituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se define previamente. Los reactivos y materias primas están fácilmente disponibles para alguien de habilidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, ciertas materiales primas pueden ser preparadas por alguien de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos descritos en las patentes estadounidenses nos. 5,356,902 (emitida el 18 de octubre de 2004) y 5,446,051 (emitida el 29 de agosto de 1995) y 5,670,516 (emitida el 23 de septiembre de 1997), cuyos contenidos completos son incorporados en la presente por referencia. Otros reactivos y materias primas necesarios para los procedimientos a continuación pueden hacerse mediante procedimientos que son seleccionados de técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y los procedimientos descrots en los Ejemplos, incluyendo cualquier procedimiento novedoso.

Esquema I Compuesto A Fórmula I En el Esquema I , el compuesto A es esterificado para proporcionar el monoéster de fórm ula I bajo cond iciones estándares bien conocidas en la técn ica. Por ejemplo , el compuesto A es disuelto en u n solvente orgánico adecu ado y es tratado con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados incluyen , alcohol metílico, alcohol etílico , alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol isobutílico , alcohol t-butílico, alcohol pentílico, alcohol isopentílico, alcohol hexílico, alcohol 3-metilpentílico, alcohol 2-eti lbutílico, alcohol n-heptílico, alcohol n-octíl ico, alcohol decíl ico y sim ilares. La reacción es calentada a aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C durante aproxi madamente 4 horas hasta aproximadamente 1 6 horas . El producto es aislado entonces y es purificado usando técn icas bien conocidas para alg uien de habi lidad ordinaria en la técn ica, ta l como técnicas de extracción y cromatog rafía. Por ejem plo, la reacción anterior es enfriada, dil u ida con un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo , lavada con bicarbonato de sodio saturado, salm uera , secada sobre su lfato de magnesio an hidro, filtrada y concentrada bajo vacío para proporcionar el com puesto de fórmula I . Este material puede ser purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un levigante adecuado, tal como acetato de etilo/hexano. De manera alternativa, el compuesto A es dis uelto en un solvente orgánico adecuado y es tratado con un exceso de cloruro de tion ilo . Ejemplos de solventes orgánicos adecuados son alcohol metílico anhidro, alcohol etílico, alcohol propílico, alchol isoproílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico, alcohol t-butílico , alcohol pentílico, alcohol isopentílico, alcohol hexílico , alcohol 3-metilpentílico, alcohol 2-etilbutílico, alcohol n-heptíl ico, alcohol n-octílico, alcohol decílico y similares. La solución es agitada a reflujo durante aproxim adamente 1 a 3 horas y a tem peratura ambiente durante aproximadamente 8 hasta 16 h. La mezcla es concentrada entonces bajo vacío y el residuo es purificado en una manera análoga a los procedimientos descritos antes para proporcionar el m onoéster de promedicamento de fórm ula I . Las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I son preparadas fácilmente por algu ien de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares. Por ejem plo, el producto anterior es suspendido en dietil éter, el cual ha sido saturado con gas HCI. La mezcla es agitada durante aproximadamente 1 a 3 horas. El precipitado es filtrado y lavado entonces con dietil éter bajo vacío para proporcionar la sal farmacéuticamente aceptable del monoéster de promedicamento de fórmula I. Los siguientes ejemplos representan las síntesis normales de los compuestos de fórmula I como se describió antes de manera general. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar la invención en manera alguna. Los reactivos y materias primas están fácilmente disponbiles para alguien de habilidad ordinaria en la técnica, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" o "eqiv." Se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "G se refiere a litros; "mi" se refiere a mililitros; "µ?" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moleS; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos"; "h" se refiere a horas; "°C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía de líquidos de alto rendimiento; "d" se refiere a partes por millón campo debajo de tetrametilsílano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a ?,?-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de metilo; "aq" se refiere a acuoso; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "¡PrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a ter-butil metil éter y "RT" se refiere a temperatura ambiente.

