[go: up one dir, main page]

DE3789878T2 - 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number
DE3789878T2
DE3789878T2 DE3789878T DE3789878T DE3789878T2 DE 3789878 T2 DE3789878 T2 DE 3789878T2 DE 3789878 T DE3789878 T DE 3789878T DE 3789878 T DE3789878 T DE 3789878T DE 3789878 T2 DE3789878 T2 DE 3789878T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
iid
carbon atoms
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3789878T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3789878D1 (de
Inventor
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Kuniyoshi Masuzawa
Seigo Suzue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26346239&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3789878(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE3789878D1 publication Critical patent/DE3789878D1/de
Publication of DE3789878T2 publication Critical patent/DE3789878T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

    Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoloncarbonsäurederivate mit ausgezeichneten Eigenschaften als antibakterielles Mittel, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese neuen Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel.
  • Verbindungen dieser Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß sie eine Cyclopropylgruppe in der 1-Position und eine Alkoxygruppe in 8-Position der Chinoloncarbonsäure besitzen.
  • Die EP-A-0 106489, EP-A-0 153828, EP-A-0 153163, EP-A-0 132845, EP-A- 0 126 355 und FR-A-24 49 682 beschreiben verschiedene Chinolincarbonsäurederivate und deren (bio)isosterischen Analoge.
  • Bezüglich der 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate wurden die folgenden 8-Methoxyderivate in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 60-214 773 vorausgehend beschrieben.
  • Allerdings ist die antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen schwach, und deren weitere günstige Eigenschaften für antibakterielle Mittel sind nicht beschrieben worden.
  • Vor kurzem wurde Norfloxacin von uns entwickelt, welches eine hohe antibakterielle Aktivität gegen Gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, und Gram-positive Bakterien zeigt. Diese Verbindung wird in weitem Umfang im klinischen Bereich als neues antibakterielles Chinoloncarbonsäuremittel verwendet, das ein breites antibakterielles Spektrum besitzt. Darauf folgend sind Anstrengungen in Richtung auf die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit von Norfloxacin oder der Erhöhung seiner antibakteriellen Aktivität unternommen worden.
  • Daraus folgend sind Chinoloncarbonsäurederivate mit ähnlichen Substituenten, wie Ofloxacin und Ciprofloxacin, entwickelt worden. Diese neuen Chinoloncarbonsäurederivate zeigen eine stärker ausgeprägte antibakterielle Aktivität gegen Gram-negative Bakterien als andere antibakterielle Mittel, wie β-Lactum- und Aminoglykosid-Antibiotika. Außerdem ist die Entwicklung und Verbreitung einer Resistenz gegenüber neuen Chinoloncarbonsäurederivaten nicht leicht im Vergleich mit anderen antibakteriellen Mitteln. Allerdings ist deren Aktivität gegen Gram-positive Bakterien schwach im Vergleich zu jener gegenüber Gram-negativen Bakterien. Folglich führten diese Chinoloncarbonsäurederivate leider zu dem klinischen Problem, daß die Isolationshäufigkeit von Gram-positiven Bakterien an klinischen Materialien erhöht wurde. Aus den Ergebnissen verschiedener Studien haben die Erfinder herausgefunden, daß einige Chinoloncarbonsäurederivate mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität aufgrund ihrer Toxizität nicht als Arzneimittel verwendet werden können, und daß eine ausgezeichnete selektive Toxizität ein wichtiger Faktor neben der antibakteriellen Aktivität ist.
  • Als Ergebnis eingehender Untersuchungen im Hinblick auf die Lösung dieser Probleme und auf die Entwicklung von brauchbaren neuen Arzneimitteln haben die Erfinder neuartige Verbindungen dieser Erfindung gefunden, welche eine extrem hohe Aktivität gegen aerobe Gram-negative und -positive Bakterien und außerdem gegen anaerobe Bakterien und Mycoplasmen, die gegenüber herkömmlichen Chinoloncarbonsäuren eine geringere Empfindlichkeit zeigen, aufweisen. Ferner zeigen diese Verbindungen nicht nur eine hohe selektive Toxizität zwischen prokariotischen Zellen und eukariotischen Zellen, sondern werden auch in ausgezeichneter Weise absorbiert, wenn sie Tieren oral verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen keine toxikologischen Effekte nach der oralen oder parenteralen Verabreichung.
  • Dies zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung als Arzneimittel für Menschen und Haustiere und ferner als antibakterielle Mittel gegen Fische und Schalentiere und Pflanzen sehr nützlich sind.
  • Die Erfindung stellt 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom, eine
  • Aminogruppe oder eine Nitrogruppe X ein Halogenatom und Z ein Halogenatom, eine Piperazingruppe N-Methylpiperazingruppe, 3-Methylpiperazingruppe, 3- Hydroxypyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel:
  • (worin n 0 oder 1 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten) bedeuten, die Hydrate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- oder Alkalisalze davon bereit.
  • Die Alkylgruppe bedeutet hier eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatmen, zum Beispiel Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Amylgruppe oder Isoamylgruppe.
  • Außerdem steht das Halogenatom für ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom, vorzugsweise für ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom.
  • Die Alkylgruppe bedeutet eine aliphatische oder aromatische Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formylgruppe, Acetylgruppe oder Benzoylgruppe.
  • Die Alkoxycarbonylgruppe steht für eine aliphatische oder aromatische Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Ethoxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die substituierte Alkylgruppe steht für eine vorstehend definierte Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyethylgruppe oder Fluorethylgruppe.
  • Im nachfolgenden werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung erläutert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R, R¹, R² und X wie oben definiert sind und Z¹ eine Piperazingruppe, N-Methylpiperazingruppe, 3-Methylpiperazingruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (worin n, R³, R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben) bedeutet, werden hergestellt, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
  • worin Y ein Halogenatom bedeutet und R, R¹, R² und X die obige Bedeutung haben, mit cyclischen Aminen der allgemeinen Formel (III)
  • Z¹-H (III)
