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JP2914671B2 - 薬剤組成物 - Google Patents

薬剤組成物

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JP2914671B2
JP2914671B2 JP63508171A JP50817188A JP2914671B2 JP 2914671 B2 JP2914671 B2 JP 2914671B2 JP 63508171 A JP63508171 A JP 63508171A JP 50817188 A JP50817188 A JP 50817188A JP 2914671 B2 JP2914671 B2 JP 2914671B2
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JP
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microspheres
drug
insulin
composition according
microsphere
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JP63508171A
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イラム，リスベス
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DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd
Original Assignee
DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10625130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2914671(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd filed Critical DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd
Publication of JPH03503160A publication Critical patent/JPH03503160A/ja
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物送達組成物（drug delivery composit
ions）に関し、特に鼻穴内や膣等の粘膜を通じて活性薬
物成分を吸収させるために用いられる組成物に関するも
のである。
薬物の送達（delivery）における大きな問題は、例え
ばプロテインやペプチド等の高分子材料を生体膜を通じ
ていかに効果的に吸収させるかといった問題である。す
なわち、これらの高分子は、消化管や口の中の粘膜、直
腸の粘膜、膣の粘膜、鼻の機構への投与した場合に体に
吸収されにくいといた問題がある。
インシュリンにて行なわれた材料に関する最近の研究
においては、このような混合物の吸収は、いわゆる吸収
増進剤（absorption enhancer）と共に与えると増加す
ると論証している。これらの吸収増進材料は、胆汁酸塩
の各種誘導体と同様な非イオンタイプの表面特性を有す
るものである。これらのタイプの界面活性材料の存在下
における膜の浸透性の増加は、予期されないものでは無
かった。むしろ、胃腸病理学の分野における論文におい
ては、このような吸収増進剤が広く包含されている。文
献:Davis et al（editors）、Delivery Systems for pe
ptide Drug,Plenum Press,New York,1987） しかしながら、このような材料は、膜に対する刺激の
影響により医薬品として長期にわたる使用には耐えられ
ないであろう。これは非イオンタイプの表面活性剤ばか
りでなく、胆汁塩やその誘導体もである（たとえばフシ
ジン酸）。
EP−023,359号およびEP−Ａ−122,023号の明細書に
は、鼻の粘膜へ投与される粉状の薬物組成物とその投与
方法について記載されている。この医薬混合物は、ポリ
ペプチドおよびその誘導体を、鼻の粘膜を通じて効果的
に吸収させることができるものである。
同様にUS−Ａ−4250163号明細書においても、粘膜接
