JPH09503023A

JPH09503023A - 生物付着性澱粉及び該澱粉の製造方法

Info

Publication number: JPH09503023A
Application number: JP8501546A
Authority: JP
Inventors: デ・ポンテイ，ロベルト; マルテイーニ，アレツサンドロ; ムジエツテイ，ロレーナ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1995-05-30
Publication date: 1997-03-25
Also published as: WO1995034582A1; AU2786595A; US5804209A; EP0714411A1; DE69510894D1; DE69510894T2; AU692565B2; EP0714411B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、生物付着性澱粉、該澱粉の製造方法、及び該澱粉を含有する医薬組成物に係わる。本発明はまた、薬物投与用のキャリヤとしての上記澱粉の使用にも係わる。

Description

【発明の詳細な説明】生物付着性澱粉及び該澱粉の製造方法本発明は、生物付着性澱粉、該澱粉の製造方法、及び該澱粉を含有する医薬組成物に係わる。本発明はまた、薬物投与用のキャリヤとしての上記澱粉の使用にも係わる。薬物投与では、投与形態の医薬を吸収に適した部位に十分長い時間留めることが重要であり得る。Ｄ．Ｄｕｃｈｅｎｅ等がＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ１４（２＆３），ｐｐ．２８３−３１８，１９８８に報告しているように、投与形態の医薬が活性成分の吸収または活性レベルではあまりにも短時間しか留まらないことに起因する生体利用率の問題は生物付着（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ）によって解決され得る。上記論文中で生物付着は、“物質（合成物質または生物物質）が有する、生物組織に長時間付着する能力”と定義されている。この定義は多数の付着現象、即ち様々な貝の岩への付着、細胞同士の接着、及び微生物の様々な粘膜基質への付着などを包含する。生物付着が生起するには付着現象の持続が必要であり、このことは生物付着性に依存する。生物付着の諸段階は次のように要約できる。まず、生物付着性物質と受容組織とを密接に接触させなければならない。この接触は、生物付着面を十分湿潤化するか、または生物付着性物質を膨潤させることによって実現する。接触が実現すると生物付着性物質が組織表面の間隙溝に侵入し、または生物付着性物質の鎖と粘液の鎖とが互いに侵入し合う。その際弱い化学結合が起こり得る。いずれも“ＢｉｏａｄｈｅｓｉｖｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔＴｈｅｒｅｗｉｔｈ”との標題を有する米国特許第４，６１５，６９７号及び同第４，７９５，４３６号においてＪ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎは、“水で膨潤可能であるが非水溶性である繊維状架橋カルボキシ機能性ポリマー”の使用を開示しており、このポリマーは“（ａ）その約８０％以上が少なくとも１個のカルボキシル官能基を有する複数の反復単位と、（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない約０．０５〜約１．５％の架橋剤とを含み、前記パーセンテージは未重合の反復単位及び架橋剤それぞれの重量に基づく”。Ｒｏｂｉｎｓｏｎの上記二つの特許では、優れた生物付着特性の獲得に合成の架橋ポリマーが用いられている。本発明で用いる物質は、天然物から非常に単純な物理的改質によって得られるもののみである。安全性の点では、澱粉のような天然物の使用は合成ポリマーより当然安全性を改善すると考えられる。また、Ｒｏｂｉｎｓｏｎの生物付着性物質に存在するカルボキシル官能基は、該官能基の甚だしい化学反応性のために安定性の問題を生じかねない。カルボキシル官能基は周囲のｐＨに対して非常に敏感でもあり、ｐＨ次第で異なる生物付着パターンをもたらす。改質澱粉は、特に口腔内投与用の徐放型生物付着投与形態を実現するその生物付着特性について科学文献及び特許文献に述べられている。噴霧乾燥またはドラム乾燥によって得られる生物付着性澱粉が、Ｐ．Ｂｏｔｔｅｎｂｅｒｇ等， “ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＴｅｓｔｉｎｇｏｆＢｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ，Ｆｌｕｏｒｉｄｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＳｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅＴａｂｌｅｔｓｆｏｒＯｒａｌＵｓｅ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３，ｐｐ．