  • worin Z die obenstehende Bedeutung hat, kondensiert werden.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und den Verbindungen der Formel (III) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA), Pyrldin oder Picolin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 160ºC, gewählt. Genauer gesagt, ist es geeigneter, die Verbindungen der Formel (II) mit dem 1-bis 5-molfachen der Verbindungen der Formel (III) 1 bis 50 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 120ºC in dem 2- bis 10-volumenfachen der vorstehend genannten Lösungsmittel, bezogen auf das Volumen der Verbindung (II), umzusetzen.
  • Zu dieser Zeit ist die Verwendung von entsäuernden Mitteln wie Triethylamin, diazabicyclischen Basen und Kaliumcarbonat ebenfalls bevorzugt.
  • Außerdem werden Verbindungen, in denen Reine Niederalkylgruppe ist, das heißt Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
  • worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹, R², X und Z wie oben definiert sind, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zu Chinoloncabonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VI)
  • worin R¹, R², X und Z wie oben definiert sind, umgewandelt, indem sie gemäß eines gängigen Verfahrens hydrolisiert werden.
  • Derartige Hydrolysen können in einfacher Weise bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Wasser, Alkoholen oder gemischten Lösungen davon unter Verwendung von Alkalien, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, durchgeführt werden.
  • Als nächstes können unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
  • worin Z² für eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (hier steht R&sup6; für eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, und n, R³ und R&sup4; haben die gleiche Bedeutung wie oben) steht und R, R¹, R² und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
  • worin Z³ für eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (worin R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben) bedeutet und R, R¹, R² und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, umgewandelt werden, indem sie einer Deacylierung unterzogen werden.
  • Eine solche Reaktion kann in einfacher Weise durch weit verbreitete Verfahren durchgeführt werden, üblicherweise wie Hydrolysen mit einem Säure- oder Alkalikatalysator, der katalytischen Reduktion etc.
  • Die synthetischen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind neue Verbindungen und können zum Beispiel über nachfolgendem Weg hergestellt werden.
  • (worin Hal¹ für ein Halogenatom steht und Alk, R, R¹, R², X und Y die obenstehende Bedeutung besitzen.)
  • Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit Alkoholen der allgemeinen Formel (X) wie folgt umgesetzt werden:
  • worin Hal für ein Halogenatom steht und R, R¹, R², X und Z¹ die obenstehende Bedeutung besitzen.
  • Eine solche Reaktion wird ohne ein Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Acetonitril, DMSO, DMF, HMPA, Dioxan oder Benzol in Gegenwart eines entsäuernden Mittels durchgeführt, und es ist wünschenswert, sie unter wasserfreien Bedingungen auszuführen, um Nebenreaktionen zu unterdrücken. Als entsäuernde Mittel können zum Beispiel Alkalifluorid, Alkalimetallalkoholat und Alkalihydrid verwendet werden, aber es ist geeignet, Alkohole der allgemeinen Formel R¹OH als Lösungsmittel zu verwenden, damit diese mit den Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, reagieren können und so wie sie sind der Reaktion ausgesetzt werden.
  • Genauer gesagt, ist es geeignet, die Verbindungen der Formel (IX) mit mindestens nicht weniger als einem äquivalenten Molanteil des vorstehenden entsäuernden Mittels und der Alkohole der allgemeinen Formel R¹OH 1 bis 200 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 200ºC im 1- bis 50-volumenfachen der vorstehenden Lösungsmittel, bezogen auf das Volumen der Verbindung (IX), umzusetzen, und wenn Lösungsmittel mit geringem Siedepunkt verwendet werden, ist es vorteilhafter, die Reaktion bei einer hohen Temperatur in einem Einschlußrohr auszuführen.
  • Als nächstes können die Verbindungen der Formel (I) gemäß gängiger Verfahren zu deren Salze umgewandelt werden, falls es erforderlich ist. Als Salze können zum Beispiel jene mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, jene mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Milchsäure, Oxalsäure oder Essigsäure, oder Salze davon, zum Beispiel Natrium Kalium Magnesium, Calcium, Aluminium, Cer, Chrom, Kobalt, Kupfer, Eisen, Zink, Platin und Silber, Erwähnung finden.
  • Wenn ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen oder Tieren und Pflanzen verabreicht werden, werden die bereits bekannten und gängigen pharmazeutischen Formen und Wege angewandt. Sie werden oral oder parenteral zum Beispiel in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Salben, Injektionen, Sirupen, Flüssigkeiten, Augentropfen oder Suppositorien angewandt.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden die Erfindung weitergehend erläutern, ohne sie allerdings zu beschränken.
    • Beispiel 1 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), wasserfreies Piperazin (180 mg) und wasserfreies Dimethylsulfoxid (DMSO; 3 ml) wurde 2,5 Stunden lang bei 70 bis 80ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dem Rückstand wurde kaltes Wasser hinzugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einer gemischten Lösung aus Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (40 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 187ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 54,40 (53,96); H, 6,09 (5,99); N, 10,57 (10,34).
    • Beispiel 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), N-Methylpiperazin (140 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 5 Stunden lang bei 70 bis 95ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 : 6 : 1) gereinigt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (50 mg) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 221 bis 222ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,82); H, 5,91 (5,90); N, 11,19 (11,24).
    • Beispiel 3 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 2-Methylpiperazin (140 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 2 Stunden lang bei 70 bis 95ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Sillcagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform /Methanol /konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 : 6 : 1) gereinigt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (50 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 162-ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37(59,95); H, 6,03 (6,01); N, 10,93 (10,81).