着特性が要求される鼻の粘膜への薬の投与方法が記載さ
れている。
EP−Ａ−230,264号明細書には、ワクチンのための水
性の鼻用薬物送達システムについて記載されている。こ
のシステムには、高分子量の薬物、ゲル剤（例えばヒド
ロキシエチルセルロース）、また一定の場合には、他の
添加剤（表面活性剤、グリセロール、ポリエチレングリ
コール）などが含まれている。
しかしながら、上述したこれらの明細書のなかには、
鼻に投与するためのミクロスフェア（microsphere）を
用いるという点については記載されていない。
鼻に薬物を送達するためのミクロスフェアの調製法に
ついては、WO 8703445（Fisons）に記載されている。こ
れは、全身適用薬物送達系（derivery to the general
circulation）より、むしろ局部用のある特別な薬物（s
odium cromoglycate）について言及しているにすぎない
（インシュリンの鼻腔送達を改善するために如何に粉末
系を使用可能であるかを開示する背景技術文献:J.Conto
rolled release,1,15−22,1984）。重要なのは、WO 870
3445に記載されているイオン交換樹脂の機能が、医薬を
長期間粘膜表面に接触した状態を保たせ、かつ吸収量を
増加させないことである。
同様に、モリモトら（文献:J.Phem.Pharmacol.vol 37
pages135−136 1985）は、ラットにおけるインシュリ
ンおよびカルシトニンのためのデリバリシステムとし
て、（ポリアクリル酸を含有する）鼻ゲル（nasal ge
l）を用いたこの場合、吸収効率の増加が示されると共
に、重大な血漿中のグルコースレベルの低下が通常のも
のと比較して見られる。
現在において、鼻は、全身適用薬物送達のためのより
好ましいルートとして推奨されている。特に、DNAの組
換え技術により作られるペプチド、プロテイン、または
これらの類似物やこれらの破片等において注目されてい
る。上述したその他の医薬は、経口による吸収が乏しい
か、胃腸内にて大量に代謝されるか、一回肝臓を通過す
ることにより代謝してしまう。
しかしながら、ほとんどのポリペプチドの薬物は、鼻
孔内に投与された場合には、低いバイオアベイラビリテ
ィ（生体有効性:bioavailability）しか示さない。
鼻用スプレーを用いて鼻を急激に洗浄することが、吸
収表面からの薬物損失の主な要因であると考えられる。
さらに、ペプチドやプロテインの場合における、薬物の
酵素的分解と分子の大きさは、低いバイオアベイラビリ
ティを与える役割がある。
我々の以前に出願した審査中の明細書（WO 8809163）
には、増進剤（enhancer）を含んだ鼻孔内のミクロスフ
ェア形成体について明らかにしている。我々は、6000以
下の分子量のペプチドの薬物において、増進剤は要求さ
れず、さらには望ましくないことを発見した。
従って、本発明においては、多数のミクロスフェアと
それぞれのミクロスフェアと会合する活性なペプチドと
を含む粘膜透過用薬物送達組成物であり、この薬物が、
全身に送達される薬物であり、さらに、最大の分子量が
6000（望ましくは最小が1000である）であり、さらにま
た、増進剤が不要である粘膜透過用薬物送達組成物を提
供するものである。
「増進剤（enhancer）」とは、粘膜を通じての吸収を
増加させるすべての材料のことをいう。このような材料
は、粘膜溶解剤（mucolytic agents）、酵素分解防止剤
および粘膜の細胞膜の透水性を増加させる混合物などが
含まれる。特に、本発明の混合物から除外される全ての
増進剤は、WO 8809163において明らかにされている。与
えられた合成物が増進剤であるかどうかは、生体内もし
くは良好なモデル内で、増進剤を有するか有さず、かつ
会合しておらず、薬物として極性の小さい分子を含有す
る二つの処方を比較することにより決定することがで
き、薬物の生体内への取り込みが、臨床的に重大な量で
あるかいなかにより決定される。
薬物の語は、薬理学上活性な全てのペプチド（分子量
の小さいものを含む）、ホルモン、ワクチンやこれらの
成分を包含して用いられる。例えば、単離した抗原か、
抗原的部分かこれらの類似品である。
ミクロスフェアは、好ましくはフリーズドライにより
形成されたパウダーとして、スプレーもしくは生体密着
特性により投与される。ミクロスフェアは10〜100μｍ
の大きさで、好ましくは、40〜60μｍであり（膨張
後）、粘膜表面上でゲル化する生物学的適合材料にて調
製される。通常は常に固体のミクロスフェアが好まし
い。