４５７−４６４，１９９１に報告されている。この論文では、他のポリマーのなかでも特に“ドラム乾燥蝋質トウモロコシ（ＤＤＷＭ；分子量４，０００，０００）及び噴霧乾燥蝋質トウモロコシ（ＳＤＷＭ；分子量４，０００，０００）（Ｃｅｒｅｓｔａｒ，Ｖｉｌｖｏｏｒｄｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）”から出発して製剤を調製している。この論文の結論は、“５％のポリアクリル酸またはポリエチレングリコール（分子量３００，０００）を用いて熱改質されたコーンスターチなどの生物付着性ポリマーはフッ化物のための徐放（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）装置として用い得る。筆者等が述べるシステムは、フッ化物を用量に関して効率的に口腔内投与する方法の開発の有効な一ステップである”というものである。上記論文の筆頭筆者は以前、次の特許出願もしている：Ｐ．Ｂｏｔｔｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ及びＣ．ＤｅＭｕｙｎｃｋの、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆａｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｃａｒｒｉｅｒｆｏｒｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”との標題を有するヨーロッパ特許出願第９０８７００５５．２号。この出願には、“薬物の長期徐放及び制御送達を保証する薬物投与用の生物付着性キャリヤ組成物であって、前糊化または熱改質された澱粉、好ましくは予め煮られ（ｐｒｅｃｏｏｋｅｄ）、かつ乾燥された澱粉を含有することを特徴とする組成物”（第５ページの第５６〜５８行）と、“優れた生物付着特性を有するゲルもしくは薬物放出プラットホームの調製への、前糊化または熱改質された、好ましくは予め煮られかつ乾燥された澱粉の使用”（クレーム９、第６ページの第２０〜２１行）とが開示されている。引用したこのヨーロッパ特許出願第９０８７００５５．２号の第２ページ第２８〜４１行には次のように記されている。“前糊化は噴霧乾燥、ロール乾燥、または押出乾燥もしくはドラム乾燥によって容易に行なえる。噴霧乾燥生成物は、普通中央に包囲された空気セルを有する歪んだ中空球から成る。これらの中空球は、まず澱粉を水煮し、その後熱いペーストを高温のチャンバまたは塔内に噴霧することによって製造される。ロール乾燥で製造した粒子は、透明で、平らで、かつ不規則な小板状の外観を呈する。この生成物は通常、加熱したロール上で煮ると同時に乾燥し、その際互いに近接させて設置した１対の絞りロールか、または近接して設置されたドクターブレードを具備する一本ロールを用いる。いずれの場合も紙のように薄いフレークが得られ、このフレークを所望のメッシュ寸法に粉砕する。押出乾燥及びドラム乾燥によって得られる個々の粒子は、いずれの方法の場合も、ロール乾燥生成物に比べてはるかに厚く、かつ不規則な外形寸法を有する。ドラム乾燥は、加熱ロールに付着する澱粉ペースト被覆がより厚くなる点以外はロール乾燥に類似し、得られた乾燥生成物は所望粒径に粉砕される。押出法では、加湿した澱粉を非常に大きい剪断応力下に過熱チャンバから押し出し、その後大気圧下でガス抜きすることにより“破裂（ｅｘｐｌｏｄｅ）”させると同時に乾燥する。”前糊化した澱粉は、蝋質澱粉または天然澱粉に比べて明らかに高い値段で市販されている（例えばＣｅｒｅｓｔａｒから入手可能）。本発明者は、粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）または微粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）によって生物付着性でない澱粉から生物付着性澱粉を得ることができるという驚くべき発見をした。粉砕または微粉砕は、ドラム乾燥、噴霧乾燥及び押出ほど高価な設備も複雑な操作も必要としない非常に単純かつ安価な方法である。本発明は生物付着性澱粉を製造する方法を提供し、この方法は生物付着性でない澱粉の高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕を含む。生物付着性でない澱粉は、例えば天然澱粉であり得る。天然澱粉とは、イネ科またはマメ科といった植物から抽出した澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉や、塊茎などから抽出した澱粉、例えばジャガイモ澱粉またはカッサバ澱粉のことである。天然澱粉は様々なアミロース／アミロペクチン比を有する。