FI97691B - Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97691B FI97691B FI901787A FI901787A FI97691B FI 97691 B FI97691 B FI 97691B FI 901787 A FI901787 A FI 901787A FI 901787 A FI901787 A FI 901787A FI 97691 B FI97691 B FI 97691B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- microspheres
- insulin
- drug
- administration
- starch
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 79
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 67
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 67
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 23
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 23
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710123661 Venom allergen 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
97691
Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu lääkkeenvälityskoostumuk-5 siin ja erityisemmin koostumukseen, joka saa aikaan aktiivisen lääkeaineen vastaanottamisen limakalvopintojen, kuten vaginan tai nenäontelon, läpi.
Suurin ongelma lääkkeen välittämisessä on molekyylipainol-10 taan suuren materiaalin, kuten proteiinien ja peptidien, tehokas absorboituminen biologisten kalvojen läpi. Tavallisesti keho ei ota vastaan tällaisia molekyylejä, jos niitä annetaan ruoansulatuskanavaan, posken limakalvoon, peräsuolen limakalvoon tai vaginan limakalvoon, tai jos niitä anis netaan nenänsisäisenä järjestelmänä. Nykyiset insuliinima-teriaalitutkimukset ovat osoittaneet, että tällaisen yhdisteen absorboitumista voidaan lisätä, jos se annetaan yhdessä niin sanotun absorptiotehostimen kanssa. Nämä absorptiota parantavat materiaalit ovat sisältäneet sekä tyypiltään 20 ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita että erilaisia sappisuola johdannaisia. Kalvojen läpäisevyyden lisääntyminen tämän tyyppisten pinta-aktiivisten materiaalien läsnäollessa ei ole odottamatonta, sisältäähän gastroentorologian kirjallisuus runsaasti tällaisia absorption edistäjiä.
25 (Katsauksena, katso Davis et ai. (toimittajat). Delivery • t Systems for Peptide Drugs, Plenum Press, New York, 1987).
Kuitenkaan tällaiset materiaalit eivät ole todennäköisesti • · · *..·* farmakologisten aineiden pitkäaikaiseen antamiseen hyväk- ; syttäviä, koska ne ärsyttävät kalvoja. Tämä koskee pinta- 30 aktiivisten aineiden lisäksi myös sappisuoloja ja sappisuo la johdannaisia (esim. fusidihappo).
. .·. EP-A-023 359:ssä ja EP-A-122 023:ssa selostetaan jauhemais- ta farmaseuttista koostumusta, joka on tarkoitettu käytet-35 täväksi nenän limakalvoon, ja menetelmiä sen antamiseksi. Farmaseuttinen koostumus mahdollistaa peptidien ja niiden johdannaisten tehokkaan absorboitumisen nenän limakalvon : läpi. Samaten US-A-4 250 163:ssa selostetaan menetelmää, jolla annetaan lääkettä nenän limakalvoon, jolloin edulli- 97691 2 sella koostumuksella on limakalvoon tarkertuvia ominaisuuksia .
EP-A-230 264:ssä selostetaan rokotteisiin tarkoitettua 5 nasaalista lääkkeenvälitysjärjestelmää, joka sisältää lääkettä, jonka molekyylipaino on suuri, geeliytysainetta (esim. hydroksietyyliselluloosaa) ja joissakin tapauksissa muita lisäaineita (esim. pinta-aktiivisia aineita, glyserolia ja polyetyleeniglykolia).
10
Yhdessäkään edellä mainituista patenteista ei selosteta mikropallosten käyttöä nenän kautta antamiseen.
Nenävälittämiseen tarkoitettu mikropallosvalmiste on kuvat-15 tu PCT/GB86/00721 :ssä (Fisons). Siinä viitataan vain yhteen spesifiseen lääkkeeseen (natriumkromoglykaattiin), joka on tarkoitettu pikemminkin paikalliseen vaikuttamiseen kuin välitettäväksi yleiseen verenkiertoon, (katso myös J. Controlled Release, 1, 15-22, 1984). Tärkeintä oli ioninvaih-20 tomateriaalien toiminta lääkkeen pitämiseksi kosketuksessa limakalvojen pintaan pitempiä aikoja, eikä absorption parantaminen.
Samaten Morimoto ja kumppanit (J. Pharm. Pharmacol, voi 37, 25 sivut 135-136, 1985) käyttivät nenägeeliä (jälleen kerran polyakryylihappoa) insuliinin ja kalsitoniinin välitysjär- ;·. jestelmänä rottiin. Havaittiin merkittävä plasman glukoosi- « · · tasojen lasku verrattuna normaaleihin formulointeihin, joka ... lasku osoittaa absorptiotehokkuudeen lisääntymisen.
30 *·* " Nykyisin on ehdotettu nenää vaihtoehtoisena systeemisessä verenkierrossa toimivien lääkkeiden välitysreittinä. Erityistä huomiota on kiinnitetty luonnollisten kanssa identtisiin peptideihin tai proteiineihin tai niiden yhdistelmä-35 DNA-tekniikalla tuotettuihin analogeihin tai fragmenttei-hin. Muut lääkkeet, joita on esitetty, ovat niitä, jotka absorboituvat huonosti suun kautta tai metaboloituvat laajasti joko itse ruoansulatuskanavassa tai joutuvat ensimmäiseen metabolismiin maksassa.
= iil i iilli l i i M
3 97691
Kuitenkin monien polypeptidilääkkeiden hyötyosuus on huono, kun niitä annetaan nenänsisäisesti.
Nenäsprayden nopean nenästä vapautumisen voidaan katsoa 5 olevan päätekijä lääkkeiden katoamisessa potentiaalisista absorptiopinnoista. Lisäksi peptidien ja proteiinien ollessa kyseessä lääkkeen ja molekyylikoon entsymaattisella de-gradaatiolla voi olla merkitystä alhaisten hyötyosuuksien saamisessa.