スターチからなるミクロスフェア（必要ならば架橋さ
れたもの）は、より好ましい材料である。その他のミク
ロスフェアは、ジェラチン、アルブミン、コラーゲン、
デキストラン、デキストラン変性物等が含まれる。
これらのミクロスフェアシステムの調製については、
製薬学の文献に記載されている（例えば、文献:Davis e
t al，（Eds）,"microspheres and Drug Therapy",Else
vier Biomedical Press,1984.）。また、エマルジョン
法と相間分離法によるものも好ましい。
最終的にミクロスフェアは、化学的な架橋かもしくは
熱処理により変性される。活性剤を、ミクロスフェアの
形成時もしくは、形成後吸着させることによりミクロス
フェア内に混合することも可能である。このシステムの
効力は、ミクロスフェアマトリクスの物理的な性質、例
えば、架橋の程度等により制御することができる。ミク
ロスフェアによる送達システムには、例えばインシュリ
ンミクロスフェアのように活性ペプチドかもしくはプロ
テインそのものから作られるミクロスフェアも含まれ
る。
有利な条件を附加するため、分子は、ミクロスフェア
システムに形成された変性によりその特性がコントロー
ルされる。例えば、架橋量をコントロールすること、も
しくは吸収される薬物の分散能力を変更した場合などで
ある。ミクロスフェアにより移動する薬物の全量は、ロ
ーディングキャパシティと称され、これは、薬物分子の
物理化学的性質、特に粒子マトリックスの親和性や分子
のサイズにより決定される。より高いローデイングキャ
パシティを得るためには、ミクロスフェアの実際の製造
プロセス中において、投与する薬物をミクロスフェア中
に含有させることにより実現される。治療学上の影響を
与えるための投与すべき薬物材料の総量は、多くのペプ
チドやプロテインにおいて２〜3mgかそれ以下のオーダ
であることが知られている。
生体接着性を有し、さらに溶出性（release properti
es）がコントロールされた同様の大きさのマイクロカプ
セルも同様に、投与される薬のバイオアベイラビリティ
の増加と変性に関して同じ利益が与えられることを期待
される。これらのマイクロカプセルは、さまざまな方法
で製造される。カプセルの表面は、それ自身と接着する
ことができ、もしくはよく知られた熟練された技術であ
るコーティング方法により変性されることができる。こ
れらのコーティング材料としては、生体接着性のあるポ
リマー、例えば、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カーボポル（carbopol）、DEAE−デキストラン（D
EAE−dextran）、アルギナート（alginates）などを選
択することが好ましい。これらのマイクロカプセルは、
この明細書の目的からミクロスフェアであると考えら
れ、さらに直径が10〜100μｍであることが好ましい。
ミクロスフェアと薬物との組み合わせて用いる場合
に、生体接着性ミクロスフェアシステムは、それらが同
時に投与された時に、極性を有する薬物のバイオアベイ
ラビリティを大幅に増加させる能力を有することが見出
だされる。
この薬効を増加させる効力は、鼻孔内における送達シ
ステムの多大な保持力によるものであると推定される。
このミクロスフェアの混合物は、酵素による薬効の減
少に対して医薬の保護を与えることもできる。
混合物は、以下のリストから選択された薬物とともに
用いられる。なお、本発明においてはこの薬物に限定さ
れるものではない。
例えば、インシュリン、カルシトニン（例えば、ブ
タ、ヒト、サーモン、トリ、ウサギ等）およびその人工
変性品エンケファリン（enkephalins）*、LHRH、および
その類似体（Nafarelin,Buserelin,Zolidex）、GHRH（g
rowth hormon releasinghormon）*、ニフェディピン（n
ifedipin）、THF（thymic humoral factor）*、CGRP（c
alcitonin gene relate peptide）*、アトリアル ナト
リウレリック ペプチド（atrial natriuretic peptid
e）*、アンチバイオティクス（antibiotics）、メトク
ロプラマイド（metoclopramide）*、エルゴタミン（erg
otamine）*、ピゾチジン（Pizotizin）*、ナーサルワク
チン［特に、AIDSワクチン、はしか（measles）、ライ
ノウィルスタイプ13（rhinovirusType 13）、およびレ