アミロペクチン含量が約１００％の時、当該澱粉は“蝋質（ｗａｘｙ）”であると定義される。本発明者は、例えば高エネルギーボールミル、高エネルギー振動ミルまたは高エネルギーロッドミルといった高エネルギーミルで行なった粉砕工程のみが生物付着性でない澱粉において生物付着特性を引き出すことを発見した。高エネルギーミルでないハンマーミルやピンミルでは、生物付着性でない澱粉において生物付着特性を引き出すことはできない。後出の表IIIを参照されたい。高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕は乾燥物質に対して、約−２０℃ から室温くらいまでのサーモスタット制御温度で約１時間から約１２時間までの様々な時間行ない得る。本発明の方法が天然澱粉または蝋質澱粉において惹起する改質を評価するべく、極限粘度数測定による分子量決定を行なった。驚くべきことに、本発明の方法によって得られた生物付着性澱粉は生物付着特性を有する市販澱粉（例えば前糊化澱粉のＣｅｒｅｓｔａｒＳＦ１２４１０）と構造的に全く異なることが判明した。実際、本発明によって得られる新規な物質の極限粘度数、従って分子量は公知の市販製品のものよりきわめて小さい。新規な生物付着性澱粉の分子量は、該澱粉の生物付着特性同様、粉砕操作を入念に制御することによって調節可能である。本発明者は本発明の方法によって得られる生物付着性澱粉を、例えば引用したヨーロッパ特許出願第９０８７００５５．２号に開示されている、通常の前糊化法の一つである噴霧乾燥によって得られる生物付着性澱粉とも比較した。本発明の方法によって得られる澱粉は噴霧乾燥によって得られる生物付着性澱粉よりも優れた生物付着特性を有することが判明した。本発明は、本発明の生物付着性澱粉と、生物活性物質と、場合によっては１種以上の不活性賦形剤とを含有する医薬組成物の提供も目的とする。活性薬物は、本発明の方法によって得られる生物付着性澱粉に添加しても、また前記澱粉と共に粉砕または微粉砕してもよい。本発明の生物付着性澱粉は活性物質を、吸収に適した部位に十分長い時間留め得る。従って本発明は、キャリヤとして本発明の生物付着性澱粉を含有する薬物送達系の提供も目的とする。本発明の生物付着性澱粉は特に、薬物の長期徐放及び制御送達を保証する薬物投与用キャリヤとして有用である。本発明は、生物付着特性を有するゲルもしくは薬物送達プラットホームの調製への本発明の生物付着性澱粉の使用も提供する。本発明の組成物中には任意の活性薬物を用い得る。薬物の例には、 ─例えばインシュリン（ヘキサマー／ダイマー／モノマー形態）、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロピン）、カルシトニンとその合成改質物、エンケファリン、インターフェロン（特に感冒治療用のインターフェロンα−２）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とその類似体（ナファレリン、ブセレリン、ロイプロレリン、ゴセレリン）、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、セクレチン、ブラジキニン拮抗薬、ＧＲＦ（成長ホルモン放出因子）、ＴＨＦ（胸腺体液因子）、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似体、ＩＧＦ（インシュリン様成長因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシンとその類似体（ＤＤＡＶＰ、リプレシン）、鼻腔内投与ワクチン（特にＡＩＤＳワクチン）、第VIII因子などのタンパク質及びペプチド； ─例えば塩酸テトラサイクリン、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体及びエリスロマイシンなどの抗生物質及び殺菌薬；例えばスルファチアゾール及びニトロフラゾンなどの化学療法薬；例えばベンゾカインなどの局所麻酔薬；例えば塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン及び塩酸トラマゾリンなどの血管収縮薬；例えばジギタリス及びジゴキシンなどの強心薬；例えばニトログリセリン及び塩酸パパベリンなどの血管拡張薬；例えば塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシノール、塩化デカリニウムといった防腐薬；例えばビタミンＤ₃及び活性ビタミンＤ₃などの骨代謝制御薬；性ホルモン；血圧降下薬；鎮静薬；不安緩解薬及び抗腫瘍薬；例えばグリピチドその他のスルホニル尿素などの抗糖尿病薬；例えばニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；例えばレボキセチン、オンダンセトロン等といったＣＮＳ薬；ニセルゴリン；メトクロプラミド；フェンタニル；例えばジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミンといった片頭痛治療