    • Beispiel 4 Synthese von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Suspension von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure (2 g) in wasserfreiem Acetonitril wurde mit 3-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (1,86g) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 1,02 g) versetzt, und die Mischung wurde dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 10%-iger wäßriger Zitronensäurelösung (20 ml) und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Man löste den Rückstand in heißem Methanol (20 ml) und kühlte dann ab. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, wodurch 7-(3-t-Butoxy-carbonylamino- 1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincar-bonsäure (2,25 g) als gelblich-weiße Prismen, Schmelzpunkt: 224-226ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub6;·1/4H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,28(59,18); H, 6,22 (6,08); N, 9,02 (8,82).
  • Eine Suspension dieser Kristalle (2,23 g) in Methanol (16 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäurelösung (16 ml) tropfenweise versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gekühlt und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Methanol und Ether der Reihe nach gewaschen, wodurch die Titelverbindung (1,52g) als weißes Pulver, Schmelzpunk: 217 bis 218ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;=: Berechnet (Gefunden): C, 58,37(58,68); H, 5,71 (6,10); N, 11,35 (11,14).
    • Beispiel 5 Synthese von 7-(cis-3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), cis-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpyrrolidin (150 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dieses Präzipitat wurde der Mischung aus konzentrierter Salzsäure/Methanol (1 : 1; 6 ml) hinzugesetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels konzentriertem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (90 mg) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 185-188ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·3/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C; 56,71 (56,53); H, 6,26 (6,17); H, 10,44 (10,37).
    • Beispiel 6 Synthese von 7-(trans-3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (0,40 g), trans-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpyrolidin (0,41 g), DBU (0,21 g) und wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (40 ml) gelöst und mit einer 10%-igen wäßrigen Zitronensäurelösung (20 mg) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 7-(trans- 3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-flu-or-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurde. Zu einer Suspension dieser Kristalle in Methanol (5 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (5 ml) tropfenweise hinzugesetzt. Nach dem 1, 5-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert, die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt und mit ausreichend Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (0,29 g) als farbloses Pulver, Schmelzpunkt: 214 bis 215ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,07 (60,41); H, 5,97 (5,80); N, 11,06 (11,05).
    • Referenzbeispiel 1 Synthese von 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Bardon et al. (Tetrahedron, 22, 2541 (1966)), wurde 1,2,3,4-Tetrafluorbenzol (50 g) bromiert und methoxyliert, wodurch 1-Brom-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzol (22,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Mischung aus dem öligen Produkt (22 g), Kupfer(1)-cyanit (10 g) und N-Methyl-2-pyrrolidon (37 ml) wurde in einem Einschlußrohr 4,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung eine Lösung aus Eisen(III)-chlorid-hexahydrat (44 g) und konzentrierter Salzsäure (11 ml) in Wasser (60 ml) hinzugesetzt und 20 Minuten lang bei 50 bis 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Kochsalzlösung der Reihe nach gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Dann reinigte man den Rückstand mittels Destillation unter reduziertem Druck, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzonitril (14,25 g) als farbloses Öl, Siedepunkt: 94ºC/1,06 kPa (8 mmHg), erhalten wurde.
  • Dem derart erhaltenen öligen Produkt (14,2 g) wurden konzentrierte Schwefelsäure (8,5 ml) und Wasser (40 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser (50 ml), und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Lösung von Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzamid (11,59 g) als weiße Nadeln, Schmelzpunkt: 130 bis 133ºC, erhalten wurde.
  • Dann wurden diese Kristalle mit 18 N Schwefelsäure (150 ml) versetzt und die Mischung 3,5 Stunden lang bei 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (400 ml) der Mischung hinzugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden aus n-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (9,61 g) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 98-101ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub8;H&sub5;F&sub3;O&sub3;: Berechnet (Gefunden): C, 46,62 (46,68); H, 2,45 (2,48).
    • Referenzbeispiel 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure
  • 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäure (9,4 g) wurde mit Thionylchlorid (50 ml) versetzt, worauf die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid (8,86g) als gelbes Öl, Siedepunkt: 108 bis 1 12ºC/2,7 kPa (20 mmHg), erhalten wurde.
  • Magnesiumethoxid (5,9 g) wurde mit Diethylmalonat (7 g) in wasserfreiem Toluol (35 ml) tropfenweise versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 50 bis 60ºC erwärmt und dann auf -10ºC abgekühlt. Der Mischung wurde eine Lösung aus Säurechlorid (8,86 g) in wasserfreiem Toluol (10 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugesetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei -5 bis 0ºC wurde Eiswasser (30 ml) enthaltende, konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) der Mischung hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Man wusch die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte anschließend, wodurch Diethyl-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat (13,64 g) als braunes Öl erhalten wurde.
  • Zum öligen Produkt dem Malonat (13,55 g), wurden Wasser (20 ml) und p-Toluolsulfonsäure (14 mg) hinzugesetzt, worauf die Mischung 9 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit 7%-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wodurch Ethyl-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (10,29 g) erhalten wurde.
