HRP20020004A2 - Method for the preparation of pure citalopram - Google Patents

Description

Ovaj se izum odnosi na postupak za izradu poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila, posebno na postupak za pripravu čistog citaloprama pomoći zamjene cijanida.

Pozadina izuma

Citalopram je dobro poznat antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:

[image]

To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-hidroksitriptamina; 5-HT), za koji je osim toga utvrđeno da djeluje kod liječenja demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, vidi EP-A-474580.

Citalopram je po prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta objava patenta i.a. opisuje postupak priprave citaloprama iz odgovarajućeg 5-brom-derivata putem reakcije s bakrenim cijanidom u odgovarajućoj otopini. Daljnji postupci za pripravu citaloprama zamjenom 5-halogena ili CF3-(CF2)n-SO2-O-, gdje je n 0-8, s cijano grupom opisani su u WO 0011926 i WO 0013648.

Drugi postupci uključuju:

Zamjenu 5-amidne ili 5-esterske grupe s 5-cijano grupom (WO 9819513)

Zamjenu 5-amino grupe s 5-cijano grupom (WO 9819512)

Zamjenu 5-formil grupe s 5-cijano grupom (WO 9900548)

Zamjenu 5-oksazolinil ili 5-tijazolinil grupe s 5-cijano grupom (WO 0023431)

Pokazalo se da je teško proizvesti ciralopram tražene kakvoće. Nađeno je da postupci prema DE 2,657,013, WO 0011926 i WO 0013648 kod kojih se radi o zamjeni 5-halogena s cijano grupom stvaraju demetil-citalopram derivat u neprihvatljivim količinama. Ovo je onečišćenje teško odstraniti uobičajenim postupcima, što zahtijeva opsežne i skupe postupke pročišćavanja.

Tako je postupak za pripravu citaloprama, u kojem se odstranjuje onečišćenje do kojeg je došlo tijekom reakcije zamjene cijanidom, tj. zamjenom 5-halogene ili slične grupe s 5-cijano grupom, neophodan u cilju dobivanja komercijalno zanimljive proizvodnje citaloprama.

Sada se došlo do toga da se onečišćenje demetil-citalopramom može ukloniti reakcijom s grupom koja stvara amide ili sličnom grupom. Spoj stvoren amidom može se konvencionalnim postupkom separirati iz finalnog proizvoda.

Sažetak izuma

Prema tome, ovaj izum pruža novi postupak za pripravu citaloprama formule

[image]

u kojoj je spoj formule II

[image]

gdje Z znači jod, brom, klor ili CF3-{CF2)n-S02-0-, a n je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, koji se podvrgava reakciji zamjene cijanidom s izvora cijanida;

dobiveni sirovi proizvod citaloprama po želji se podvrgava početnom pročišćavanju, a zatim tretira amidom ili amidu sličnom grupom koja stvara agens izabran između agensa formule (a), (b) ili (c):

[image]

Pri čemu je X halogen ili grupa O-CO-R1, Hal je halogen, Y je O ili S, W je O, N ili S a R, R1, R" i R"1 su svaki posebno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, alkila po želji zamijenjenog arilom ili aralkilom;

Reakcijska mješavina zatim se podvrgama ispiranjem kiselinom/bazom i/ili kristalizaciji i rekristalizaciji citaloprama kako bi se uklonili amidi nastali iz sirovog citaloprama; a

dobiveni proizvod citaloprama se zatim po želji još pročišćava, obrađuje i izolira kao baza njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U daljnjem aspektu, ovaj se izum odnosi na gornji postupak u kojem je spoj formule II S-enantiomer, a dobiveni proizvod je escitalopram.

U drugom aspektu, ovaj se izum odnosi na farmaceutsku smjesu antidepresiva koja sadrži citalopram dobiven postupkom prema ovom izumu.

Prema postupka prema ovom izumu, na onečišćenje demetil citaloprama formule III

[image]

reagira se amidom amidu sličnom grupom koja stvara reagens formule (a), (b) ili (c) kako bi se dobi amid ili amidu slična smjesa formule IV:

[image]

u kojoj A predstavlja grupu R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- ili Rm-SOr, gdje su R, R’, R" i R''', W i Y definirani kao gore. Reakcijski proizvod formule IV može se odstraniti ispiranjem kiselinom/bazom ili kristalizacijom te bacizi, a citalopram se može dobiti kao čisti proizvod koji udovoljava zahtjevima zdravstvenih organa. Osim toga, ova se reakcija smije provesti pod odgovarajućim uvjetima.