薬； ─例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン及びベクロメタゾンジプロプリオネートなどのステロイド系抗炎症薬；アセタミノフェン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、イブプロフェン、イブフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、コルキシン、プロベネシド、フェナクチン、スルピリン、スルフェナム酸といった非ステロイド系抗炎症薬；キモトリプシン及びブロメラインセラチオペプチダーゼなどの酵素系抗炎症薬；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロロフェニラミン及びクレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；抗アレルギー薬；鎮咳−去痰薬；例えばナトリウムクロモグリケート、リン酸コデイン及び塩酸イソプロテレノルなどの抗喘息薬などが有る。活性物質の例としては外に、ステロイド、例えば酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、プロゲステロン、テストステロン、６−メチレンアンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン等；例えばゲンタマイシン、グリセオフルビン、セファロスポリン、ペネム等といった抗生物質；例えばテマゼパム、オキサゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等といったベンゾジアゼピンなどの抗鬱薬；例えば２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−（１）−ベンゾチオピラン）（４，３−Ｃ）−ピラゾル−３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド等といった免疫調節薬；例えばインドプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸等といった抗炎症薬；例えばドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（即ち４−ジメトキシダウノルビシン）及び３′−デサミン−３′−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソルビシン等といったアントラサイクリングリコシドなどの抗腫瘍薬；エトポシド、テニポシドその他のポドフィロトキシン、またニコチンも挙げられる。本発明の組成物は特に、生理活性ポリペプチドの投与に適する。本発明の組成物中には薬物のあらゆる可能な異性体、立体異性体及び光学異性体並びにこれらの混合物を用い得る。薬物の生物前駆体の代謝物及び代謝前駆体も使用可能である。組成物の諸成分の相対比率及び用量は、成分の特性、投与経路、投与頻度、並びに患者の年齢、体重及び状態次第で様々となる。本発明の組成物は鼻腔内、経口、直腸内、口腔内、経皮、腸管内、気管内、気管支内、肺または膣投与に適当であり得る。特に興味深いのは、本発明の生物付着性澱粉を鼻腔経由での薬物投与に用いることである。薬物の鼻腔内投与では、鼻粘膜における線毛運動が薬物を吸収部位から除去しがちである。この問題は、キャリヤとして生物付着性物質を用いることにより克服できる。生物付着性物質は鼻腔内での耐久時間を延長し、薬物のより良好な吸収を実現する。例えば、本発明の生物付着性澱粉はテマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、グリピチド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）またはＴＨＦの鼻腔内投与でキャリヤとして用い得る。本発明の組成物は、このような組成物中に通常見出される成分、例えば適当な賦形剤、並びに滑沢剤、結合剤、着色剤、矯臭剤、防腐剤及び界面活性剤をも付加的に含有し得る。本発明の組成物は特に、生物付着特性によって組成物の滞留時間が改善されること、または投与が標的に対して行なわれかつ限局されること、及び通常活性薬物の生体利用率プロフィールが変更されることが望ましい場合に用い得る。 “生物付着”という語は、合成のまたは生物由来の巨大分子及びヒドロコロイドが生物組織に付着し得る現象を指す。生物付着力は、付着性物質と生物組織とを一体に保つ界面力である。生物付着の測定には多くの技術を用い得る。本発明の物質の生物付着特性を、最近Ｃａｒａｍｅｌｌａ等によって公表された単純な予測的レオロジー試験（Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２０，ｐｐ．２４０−２４１，１９９３）で調べた。