10
Aikaisemmassa hakemuksessamme PCT/GB 88/00396 selostetaan nenänsisäisiä mikropallosformulointeja, jotka sisältävät tehostinta. Nyt on havaittu, että peptidilääkkeissä, joiden molekyylipaino on alle 6000, ei tarvita tehostinta ja tosi-15 asiassa se ei ole toivottava.
Keksinnön eräänä kohteena on siten saada aikaan nenänsisäi-nen lääkkeenvälityskoostumus, joka käsittää useita mikro-pallosia ja aktiivista peptidiä liitettynä kuhunkin mikro-20 palloseen, jolloin lääke on tarkoitettu systeemiseen välittämiseen ja sen maksimimolekyylipaino on 6000 (edullisesti vähintään 1000), ja koostumuksessa ei ole oleellisesti tehostinta. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
25 : ” "Tehostimella" tarkoitetaan materiaalia, joka vaikuttaa si- * * ten, että se lisää absorboitumista limakalvon läpi. Tällai- ’·...· set materiaalit sisältävät limaa liuottavat aineet, degra- datiiviset entsyymi-inhibiittorit ja koostumukset, jotka 30 lisäävät limakalvosolukalvojen läpipäästävyyttä. Erityisesti kaikki PCT/GB 88/00396:ssa selostetut tehostimet on suljettu pois esillä olevista koostumuksista. Jos kyseessä . .·. oleva yhdiste on "tehostin", se voidaan määritellä vertaa- '··· maila kahta formulointia, jotka käsittävät liittämättömän, 35 pienen, polaarisen molekyylin, kuten lääkkeen, joissa on '·· tai ei ole tehostinta, in vivo- tai hyvässä mallitestissä, ja määrittämällä, onko lääkkeen vastaanotto parantunut kliinisesti merkittävässä määrässä.
97691 4
Termiä "lääke" käytetään merkitsemään mitä tahansa farmakologisesti aktiivista peptidiä, mukaan lukien pienet molekyylit, hormonit, polypeptidit ja rokotteet tai niiden komponentit, esimerkiksi erilliset antigeenit tai antigeeni-5 osat tai niiden jäljittelyt.
Mikropalloset annetaan edullisesti pakastekuivattuna jauheena spraynä ja niillä on bioadhesiivisia ominaisuuksia. Mikropallosen pitäisi olla kooltaan 10-100 mikronia, edul-10 lisesti 40-60 pm (paisumisen jälkeen), ja niiden pitäisi olla biologisesti yhteensopivaa materiaalia, joka geeliytyy ollessaan kosketuksissa limakalvopintaan. Oleellisesti yhdenmukaiset, kiinteät mikropalloset ovat edullisia. Tärkke-lysmikropalloset (tarvittaessa silloitetut) ovat edullista 15 materiaalia. Muut mikropalloset käsittävät gelatiinin, albumiinin, kollageenin, dekstraanin ja dekstraanijohdannaiset. Tällaisten mikropallosjärjestelmien valmistaminen on kuvattu hyvin farmaseuttisessa kirjallisuudessa (katso esimerkiksi Davis et ai., (toim), "Microspheres and Drug The-20 rapy", Elsevier Biomedical Press, 1984). Sekä emulsion että faasin erotusmenetelmät ovat sopivia. Lopulliset mikropalloset voidaan modifioida silloittamalla kemiallisesti tai käsittelemällä lämmöllä. Aktiivinen aine voidaan sisällyttää mikropallosiin niiden muodostamisen aikana tai sorboida 25 järjelmään/järjestelmälle valmistamisen jälkeen. Järjestel-f';'; män tehokkuutta voidaan säätää mikropallosmatriisin fysi- kaalisella luonteella, esim. silloittamisen laajuudella.
• · ·
Mikropallosvälitysjärjestelmät voivat sisältää aktiivises- • · ...^ ta peptidistä tai itse proteiinista tehtyjä mikropallosia, • · *** 30 kuten insuliinimikropallosia.
« · · • · ·
Lisäetuna partikkeleissa voi olla erilaisia säädettyjä va-pautumispiirteitä, jotka aiheutetaan mikropallosjärjestel-mään tehdyillä muunnoksilla, esimerkiksi kontrolloimalla 35 silloittumisastetta tai sisällyttämällä täyteaineita, jotka muuttavat annetun lääkkeen diffuusio-ominaisuuksia. Lääkkeen määrä, joka voi olla mikropallosissa, määrää kuormi-tuskyvyn, jonka määrittää lääkemolekyylin fysikaalis-kemi-alliset ominaisuudet ja erityisesti sen koko ja affiniteet- 5 97691 ti partikkelimatriksiin. On odotettavissa suurempia kuor-mityskykyjä, kun annettava lääke on sisällytetty mikropal-losiin mikropallosten valmistusmenetelmän aikana. Tiedetään, että monien peptidien ja proteiinien tapauksessa an-5 nettavan lääkeaineen määrä on muutamien milligrammojen luokkaa tai sen alle, jotta saadaan toivottu terapeuttinen vaikutus. Samankokoisten mikrokapselien, jotka ovat bioad-hesiivisia ja joiden vapautumisominaisuudet ovat säädettyjä, voidaan odottaa saavan aikaan samanlaisia etuja annet-10 tujen lääkkeiden lisääntyneenä ja muunnettuna hyötyosuute-na. Näitä mikrokapseleita voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Kapselin pinta voi olla itsessään adhesiivi-nen tai se voi olla modifioitu päällystysmenetelmillä, jotka ovat alan asiantuntijoiden tuntemia. Tällaiset päällys-15 tysmateriaalit ovat edullisesti bioadhesiivisia polymeerejä, kuten polykarbofiili, karbopoli, DEAE-dekstraani tai alginaatit. Näiden mikrokapselien katsotaan olevan "mikro-pallosia" tämän selityksen tarkoituksessa ja niiden halkaisija on edullisesti 10-100 pm.