Ejemplo 1 2-etil-butil éster de ácido 6-f2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-etiH-decahidro-isoquinolin- 3-carboxílico A una solución de 2.5 g (8.4 mmol) de monohidrato de ácido 6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico (preparado como se describe en J. Med. Chem. 39 (11), pp. 2232-2244, (1996) o la patente estadounidense no. 5,670,516 (emitida el 23 de septiembre de 1997)) en 20 mi de 2-etil-1 -butanol, se adicionan 6.8 mi (92.8 mmol) de cloruro de tionilo. La solución es agitada a 120°C durante 3 h. La mezcla es concentrada a vacío y el residuo es lavado con etil éter. El residuo es purificado por SPE (Oasis HLB) para dar el compuesto de título. Espectro de masa de electroatomización: M+1 = 364.

Ejemplo 2 Isobutil éster de ácido 6-f2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidro-isoqu¡nol¡n-3- carboxílico Se preparó de acuerdo con los procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, anterior, usando 20 mi de 2-metil-1 -propanol para dar el compuesto de título. Espectro de masa de electroatomización: M + 1 = 336.

Ejemplo 3 3-metil-butil-éster de ácido 6-r2-(2H-tetrazol-5-il)-etil1-decahidro- isoquinolin-3-carboxílico Se preparó de acuerdo con los procedimientos esencialmente como se describió en el Ejemplo 1, anterior, usando 20 mi de 3-metil-1 -butanol para dar el compuesto de título. Espectro de masa de electroatomización: M + 1 = 350.

Ejemplo 4 Decil éster de ácido 6-G2-? H-tetrazol-5-il)-etill-decahidro-¡soquinolin-3- carboxílico Una solución de 2.5 g (8.4 mmol) de monohidrato de ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-ii)-etil]-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico en 50 mi de alcohol decílico saturado con cloruro de hidrógeno (g) es calentado a 120°C durante la noche. La mezcla es concentrada a vacío y el residuo es purificado mediante SPE (Oasis HLB) para dar el compuesto de título. Espectro de masa de electroatomización: M+1 = 420.

Ejemplo 5 Etil éster de ácido 6-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etill-decahidro-isoquinolin-3- carboxílico Una solución de 6.0 g (21.5 mmol) de monohidrato de ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico en 70 mi de etanol saturado con cloruro de hidrógeno (g) es calentada a reflujo durante la noche. La mezcla es concentrada a vacío, suspendida en dietil éter y nuevamente concentrada a vacío. El residuo es suspendido en dietil éter y es calentado a reflujo durante 3 h. El sólido es filtrado y enjuagado con dietil éter para dar 7.4 g (100%) del compuesto de título. Espectro de masa de electroatomización: M + 1 = 308.

Aspectos particulares de los compuestos de Fórmula I: La siguiente lista expone varios agrupamientos de substituyentes particulares de los compuestos de Fórmula I. Se entenderá que los compuestos de Fórmula I que tienen tales substituyentes particulares representan aspectos particulares de la presente invención. Se entenderá además que cada uno de estos agrupamientos pueden combinarse con otros agrupamientos provisto, para crear todavía aspectos particulares adicionales de la presente invención. Así, un aspecto particular de los novedosos compuestos de Fórmula I es uno en donde: (a) R representa C-,-C10 alquilo, C2-C6 alquenilo, Ci-C6 alquil-arilo, C,-C6 alquil-(C3-C10)cicloalqu¡lo, ( Ce alquil-N,N-C.,-C6 dialquilamina, Ci-Ce alquil-pirrolidina, Ci-C3 alquil-piperidina, Ci- C6 alquil-morfolina; (b) R representa C-i-C-,? alquilo o C2-C6 alquenilo; (c) R representa ?-|-?10 alquilo o C^-Ce alquil-arilo; (d) R representa C-i-C-,? alquilo o C^-C6 alquil-(C3-C10)cicloalquilo; (e) R representa C1-C10 alquilo o CrC6 alquil-N,N-Ci-C6 dialquilamina; (f) R representa (- do alquilo o C!-Ce alquil-pirrolidina; (g) R representa C-I-C-IO alquilo o C-|-C6 alquil-piperidina; (h) R representa C^-C 0 alquilo o Ci-C6 alquil-morfolina; (i) R representa C1-C 0 alquilo; (j) R representa 2-etil butilo, isobutilo, 3-metil butilo, decilo o etilo; o (k) R representa etilo.