この実験的操作によれば生物付着性ポリマーとムチンとのレオロジー的相互作用が、ムチン、及びムチンとポリマーとの混合物の粘度パラメーターの考慮下に様々なポリマーの粘液付着特性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を評価する手段として提案されている。データはＦｅｒｒａｒｉ等が述べている引っ張り応力法［Ｐｒｏｃｅｅｄ．１４^th ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．９９−１１０，１９９５（２）］によって確認されている。粉砕操作粉砕工程は実験室規模からパイロットプラント規模までの様々な微粉砕装置で実施した。実験室規模の実験では、３００ｍｌ容ジャー内に陶製ボールを具備したＧｉｕｌｉａｎｉＩＧＷ２高エネルギーボールミルを用いた。粉砕の間、上記ジャーを入念にサーモスタット制御した。パイロットプラント規模の高エネルギー振動ミルとしてＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルＭｏｄｅｌＤＭ−３を用いた。ハンマーミルとしては水平シャフトを有するＢａｎｔｈａｍＣＦを用いた。ピンミルとしてはＡｌｐｉｎｅ１００ＵＰＺを用いた。噴霧乾燥操作噴霧乾燥工程にはＬａｂ−ＰｌａｎｔＳＤ−０４を用いた。澱粉の５％水中懸濁液を２種の異なる入り口温度において、出口温度（８０〜９０℃）、ノズル直径（０．５ｍｍ）及び送風機圧（１．２５ｋｇ／ｃｍ²）などその他のパラメーターは一定に維持したまま噴霧乾燥した。乾燥終了後、得られた粉末を篩に掛けた。生物付着評価ムチンとのレオロジー的相互作用の大きさを知るべく、様々なポリマーの等粘性（ｉｓｏｖｉｓｃｏｕｓ）溶液（所与の剪断速度範囲内で類似の見掛け粘度を有する）を以前に述べられているようにして調べた（Ｃａｒａｍｅｌｌａ等，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２０，ｐｐ．２４０−２４１，１９９３）。ポリマー溶液及びポリマー溶液とムチンとの混合物に対して（Ｈａｓｓａｎ等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．７，ｐｐ．４９１−４９５，１９９０による）粘度測定試験を行なった。レオロジー試験は、同軸シリンダー及びコーンプレート測定システムを具備したＢｏｈｌｉｎＣＳＲｈｅｏｍｅｔｅｒＡｐｐａｒａｔｕｓを用いて行なった。基準として、既知の生物付着特性を有するもの（前糊化澱粉）と、検出可能な生物付着特性を有しないもの（蝋質澱粉）との２種の市販ポリマーを用いた。行なった試験からは、驚くべきことに、粉砕工程が蝋質澱粉ポリマーのような生物付着性でない澱粉において生物付着特性を引き出すことが判明した。後出の表（Ｉ〜IV）に（Ｐａ・秒で表わした）ポリマーバッチとムチンとのレオロジー的相乗作用を、適用した様々な剪断速度との関連で示す。本明細書で“レオロジー的相乗作用”とは、ポリマーバッチとムチンとの混合物の実測粘度と、ムチンの粘度とポリマー溶液単独の粘度との和として算出した理論値との差のことである。比較は等粘性試料において行なう。実験には次のバッチを用いる。Ａ前糊化澱粉（Ｃｅｒｅｓｔａｒから入手）Ｂ蝋質澱粉（Ｃｅｒｅｓｔａｒから入手）引っ張り応力試験様々な試料の生物付着力を、以前Ｆｅｒｒａｒｉ等，Ｐｒｏｃｅｅｄ．１４ ^th ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．９９−１１０，１９９５（２）に記載された引っ張り応力試験機を用いて測定した。装置は水平支持型である。この装置は基本的に、可動キャリッジを具備したソリダル（ｓｏｌｉｄａｌ）である荷重セル（ｍｏｄ．５２４，ＤＳＥｕｒｏｐｅ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）から成り、増幅器を介してパーソナルコンピューター（ｍｏｄ．ＤＳ４６７ＥＡ，ＤＳＥｕｒｏｐｅ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）に接続されている。上記キャリッジは、支持面に固定された２本のロッド上を移動可能である。速度変換器を具備したモーターがねじを駆動し、このねじが荷重セルを押し、こうして運動がキャリッジに伝達される。可動キャリッジにはＬＶＤＴ変換器（ＲＳｎ．６４９−５９９，ＲＳＳｕｐｐｌｉｅｓ，Ｃｏｒｂｙ，Ｕ．Ｋ．）も結合されており、この変換器も同じパーソナルコンピューターに増幅器（ＲＳＴｒａｎｓｄｕｃｅｒＣｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒＴｙｐｅＯＤ３，Ｃｏｒｂｙ，Ｕ．Ｋ．）を介して接続されている。ＬＶＤＴ変換器を測微装置で較正して、電気的出力（Ｖ）と変位（ｍｍ）との関係を評価する。実験開始時、予め蒸留水中で濃度２５％ｗ／ｗに水和した５０ｍｇのポリマー溶液を、両面粘着テープを用いて試料ホルダーに取り付けた濾紙ディスクに塗布した。別の濾紙ディスクを可動キャリッジに、ポリマー試料と向かい合うように固定し、これに４０μｌの４％ｗ／ｗムチン分散液を染み込ませた。