20 Käytettäessä mikropallosten ja lääkkeen yhdistelmää on havaittu, että bioadhesiivisilla mikropallosjärjestelmillä on kyky parantaa suuresti polaaristen lääkkeiden hyötyosuutta, kun niitä annetaan yhdessä.
. · . 25 : Tämän vaikutuksen voimistumisen uskotaan johtuvan välitys- i’.w järjestelmien pidemmästä nenäontelossa pysymisestä.
• ·
Mikropalloskoostumus voi myös saada aikaan sen, että lääke • · \Y. 30 suojataan entsyymien aiheuttamalta pilkkoutumiselta.
« · « « · t «
Koostumuksia voidaan käyttää lääkkeiden kanssa, jotka on valittu seuraavasta listasta, joka ei sulje pois muita: insuliini, kalsitoniinit (esimerkiksi sian, ihmisen, lohen, 35 kananpojan tai ankeriaan) ja niiden synteettiset muunnokset*, enkefaliinit*, LHRH ja analogit* (Nafarelin, Busere-lin, Zolidex), GHRH (kasvuhormonia vapauttava hormoni)*, nifedipiini, THF (kateenkorvan humoraalitekijä)*, CGRP (kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi)*, sydäneteisen nat- 97691 6 riumvirtsaisuutta aiheuttava peptidi*, antibiootit, meto-klopramidi*, ergotamiini*, Pizotizin*, nenärokotteet (erityisesti AIDS-rokotteet, tuhkarokko, rinovirus tyyppi 13 ja hengityselinsolusitkosvirus)* ja pentamidiini.
5 Tähdellä merkityt lääkkeet ovat erityisen edullisia annettavaksi keksinnön mukaisessa mikropallosjärjestelmässM.
Antaminen 10 Mikropalloset voidaan antaa nenäreittiä käyttämällä nenä-sumutuslaitetta tai paineistettua aerosoli tölkkiä. Esimerkkejä tällaisista käytetään jo kaupallisissa jauhejär-jestelmissä, jotka on tarkoitettu nenäkäyttöön.
15 Täten keksinnön eräänä kohteena on saada aikaan menetelmä ihmisen tai muun nisäkkään käsittelemiseksi antamalla edellä kuvattua formulointia ihmisen tai muun nisäkkään lima-kalvopinnalle, esimerkiksi vaginaan, silmään tai nenään.
20 Seuraavaksi kuvataan esillä olevan keksinnön suoritusmuotoja esimerkein ja oheisen piirroksen avulla, jossa: kuvio 1 esittää lampaan plasman glukoositasoja, jotka on saatu antamalla insuliinia nenänsisäisesti erilaisissa vä-25 litysmuodoissa ja suonensisäisesti; kuvio 2 esittää lampaan vastaavia plasman insuliinitasoja; • « ♦ · · *;“* kuvio 3 esittää lampaan plasman glukoositasoja kun tärkke- ♦ « · *·* ' 30 lysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia on annettu uusin ta-annostuksena ; kuvio 4 esittää lampaan plasman insuliinin vastaavia käy-riä; kuvio 5 esittää ihmisen plasman glukoositasoja (n-5), jotka on saatu antamalla tärkkelysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia nenänsisäisesti; 35 7 97691 kuvio 6 esittää ihmisen plasman glukoositasoja, jotka on saatu, kun tärkkelysmikropallosia on annettu nenänsisäises-ti (kontrolli); 5 kuvio 7 esittää valitun kohteen plasman glukoositasoja, jotka on saatu antamalla tMrkkelysmikropallosiin yhdistettyä insuliinia nenänsisäisesti; kuvio 8 esittää mikropallosiin sisällytetyn insuliinin suo-10 jäämistä entsymaattista hajotusta vastaan.
Mikropalloset ovat helposti saatavia, esimerkiksi tärkke-lyspallosia saadaan nimellä "Spherex" (Pharmacia), mutta niitä voidaan valmistaa yleisesti Davis et ai., loc. cit. 15 esitetyillä menetelmillä. Seuraavat ovat spesifisiä esi-merkkej ä.
AlbumiinimikropaIloset 10 ml 25-prosenttista HSA-liuosta (ph - 5) sekoitettiin 20 (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 2,5 ml), kunnes faasin eroaminen tapahtui. Järjestelmää sekoitettiin 15 min ennen kuin albumiinipisarat jähmetettiin kuumentamalla seosta hitaasti 90 °C:ssa ja pitämällä se tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Lämmöllä denaturoinnin 25 sijasta voidaan albumiinin silloittamiseen käyttää glutar- ;·. aldehydiä mutta viimeksi mainittu menetelmä näyttää aiheut- tavan partikkelien aggregoitumisen suuremmassa määrässä kuin lämmöllä denaturoinnin yhteydessä. Mikropalloset eris-"* tettiin sitten suodattamalla ja pakastekuivattiin.
: 30
Sekoitusnopeudellä 500 rpm tuotettiin partikkeleita, joiden keskikoko oli 43 pm +_ 6 pm.
' *’ Tärkkelysmikropalloset 35 15 ml 5-%:ista tärkkelysliuosta (pH-7) pidettiin vakaassa lämpötilassa 70 °C ja sitä sekoitettiin (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 7 ml), kunnes faasin eroaminen tapahtui. Järjestelmää sekoitettiin edelleen 15 min, ennen kuin se jäähdytettiin jään päällä jät- 97691 8 kuvasti sekoittaen. Sitten mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekuivattiin. Sekoitusnopeudella 500 rpm saatiin partikkeleita, joiden keskikoko oli 33 pm +.10 pm.