スピレイトリィシンシティアルウィルス（respiratory
syncitial virus）］*、およびペンタミジン（pentamid
ine）などが挙げられる。
上記リスト中、星印（*）の薬剤は、本発明のミクロ
スフェアシステムに用いるのに好ましいものである。
投与 ミクロスフェアは、鼻吸入器かもしくは圧縮噴霧器を
用いて、鼻を通じて投与することができる。これらの例
では、すでに鼻への使用を指定された粉状システムが実
用化されている。
このように、この発明においてはさらに、人間もしく
は他の動物に、上述した投与方法にて、人間もしくは他
の動物の粘膜表面、例えば膣、目、鼻等に処置する方法
を提供するものである。
本発明の実施例を、試験、および図面にて説明する。
第１図は、ヒツジにおける血漿内のグルコースのレベ
ルを、インシュリンの鼻孔内への投与において、他のデ
リバリィ法および静脈からのものと共に示すグラフであ
る。
第２図は、羊における生体内のインシュリンのレベル
を示すグラフである。
第３図は、スターチミクロスフェアと組み合わせたイ
ンシュリンを繰り返して投薬した場合の羊における生体
内のグルコースレベルを示すグラフである。
第４図は、羊における生体内のインシュリンの関係を
示すグラフである。
第５図は、ヒト（ｎ＝５）におけるスターチミクロス
フェアと組み合わせたインシュリン鼻孔から投与した際
の血漿中のグルコースレベルを示すグラフである。
第６図は、スターチミクロスフェアのみを鼻孔から投
与（コントロール）した場合のグルコースレベルを示す
グラフである。
第７図は、スターチミクロスフェアと組み合わせたイ
ンシュリンを、鼻孔内から投与した際の被験者の一人に
おける血漿内のグルコースレベルを示すグラフである。
第８図は、酵素分解に対するミクロスフェアと組み合
わせたインシュリンの安定性を示すグラフである。
ミクロスフェアは、容易に利用することができる。例
えば、スターチのものは「スフェレックス（Sphere
x）」（Pharmacia）、を同様のものとして用いることが
できる。しかし、通常上述したデイビス等により与えら
れる方法により作られたものが用いられる。以下に実験
例を示す。
アルブミン ミクロスフェア 25％HSA溶液10ml（pH＝５）を撹拌しつつ、30％PEG溶
液を、相分離が生じるまで添加する（約2.5ml）。この
システムは、15分間撹拌された後、混合物を90℃まで徐
々に加熱して、アルブミン滴を固形化する。そして、こ
の温度で30分間保つ。熱による架橋の代わりに、グルタ
ルアルデヒドにより、アルブミンを架橋する方法がある
が、この方法は、熱による方法と比較して、大きな粒子
の塊を形成すると思われる。
500rpmの撹拌により、粒径が43±６μｍの粒子が形成
される。
スターチ ミクロスフェア ５％のスターチ溶液（pH＝７）15mlは、70℃に保たれ
ている。この溶液を撹拌（500rpm）しつつ、相分離が生
じるまで30％のPEG溶液を加える（約7ml）。その後この
システムは、さらに15分間撹拌し、次いで撹拌しつつ氷
にて冷却する。その後、ミクロスフェアは、フィルタに
より分離され、フリーズドライされる。
500rpmの回転数において、粒径は33±10μｍの大きさ
であった。
ジェラチン ミクロスフェア 10％の牛のジェラチン（pH＝8.5）30mlを、50℃に保
ち、そして撹拌（500rpm）しながらコアサルベージョン
領域（coacervation region）まで達するまでPEGを添加
した（約20ml）。このステップをコントロールするため
には、ネフェロメータ（nephelometer）を用いることが
できる。混合物は、撹拌されつつ氷により冷却される。
ミクロスフェアは、濾過されフリーズドライされて分離
される。
回転数500rpmにより、粒子の径が60±10μｍのものが
製造された。
インシュリンを含むジェラチンミクロスフェア 2.5％のZn−インシュリン10mlは、少量の0.1N HClに
より沈降し、その後撹拌され10％のブタのジェラチンと
35℃の温度において混合される。混合物を混合中、30％
PEGをコアサルベージョンが生じるまで添加される（約8
ml）。システムは、その後氷により冷却され、そしてミ
クロスフェアは、濾過されフリーズドライされて分離さ
れる。
インシュリンを含有するアルブミンミクロスフェア これらのミクロスフェアは、コルサルベージョンによ
り準備される。
20％（w/v）のヒト血清アルブミン（pH＝５）5mlへ、
500rpmで撹拌しつつ、2.5％のZn−インシュリン（pH＝