次に、キャリッジを濾紙ディスク同士が接触するまで移動した。その後、可動キャリッジに対して（目盛付きのばねに囲繞されたピストンから成る）特別の装置をねじ式に押し付けることにより、試料に８００ｍＮの予荷重を掛けた。予荷重値としては、（ムチン分散液試料とポリマー試料との）二つの面の均一な接触を保証し得る最小の力の値を選択した。３分間の静止後、予荷重を除去し、可動キャリッジを二つの面が完全に分離するまで一定速度で前進させた。（ＬＶＤＴ変換器で測定した）変位と（荷重セルで測定した）脱着力との両方の値を同時にコンピューターによって収集及び記録した。後に脱着力対変位曲線を解析して最大脱着力を求め、（台形法則によって）付着の仕事を計算した。ムチン分散液の代わりに４０μｌの蒸留水を用いての引っ張り応力測定も行なった（ブランク試験）。得られたデータを、ポリマー−ムチン混合物の付着の仕事とポリマー−水混合物の付着の仕事との比として示した。生物付着が起こった場合は１．００より大きい値が得られた。極限粘度数測定試料の極限粘度数を、ＢｕｒｃｈａｒｄがＭａｋｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｅ，ｐｐ．１１０−１２５，１９６３に述べているように２０℃において０．５ＭＮａＯＨ中で測定した。表Ｉから明らかに知見されるように、前糊化澱粉が該澱粉自体でムチンと生物付着相互作用を行なう一方、蝋質澱粉は全く生物付着性でない（ムチンと負のレオロジー的相互作用を行なう）ポリマーである。表IIでは、粉砕した蝋質澱粉の様々なバッチの生物付着性能を分析及び比較してある。高エネルギーボールミルでの微粉砕が、澱粉を改質（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）して生物付着特性を引き出すのに有効であることは明白である。物質の生物付着特性は微粉砕時間の延長と共に向上する。粉砕温度を入念に制御できれば、工程を再現するうえで更に有利である。蝋質澱粉を噴霧乾燥した場合、生物付着特性に変化は認められず、ムチンとの相互作用は負のままである（表II）。ハンマーミルでの微粉砕の結果は、澱粉ポリマーにおいて生物付着特性を引き出すのに剪断力が役立たないことを示している（表III）。ＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルのようなより大型の高エネルギーミルを用いれば、蝋質澱粉の生物付着特性を引き出せる（表IV）。以下の非限定的実施例によって本発明を詳述する。実施例１１２ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）をＧｉｕｌｉａｎｉＩＧＷ２高エネルギーボールミルに、８３．４ｇの陶製球形粉砕媒体（直径７ｍｍ）と共に装入した。粉末を６時間粉砕した。この工程の間、粉砕チャンバ（ｇｒｉｎｄｉｎｇｃａｍｅｒａ）を＋１８℃にサーモスタット制御した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して、先に述べたように分析した（“生物付着評価”及び“引っ張り応力試験”の項）。結果（表II）は、粉砕生成物が、用いた澱粉の初期特性よりも向上した正の相互作用を有することを示している。実施例２１２ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）をＧｉｕｌｉａｎｉＩＧＷ２高エネルギーボールミルに、８３．４ｇの陶製球形粉砕媒体（直径７ｍｍ）と共に装入した。粉末を３時間粉砕した。この工程の間、粉砕チャンバを＋１８℃にサーモスタット制御した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して、先に述べたように分析した（“生物付着評価”及び“引っ張り応力試験”の項）。結果（表II）は、粉砕生成物が、用いた澱粉の初期特性よりも向上した正の相互作用を有することを示している。実施例３２ｋｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）をＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルに、６０ｋｇの高密度アルミナ製シリンダー形粉砕媒体（高さ１２．７ｍｍ、底面半径６．３ｍｍ）と共に装入した。粉末を３時間粉砕した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”及び“引っ張り応力試験”の項）。結果（表IV）は、粉砕生成物が、用いた澱粉の初期特性よりも向上した正の相互作用を有することを示している。実施例４２ｋｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）をＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルに、６０ｋｇの高密度アルミナ製シリンダー形粉砕媒体（高さ１２．７ｍｍ、底面半径６．