U svim ovim specifikacijama i patentnim zahtjevima halogen znači klor, brom ili jod.

Izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu aromatsku grupu, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila i 2-metil-propila.

Izraz aril odnosi se na karbolnu aromatsku grupu, poput fenila. Aralkil se odnosi na aril.alkil grupu koja sadrži aril i alkil prema gornjoj definiciji. Grupa arila i aralkila mogu se po želji zamijeniti, npr. alkilnim grupama koje stvaraju na primjer tolil.

Reakcija zamjene cijanidom je reakcija u kojoj se zamjenski Z u smjesi formule II zamjenjuje cijano grupom. Reakcija zamjene cijanidom može se provesti:

• Kad je Z Br, reakcijom s bakrenim cijanidom u prikladnoj otopini prema opisu u US 4,136,193,

• Kad je Z jod, brom klor ili CF3-(CF2)n-SO2O-, gdje je N 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8, reakcijom s izvorom cijanida u prisutnosti paladijevog katalizatora u katalitičkoj količini od Cu+ ili Zn2+ prema opisu u WO 0013648. Preferirani izvori cijanida su KCN, NaCN ili ((R3)4N)CN, gdje (R3)4 označava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i koje su odabrane iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila. Alternativno, reakcija se može izvesti sa Zn(CN)2 uz prisutnost paladijevog katalizatora.

Paladijev katalizator može biti bilo koji odgovarajući katalizator koji sadrži Pd(0) ili Pd(II), kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)3Cl2 itd. Katalizatori, uvjeti reakcije, izvori Cu+ i Zn2+, nadalje su opisani u WO 0013648.

Postupak paladijeve katalizacije posebno je prikladan kad je Z Br.

• Kad je Z Cl ili Br, s izvorom cijanida u prisutnosti nikaljnog katalizatora, prema opisu u WO 0011926. Preferirani izvori cijanida su KCN, NaCN ili ((R3)4N)CN, gdje (R3)4 označava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i koje su odabrane iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila. Ta se reakcija po želji može izvesti uz prisutnost katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.

Nikaljni katalizator može biti bilo koji odgovarajući kompleks koji sadrži Ni(0) ili Ni(II) koji djeluje kao katalizator, kao što su Ni(PPh3)3, (σ-aril)-Ni(PPh3)2Cl itd., a poželjno je da se pripravi in situ. Nikaljni katalizatori i uvjeti reakcije nadalje su opisani u WO 0011926.

Postupak nikaljne katalizacije posebno je prikladan kad je Z Cl.

Prijelazna formula II u kojoj je Z brom ili klor može se pripraviti iz brom- odnosno klorftalida, prema opisu u DE 2,657,013. Spoj u kojem je Z jod ili CF3-(CF2)n-SO2O-može se pripraviti prema opisu u WO 0013648. Preferira se upotreba prijelazne Formule u kojoj je kao Z upotrijebljen Br.

Agens koji stvara amid ili amidu sličnu grupu upotrijebljen u ovom izumu preferirano je spoj formule (a), još bolje kiseli anhidrid ili kiseli halogenid, a najbolje kiselinski anhidrid ili acetil klorid. Taj se agens upotrebljava u količini do 10 mol/mol% količine citaloprama zavisno o sadržaju onečišćenja demetilom formule III.

Proizvod sirovog citaloprama dobiven reakcijom zamjene cijanidom može biti podvrgnut nekom početnom pročišćavanju prije no što se na proizvod citaloprama reagira amidom ili agensom koji stvara amidu sličnu grupu, kao što je ekstrakcija, kristalizacija, ispiranje mješavinom vodenog i organskog otapala kako bi se uklonile metalne soli.

Ispiranje kiselinom/bazom može se obavljati:

• Otapanjem proizvoda sirovog citaloprama koji sadrži amid ili amidu sličan proizvod prema formuli IV u odgovarajućem otapalu, npr. toluenu,

• zatim dodavanjem vodene kiseline sve dok mješavina ne postane kiselinska (npr. dok pH ne bude 0,5-3, još bolje oko 1 i odvajanjem vodene faze koja sadrži citalopram,

• otpuštanjem organske faze koja sadrži amid ili amidu sličan proizvod formule IV, te

• zatim stvaranjem vodene bazične faze dodavanjem baze i otapanjem mješavine u organskom otapalu.