6.7）5mlをゆっくり加え、そしてpHの低いアルブミン溶
液はインシュリンを沈殿させる。これに、粒子が形成さ
れるまで、30％のPEG4000の溶液が添加（約2ml）され
る。これに、25％のグルタルアルデヒドを100μｌ添加
し、そしてこの混合物を３分間撹拌した後、アルブミン
の粒子の集結を防止するため蒸留水を15ml添加する。架
橋は、計20分継続しておこなわれる。粒子は濾過により
分離され、蒸留水（pH＝５）により蒸留された後、フロ
ーズドライされる。
スターチ−インシュリンシステムの準備は、フリーズ
ドライされたスターチミクロスフェアを、インシュリン
を含有するリン酸緩衝溶液（pH＝7.3）に添加すること
により行なわれる。その後、１時間撹拌され、軽い粉状
となるまでフリーズドライされる。インシュリンの代表
的な濃度としては、ミクロスフェア中、1IU/mgである。
ミクロスフェアは、これより多量もしくは少量充填する
ことができる。
鼻からの送達の研究 以下は、動物（ヒツジ）における鼻からの送達につい
ての研究である。さらにヒトにおいても行なわれた。
インシュリン すべての動物の研究における、生体内のグルコースの
レベルは、グルコース−オキシダーゼ法が用いられた。
生体内のインシュリンのレベルは、ラジオイムノアッセ
イ法（a radioimmune assay using a doubule−antibod
y technigue）を用いてヒツジの実験により決定され
る。
実験例1:羊による実験 Zn−結晶化高純度セミシンセティックヒューマンイン
シュリン（Zn−crystallized highly purified semisyn
thetic human insulin）が用いられ、純粋なプロテイン
それぞれ1mgに、28IUのインシュリンが相当する。イン
シュリンの溶液は、1/75Mリン酸緩衝液（pH＝7.3）内に
準備される。
18匹の雑種のヒツジ（Suffolk and Texel）が、この
研究に用いられた。鼻孔用への溶液の投与のため、35cm
のブルーライン アンビリカル カニューレ（サイズ6F
G）は、羊の鼻孔内に予め10cm挿入した。その後、1mlシ
リンジから溶液を送達した。粉状の場合の鼻からの投与
のために、6.5mmのBOC気管内用チューブ（BOC endotrac
heal tube:red rubber,cuffed）は、粉状のものが充填
されており、そして羊の外鼻孔内に予め6cm挿入された
後、鼻孔内に粉を吹き付ける。
羊の1kg当たりの必要な量（±S.D.）は、35.9（±2.
7）である。動物は、インシュリン投与前には断食しな
い。これは、これを達成するのが困難であり、動物中に
インシュリンに対する抵抗力が含まれる可能性があるか
らである。すなわち、そのような条件では、ヒツジの血
液内のグルコースレベルは、インシュリンの投与により
容易に反応しないからである。
インシュリン溶液および粉状物の準備 インシュリンを有する溶液は、1/75Mリン酸緩衝液（p
H＝7.3）内に準備される。その後、これらは静脈内用、
もしくは鼻孔内用の液状として用いられる、そして、フ
リーズドライされたミクロスフェアの準備も行なわれ
る。インシュリン溶液内のミクロスフェアの必要量は分
散させられ、室温にて１時間撹拌させられる。そして、
その後粉状物をえるために、フリーズドライされる。
インシュリン処方の投与 インシュリンは静脈経路より投与される場合は、0.1I
U/kg、皮下経路による場合は、0.2IU/kg、そして、鼻を
利用した場合は2IU/kgである。三匹のヒツジが、それぞ
れの実験に用いられた。
（１）静脈投与用として、インシュリン水溶液4IU/mlが
調製された。
（２）インシュリンの鼻投与用の水溶性液として、200I
U/mlが調製された。
（３）インシュリンの鼻投与用として、フリーズドライ
されたスターチミクロスフェア（2.5mg/kg）と組み合わ
したものが用意された。。これらのものを調製するため
に、500mgのスフェレクス（Spherex）は、400IUのイン
シュリンを含有する1/75Mリン酸緩衝液30ml中分散さ
れ、１時間混合され、フリーズドライされる。
（４）インシュリンの鼻投与用として、スターチミクロ
スフェア（2.5mg/kg）との組み合わせたものが調製され
た。羊には、二度投与された。準備は上記（３）と同様
である。
（５）インシュリンを含まない（コントロール）スター
チミクロスフェア（2.5mg/kg）の鼻投与用のものが調製
された。準備のために、500mgのスフェレクス（Sphere