5 Gelatiinimikropalloset 30 ml 10-%:ista naudan gelatiinia (pH-8,5) pidettiin vakaassa lämpötilassa 50 °C ja sitä sekoitettiin (500 rpm) samalla kun lisättiin 30-%:ista PEG-liuosta (noin 20 ml), kunnes koaservaatialue saavutettiin. Tämän vaiheen kontrol-10 loimiseksi voidaan käyttää nefelometriä. Seos jäähdytettiin jäähdytettiin jään päällä jatkuvasti sekoittaen. Mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekuivattiin.
Sekoitusnopeudella 500 rpm saatiin partikkeleita, joiden 15 keskikoko oli 60 pm +.10 pm.
Insuliinia sisältävät gelatiinimikropalloset 10 ml 2,5-%:ista Zn-insuliinia presipitoitiin vähällä 0,1 N HCl:lla sekoittaen samalla ja sitten siihen sekoitettiin 20 10 ml 10-%:ista porsaan gelatiinia pitäen lämpötila vakaa na 35 °C:ssa. Samalla kun tätä seosta sekoitettiin, 30-%:ista PEG-liuosta lisättiin (noin 8 ml), kunnes koaservaa-tio tapahtui. Sitten järjestelmä jäähdytettiin jään päällä ja mikropalloset eristettiin suodattamalla ja pakastekui-25 vattiin.
• · ·
Insuliinia sisältävät albumiinimikropalloset .···. Nämä mikropalloset valmistettiin koaservaatiomenetelmällä.
• · • · · ··* • · * * 30 5 ml:aan 20-%:ista (paino/til.) ihmisen seerumialbumiinia (pH=5), jota sekoitettiin 500 rpmlssä, lisättiin 5 ml 2,5-Xrista Zn-insuliinia (pH=6,7) ja albumiiniliuoksen alhainen pH presipitoi insuliinin. Tähän lisättiin 30-%:ista ♦ ·· PEG 4000 -liuosta (noin 2 ml), kunnes partikkeleita muodos-35 tui. Sitten lisättiin 100 pl 25-%:ista glutaraldehydiä ja seosta sekoitettiin 3 min ennen kuin 15 ml tislattua vettä lisättiin albumiinipartikkelien aggregoitumisen estämiseksi. Verkkoutumisen annettiin jatkua kaikkiaan 20 min. Par- 9 97691 tikkelit eristettiin suodattamalla, pestiin tislatulla vedellä (pH-5) ja pakastekuivattiin.
Tärkkelysinsuliinijärjestelmän valmistaminen suoritettiin 5 lisäämällä pakastekuivattuja tärkkelysmikropallosia fos-faattipuskuriliuokseen (pH-7,3), joka sisälsi insuliinia, sekoittamalla 1 tunti ja pakastekuivaamalla, kunnes saatiin vaaleaa jauhetta. Typpillinen insuliinikonsentraatio on 1 IU/mg mikropallosia. Mikropallosiin voidaan panostaa vähem-10 män tai enemmän lääkeainetta.
Nenävälitystutkimukset
Suoritettiin seuraavat nenävälityskokeet eläimessä (lammas) ja ihmisessä.
15
Insuliini
Kaikista tutkituista eläimistä analysoitiin glukoosiplas-matasot käyttämällä glukoosioksidaasimenetelmää. Plasman insuliinitasot määritettiin lammaskokeissa radioimmuunites-20 tiliä käyttäen kaksoisvasta-ainetekniikkaa.
Esimerkki 1: Lammastutkimukset Käytettiin Zn-kiteytettyä erittäin puhdasta puolisynteet-tistä ihmisen insuliinia, jolloin jokainen 1 milligramma 25 puhdasta proteiinia oli ekvivalenttinen 28 IU insuliinia :·. kanssa. Insuliiniliuokset valmistettiin 1/75 M fosfaatti- puskuriin (pH 7,3).
• · • · · • · **;·' Tässä tutkimuksessa käytettiin kahdeksaatoista ristisiit- • · * *·* * 30 toista (Suffolk ja Texel) lammasta. Liuosten nenänsisäistä antamista varten insertoitiin 35 cm pitkä sinijuovanapaput-ki (koko 6 FG) lampaan sieraimeen 10 cm:n määräasetussyvyy-teen ennen liuoksen välittämistä 1 ml:n injektioruiskusta. Jauhemaisen formuloinnin nenänsiäistä antamista varten 6,5 35 mm BOC-ruokatorviputkeen (punainen kumi, käännetty) panostettiin jauhemaista formulointia ja sitten putki insertoitiin lampaan sieraimeen 6 cm määrämittäsyvyydelle ennen jauheen puhaltamista nenäonteloon.
i <
1 O
97691
Lampaiden keskipaino kiloissa (+^ S.D.) oli 35,9 (+2,7). Eläimiä ei paastottu ennen insuliinin antamista, koska se on vaikeaa käytännössä ja koska eläimien insuliiniresistenssi voidaan aiheuttaa. Viimeksi mainittu tarkoittaa, 5 että tällaisissa olosuhteissa lampaan veren glukoositasot eivät vastaa pelkästään annettua insuliinia.
Insuliiniliuosten 1a -jauheiden valmistaminen Insuliinin varastoliuoksia valmistettiin 1/75 M fosfaatti-10 puskuriin (pH 7,3). Sitten niitä käytettiin nestemäisinä formulointeina suonensisäiseen ja nenänsisäiseen antamiseen sekä lyofilisoitujen mikropallosformulaatioden valmistukseen. Viimeksi mainittu valmistettiin dispergoimalla tarvittava määrä mikropallosia insuliiniliuokseen, sekoitta-15 maila 1 tunti ja pakastekuivaamalla sen jälkeen jauhemaisen formuloinnin saamiseksi.
Insuliiniformulaatjoiden antaminen
Insuliinia annettiin 0,1 IU/kg suonensisäistä reittiä, 0,2 20 IU/kg ihonalaista reittiä ja 2 IU/kg nenäreittiä. Kussakin kokeessa käytettiin kolmea lammasta.
(1) Insuliinin suonensisäinen antaminen vesiliuoksena valmistettuna 4 IU/ml.