  • Zum Benzoylacetat (9,79 g) wurden Essigsäureanhydrid (9,6 g) und Ethylorthoformiat (8,4 g) hinzugesetzt, worauf die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Nach ergänzender Zugabe von Essigsäureanhydrid (3,2 g) und Ethylorthoformiat (8,8 g) wurde die Mischung 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann konzentriert, wodurch Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (9,73 g) als braunes Öl erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung des Acrylats (9,73 g) in Ethanol (20 ml) wurde Cyclopropylamin (2,0 g) tropfenweise unter Kühlen hinzugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (5 : 1) gereinigt, wodurch Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylat (7,52 g) als gelblich-weiße Kristalle, Schmelzpunkt: 56-58&sup0;C, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 55,98 (56,07); H, 4,70 (4,66); N, 4,08 (4,07).
  • Die Mischung aus Aminoacrylat (6,68 g), Natriumfluorid (1,31 g) und wasserfreiem Dimethylformamid (26 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch Ethyl-1-cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarboxylat (4,53 g) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 178 bis 180ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 59,44 (59,34); H, 4,68 (4,59); N, 4,33 (4,33).
  • Diesen Kristallen (4,5 g) wurde eine gemischte Lösung aus Essigsäure (30 ml), konzentriert er Schwefelsäure (4 ml) und Wasser (22 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gab man Eiswasser (100 ml) hinzu und sammelte den resultierende Niederschlag mittels Filtration, wusch Ihn mit Wasser und trocknete anschließend, wodurch man die Titelverbindung (4g) als farbloses Pulver, Schmelzpunkt: 185-186ºC, erhielt.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1; &sub1;F&sub2;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 56,95 (56,68); H, 3,76 (3,70); N, 4,74 (4,74).
    • Beispiel 7 Synthese von 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 3-Aminomethylpyrrolidin (80 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration und kristallisierte aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) um, wodurch die Titelverbindung (90 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 198 bis 200ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,39); H, 5,91 (5,87); N, 11,19 (11,07).
    • Beispiel 8 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 3-Methylaminomethylpyrrolidin (90 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 75 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt und aus einer Lösung aus Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (130 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 226,5 bis 230ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 60,29 (60,49); H, 6,32 (6,08); N, 10,54 (10,48).
    • Beispiel 9 Synthese von 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinollncarbonsäure (200 mg), 3-EthylaminomethylpyUolidin (100 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration und kristallisierte aus Methanol um, um die Titelverbindung (120 mg) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 217 bis 219ºC, zu erhalten.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·2/3H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 60,71 (60,59); H, 6,63 (6,43); N, 10,11 (10,03).
    • Referenzbeispiel 3 Synthese von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (490 mg) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde Kaliumnitrat (235 mg) unterhalb von 5ºC unter Rühren portionsweise hinzugegeben. Nach dem 45 minütigen Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (25 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit ausreichend kaltem Wasser gewaschen und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (392 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt: 215,5 bis 221ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub6;: Berechnet (Gefunden): C, 49,42 (49,37); H, 2,96 (2,94); N, 8,23 (8,12).
    • Referenzbeispiel 4 Synthese von 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 5-nitro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure (322 mg) in Ethanol/DMF (4 : 1) wurden 10% Palladium-Kohlenstoff (25 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffgasatmosphäre 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniak (10 : 10 : 3) gewaschen. Man vereinigte das Filtrat und die Waschlösungen und konzentrierte. Der Rückstand wurde aus einer Lösung von Chloroform/ Methanol/ konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (183 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt: 291-291,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse(%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 54,20 (54,46); H, 3,90 (3,89); N, 9,03 (8,97).
    • Beispiel 10 Synthese von 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo- 7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (72 mg), wasserfreiem Piperazin (60 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 2 Stunden lang bei 70 bis 80ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Lösung des Rückstandes in wäßrigem Ethanol wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH- Wert von unter 1 angesäuert. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Dann sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration, wusch mit wäßrigem Ethanol und dann mit Ethanol, und erhielt derart die Titelverbindung (33 mg) als flockige bzw. blättrige Kristalle, Schmelzpunkt: 271 bis 273ºC (Zersetzung).
  • Analyse (%) für C &sub1;&sub8;H&sub2; &sub1;FN&sub4;O&sub4;·HCl·H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 50,18 (50,28); H, 5,61 (5,48); N, 13,00 (12,97).
    • Beispiel 11 Synthese von 5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxo-3-chlnolincarbonsäure (90 mg), 3-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (115 mg), DBU (50 mg) und wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt und mit konzentrierter Salzsäure/Methanol-Lösung (1 : 1, 2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert und der Niederschlag mittels Filtration gesammelt. Eine Lösung des Niederschlags in kaltem Wasser wurde mit einer konzentrierten Salzsäurelösung unterhalb eines pH-Wertes von 1 angesäuert und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit kalter verdünnter wäßriger Salzsäurelösung gewaschen, wodurch die Titelverbindung (35 mg) als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 254 bis 257ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub4;·2HCl: Berechnet (Gefunden): C, 48,12(48,16); H, 5,16 (5,53); H, 12,47 (12,52).