• Na kraju prikupljanjem organske faze.

Sirovi citalopram može se otopiti u bilo kojem odgovarajućem otapalu, preferirano u toluenu.

Upotrijebljena kiselina može biti bilo koja organska kiselina, na primjer HCl, HBr, H2SO4 ili H3PO4 ili karbolna kiselina poput octene kiseline, a upotrijebljena baza može biti bilo koja odgovarajuća baza, preferirano NH3 ili NaOH. Drugo organsko otapalo može biti bilo koje odgovarajuće otapalo najbolje isto kao ono upotrijebljeno u prvoj fazi ispiranjem kiselinom/bazom.

Daljnje odstranjivanje amida ili aminu sličnog proizvoda formule IV i ostalih onečišćenja može se po potrebi obaviti kristalizacijom i/ili rekristalizacijom baze citaloprama (vidi nizozemski patent br. 1016435) i/ili kristalizacijom i rekristalizacijom farmaceutski prihvatljivom soli citaloprama.

Prema jednoj preferiranoj izvedbi ovog izuma:

• Na 5-bromo citalopram reagira se izvorom cijanida prema gornjem opisu;

• dobiveni sirovi citalopram izolira se kao baza u obliku ulja;

• reakcijska mješavina ispire se mješavinom vodenog otapala i organskog otapala, npr. mješavinom H2O/etilendiamionom i toluenom ili vodenom EDTA-otopinom i toluenom, kako bi se odstranila metalna sol (nastala iz izvora cijanida);

• dodaje se do 10 mol/mol % octenog anhidrida;

• omogućuje se stvaranje reakcije između octenog anhidrida i onečišćenja demetil-citaloprama, bilo čiste bilo u otapalu;

• reakcijska mješavina se zakiseljuje dodavanjem solne kiseline;

• vodena faza koja sadrži proizvod citaloprama separira se od organske faze koja sadrži acetamidno onečišćenje formule IV (A = acetil);

• otpušta se organska faza;

• vodena faza pretvara se u bazičnu dodavanjem NH3 ili NaOH i dodaje se organsko otapalo;

• prikuplja se organska baza i kristalizira slobodna baza;

• nakon toga, se na način poznat u struci može pripraviti farmaceutski prihvatljiva sol citaloprama, kao što je hidrobromid ili hidroklorid.

Tako se na bazu u obliku kristala može reagirati pomoću kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, kao što su aceton ili etanol, uz naknadnu izolaciju soli koncentracijom i hlađenjem, ili pomoću viška kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, kao što su etileter, etilacetat ili diklorometan, pri čemu se sol spontano separira. Hidrobromid ili hidroklorid citaloprama dobiven na način prema ovom izumu vrlo je velike čistoće, preferirano više od 99,7%, a još bolje više od 99,8%. Tim se postupkom mogu dobiti i druge soli citaloprama, npr. oksalat, u visokom postotku čistoće.

Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji odgovarajući način, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa, ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.

Farmaceutske formulacije ovog izuma mogu se pripraviti na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivnog sastojka s uobičajenim pomagalima i/ili razrjeđivačima te daljnjom kompresijom mješavine u stroju za tabletiranje. Primjeri pomagala ili razrjeđivača uključuju: kukuruznu štirku, krumpirovu štirku, talk, magnezijev stearat, želatinu, laktozu, smole i slično. Može se upotrijebiti i bilo koje drugo pomagalo ili aditiv, sredstvo za bojanje, aroma, konzervans itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnim sastojcima.

Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivnog sastojka i eventualnih aditiva u dijelu otopine za ubrizgavanje, preferirano u sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizacijom otopine i punjenjem iste u odgovarajuće ampule ili fiole. Mogu se dodavati bilo kakvi uobičajeno upotrebljavani aditivi, poput agensa toniciteta, konzervansa, antioksidansa itd.

Konačno, pokazalo se da se ta baza može formulirati u vrlo dobre i stabilne formulacije s dobrim svojstvima otpuštanja (vidi nizozemski patent br. 1016435).

Ovaj se izum nadalje ilustrira sljedećim primjerima

Primjer 1

Priprava baze sirovog citaloprama 1-[3-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril)

Cu(I)CN (197 g, 2,2 mola) dodaje se otopini 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-bromo-izobenzofurana (720 g, 1,9 mola) u sulfolanu (250 mL). Nakon zagrijavanja reakcijske mješavine na 150°C tijekom 5 sati dodaje se sulfolan (500 mL). Reakcijska mješavina hladi se na 80°C, nakon čega se dodaje 50%-tna otopina etilendiamina u vodi (50% w/v). Dodaje se toluen (2L) i faze se separiraju.