３ｍｍ）と共に装入した。粉末を６時間粉砕した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”及び“引っ張り応力試験”の項）。結果（表IV）は、粉砕生成物が、用いた澱粉の初期特性よりも向上した正の相互作用を有することを示している。実施例５１８０ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を、公称開口寸法１．５３９ｍｍ²のスクリーンを具備した水平シャフトを有するＢａｎｔｈａｍＣＦハンマーミルを用いて粉砕した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”及び“引っ張り応力試験”の項）。結果（表III）は、粉砕生成物が、用いた澱粉の初期特性よりも向上した相互作用を有しないことを示している。この結果から、剪断応力による微粉砕は生物付着性澱粉をもたらさないことが判明した。実施例６２７０ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を、公称開口寸法３．１２５ｍｍ²のスクリーンを具備した水平シャフトを有するＢａｎｔｈａｍＣＦハンマーミルを用いて粉砕した。より大きい応力を付与する工程条件下でも、得られる澱粉は生物付着性でないことが定性的に確認されたので、上述の工程から得られた試料はその生物付着特性に関して分析しなかった。実施例７２３０ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を、Ａｌｐｉｎｅ１００ＵＰＺピンミルを用いて粉砕した。荷重を６０ｇ／分とし、粉砕チャンバ速度を１５７５０行（ｒａｗｓ）／分とした。粉末の定性評価によって、得られた澱粉が生物付着性でないことが判明したが、この結果も剪断応力による微粉砕が生物付着性澱粉の実現に適しないことを示している。実施例８２３０ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を、Ａｌｐｉｎｅ１００ＵＰＺピンミルを用いて粉砕した。荷重を６０ｇ／分とし、粉砕チャンバ速度を８７５０行／分とした。粉末の定性評価によって、得られた澱粉が生物付着性でないことが判明したが、この結果も剪断応力による微粉砕が生物付着性澱粉の実現に適しないことを示している。実施例９水に５％の蝋質澱粉（Ｂ）を添加した懸濁液を、Ｌａｂ−ＰｌａｎｔＳＤ− ０４装置を用いて噴霧乾燥した。工程パラメーターは、入り口温度を１７０℃に、出口温度を８５℃に、送風機圧を１．２５ｋｇ／ｃｍ²に、ノズル直径を０．５ｍｍに設定した。試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”の項）。結果（表II）は、噴霧乾燥生成物とムチンとの相互作用が、用いた澱粉の初期特性と比較して同じであることを示している。この例において、噴霧乾燥工程は澱粉の生物付着特性への変化をもたらさなかった。実施例１０実施例４に述べたように粉砕した１ｋｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を０．７ｋｇのテマゼパム（ＣａｒｌｏＥｒｂａＲｅａｇｅｎｔｉ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と混合した。混合物を６０ｋｇの高密度アルミナ製シリンダー形粉砕媒体（高さ１２．７ｍｍ、底面半径６．３ｍｍ）と共にＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルに装入した。粉末を１時間粉砕した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”の項）。結果（表Ｖ）はムチンとの正の相互作用が生起したことを示している。実施例１１１ｋｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を０．７ｋｇのテマゼパム（ＣａｒｌｏＥｒｂａＲｅａｇｅｎｔｉ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と混合した。混合物を６０ｋｇの高密度アルミナ製シリンダー形粉砕媒体（高さ１２．７ｍｍ、底面半径６．３ｍｍ）と共にＳｗｅｃｏＶｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ（登録商標）ミルに装入した。粉末を６時間粉砕した。上述の工程から得られた試料をその生物付着特性に関して先に述べたように分析した（“生物付着評価”の項）。結果（表Ｖ）はムチンとの正の相互作用が生起したことを示している。実施例１２実施例４に述べたように粉砕した１８０ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を１２０ｇのテマゼパム（ＣａｒｌｏＥｒｂａＲｅａｇｅｎｔｉ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と混合した。