    • Beispiel 12 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die Lösung aus Natriummethoxid, die aus Natrium (0,2 g) und absolutem Ethanol (9 ml) hergestellt worden war, wurde mit 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (0,5 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußrohr 72,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand mit Wasser (4 ml) versetzt und die Lösung auf einen pH-Wert von 7 mit Essigsäure eingestellt. Man filtrierte die unlöslichen Materialien ab und ließ das Filtrat in einem Kühlschrank stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus Dichlormethan/Methanol (2 : 1; 6 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,12g) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 185 bis 187,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C &sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 58,37 (57,98); H, 5,71(5,52); N, 11,35 (11,28).
    • Beispiel 13 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus Natriumformiat (22 mg), 87%-iger Ameisensäure (0,3 ml) und 37%-igem Formalin (25 ul) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (60 mg) wurde 2 Stunden lang bei 100 bis 120ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (1 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (0,5 ml) versetzt, auf einen pH-Wert von 7 mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (33 mg) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 229 bis 232ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,80); H, 5,91 (5,90); N, 11,19 (11,15).
    • Beispiel 14 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus Natrium (0,4 g) und absolutem Methanol (20 ml), wurde mit 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl- 1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (1,12 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 70,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Man löste den Rückstand in einer geringen Menge Wasser, stellte die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 7 mit Essigsäure ein und konzentrierte. Man reinigte den erhaltenen Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) und kristallisierte aus Methanol um, wodurch die Titelverbindung (0,33 g) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 162-ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37 (59,48); H, 6,03 (5,70); N, 10,93 (11,07).
  • H-NMR (8 in CDCl&sub3;): 8,79 (1H, s, 2-Position), 7,85 (1H, m, J=12,3 Hz, 5-Position), 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,77 (3H, s, OCH&sub3;) 3,5-2,9 (7H, m, Piperazin), 1,3-1,0 (7H, m, , CH&sub3;)
    • Beispiel 15 Synthese von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxo-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung aus Natriummethoxid, die aus Natrium (0,2 g) und absolutem Methanol (10 ml) erhalten worden war, wurde mit 7-(3-Amino- 1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (0,47 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 49 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) gereinigt und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (6 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 207,5 bis 212ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 56,99 (57,19); H, 5,82 (5, 38); N, 11,13 (10,86).
  • Massenanalyse (m/e): 361 (M&spplus;), 362 (M&spplus;+1).
  • H-NMR(δ in D&sub2;O, NaOD): 8,48(1H, s, 2-Position), 7,62(1H, d, J=14,5 Hz, 5-Position) 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,55 (3H, s, OCH3), 3,8-3,2 (5H, m, ), 2,3-1,6 (2H, m, ), 1,2-0,9 (4H, m, ).
    • Beispiel 16 Synthese von 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinofincarbonsäure
  • Einer aus Natrium (50 mg) und absolutem Methanol (3 ml) hergestellte Lösung von Natriummethoxid wurde mit 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (80 mg) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 86 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Kleine Mengen an Wasser wurden dem Rückstand hinzugesetzt, wonach die Lösung auf einen pH-Wert mit Essigsäure eingestellt und dann konzentriert wurde. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) gereinigt und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (9 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 191,5 bis 193,5ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·7/5H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 56,96(57,10); H, 6,24 (5,98); N, 10,49 (10,42).
  • H-NMR(δ in D&sub2;O, NaOD): 8,47 (1H, s, 2-Position), 7,57(1H, d, J=14,5 Hz, 5-Position), 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,51 (3H, s, OCH&sub3;), 3,8-3,2 (4H, m, ) 3,2-2,9 (1H, q, ), 2,1-1,7 (1H, m, ), 1,09 (3H, d, J=6,59 Hz, ), 1,3-0,7 (4H, m, ).
    • Beispiel 17 Synthese von 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine aus Natrium (0,2 g) und absolutem Methanol (9 ml) hergestellte Lösung von Natriummethoxid wurde 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (0,5 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 86 Stunden bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Geringe Mengen an Wasser wurden dem Rückstand hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dann konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (20 : 6 : 1) gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (40 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 225 bis 228,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·2/3H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 58,91 (58,73); H, 6,07 (5,92); N, 10,85 (10,88).
    • Beispiel 18 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dlhydro-8-ethoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer aus Natrium (0,75 g) und absolutem Ethanol (30 ml) hergestellten Lösung aus Natriumethoxid wurde 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (0,8 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 52 Stunden in einem Einschlußröhrchen bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Man versetzte den Rückstand mit Wasser (60 ml) und stellte die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 ein und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol (2 : 1)- Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (20 : 6 : 1-10 : 10 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (75 mg) als hellbraune Prismen, Schmelzpunkt: 119 bis 122ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37 (59,60); H, 6,03 (6,04); N, 10,93 (10,85).
    • Testbeispiel 1 Antibakterielles Spektrum
  • Der antibakterielle Test wurde gemäß den von "Japan Soclety of Chemotherapy" entworfenen Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1-a: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-b: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-c: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-d: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-e: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-f: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-g: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-h: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790