Organska faza se zatim ispire EDTA otopinom (vodena, 500 mL, 5% w/v) i vodom (2x500 mL). Hlapive tvari odvajaju se od organske faze in vacuo. Izolirano je 540 g baze sirovog citaloprama u obliku ulja. Čistoća oko 85% prema HPLC (gornja granica)

Primjer 2

Pročišćavanje sirovog citaloprama uklanjanjem 1-[3-(metilamino)propil]-1-(fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril kao njegovog acetamida.

Baza sirovog citaioprama iz Primjera 1 (324g, 1 mol) koja sadrži oko 2,5% mol/mol 1-[3-(metilamino)propil]-1-(fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila otapa se u toluenu (1,5 L). Dodaje se octeni anhidrid (10 g, 0,1 mol) i reakcijska se mješavina zagrijava na 60°C tijekom 30 min. Dodaje se voda (2L), pH se podešava dodavanjem konc. HCl (vodena, 12 M) i faze se separiraju. Organska se faza otpušta, a pH organske faze podešava se na 9 dodavanjem amonijaka (vodena, 25% w/v). Dodaje se toluen (1,5 L i faze se separiraju. Vodena faza se otpušta, a otapala se odstranjuju iz organske faze in vacuo.

Izolira se iskorištenje od 330 g ulja koje sadrži sirovu slobodnu bazu citaloprama i izolira se toluen.

Sadržaj 1-[3-(metilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonila je < 0,1% mol/mol.

Claims (11)

1. Postupak za pripravu citaloprama, naznačen time da ima formulu [image] u kojem se spoj s formulom II [image] u kojoj Z predstavlja jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-SO2-O- gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, podvrgava reakciji zamjene cijanidom u kojoj se grupa Z zamjenjuje cijanidom s izvorom cijanida; dobiveni sirovi proizvod citaloprama po želji se podvrgava početnom pročišćavanju a zatim tretira agensom koji stvara amid ili amidu sličnu grupu koji je odabran među agensima formula (a), (b) ili (c): gdje je X halogen ili grupa O-CO-R1, Hal je halogen, Y je O ili S, W je O, N ili S, a R, R’, R’’ i R’’’ su svaki od njih odabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, alkila, te po želji zamijenjeni aritom ili aralkilom; reakcijska mješavina zatim se podvrgava ispiranju kiselinom/bazom i/ili kristalizaciji i rekristalizaciji citaloprama kako bi se odstranili amidi nastali iz sirove mješavine citaloprama; te se dobiveni proizvod citaloprama dalje pročišćava, obrađuje i izlora kao baza ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol.

2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da agens koji stvara amid ili amidu sličnu grupu ima formulu R-CO-X, pri čemu su R i X prema definiciji u patentnom zahtjevu 1.

3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da je agens koji stvara amid ili amidu sličnu grupu anhidrid karboksilne kiseline ili acil halogenid.

4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 naznačen time da je agens koji stvara amid ili amidu sličnu grupu anhidrid octene kiseline.

5. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 naznačen time da je agens koji stvara amid ili amidu sličnu grupu acilklorid, preferirano acetilklorid.

6. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-5 naznačen time da Z predstavlja Br, a da se reakcija cijanidom obavlja s bakrenim cijanidom u odgovarajućem otapalu.

7. Postupak prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-5 naznačen time da Z predstavlja jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-SO2-O- gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, a reakcija zamjene cijanidom obavlja se pomoću reakcije s izvorom cijanida uz prisutnost paladijevog katalizatora i katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.

8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 5 naznačen time da Z predstavlja jod, brom, klor ili CF3-(CF2)n-O2-O-, gdje je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, te da se raakcija zamjene cijanidom obavlja pomoću Zn(CN)2 u prisutnosti paladijevog katalizatora.

9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da Z predstavlja Br.

10. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 5 naznačen time da Z predstavlja Cl ili Br te da se reakcija zamjene cijanidom obavlja s izvorom cijanida u prisutnosti nikaljnog katalizatora, po želji u prisutnosti katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.

11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10 naznačen time da Z predstavlja Cl.