(2) Vesiliuoksen, valmistettu 200 IU/ml, nenänsisäinen an- ' . 25 taminen.
1 » » (3) Maissitärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin nenänsisäinen antaminen (2,5 mg/kg) lyofilisoituna jauhee- • * ... na. Formuloinnin valmistamiseksi 500 mg Spherexiä disper- goitiin 30 ml:aan 1/75 M fosfaattipuskuria (pH 7,3), joka « · » ·* ‘ 30 sisälsi 400 IU insuliinia ja jota sekoitettiin 1 tunti ja joka pakastekuivattiln sitten.
(4) Tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin nenänsi- : säinen antaminen (2,5 mg/kg). Lampaalle annettiin kaksi an- 35 nosta annosvälin ollessa 4 tuntia. Formulointi valmistettiin kuten edellä kohdassa (3).
(5) Insuliinittomien tärkkelysmikropallosten antaminen (2,5 mg/kg) (kontrolli). Formuloinnin valmistamiseksi 500 mg 11 97691
Spherexiä dispergoitiin 30 raitaan 1/75 M fosfaattipuskuria (pH 7,3), sitä sekoitettiin 1 tunti ja sitten se pakaste-kuivattiin.
5 (6) Ihonalainen insuliinin antaminen vesiliuoksena, valmis- tetna 4,2 IU ml.
5 mltn verinäytteet kerättiin kanyloidusta lampaan kaula-laskimosta jään päälle. Jokainen verinäyte jaettiin kahteen 10 osaan. Kerätty veri (2,5 ml) sekoitettiin varovasti insuliinin analysointia varten 5 ml heparinoituihin (Li Heparin) putkiin. Kerätty veri (2,5 ml) sekoitettiin varovasti glukoosianalyysiä varten 5 ml fluoridioksalaattiputkiin. Kaikkia verinäytteitä pidettiin ottamisen jälkeen murska-15 tulla jäällä odottamassa sentrifugointia, joka suoritettiin 4 °C:ssa ja 3000 rpm:ssä. Kerättyä plasmaa säilytettiin -20 °C:ssa odottamassa insuliini- ja glukoosianalyysiä (insuliinille tarkoitettu radioimmuunitesti).
20 Kuvio 1 esittää plasman glukoositasoja, jotka on saatu annettaessa nenänsisäisesti pelkkää insuliiniliuosta, pelkkiä tärkkelysmikropallosia, insuliinia kombinoituna mikropal-losformulointiin, ja annettaessa insuliinia suonensisäisesti. Kuvio 2 esittää plasman insuliinitasojen vastaavia käy-25 riä. Voidaan havaita, että insuliinilla, joka on annettu nenänsisäisesti pelkkänä liuoksena, ei ole merkittävää vai-kutusta plasman glukoositasoon ja että tätä reittiä imeyty-·;··· neen insuliinin määrä on alhainen. Kuvion 1 ja 2 selitykset .···. ovat sivulla 21 .
• · · 30 Tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin antaminen saa aikaan plasman insuliinin AUC:n 180-%:isen lisääntymisen verrattuna pelkkään nasaaliseen insuliiniliuokseen. Samanaikaisesti insuliinin huipputaso nousee 350 %. Terävä taso-35 huippu ilmestyy 15-20 minuutissa ja se laskee nopeasti suonensisäisen insuliinin yhteydessä.
Kuvio 3 esittää plasman glukooositasoja tärkkelysmikropallosiin yhdistetyn insuliinin kaksikertaa antamisen jäi- 97691 12 keen. Vakaa annosvastevaikutus, jossa on alhaisin glukoosin huipputaso, saadaan noin 50 minuuttia ensimmäisen antamisen jälkeen ja 55 minuuttia toisen antamisen jälkeen. Toisesta antamisesta ja ensimmäisestä antamisesta peräisin olevan 5 vasteen välillä ei näytä olevan mitään interferenssiä. Plasman insuliinitasoille (kuvio 4) saatiin samalainen kuva, jossa on kaksi erillistä terävää huippua, jotka ilmestyvät 15 minuuttia ensimmäisen ja 35 minuuttia toisen antamisen jälkeen.
10
Esimerkki 2: Tutkimukset ihmisillä - insulliini Tähän tutkimukseen värvättiin terveitä tupakoimattomia mies- ja naispuolisia vapaaehtoisia (painot 50-70 kg). Kaksi formulointia, a) tärkkelysmikropallosiin (1 mg/kg) 15 yhdistettyä insuliinia (1 IU/kg) ja b) pelkkiä mikropallo-sia (1 mg/kg), annettiin yön yli paastoamisen jälkeen. Formuloinnit annettiin käyttämällä nenäpuhallinjärjestelmää. Veren glukoositasoja tarkkailtiin joka viides minuutti ottaen verinäytteet kestokanyylistä, joka oli insertoitu 20 taaksesuunnatusti selänpuoleiseen käsilaskimoon.
Käytettiin Na-kiteytettyä erittäin puhdasta puolisynteettistä ihmisen insuliinia jokaisen 1 mg:n puhdasta proteiinia ollessa ekvivalenttinen 28 IU insuliinin kanssa. Insu-" 25 liinimikropallosformulointi valmistettiin kuten lammastut- ·.·.· kimuksia varten, vaikkakin insuliiniliuos valmistettiin • ’·♦ käyttämättä fosfaattipuskuria.
Kuviot 5 ja 6 (n-5) osoittavat, että kun annetaan pelkkiä • · · 30 mikropallosia, saaduissa plasman glukoositasoissa ei esiin ny minkäänlaista laskua, kun taas plasman glukoositasoissa esiintyy merkittävä lasku, kun insuliinia annetaan yhdessä mikropallosten kanssa. Kuvio 7 esittää kohteeesta D saatuja tietoja, joissa plasman glukoositaso on laskenut 4,5:stä 35 3,4 mmooliin/1 sen jälkeen kun insuliinia on annettu 1 ' ' IU/kg tärkkelysmikropallosiin yhdistettynä.