x）は、1/75Mのリン酸緩衝液（pH＝7.3）30ml内に分散
され、１時間混合され、その後フリーズドライされた。
（６）インシュリンの皮下投与用として、4.2IU/mgの水
溶液を準備した。
5mlの血液のサンプルは、ヒツジの首の静脈からカニ
ューレにより採取し、破氷上に集められた。それぞれの
血液のサンプルは、二つの部分に分割されている。イン
シュリンの分析のために、集められた血液（2.5ml）は
ヘパリン（Li Heparin）で凝結防止された5mlのチュー
ブ内で、ゆるやかに混合される。グルコースの分析のた
めに、集められた血液は、5mlのフッ素化オキサレート
（fluoride oxalate）のチューブ内で、ゆるやかに混合
される。回収した全ての血液のサンプルは、砕いた氷上
に保持され、４℃、3000rpmにて遠心分離が行なわれ
る。集められた血漿は、−20℃にて保存され、インシュ
リンおよびグルコースの分析が行なわれる［インシュリ
ンは、ラジオイノムアッセイ法（radioimmuno assay）
により分析される。］。
第１図は、単なるインシュリンの溶液のもの、ブラン
クであるスターチミクロスフェアのもの、ミクロスフェ
アとインシュリンと組み合わせたものの鼻孔内への投与
のもの、およびインシュリンを静脈から投与したものの
血漿中のグルコースのレベルを示すものである。第２図
は、血漿中のインシュリンレベルの曲線を示すものであ
る。鼻孔内に投与される単なる溶液であるインシュリン
は、血漿中のグルコースレベルに重大な影響を及ぼさな
いこと、およびこのルートにより吸収されたインシュリ
ンの総量は、極めて少量であることがわかる。図中の記
号は16ページに示す。
インシュリンとスターチミクロスフェアとの組み合わ
せによる投与は、単なる鼻用インシュリン溶液と比較し
て血漿中のインシュリンのACU内の増加は180％となる。
同時にインシュリンのピーク値は、350％にまで増加す
る。静脈からによるものでは、鋭いピークが、15〜20分
の間に現れ、急激に減少する。
第３図は、スターチミクロスフェアとインシュリンと
の組み合わせによるものを二度投与した後の血漿中のグ
ルコースレベルを示すものである。定常的な投与と同様
な効力が与えられ、一回目の投与から50分後、および二
回目の投与から55分後に現れるグルコースレベルの最低
値が現れる。二回目の投与および一回目の投与からの反
応間には干渉はないように思われる。血漿内のインシュ
リンのレベル（第４図）は、二つの分離性の良い鋭いピ
ークが最初と二度目の投与からそれぞれ15分、35分後に
得られる。
実験例2:ヒトの研究−インシュリン 健康で、さらにたばこを吸わない男女の志願者（体重
が50〜70kg）が、この研究のために志願した。
ａ）スターチミクロスフェア（1mg/kg）と組み合わされ
たインシュリン（1IU/kg）、 ｂ）ミクロスフェアのみ 上記二つの処方は、一晩中の期間投与された。処方
は、鼻吹き込みシステムを用いて投与された。血液のグ
ルコースのレベルは、手の背側の血管内にカミューラを
挿入して血液を採取して得られるサンプルを５分毎にモ
ニタした。
Na−結晶化高純度半合成人インシュリン（Na−crysta
llized highly purified semisynthetic human insuli
n）が用いられ、純度の高いプロテイン1mgは、28IUのイ
ンシュリンに相当する。インシュリンのミクロスフェア
体は、ヒツジにおける場合と同様にして調製された。し
かしながら、インシュリン溶液はリン酸緩衝液を用いず
に用意された。
第５図および第６図において、ミクロスフェアのみを
投与した場合は血漿のグルコースレベルの低下は見られ
ないが、ミクロスフェアとインシュリンとの組み合わせ
たものを投与した場合は、血漿のグルコースレベルが大
きく低下することを示している。第７図は、スターチミ
クロスフェアと1IU/kgのインシュリンの投与の後、4.5m
mol/lから3.4mmol/lへと血漿のグルコースレベルが低下
するというサブジェクトＤからのデータが示されてい
る。
実験例3:安定性試験 例えばインシュリンのようなペプチドやプロテイン
は、例えばアミノペプチターゼのような粘膜の酵素によ
る酵素的分解の影響を受けやすい。実験は、ミクロスフ
ェアシステム内にカプセル化されたペプチドやプロテイ
ンが、鼻孔内において、酵素的分解に対抗することがで
きるかどうかの研究のために行なわれた。
0.1Mのトリスバッファー（Tris buffer;5.6IU/ml）内
のインシュリン、およびアルブミンミクロスフェア（0.