Resultados farmacológicos Los siguientes datos in vivo en ratas, perros y monos, ejemplifican la mejora en biodisponibilidad de los promedicamentos de monoéster de la presente invención sobre el monoácido de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico. El porcentaje de biodisponibilidad es determinado usando la siguiente ecuación: AUC p.o. x dosis i.v. x 100 = % de biodisponibilidad AUC i.v. dosis p.o. en donde AUC representa el área bajo la curva, p.o. representa dosis oral e i.v. representa dosis intravenosa.

Biodisponibilidad en perros: A perros beagle (2 machos y 1 hembra) se les administró una dosis oral y posteriormente una dosis iv de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (10 mg/kg p.o.; 1 mg/Kg i.v.) para determinar la biodisponibilidad oral. Subsecuentemente, a los mismos tres perros se les administra una dosis oral de 10 mg/kg de un promedicamento de éster (por ejemplo etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, sal de HCL) para determinar si el promedicamento aumentaría la biodisponibilidad del ácido padre. Las concentraciones de plasma de ácido ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico son determinadas por LC/MS/MS.

Métodos de estudio: Fase viva: Se disuelve ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCl) en hidróxido de sodio diluido para administración oral (30 mg/ml) y en 10% etanol/agua para administración iv (10 mg/ml). El etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, sal de HCl es disuelto en agua para administración oral (30 mg/ml). Los perros pesaron entre 12 a 15 kg.

Resultados: La biodisponibilidad oral para ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico fue determinada por ser 18% en perros. Cuando se administró etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1, 2, 3,4,4a, 5,6,7, 8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCl), la biodisponibilidad aumentó a 33.1%. El uso de la forma de promedicamento de etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1, 2,3,4,4a, 5,6, 7, 8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCl), proporcionó aproximadamente un aumento de 2 veces en la biodisponibilidad sobre el ácido padre. La tabla 1 a continuación resume los parámetros farmacocinétícos encontrados para los Compuestos A y B, siguiendo 1 mg/kg de administración (i.v.) o 10 mg/kg de administración (p.o.) a perros beagle.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de Compuesto A en perros beagle después de una dosis de 1 mq/kg de Compuesto A ?.?.') v una dosis de 10 mg/kg de Compuesto A o el promedicamento de etil éster, Compuesto B (P-Q-) Biodisponibilidad en ratas A ratas Fischer macho se administraron ya sea una dosis oral o iv de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- decahidroisoquinolin-3-carboxilico (30 mg/kg p.o.; 10 mg/kg i.v.) para determinar la biodisponibilidad oral. A un grupo separado de ratas se administra una dosis oral de 10 mg/kg de un promedicamento de éster (por ejemplo, etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil- 1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, sal de HCI) para determinar si el promedicamento aumentaría la biodisponibilidad del ácido padre. Las concentraciones de plasma de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico son determinadas por LC/MS/MS.

Métodos de estudio: Fase viva: Acido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCI) es disuelto en hidróxido de sodio diluido para administración oral (15 mg/ml) y en 10% etanol/agua para administración iv (10 mg/ml). Etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, sal de HCI es disuelto en agua para administración oral (15 mg/ml). 344 ratas Fischer macho pesando entre 218 a 244 g son utilizadas. Las muestras de plasma son recolectadas a 0.5, 1,2,4,6,8,10 y 24 h (4 ratas por punto en el tiempo).