Esimerkki 3: Stabiiliustutkimukset
On osoitettu, että peptidit ja proteiinit, kuten insuliini, 1 3 97691 ovat herkkiä limakalvoentsyymien, kuten aminopeptidaasien aiheuttamalle hajoamiselle. On suoritettu kokeita sen tutkimiseksi, voitaisiinko mikropallosjärjestelmään kapseloitu peptidi tai proteiini suojata tietyssä asteessa tällai-5 seita entsymaattiselta hajoamiselta, joka tavallisesti ta-patuu nenäontelossa.
Insuliinia, joka oli 0,1 M tris-puskurissa (5,6 IU/ml), tai insuliinia, joka on sisällytetty albumiinimikropallosiin 10 (0,4 IU/ml), inkuboitiin 1,0 ml:lla 0,05-%:ista trypsiini- liuosta 180 min. Näytteet otettiin sopivina aikajaksoina ja niiden hajoamattoman insuliinin pitoisuus testattiin.
Kuvio 8 esittää, kuinka esillä olevan keksinnön mukainen 15 mikropallosj ärj estelmä, joka tässä esimerkissä käsittää albumiinin, voi suojata lääkkeen, joka on tässä esimerkissä insuliini, entsymaattiselta hajoamiselta. Tällä on merkitystä suojattaessa peptidejä ja proteiineja nenänlimakal-vossa tapahtuvalta antamisen jälkeiseltä hajoamiselta.
20
Kuvien selitys Kuvio 1 ° tärkkelysmikropalloset • insuliiniliuos • " 25 δ insuliini + tärkkelysmikropalloset a. suonensisäisesti annettu insuliini « · t · · •
Kuvio 2 ° tärkkelysmikropalloset 30 · tärkkelysliuos A insuliini + tärkkelysmikropalloset
Claims (9)
1. Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sopii limakalvon kautta välittämiseen ja käsittää useita mikropallosia, jotka mukautuvat geeliksi ol- 5 lessaan kosketuksissa limakalvopinnan kanssa, ja aktiivista lääkeainetta, joka on yhdistetty kuhunkin mikropalloseen, joka lääkeaine on tarkoitettu systeemiseen välittämiseen ja on peptidi, jonka molekyylipaino on korkeintaan 6000, koostumuksen ollessa oleellisesti vapaa tehostimesta, tunnettu 10 siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: i) valmistetaan mikropallosia tärkkelyksestä, tärkkelys johdannaisista, gelatiinista, kollageenista, dekstraanista tai deks traani johdannaisista, ei kuitenkaan DEAE-dekstraanista, ii) sisällytetään lääke mikropallosiin mikropallosten val-15 mistuksen aikana tai sorboidaan lääke mikropallosiin tai mikropallosille niiden valmistuksen jälkeen, ja iii) vapaavalintaisesti pakastekuivataan vaiheen ii) tuote.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 20 siitä, että mikropalloset ovat tärkkelysmikropallosia, joiden keskimääräinen halkaisija on 10-100 μπι.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheen, jossa mikro- 25 pallosmateriaali silloitetaan vähintään osittain.
* 4. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen « · · *...· menetelmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat vagi- · naan annettaviksi. 30
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat silmään . annettaviksi. 1
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että mikropalloset sopivat nenän limakalvoon annettaviksi. 97691
7. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu koostumus on rokote.
8. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että peptidin molekyylipaino on vähintään 1000.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidi on insuliini tai kalsitoniini. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878723846A GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-10-10 | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| GB8723846 | 1987-10-10 | ||
| GB8800836 | 1988-10-10 | ||
| PCT/GB1988/000836 WO1989003207A1 (en) | 1987-10-10 | 1988-10-10 | A drug composition with microspheres and process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901787A0 FI901787A0 (fi) | 1990-04-09 |
| FI97691B true FI97691B (fi) | 1996-10-31 |
| FI97691C FI97691C (fi) | 1997-02-10 |
Family
ID=10625130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901787A FI97691C (fi) | 1987-10-10 | 1990-04-09 | Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5204108A (fi) |
| EP (1) | EP0396549B1 (fi) |
| JP (1) | JP2914671B2 (fi) |
| CA (1) | CA1333258C (fi) |
| DE (1) | DE3886772T2 (fi) |
| DK (1) | DK89090D0 (fi) |
| FI (1) | FI97691C (fi) |
| GB (1) | GB8723846D0 (fi) |
| NO (1) | NO180149C (fi) |
| WO (1) | WO1989003207A1 (fi) |
Families Citing this family (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007855A1 (en) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions containing pentamidine |
| GB8826116D0 (en) * | 1988-11-08 | 1988-12-14 | Danbiosyst Ltd | Adhesive drug delivery composition |
| US5554388A (en) * | 1989-02-25 | 1996-09-10 | Danbiosyst Uk Limited | Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance |
| US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB2237510B (en) * | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
| IT1248725B (it) * | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Sclavo Spa | Composizione farmaceutica in polvere per somministrazione per via nasale contenente essenzialmente calcitonina ed un eccipiente idrosolubile |
| NL9002008A (nl) | 1990-09-12 | 1992-04-01 | Stichting Centr Diergeneeskund | Recombinant dna en rna en daarvan afgeleide produkten. |
| IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
| DK0615444T3 (da) * | 1991-12-05 | 1996-07-08 | Alfatec Pharma Gmbh | Peroral indgivelsesform til peptidlægemidler, især insulin |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| AU3343093A (en) * | 1992-01-17 | 1993-08-03 | Alfatec-Pharma Gmbh | Pellets containing peptide drugs, their manufacture and use |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| EP0679088B1 (en) * | 1992-09-29 | 2002-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US5346701A (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
| US5411175A (en) * | 1993-03-08 | 1995-05-02 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Cartridges, devices and methods for dispensing liquids |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| WO1995005161A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Vitaphore Corporation | Hydrogel-based microsphere drug delivery systems |
| SE9303574D0 (sv) * | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Kabi Pharmacia Ab | Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof |
| US5688506A (en) | 1994-01-27 | 1997-11-18 | Aphton Corp. | Immunogens against gonadotropin releasing hormone |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| DE69535897D1 (de) * | 1994-03-07 | 2009-01-22 | Nektar Therapeutics | Verfahren und Zusammensetzung für die pulmonale Darreichung von Insulin |