Claims (7)

1. 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate der Formel (I):
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, X ein Halogenatom und Z ein Halogenatom, eine Piperazinogruppe, N-Methylpiperazinogruppe, 3-Methylpiperazinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel:
(worin n 0 oder 1 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten) bedeuten, Hydrate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- oder Alkalisalze davon.
2. Antibakterielles Mittel, umfassend mindestens ein Derivat nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z¹ hat, welches für eine Piperazinogruppe, N-Methylpiperazinogruppe, 3-Methylpiperazinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe der in Anspruch 1 definierten Formel steht, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R, R¹, R² und X wie oben definiert sind und Y das gleiche oder ein von X verschiedenes Halogenatom darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
Z¹-H (III)
worin Z¹ wie oben definiert ist, kondensiert wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R¹, R², X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R ein Wasserstoffatom ist, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R¹, R², X und Z wie oben definiert sind und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet hydrolysiert wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z³ hat, welches für eine Pyrrolidinogruppe der in Anspruch 1 definierten Formel steht (worin R³, R&sup4; und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet), der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der allgemeinen Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sup5; eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, einer Deacylierung zugeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z¹ hat, welches wie in Anspruch 3 definiert ist, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin R, R², X und Z wie oben definiert sind und Hal das gleiche oder ein von X verschiedenes Halogenatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (X)
R¹-OH (X)
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensieren gelassen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der basische Katalysator ein Alkalimetallalkoholat ist.
DE3789878T 1986-01-21 1987-01-19 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Expired - Lifetime DE3789878T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1088086 1986-01-21
JP61220149A JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1986-09-18 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3789878D1 DE3789878D1 (de) 1994-06-30
DE3789878T2 true DE3789878T2 (de) 1995-01-05