Resultados: La biodisponibilidad oral para ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico fue determinado por ser 3.6% en ratas. Cuando se administró etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-¡l)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCI), la biodisponibilidad aumentó a 17.7%. El uso de la forma de promedicamento etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCI), proporcionó aproximadamente un aumento de 5 veces en la biodisponibilidad sobre el ácido padre. La tabla 2 a continuación resume los parámetros farmacocinéticos encontrados para los Compuestos A y B, siguiendo la administración de 10 mg/kg (i.v.) o administración de 30 mg/kg (p.o.) a ratas Fisc er.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de Compuesto A en ratas Fischer después de una dosis de 10 mg/kg de Compuesto A o el promedicamento de éster, Compuesto B.* Biodisponibilidad en monos cynomolgus A dos monos macho y dos hembras se administran una dosis oral y posteriormente una iv de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5- íl)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (oral: 3 mg/kg; iv: 0.3 mg/kg) para determinar la biodisponiblidad oral. A los mismos animales también se administran subsecuentemente una dosis oral de 3 mg/kg de etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5- ¡l)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico para determinar si la forma de promedicamento de éster aumenta la biodisponibilidad del ácido padre. Las concentraciones de plasma del ácido padre son determinadas por LC/MS/MS.

Diseño de estudio A cuatro monos cynomolgus (2/sexo) se administra una sola dosis oral de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decah¡droisoqu¡nolin-3-carboxílico (3 mg/kg) en el día 0, una sola dosis iv de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,48,5,6,7, 8, 8a-decahidro¡soquinolin-3-carboxílico (0.3 mg/kg) en el día 4 y una sola dosis oral de etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (3 mg/kg) en el día 8. Muestras de sangre son recolectadas a 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 8 horas después de la dosis para dosificación oral y 0.167, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3 y 4 horas después de la dosis para dosificación iv. Las soluciones de dosificación tanto para el ácido como el éster son preparadas en 0.9% cloruro de sodio.

Resultados: La biodisponibilidad oral para ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico fue determinada como 4.5% en monos. Cuando se administró etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-il)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCI), la biodisponibilidad aumentó a 11.4%. El uso de la forma de promedicamento de etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-ii)etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- decahidroisoquinolin-3-carboxílico (sal de HCI), proporcionó aproximadamente un aumento de 2.5 veces en la biodisponibilidad sobre el ácido padre). La tabla 3 a continuación resume los parámetros farmacocinéticos encontrados para los Compuestos A y B, siguiendo la administración i.v. u oral para monos cynomolgus.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de Compuesto A en monos cynomolgus después de una dosis i.v. v p.o. de Compuesto A o el promedicamento de éster, Compuesto B La presente invención proporciona además un método para antagonizar los receptores de AMPA o GluR5, de la clase mayor de receptores de aminoácidos excitadores, la cual comprende administrar a un paciente, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La estimulación excesiva o inapropiada de receptores de aminoácidos excitadores conduce a daño o pérdida de neuronas por medio de un mecanismo conocidos como excitotoxicidad. Este proceso ha sido sugerido por mediar la degeneración neuronal en una variedad de desórdenes y condiciones neurológicos. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal hace la cesación de estos procesos neurológicos degenerativos un importante objetivo terapéutico. Por ejemplo, la excitotoxicidad de receptores de aminoácidos excitadores ha sido implicada en la patofisiología de numerosos desórdenes neurológicos, incluyendo la etiología de déficits cerebrales subsecuentes a cirugía de derivación cardíaca e injertos, apoplejía, isquemia cerebral, lesiones de médula espinal que resultan de trauma o inflamación, hípoxia perinatal, paro cardíaco y daño neuronal hipoglicémico. Además, la excitotoxicidad ha sido implicada en condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, mal de Huntington, ataxias hereditarias, demencia inducida por AIDS, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson inducida por medicamento e idiopática, así como daño ocular y retinopatía. Otros desórdenes neurológicos implicados con la excitotoxicdad y/o disfunción de glutamato incluyen espasticidad muscular incluyendo temblores, tolerancia y retiro de medicamento, edema cerebral, desórdenes convulsivos incluyendo epilepsia, depresión, ansiedad y desórdenes relacionados con ansiedad, tales como síndrome de tensión post-traumática, disquinesia tardía y psicosis relacionada con depresión, esquizofrenia, desorden bipolar, manía e intoxicación o adicción a medicamento (ver de manera general las patentes estadounidenses nos. 5,446,051 y 5,670,516). Los antagonistas de receptores de aminoácidos excitadores también pueden ser útiles como agentes analgésicos y para tratar o prevenir varias formas de dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza de amontonamiento, dolor de cabeza tipo de tensión y dolor de cabeza diario crónico. Además, la solicitud de patente internacional publicada WO 98/45720 reporta que la excitotoxicidad de receptores de aminoácidos excitadores participa en la etiología de estados de dolor agudos y crónicos incluyendo dolor severo, dolor incurable, dolor neuropático, dolor post-traumático. También es sabido que los ganglios trigeminales y sus rutas de nervios asociadas, están asociados con sensaciones dolorosas de la cabeza y cara, tal como dolor de cabeza y, en particular, migraña. Moskowitz (Cephalgia, 12, 5-7, (1992) propuso que disparadores desconocidos estimulan los ganglios trigeminales, los cuales a su vez enervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos a partir de axones que enervan la vasculatura. Estos neuropéptidos inician una serie de eventos que conducen a la inflamación neurogénica de las meninges, de lo cual una consecuencia es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por sumatríptano en dosis similares a las requeridas para tratar migraña aguda en humanos. Sin embargo, tales dosis de sumatriptano están asociadas con contraindicaciones como un resultado de las propiedades vasoconstrictoras concomitantes del sumatriptano (ver Maclntyre, P.D., et al., British Journal oí Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992); Chester, A.H., et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990); Conner, H.E., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)).