| RU2175556C2 (ru) * | 1994-03-07 | 2001-11-10 | Инхейл Терапьютик Системз | Способы и композиции для легочной доставки инсулина |
| DE4414755C2 (de) * | 1994-04-27 | 2000-11-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung |
| JPH10500672A (ja) * | 1994-05-18 | 1998-01-20 | インヘイル セラピューティック システムズ，インコーポレイティド | インターフェロンの乾燥粉末製剤に関する方法及び組成物 |
| JPH09503023A (ja) * | 1994-06-16 | 1997-03-25 | フアルマシア・エツセ・ピー・アー | 生物付着性澱粉及び該澱粉の製造方法 |
| US20010053359A1 (en) * | 1994-07-26 | 2001-12-20 | Peter Watts | Drug delivery composition for the nasal administration of antiviral agents |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| US5916790A (en) * | 1995-03-03 | 1999-06-29 | Metabolex, Inc. | Encapsulation compositions, and methods |
| US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US6565842B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-05-20 | American Bioscience, Inc. | Crosslinkable polypeptide compositions |
| US5879712A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
| JP3098401B2 (ja) * | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
| GB9522351D0 (en) * | 1995-11-01 | 1996-01-03 | Medeva Holdings Bv | Vaccine compositions |
| JP4842414B2 (ja) | 1996-04-12 | 2011-12-21 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | 酵素含有顆粒及びその製造のための方法 |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| JP3020141B2 (ja) * | 1996-10-07 | 2000-03-15 | 株式会社富士薬品 | 経鼻投与用製剤 |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| GB9700624D0 (en) | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Danbiosyst Uk | Drug delivery composition |
| US6572874B1 (en) | 1998-05-15 | 2003-06-03 | Umd, Inc. | Vaginal delivery of bisphosphonates |
| US6416779B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| US6197327B1 (en) * | 1997-06-11 | 2001-03-06 | Umd, Inc. | Device and method for treatment of dysmenorrhea |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6391452B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| GB9726916D0 (en) | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
| US6190699B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-02-20 | Nzl Corporation | Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa |
| US7022683B1 (en) * | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| HK1039283B (zh) * | 1998-07-08 | 2005-04-29 | 麒麟-安姆根有限公司 | 用於粘膜给药的含有聚合物药物的粉末制剂 |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| GB9828861D0 (en) | 1998-12-31 | 1999-02-17 | Danbiosyst Uk | Compositions |
| EP2280020B1 (en) * | 1999-06-29 | 2016-02-17 | MannKind Corporation | Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| GB2355009A (en) | 1999-07-30 | 2001-04-11 | Univ Glasgow | Peptides conjugated to bile acids/salts |
| AU763041B2 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-10 | Alkermes, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| AU2001259452A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Aphton Corporation | Chimeric peptide immunogens their preparation and use |
| US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) * | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| ES2326209T3 (es) * | 2000-10-27 | 2009-10-05 | Baxter Healthcare S.A. | Produccion de microesferas. |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| JP2005504715A (ja) * | 2000-12-29 | 2005-02-17 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 持続放出特性を有する吸入用粒子 |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| BR0214280A (pt) * | 2001-11-19 | 2005-01-11 | Becton Dickinson Co | Composição farmacêuticas em forma particulada |
| AU2002346472A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| WO2003043585A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| MXPA04005865A (es) | 2001-12-19 | 2004-09-13 | Nektar Therapeutics | Suministro de aminoglucosidos a los pulmones. |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AU2003233653B2 (en) * | 2002-05-23 | 2008-08-07 | Umd, Inc. | Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004084859A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| TWI293317B (en) * | 2003-12-31 | 2008-02-11 | Ind Tech Res Inst | Method for preparing polymer microspheres by aqueous phase-aqueous phase emulsion process |
| KR100985126B1 (ko) * | 2004-01-12 | 2010-10-05 | 맨카인드 코포레이션 | 제2형 당뇨병에서 혈청 프로인슐린 수치의 감소 방법 |
| US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| PL2319500T3 (pl) * | 2004-03-12 | 2013-05-31 | Biodel Inc | Szybko działające kompozycje do dostarczania leku |
| ES2375802T3 (es) * | 2004-04-15 | 2012-03-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Dispositivo de liberación sostenida a base de pol�?mero. |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| ES2246695B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico. |
| ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
| US20060013873A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Chih-Chiang Yang | Bioadhesive dosage form of steroids |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| EP1791542B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-20 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| US7115561B2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-10-03 | Patterson James A | Medicament composition and method of administration |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| KR101643478B1 (ko) | 2005-09-14 | 2016-07-27 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
| CA2643464C (en) | 2006-02-22 | 2018-09-04 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| WO2008020318A2 (en) * | 2006-03-30 | 2008-02-21 | Engene, Inc. | Non-viral compositions and methods for transfecting gut cells in vivo |
| MX2008013165A (es) * | 2006-04-12 | 2009-01-29 | Biodel Inc | Formulaciones de combinacion de insulina de accion rapida y accion larga. |
| NZ593017A (en) | 2006-08-09 | 2011-08-26 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen in an osmotic delivery system having groove to retain elastomeric O-ring |
| US20080233199A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Alkermes, Inc. | Coacervation Process |
| WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| CN103351390A (zh) | 2007-11-21 | 2013-10-16 | 解码遗传Ehf公司 | 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4 抑制剂 |
| CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