Family

ID=26346239

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2002199006 Active DE10299006I2 (de) 1986-01-21 1987-01-19 8-Alkoxychinolincarbonsaeure und Salze davon die sich durch selektive Toxizitaet auszeichnen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3789878T Expired - Lifetime DE3789878T2 (de) 1986-01-21 1987-01-19 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2002199006 Active DE10299006I2 (de) 1986-01-21 1987-01-19 8-Alkoxychinolincarbonsaeure und Salze davon die sich durch selektive Toxizitaet auszeichnen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4980470A (de)
EP (1) EP0230295B1 (de)
JP (1) JPH089597B2 (de)
KR (1) KR940007308B1 (de)
CN (1) CN1021052C (de)
CA (1) CA1340316C (de)
CY (1) CY2022A (de)
DE (2) DE10299006I2 (de)
HK (1) HK79797A (de)
HU (1) HU203339B (de)
NL (1) NL300110I2 (de)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
DE3635846C2 (de) * 1986-10-22 1995-08-03 Teves Gmbh Alfred Blockiergeschützte Bremsanlage mit Antriebsschlupfregelung
JPH0778033B2 (ja) * 1986-12-04 1995-08-23 宇部興産株式会社 ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
CA1340285C (en) * 1988-05-19 1998-12-22 Hiroyuki Nagano Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
FI921475A7 (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinijohdannaisia selektiivisesti toksisina n isäkkään antibakteerisina aineina
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
EP0443498A1 (de) * 1990-02-19 1991-08-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindolinderivate
WO1991017988A1 (fr) * 1990-05-11 1991-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouvel agent antimicrobien a base de fluoroquinolone
JP2644610B2 (ja) * 1990-06-12 1997-08-25 三共株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
WO1992009579A1 (fr) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide quinolonecarboxylique et son utilisation
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
US5869661A (en) * 1991-07-16 1999-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative
JP3165742B2 (ja) * 1991-07-16 2001-05-14 中外製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
US5276041A (en) * 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
ATE207479T1 (de) * 1992-01-31 2001-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Kristalle von derivaten von chinozon carbonsäure- hydraten
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (de) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
JP3449658B2 (ja) * 1994-12-21 2003-09-22 杏林製薬株式会社 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法
US5859026A (en) * 1995-01-24 1999-01-12 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Quinoline carboxylic acid
JP2698339B2 (ja) * 1996-07-12 1998-01-19 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
WO2000010570A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparations
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
EP1253149B1 (de) * 2000-02-01 2007-09-12 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfat-salze von quinolon-carbonsäure-derivaten und ihre verwendung
RU2299205C2 (ru) 2000-02-09 2007-05-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
TWI287987B (en) * 2000-08-14 2007-10-11 Senju Pharma Co Cytokine inhibitor
US6413969B1 (en) * 2000-09-13 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Gatifloxacin pentahydrate
RU2298006C2 (ru) * 2000-11-20 2007-04-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Дегалогенированные соединения, антибактериальное средство и терапевтическое средство на их основе, способ получения антибактериального или лекарственного средства, применение дегалогенированных соединений для получения антибактериального или лекарственного средства
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6589955B2 (en) * 2001-06-20 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
US20060142300A1 (en) * 2002-04-08 2006-06-29 Reddy Manne S Anhydrous crystalline forms of I and II of 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl) 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (gatifloxacin)
US7423153B2 (en) * 2002-05-10 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of gatifloxacin
PL373788A1 (en) * 2002-05-10 2005-09-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of gatifloxacin
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US7531656B2 (en) * 2002-08-14 2009-05-12 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Synthesis of gatifloxacin
US20060258677A1 (en) * 2003-02-15 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of gatifloxacin and processes for preparation
US20050085640A1 (en) * 2003-04-02 2005-04-21 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of gatifloxacin
CA2525862A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparing omega-anhydrous gatifloxacin
AU2003304118A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-03 Hetero Drugs Limited Purification methods of gatifloxacin and a novel form of gatifloxacin
DK1660495T3 (da) 2003-09-04 2007-11-05 Wockhardt Ltd Benzoquinolizin-2-carboxylsyreargininsalt,tetrahydrat
ES2232311B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Forma cristalina de gatifloxacino.
WO2005118546A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Matrix Laboratories Ltd Novel crystalline forms of gatifloxacin
SI21799A (sl) * 2004-06-30 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo gatifloksacina in regeneracija razpadnih produktov
WO2006009143A1 (ja) * 2004-07-21 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
CN100341855C (zh) * 2005-02-22 2007-10-10 南京澳新医药科技有限公司 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途
US20060247255A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Patel Satishkumar A Method for preparing a stable gatifloxacin composition
US7365201B2 (en) 2006-03-02 2008-04-29 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of the boron difluoride chelate of quinolone-3-carboxylic acid
WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