4IU/ml）内に含有されたインシュリンは、180分までの
間、0.05％のトリプシン（tripsin）溶液1mlと共に保温
された。サンプルは、適当な時間をおいて回収され、分
解されずに残ったインシュリンの濃度を測定する。
第８図は、本発明のミクロスフェアシステム（この実
施例においてはアルブミンによるものである）は、薬剤
（この実施例においてはインシュリンを用いた）を酵素
的分解から防御することができるかを示したものであ
る。これは、薬剤を投与後の鼻孔内における分解に対
し、ペプチドやプロテインを防御するという重要性があ
る。
図中の記号 第１図 ○ スターチミクロスフェア ● インシュリン溶液 △ インシュリン＋スターチミクロスフェア ▲ インシュリン（静脈による場合） 第２図 ○ スターチミクロスフェア ● スターチ溶液 △ インシュリン＋スターチミクロスフェ
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 9/50 A61K 37/02 A61K 37/24 A61K 39/00

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】粘膜表面に接触してゲルに適合した多数の
    ミクロスフェアと各々のミクロスフェアと会合した活性
    薬物とを含有し、実質的に増進剤を含有しない、粘膜を
    介して薬物を送達するのに適した組成物において、該薬
    物が、最大分子量が6000であるペプチドで、かつ全身送
    達用であり、該ミクロスフェアが、スターチ、スターチ
    誘導体、ゼラチン、コラーゲン、またはデキストランで
    あることを特徴とする薬物送達組成物。
  2. 【請求項２】ミクロスフェアが、10〜100μｍの平均粒
    子径であるスターチミクロスフェアである、請求項１に
    記載の薬物送達組成物。
  3. 【請求項３】ミクロスフェア材料が、少なくとも部分的
    に架橋している、請求項１または２に記載の薬物送達組
    成物。
  4. 【請求項４】ミクロスフェアが活性な薬剤自体で構成さ
    れている請求項１に記載の薬物送達組成物。
  5. 【請求項５】ミクロスフェアがヴァギナ投与用である請
    求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬物送達組成
    物。
  6. 【請求項６】ミクロスフェアが眼投与用である請求項１
    ないし４のいずれか１項に記載の薬物送達組成物。
  7. 【請求項７】ミクロスフェアが鼻の粘膜への送達用であ
    る請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬物送達組
    成物。
  8. 【請求項８】薬物送達組成物がワクチンである請求項１
    ないし７のいずれか１項に記載の薬物送達組成物。
  9. 【請求項９】薬物が少なくとも1000の分子量を有する請
    求項１ないし８のいずれか１項に記載の薬物送達組成
    物。
  10. 【請求項１０】薬物がインシュリンまたはカルシトニン
    である請求項９に記載の薬物送達組成物。
  11. 【請求項１１】ミクロスフェアの調製中にミクロスフェ
    ア内に薬物を組み込む工程を有する請求項１ないし10の
    いずれか１項に記載の組成物の製造方法。
  12. 【請求項１２】（ｉ）ミクロスフェアを調製する工程、 （ii）調製したミクロスフェア内もしくはミクロスフェ
    ア上に薬物を吸着させる工程、および （iii）工程（ii）で製造した製造物をフリーズドライ
    する工程を有する、請求項11に記載の方法。
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