| JP5501251B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-05-21 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類 |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CN106039494B (zh) | 2008-06-13 | 2019-12-24 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
| MX336361B (es) | 2008-06-20 | 2015-12-03 | Mannkind Corp | Un metodo y un aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion. |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| RU2519715C2 (ru) * | 2008-10-23 | 2014-06-20 | Хенкель Корпорейшн | Фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения |
| WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| WO2010111466A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aptamer-mediated drug release |
| US8551528B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-10-08 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| SMT201700583T1 (it) | 2009-09-28 | 2018-01-11 | Intarcia Therapeutics Inc | Instaurazione e/o terminazione rapida di erogazione di farmaci in modo sostanzialmente stazionario |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| WO2012135765A2 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
| ES2911116T3 (es) | 2012-05-03 | 2022-05-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Formulaciones de ácido poliinosínico-policitidílico (poli (I:C)) para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias altas |
| ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015111062A1 (en) | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Nanoencapsulation of hydrophilic active compounds |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
| EP3733694A1 (en) | 2016-05-16 | 2020-11-04 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| JP7286542B2 (ja) | 2017-01-03 | 2023-06-05 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法 |
| JP2021515042A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-06-17 | エムユーシーファーム ピーティーワイ リミテッドＭｕｃｐｈａｒｍ Ｐｔｙ Ｌｔｄ | ムチンに作用するプロテアーゼを含む製剤 |
| CN112135613A (zh) | 2018-03-20 | 2020-12-25 | 西奈山伊坎医学院 | 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法 |
| AU2019419414A1 (en) | 2018-12-31 | 2023-04-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681500A (en) * | 1969-12-12 | 1972-08-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Spray compositions for treatment of obstructive disorders of the respiratory tract and methods therefor |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5622724A (en) * | 1979-08-02 | 1981-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of n4-acylcytosine arabinoside |
| JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| JPS588010A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム |
| DE3365744D1 (en) * | 1982-01-22 | 1986-10-09 | Fisons Plc | Liposome and sodium cromoglycate compositions, and methods for their preparation |
| EP0114577A1 (en) * | 1983-01-21 | 1984-08-01 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | New pharmaceutical composition |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| WO1987003197A1 (en) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
| DE3601923A1 (de) * | 1986-01-23 | 1987-07-30 | Behringwerke Ag | Nasal applizierbares arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| GB8700067D0 (en) * | 1987-01-05 | 1987-02-11 | Mini Agriculture & Fisheries | Yeast flocculation processes |
| US4816443A (en) * | 1987-05-19 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Piptides having ANF activity |
| CA1336401C (en) * | 1987-10-15 | 1995-07-25 | Brian H. Vickery | Intranasal administration of polypeptides in powdered form |
-
1987
- 1987-10-10 GB GB878723846A patent/GB8723846D0/en active Pending
-
1988
- 1988-10-10 DE DE88908739T patent/DE3886772T2/de not_active Revoked
- 1988-10-10 JP JP63508171A patent/JP2914671B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-10 US US07/469,443 patent/US5204108A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-10 WO PCT/GB1988/000836 patent/WO1989003207A1/en not_active Ceased
- 1988-10-10 EP EP88908739A patent/EP0396549B1/en not_active Revoked
- 1988-10-11 CA CA000579773A patent/CA1333258C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-26 NO NO901372A patent/NO180149C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 DK DK089090A patent/DK89090D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-09 FI FI901787A patent/FI97691C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1333258C (en) | 1994-11-29 |
| GB8723846D0 (en) | 1987-11-11 |
| DK89090A (da) | 1990-04-09 |
| NO180149C (no) | 1997-02-26 |
| DK89090D0 (da) | 1990-04-09 |
| JP2914671B2 (ja) | 1999-07-05 |
| NO180149B (no) | 1996-11-18 |
| FI901787A0 (fi) | 1990-04-09 |
| JPH03503160A (ja) | 1991-07-18 |
| FI97691C (fi) | 1997-02-10 |
| NO901372L (no) | 1990-03-26 |
| EP0396549A1 (en) | 1990-11-14 |
| DE3886772D1 (de) | 1994-02-10 |
| NO901372D0 (no) | 1990-03-26 |
| DE3886772T2 (de) | 1994-05-05 |
| WO1989003207A1 (en) | 1989-04-20 |
| US5204108A (en) | 1993-04-20 |
| EP0396549B1 (en) | 1993-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97691B (fi) | Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi | |
| US5725871A (en) | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid | |
| US5554388A (en) | Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance | |
| US5744166A (en) | Drug delivery compositions | |
| EP0460020B2 (en) | Drug delivery compositions | |
| CA2060176C (en) | Small particle drug compositions | |
| US6645525B1 (en) | Ionically formulated biomolecule microcarriers | |
| US5804212A (en) | Small particle compositions for intranasal drug delivery | |
| AU614290B2 (en) | Enhanced uptake drug delivery system | |
| US6071497A (en) | Microparticles for lung delivery comprising diketopiperazine | |
| US5081156A (en) | Sustained-release preparation | |
| WO2001058474A2 (en) | Microencapsulation and sustained release of biologically active agent | |
| WO1997026864A2 (en) | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers | |
| JP2001508061A (ja) | キトサン−ゼラチンａ微粒子 | |
| JPH08509231A (ja) | 修飾加水分解植物タンパク質ミクロスフィア及びその製法と用途 | |
| EP0487562B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH0436233A (ja) | 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤 | |
| AU617376B2 (en) | A drug composition with microspheres and process for its preparation | |
| AU617376C (en) | A drug composition with microspheres and process for its preparation | |
| JP2003531106A (ja) | 新規なエリスロポイエチン刺激タンパク質を含む生分解性微粒子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WEST PHARMACEUTICAL SERVICES DRUG DELIVERY & CLINI |