混合物を、良く知られた製剤操作に従い乾燥条件下に圧縮及び顆粒化した。実施例１３実施例１または４に述べたように粉砕した１１．９４ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を０．０６ｇのＴＨＦ（ＦａｒｍｉｔａｌｉａＣａｒｌｏＥｒｂａ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と混合した。混合物を８３．４ｇの陶製球形粉砕媒体（直径７ｍｍ）と共にＧｉｕｌｉａｎｉＩＧＷ２高エネルギーボールミルに装入した。粉末を１時間粉砕した。この工程の間、粉砕チャンバを＋１８℃にサーモスタット制御した。実施例１４実施例１または４に述べたように粉砕した１１．９４ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を０．０６ｇのＴＨＦ（ＦａｒｍｉｔａｌｉａＣａｒｌｏＥｒｂａ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と、適当な混合機を用いて均質となるまで混合した。実施例１５９ｇ量の蝋質澱粉（Ｂ）を３ｇのグリピチド（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ，Ｒｏｄａｎｏ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と混合した。混合物を８３．４ｇの陶製球形粉砕媒体（直径７ｍｍ）と共にＧｉｕｌｉａｎｉＩＧＷ２高エネルギーボールミルに装入した。粉末を６時間粉砕した。実施例１６実施例１または４に述べた蝋質澱粉（Ｂ）９ｇ量を３ｇのグリピチド（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ，Ｒｏｄａｎｏ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）と、適当な混合機を用いて均質となるまで混合した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/26 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/28 38/28 9051−4Ｃ 37/30 47/36 9051−4Ｃ 37/66 Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＪＰ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．生物付着性でない澱粉の高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕を含む生物付着性澱粉製造方法。２．生物付着性でない澱粉が天然澱粉であることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．生物付着性でない澱粉が蝋質澱粉であることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕が高エネルギーミルで行なう粉砕または微粉砕であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。５．高エネルギーミルが高エネルギーボールミル、高エネルギーロッドミルまたは高エネルギー振動ミルであることを特徴とする請求項４に記載の方法。６．高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕を約−２０℃から室温くらいまでのサーモスタット制御温度で行なうことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。７．高エネルギー粉砕または高エネルギー微粉砕を約１〜約１２時間行なうことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。８．請求項１から７のいずれか１項に記載の方法で製造し得る生物付着性澱粉。９．生物活性物質と、請求項８に記載の生物付着性澱粉とを含有する医薬組成物。１０．医薬上許容可能な１種以上の賦形剤をも含有することを特徴とする請求項９に記載の組成物。１１．薬物の鼻腔内投与用であることを特徴とする請求項９または１０に記載の組成物。１２．テマゼパム、グリピチドまたはＴＨＦの鼻腔内投与用であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。１３．キャリヤとして請求項８に記載の生物付着性澱粉を含有する生物付着性薬物送達系。１４．薬物の増強もしくは長期徐放及び制御送達を保証する薬物投与用キャリヤとして用いられることを特徴とする請求項８に記載の生物付着性澱粉。１５．生物付着特性を有するゲルもしくは薬物放出プラットホームの調製への請求項８に記載の生物付着性澱粉の使用。１６．組織表面への薬物投与に用いられる医薬の製造への請求項８に記載の生物付着性澱粉の使用。