WO2007110836A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
HRP20110558T1 (hr) 2006-03-28 2011-09-30 Warner Chilcott Company Malatne soli i polimorfi od (3s, 5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciklopropil-1, 4-dihidro-8-metoksi-4-okso-3-kinolinkarboksilne kiseline
BRPI0719776A2 (pt) 2006-10-12 2014-04-22 Kyorin Seiyaku Kk Preparação líquida aquosa tendo penetração de gatifloxacino intraocular melhorada
EP2078527A4 (de) 2006-10-12 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk Gatifloxacin enthaltende wässrige flüssige zubereitung
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
CA2621616A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-19 Alcon Research, Ltd. Topical gatifloxacin formulations
TWI362386B (en) 2007-03-30 2012-04-21 Daiichi Sankyo Co Ltd A production method for the qunolon-carboxylic acid derivative
MX2010002667A (es) 2007-09-11 2010-04-01 Activx Biosciences Inc Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
WO2009035684A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Activx Biosciences, Inc. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
BRPI1008974A2 (pt) 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3
CN102757419B (zh) * 2012-08-08 2015-03-11 四川百利药业有限责任公司 一种加替沙星的纯化方法
CA2899500A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Cyclosporine a-steroid conjugates
CN105073140A (zh) 2013-03-08 2015-11-18 阿勒根公司 与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物
MX388561B (es) 2013-03-15 2025-03-11 Melinta Subsidiary Corp Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos.
EP2957561A1 (de) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Neuartige Fluorchinolone und ihre Verwendung zur Behandlung bakterieller Infektionen
KR101537911B1 (ko) * 2014-11-11 2015-07-23 한서대학교 산학협력단 제어 방출형 가티플록사신 제제 및 이의 제조방법
CN110122493B (zh) * 2019-06-14 2022-04-12 山东省联合农药工业有限公司 喹诺酮类化合物用于防治有用植物中细菌性有害生物的用途
CN114716373B (zh) * 2022-04-14 2023-01-10 内蒙古源宏精细化工有限公司 一种加替沙星环合酯的制备方法
CN114989165B (zh) * 2022-05-30 2024-11-08 青岛大学附属医院 一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604820B2 (ja) * 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
ZA85853B (en) * 1984-02-17 1986-09-24 Warner Lambert Co Antibacterial agents
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60178867A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジハロゲノキノリン誘導体
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
CA1340285C (en) * 1988-05-19 1998-12-22 Hiroyuki Nagano Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230295B1 (de) 1994-05-25
NL300110I1 (nl) 2003-02-03
KR870007128A (ko) 1987-08-17
HK79797A (en) 1997-06-20
JPH089597B2 (ja) 1996-01-31
US5043450A (en) 1991-08-27
HUT43583A (en) 1987-11-30
CA1340316C (en) 1999-01-12
CY2022A (en) 1998-02-20
HU203339B (en) 1991-07-29
DE10299006I2 (de) 2002-11-07
DE3789878D1 (de) 1994-06-30
EP0230295A3 (en) 1987-11-04
JPS62252772A (ja) 1987-11-04
US4980470A (en) 1990-12-25
AU6769087A (en) 1987-07-23
NL300110I2 (nl) 2003-05-01
DE10299006I1 (de) 2002-07-04
KR940007308B1 (ko) 1994-08-12
EP0230295A2 (de) 1987-07-29
AU610491B2 (en) 1991-05-23
CN1021052C (zh) 1993-06-02
CN87100580A (zh) 1987-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3789878T2 (de) 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE3780329T2 (de) Chinoloncarbonsaeure-derivate und ihre herstellung.
US4874764A (en) Benzoheterocyclic compounds
KR940007305B1 (ko) 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0113093B1 (de) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
EP0117473A1 (de) Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
EP0181588A2 (de) Alkyl-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
EP0187376B1 (de) 6,7-Disubstituierte 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren
JPH07316109A (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
EP0113092B1 (de) 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(oxoalkyl)-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
EP0201829A1 (de) 1-Aryl-4-chinolon-3-carbonsäuren
DE3880953T2 (de) Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung davon und diese enthaltendes antibakterielles Mittel.
EP0191390B1 (de) 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl]-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
EP0181521A1 (de) 1-Substituierte Phenyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen
CS270600B2 (en) Method of new quinoline derivatives production
US4826982A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives
KR950005201B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체
DE69015756T2 (de) 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinderivate als antibakterielle Wirkstoffe für Säugetieren mit selektiver Toxizität.
JP2598737B2 (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
EP0264050A2 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
JPH01258666A (ja) 新規置換キノリンカルボン酸
DD257427A5 (de) Verfahren zur herstellung 1(yclopropyl-1,4-dihydro-4oxo-1.8-nephthyridin-3-carbonsaeuren
DD275685A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: GATIFLOXACIN; REGISTRATION NO/DATE: 48870.00.00, 48870.01.00, 48872.00.00, 48872.01.00, 48874.00.00, 48874.01.00, 48876.00.00, 48876.01.00; 20011022

Spc suppl protection certif: 102 99 006

Filing date: 20020214

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: GATIFLOXACIN; REGISTRATION NO/DATE: 48870.00.00, 48870.01.00, 48872.00.00, 48872.01.00, 48874.00.00, 48874.01.00, 48876.00.00, 48876.01.00; 20011022

Spc suppl protection certif: 102 99 006

Filing date: 20020214

R071 Expiry of right

Free format text: PRODUCT NAME: GATIFLOXACIN, HYDRATE UND PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SAEUREADDITIONS- ODER ALKALISALZE DAVON; REGISTRATION NO/DATE: 48870.00.00 48870.01.00 48872.00.00 48872.01.00 48874.00.00 48874.01.00 48876.00.00 48876.01.00 20011022

Spc suppl protection certif: 10299006

Filing date: 20020214

Expiry date: 20070120

Extension date: 20120119

Effective date: 20120120