Recientemente, se ha reportado que los cinco miembros del subtipo cainato de receptores de glutamato ionotrópicos son expresados en neuronas de ganglios trigeminales de rata, y en particular, altos niveles de GluR5 y KA2 han sido observados (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)). Como tal, la migraña presenta todavía otro desorden neurológico, el cual puede ser implicado con la excitotoxicidad de receptores de glutamato. Se cree que el uso de un agente neuroprotector, tal como un antagonista de receptor de aminoácido excitador, es útil para tratar o prevenir todos los desórdenes antes mencionados y/o para reducir la cantidad de daño neurológico asociado con estos desórdenes. Por ejemplo, los estudios han mostrado que los antagnoistas de receptores de AMPA son neuroprotectores en modelos de isquemia focal y global. El antagonista de receptor de AMPA competitivo NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]quinoxalina) ha sido reportado efectivo para prevenir el daño isquémico global y focal. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Los antagonistas de receptores de AMPA no competitivos GKYI 52466 han mostrado ser un agente neuroprotector efectivo en modelos de isquemia global de ratas. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). La publicación de solicitud de patente europea no. 590789A1 y las patentes estadounidenses nos. 5,446,051 y 5,670,516 describen que ciertos compuestos de derivados de decahidroisoquinolina son antagonistas de receptores de AMPA y, como tales, son útiles en el tratamiento de una multitud de condiciones de desórdenes, incluyendo dolor y dolor de cabeza de migraña. WO 98/45270 describe que ciertos compuestos de derivados de decahidroisoquinolina son antagonistas selectivas del receptor de ¡GluR5 y son útiles para el tratamiento de varios tipos de dolor, incluyendo dolor severo, crónico, intratable y neuropático. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para tratar desórdenes neurológicos, como se discute antes. Tales compuestos podrían resolver una necesidad sentida desde hace mucho tiempo de tratamientos seguros y efectivos para desórdenes neurológicos, sin efectos laterales concomitantes. De esta manera, la presente invención proporciona además un método para el tratamiento de un desorden neurológico, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Más particularmente, la presente invención proporciona además un método para el tratamiento de dolor o migraña, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. El tratamiento de desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas es promovido por ello. Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, conejillo de Indias, rata, perro, mono o humano. Se entiende que el paciente preferido es un humano. El término "trata" (o "tratar"), como se usa en la presente, incluye su significado generalmente aceptado, el cual abarca prohibir, prevenir, restringir y disminuir, detener o revertir la progresión, severidad, de un síntoma resultante. Como tal, los métodos de esta invención abarcan tanto administración terapéutica como profiláctica.

Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, sobre adminsitración de dosis única o múltiple al paciente, el cual proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnóstico o tratamiento. Una cantidad efectiva puede ser determinada fácilmente por el médico tratante, como alguien experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y al observar los resutlados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la cantidad o dosis efectiva de compuesto administrado, una variedad de factores es considerada por el médico tratante, incluyendo pero no limitando a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado de o involucramiento o la severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una dosis diaria normal contendrá desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. De preferencia, las dosis diarias serán aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg. Para efectuar el tratamiento de un paciente afligido con una condición, enfermedad o desorden descrito antes, un compuesto de fórmula (I) puede ser administrado en cualquier forma o modo, el cual hace al compuesto de monoácido padre biodisponible en cantidades efectivas, incluyendo las rutas orales y parenterales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administradas de manera oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, bucal y similares. De manera alternativa, el compuesto puede ser administrado mediante infusión continua. La administración oral generalmente es preferida. Un experto en la técnica de preparar formulaciones, puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el estado de enfermedad a ser tratado, la etapa de la enfermedad y otras circunstancias relevantes. Se entenderá por el lector experto, que todos los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar sales, y que las formas de sales de farmacéuticos son usadas comúnmente, con frecuencia debido a que son cristalizadas y purificadas más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los farmacéuticos descritos antes como sales es contemplada en la descripción en la presente, y con frecuencia es preferida, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos son incluidos en los nombres de ellos. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define antes en la presente y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas son preparadas mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Para hacer las composición de la presente invención, el ingrediente activo usualmente será mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, y puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, cachéis, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos conteniendo, por ejemplo, hasta 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, geltaina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metil celulosa, metil y propil hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones son formuladas, de preferencia, en una forma de dosificación de unidad, cada dosificación contiene desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, más preferiblemente aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 25 mg) del ingrediente activo. El término "forma de dosificación de unidad" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en manera alguna.

Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Los ingredientes anteriores se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg .

Formulación 2 Las tabletas conteniendo cada una 60 mg de ingrediente activo, son hechas como sigue: El ingrediente activo, almidón y celulosa son pasados a través de un tamiz estadounidense de malla no. 45 y se mezclaron profundamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales son pasados entonces a través de un tamiz estadounidense de malla no. 14. Los gránulos así producidos son secados a 50°C y pasados a través de un tamiz estadounidense de malla no. 18. El carboximetil almidón de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz estadounidense de malla no. 60, son adicionados entonces a los gránulos los cuales, después del mezclado, son comprimidos en una máquina tableteadora para producir tabletas, las cuales pesan cada una 150 mg.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: en donde R representa C-1-C20 alquilo, C2-C6 alquenilo, C^-C6 alquil-arilo, C^-Cs alquil(C3-C10)cicloalquilo, d-C6 alquil-N.N-C^Ce dialquilamina, C1-C6 alquil-pirrolidina, C^Ce alquil-piperidina, C^Ce alquil-morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R representa Ci-C10 aquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R representa 2-etil butilo, isobutilo, 3-metil butilo, decilo o etilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R representa 2-etil butilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R representa isobutilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R representa 3-metil butilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R representa decilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R representa etilo.

9. Un compuesto, el cual es 2-etil-butil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trifluoroacetato.

11. Un compuesto, el cual es isobutil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trifluoroacetato.

13. Un compuesto, el cual es 3-metil butil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trifluoroacetato.

15. Un compuesto, el cual es decil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-etil]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trifluoroacetato.

17. Un compuesto, el cual es etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro.

19. Un compuesto, el cual es monohidrato de hidrocloruro de etil éster de ácido (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor o migraña, la cual comprende un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

22. Un método para tratar dolor, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde R representa C^-C2o alquilo, C2-C6 alquenilo, Ci-C6 alquil-arilo, C1-C6 alquil(C3-C10)cicloalqu¡lo, C -Ce alquil-N.N-C Ce dialquilamina, C C6 alquil-pirrolidina, C-¡-C6 alquil-piperidina, d-C6 alquil-morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un método para tratar migraña, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde R representa C1-C2o alquilo, C2-C6 alquenilo, Ci-Cg alquil-arilo, d-C6 alquil(C3-C10)cicloalqu¡lo, Ci-C@ alquil-N.N-C^Ce dialquilamina, Cr C6 alquil-pirrolidina, Ci-C6 alq uü-pi peridina , Ci-C6 alquil-morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.

25. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña.