FI83649C

FI83649C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva omeprazolsalter.

Info

Publication number: FI83649C
Application number: FI840851A
Authority: FI
Inventors: Arne Elof Braendstroem
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1991-08-12
Also published as: JPS59167587A; JPH0313233B2; DE10199022I1; NZ207348A; EP0124495A3; AU2525784A; HU193557B; CS151584A2; DK99584A; LV5503A3; RO88721A; SG1490G; JO1425B1; IE57326B1; MY102052A; NL300027I2; DE3462036D1; DK99584D0; DD221459A5; NO160204C

Description

1 83649

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten omepratsolisuolojen valmistamiseksi

Yhdistettä 5-metoksi-2-[f(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)-metyyli]-sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli (joka tunnetaan yleisesti nimellä omepratsoli), jolla on rakenne-kaava OCHa CH3

I 0 N.^'^/CHaO

^ N '^'CHa-S-1 (i)

H

joka yhdiste on kuvattu mm. EP-patenttijulkaisussa 0 005 129, on tutkittu laajasti kliinisesti mahahapon erittymistä estävänä aineena.

Omepratsoli on käyttökelpoinen estämään mahahapon erittyminen sekä aikaansaamaan sisäelinten solujen suojeleva vaikutus imettäväisissä ja ihmisissä. Yleisemmin sanoen omeprat-solia voidaan käyttää sisäelinten tulehdussairauksien estämiseen ja käsittelyyn imeväisissä ja ihmisissä, joita sairauksia ovat esim. gastritis, mahahaava ja pohjukaissuolen haava. Qmepratsolia voidaan lisäksi käyttää muiden sellaisten sisäelinsairauksien estämiseen ja käsittelyyn, joissa halutaan aikaansaada soluja suojeleva ja/tai mahahapon erittymistä estävä vaikutus, esim. kysymyksen ollessa potilaista, joilla on gastrinooma, akuuttinen ylempien sisäelinten verenvuoto tai jotka käyttävät alkoholia kroonisesti ja liian suuria määriä.

Termi "omepratsoli", jota käytetään tässä selityksessä, tarkoittaa kaavan (i) mukaisen yhdisteen neutraalia muotoa, so. kaavassa (i) esitettyä muotoa ilman, että läsnä on suolaa muodostavia komponentteja.

2 83649

Eräs probleema omepratsolin suhteen ovat sen stabiilisuus-ominaisuudet. Jos sitä varastoidaan ilman erikoistoimenpiteitä se hajoaa nopeudella, joka on suurempi kuin mikä on haluttua. Varastoitaessa kiihdytetyissä olosuhteissa, so. lämpötilassa 37°C ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa 6 kuukauden ajan, muuttui 6 % aineesta hajoamistuotteiksi. Vaikkakin omepratsolin hajoaminopeus tavanomaisissa varas-toimisolosuhteissa on alhaisempi, on siitä huolimatta toivottavaa aikaansaada sellaisia omepratsolin fysikaalisia muotoja, joilla on parempi stabiilisuus. Tämä omepratsolin stabiilimpien muotojen tarve on ilmeinen ottaen huomioon ne usein huomattavan pitkät ajat, jotka kuluvat aktiivisen aineen synteesistä sen liittämiseen farmaseuttisiin valmisteisiin, lopullisen tuotteen toimittamiseen apteekeille yms. aina siihen saakka, jolloin potilas käyttää tällaisia preparaatteja. Keksinnön avulla aikaansaadaan täten tällaisia uusia omepratsolin muotoja, joila on parantunut varas-toimisstabiilisuus.

On todettu, että uudet omepratsolin alkalisuolat, joilla on rakennekaava OOH 3 CH3^rJ\^-CH3 L Ί $

\Ν/^ΟΗ2-έ-<fc> I I

n jossa kaavassa n on 1, 2 tai 4; An* on Li*, Na*, K*, Mg2* tai Ca2*, ovat stabiilimpia varastoimisen aikana kuin vas-taavat omepratsolin neutraalit muodot. Kaavan I mukaiset suolat ovat myös helpompia käsitellä kuin neutraali muoto farmaseuttisia annosteluyksiköitä valmistettaessa.

Eräs edullinen kaavan I mukaisten omepratsolisuolojen ryhmä on sellainen, jossa An* on Na*, K*, Mg2* ja Ca2*.

il 3 83649

Muita edullisia suoloja ovat sellaiset, joissa on Na-*·,

Mg2+ ja Ca2+. Na^-suola on erittäin edullinen nestemäisten farmaseuttisten valmisteiden aikaansaamiseksi, esim. intra-venööttiseen annosteluun tarkoitettujen liuosten valmistamiseksi. Mg2-1 ja Ca2+ voivat olla erittäin edullisia tablettien valmistukseen. Mg^-suola on erittäin edullinen.

Näitä uusia keksinnön mukaisia suoloja I valmistetaan saattamalla omepratsoli, jolla on kaava OCH3 CH3 CH3 I 0 Nvy/^-OCHa ^ N CH2-S—Il [ (i)

H

reagoimaan sellaisen emäksen kanssa, joka kykenee vapauttamaan kationin

An+ (ii) jolloin An+ on määritelty edellä, jolloin saadaan suola, jolla on kaava OCH3 CH CH3 I 0 .N. OCH3 An+

—<φ) | ^ I

n joka suola erotetaan tämän jälkeen.

Esimerkkejä sellaisista emäksistä, jotka kykenevät vapauttamaan kationin An+ ja esimerkkejä reaktio-olosuhteista, on esitetty jäljempänä.

4 83649 a) Sellaisia kaavan I mukaisia suoloja, joissa A on Li,

Na tai K, valmistetaan käsittelemällä omepratsolia yhdisteillä LiOH, NaOH tai KOH vettä sisältävässä tai sisältämättömässä väliaineessa, tai yhdisteillä LiOR, LiNHa, LiNRa, NaOR, NaNHa, NaNRa, KOR, KNHa tai KNRa, joissa kaavoissa R on sellainen alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, vettä sisältämättömässä väliaineessa.

b) Kaavan I mukaiset suolat, joissa A on Mg tai Ca, valmistetaan käsittelemällä omepratsolia yhdisteellä Mg(OR)a, Ca(OR)a tai CaHa, joissa kaavoissa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, vettä sisältämättömässä liuottimessa, kuten alkoholissa (ainoastaan alkoholaattien kysymyksessä ollessa), esim. RÖH, tai eetterissä, kuten tetrahydrofu-raanissa.

c) Kaavan I mukainen suola voidaan muuttaa toiseksi suolaksi, jolla on sama kaava, vaihtamalla kationi. Kun sekä lähtöaine että lopputuotteena saatu suola ovat riittävän liukoisia, voidaan tällainen vaihto toteuttaa käyttäen kationinvaihtohartsia, joka on kyllästetty tuotteeseen halutulla kationilla. Vaihto voidaan myös toteuttaa käyttämällä hyväksi halutun suolan alhaista liukoisuutta. Tätä periaatetta noudattaen voidaan esimerkiksi Na^ vaihtaa ioniin Ca2_K tai Mg2-1".

d) Reaktio yhdisteiden (i) ja (ii) välillä voidaan myös toteuttaa ionipariuuttamisen avulla. Esimerkiksi keksinnön mukaisia tetrabutyyliammoniumsuoloja voidaan valmistaa liuottamalla Na^-suola veteen, joka sisältää tetrabutyyliam-moniumsulfaattia, jota seuraa tetrabutyyliammoniumsuolan I uuttaminen metyleenikloridifaasiin ja tetrabutyyliammoniumsuolan I erottaminen tämän jälkeen. Tällä tavoin voidaan valmistaa myös muita tetra-alkyyliammoniumsuoloja I.

Kuvaavia esimerkkejä radikaalista R ovat CH3, C2H5, n-C3H-7, n-C4H9, i-CUHs, sek.-C.4H9 ja tert.-C4Hs.

1: 5 83649

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.

Esimerkki 1 5-metoksi-2-/ [_ (4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyl i) -metyyli./sulfinyyli/-lH-bentsimidatsolinatriumsuolan (omeprat- solinatriumsuolan) valmistus_

Omepratsolia (1000 g; 2,90 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli NaOH (116 g; 2,90 moolia) deionoidussa vedessä (25 1) .

Kun oli sekoitettu 5 min, lisättiin metyleenikloridia (5 1) ja sekoittamista jatkettiin 10 min. Faasit erotettiin toisistaan. Vesipitoinen faasi pestiin metyleenikloridilla (5 1), suodatettiin kirkkaaksi ("Celite") ja väkevöitxin haihduttamalla alipaineessa noin 2 l:n tilavuuteen. Sitten lisättiin absoluuttista etanolia (6 1) ja haihduttamista jatkettiin kuivumiseen saakka. Sitten lisättiin etyyliasetaattia (7 1) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Jäähdyttämisen ja yli yön seisomisen jälkeen sekoitettiin saatua lietettä etyyliasetaatin lisämäärän (2 1) kanssa ja suodatettiin. Suodoskakku pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 40°C yli yön, jolloin saatiin omeprat-solinatriumsuola (975 g; 92 %), sp. 208-210°C, NMR: $ (D20): 1,85 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

Esimerkki 2

Omepratsolinatriumsuolan valmistus

Omepratsolia (1300 g; 3,77 moolia) lisättiin voimakkaasti mekaanisesti sekoittaen sellaiseen seokseen, jossa oli tetra-hydrofuraania (13 1) ja 50 % vesipitoista NaOH:ta (296 g; 3,7 moolia), ja sekoittamista jatkettiin sitten 45 min. Lisättiin trikloorietyleeniä (5,7 1) ja sekoittamista jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin lämpötilaan +5°C ja sitä sekoitettiin sitten 3 h. Sakka erotettiin suodattamalla ja suodoskakku pestiin trikloorictyleenillä (5 1) ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 50°C, jolloin saatiin omepratsolin natriumsuola (1314 g; 95 %), sp. 208-210°C.

6 83649

Esimerkki 3

Omepratsolikaliumsuolan valmistus

Omperatsolia (10,0 g; 0,0290 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli KOH:ta (1,60 g; 0,0285 moolia) deionisoidussa vedessä, ja sitten lisättiin metyleenikloridia (50 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Faasit erotettiin ja vesifaa-si pestiin metyleenikloridilla (50 ml) ja suodatettiin kirkkaaksi ("Celite"). Haihdutettaessa kuiviin saatiin kiteinen jäännös. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin omepratsolin kaliumsuola, sp. 148-150°C (liukenee veteen).

Esimerkki 4

Di-omepratsolikalsiumsuolahydraatin valmistus

Vedetöntä CaC^ita (±7,9 g; 0,161 moolia) liuotettuna deioni-soituun veteen (200 ml) lisättiin tipottain samalla voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli omepratsolin natrium-suolaa (125 g; 0,340 moolia) deionisoidussa vedessä (1250 ml), ja tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 h huoneen lämpötilassa. Sakka erotettiin sentrifugoimalla ja pestiin deionisoi-dulla vedellä siksi, kunnes Cl ei ollut todettavissa (AgNO^). kuivaamisen jälkeen ilmassa ja jauhamisen jälkeen kuivattiin kiteet tyhjössä lämpötilassa 40°C 20 h, jolloin saatiin omperatsolin kalsiumsuoladihydraatti (104 g; 80 %), sp. 182-184°C, NMR: δ (CDCl3+l tippa DMSO-dgrta) 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,7, (dd, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) .

Esimerkki 5

Di-omepratsolimagnesiumsuoladihydraatin valmistus Vedetöntä MgC^sta (16,2 g; 0,17 moolia) liuotettuna deionisoi-tuun veteen (625 ml) lisättiin tipottain samalla voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli omepratsolin natriumsuolaa (125 g; 0,340 moolia) deionisoidussa vedessä (1560 ml), ja tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 h huoneen lämpötilassa. Sakka erotettiin sentrifugoimalla ja pestiin sitten deionisoidulla vedellä siksi, kunnes Cl- ei ollut todettavissa (AgN03). Kuivaamisen jälkeen ilmassa, jauhamisen ja li 7 83649 tyhjökuivaamisen jälkeen lämpötilassa 40°C 24 h ajan saatiin omepratsolin magnesiumsuoladihydraattia (111 g; 87 %), sp. 177-178 °C.

Esimerkki 6

Di-omepratsolimagnesiumsuolan valmistus

Magnesiumin (0,35 g; 0,0145 moolia) annettiin reagoida absoluuttisen metanolin (10 ml) kanssa (tipan CCI4 läsnäollessa), jolloin saatiin MgiOCHg^^n metanoliliuos. Sitten lisättiin lisää metanolia (10 ml) ja liuos lisättiin tipottain sellaiseen liuokseen, jossa oli omepratsolia (10 g; 0,029 moolia) metano-lissa (200 ml), ja seosta sekoitettiin sitten 30 min huoneen lämpötilassa. Haihdutettaessa saatiin kiteinen kiinteä di-ome-pratsolimagnesiumsuola, sp. 178-180eC.

Esimerkki 7

Omepratsolilitiumsuolan valmistus

Omepratsolia (3,0 g; 0,0087 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli LiOH (0,207 g; 0,00865 moolia) deionisoidussa vedessä, ja tämän jälkeen metyleenikloridia (25 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Faasit erotettiin ja vesifaasi pestiin metyleenikloridilla (25 ml) ja suodatettiin kirkkaaksi ("Celi-te"). Haihdutettaessa kuiviin saatiin kiteinen omepratsolin litiumsuola, sp. 198-200°C (liukenee veteen).

NMR: δ (CDC13) 1,65 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).

Esimerkeissä esitetyt NMR-arvot on mitattu aaltopituudella 90 MHz.

Keksinnön mukaisten omepratsolisuolojen stabiilisuuskoe Esimerkin 1 mukaisesti saadun keksinnön mukaisen omepratsolinat-riumsuolan stabiilisuutta verrattiin omepratsolin neutraalin muodon stabiilisuuteen. Kumpaakin kokeiltavaa yhdistettä varastoitiin 6 kk lämpötilassa +37°C ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tämän jälkeen mitattiin niiden hajoamistuotteiden määrä, jotka olivat muodostuneet. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa 1.

8 83649

Taulukko 1

Neuraalin omepratsolin ja omepratsolinatriumsuolan stabiilisuus 6 kuukauden pituisen varastoimisen jälkeen lämpötilassa +37°C ja 80 %sn suhteellisessa kosteudessa

Kokeiltava yhdiste Muodostuneiden hajoamistuotteiden määrä (% laskettuna omepratsolin alkuperäisestä määrästä)

Neuraali omepratsoli 6

Omepratsolinatriurasuola 0,4

Kuten taulukosta 1 ilmenee, niin keksinnön mukainen omeprat-solinatriumsuola muodosti huomattavasti alhaisempia määriä hajoamistuotteita kuin omepratsolin neutraali muoto. Tämä osoittaa keksinnön mukaisten uusien omepratsolisuolojen parantuneen stabiilisuuden.

Taulukko 2

Omepratsolin tai omepratsolisuolojen varastoinnin jälkeen havaittujen sivutuotteiden kokonaismäärä. Tulokset on annettu %:na koskemattomasta omepratsolista (ylärivi)

Varastoin- Varastoin- Omeprat- Omeprat- Omeprat- Omeprat- tiaika tiolosuht. soli solin solin solin kk °C/% s.k. Na-suola Mg-suola Ca-suola 0 - 0,2 0,1 0,2 0,2 6 +50 >4 0,1 0,6 1,1 +37/80 > 6 1,2 0,7 1,7

Taulukosta 2 nähdään, että 6 kuukauden varastoinnin jälkeen sisältää neutraali omepratsoli yli 4 (koe 50°C:ssa) ja yli 6 (koe 37°C:ssa ja 80%:n suhteellisessa kosteudessa) prosen-tia sivutuotteita. Sen lisäksi vaihtelee sivutuotteiden määrä 6 kuukauden jälkeen tutkituissa omepratsolisuolapreparaa-teissa kokeessa 50°C:ssa 0,1 %:sta (natriumsuola) 1,1 %:iin (kalsiumsuola) ja sivutuotteiden määrä 6 kuukauden jälkeen kokeessa 37°C:ssa ja 80%:n suhteellisessa kosteudessa vaih- li 9 83649 telee 0,7 %:sta (magnesiumsuola) 1,7 %:iin (kalsiumsuola). Näin ollen on neutraalissa omepratsolissa muodostuneiden sivutuotteiden määrä 6 kk jälkeen vähintään 4 kertaa (4:1,1) korkeampi kuin tutkituissa suoloissa kokeessa 50°C:ssa kuten myös kokeessa 37°C:ssa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa (6:1,7) .

1. Omepratsolin natrium-, kalsium- ja magnesiumsuolan sekä neutraalin omepratsolin näytteet laitettiin ruskeisiin lasi-pulloihin ja suljettiin polyetyleenikorkeilla ja varastoitiin 50°C:een. Toinen koesarja asetettiin avoimille petri-maljoille ja varastoitiin 37°C:ssa ja 80 %:n suhteellisessa kosteudessa. Valitut koeolosuhteet ovat US Food and Drug Administration'in suosittelemat koeolosuhteet teoksessa "Draft Guideline for Stability Studies for Human Drugs and Biologies", julkaistu 1984.

2. Näytteitä otettiin jokaisesta näyteastiasta aikana 0 ja 1, 3 ja 6 kuukauden varastoinnin jälkeen. Magnesium- ja kalsiumsuolat analysoitiin 1,5 kuukauden eikä 1 kuukauden varastoinnin jälkeen.

Otetut näytteet johdettiin liuokseen, joka sisälsi 0,12 mg/ml omepratsolia, uuttamalla 25,0 ml:11a ammoniakkime-tanoliliuosta (6,0 ml konsentroitua ammoniakkia laimennettuna 100 ml:11a metanolia) laimennettuna 1 litraksi mety-leenikloridilla. Liuokset analysoitiin HPLC:llä, jossa uuttoliuotinta käytettiin liikkuvana faasina hajoamistuotteiden määrän määrittämiseksi.

3. Omepratsolin hajoaminen määritettiin muodostuneiden hajoamistuotteiden (sivutuotteiden) määrästä ja on esitetty taulukossa 2 jokaiselle tutkitulle näytteelle.

Taulukossa 2 on annettu havaittujen sivutuotteiden määrä omepratsolin neutraalin muodon varastoinnin jälkeen annetun ajan yhdessä sivutuotteiden kokonaismäärän kanssa, joka syntyy omepratsolin natrium-, kalsium- ja magnesiumsuolojen varastoinnin jälkeen.

ιό 83649 Förfarande för framstälining av farmakologiskt aktiva omeprazolsalter Föreningen 5-metoxi-2*[((4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl) -5 metyl]-sulf inyl]-lH-bensinimidazol (allmänt känd under namnet omeprazol) med formeln OCH3 CH3 —CH3 1 0 10 ^N'^CHa-S (i)

H

och som beskrivits bl.a. i EP patentskriften 0005 129, har 15 undersökts i stor utsträckning i egenskap av ett medel som kliniskt förebygger utsöndring av magsyra.

Omeprazol är användbart för att förebygga utsöndring av magsyra samt för att ästadkomma en skyddseffekt för 20 cellerna i inre organ hos däggdjur och människa. Allmännare kan omeprazol användas för förebyggande och behandling av infektionssjukdomar i inre organ hos däggdjur och människa. Dylika sjukdomar är t.ex. gastritis, magsär och sär i tolvfingertarmen. Omeprazol kan dessutom användas för 25: förebyggande och behandling av sädana sjukdomar i inre organ vid vilka man önskar ästadkomma ett skydd för cellerna och/eller förebyggande av utsöndring av magsyra, t.ex. beträffande patienter som lider av gastrinom, akut blödning i de övre inre organen eller som konsumerar 30 alkohol kroniskt eller i överstora mängder.

Termen "omeprazol" som används i denna beskrivning, avser den neutrala formen av föreningen enligt formel (i), dvs formen i formel (i) utan närvaro av saltbildande 35 komponenter.

Il 11 83649 stabilitetsegenskaper. Ifall det lagras utan särskilda ätgärder, sönderfaller det med en hastighet som är större än önskat. Vid lagring under accelererade förhällanden, dvs.vid en temperatur pä 37°C och i 80 % relativ fuktighet 5 under sex mänader, övergick 6 % av ämnet i dispersionsprodukter. Fastän omeprazolets dispersionshastighet under sedvanliga lagringsförhällanden är lägre, är det trots det önskvärt att ästadkomma fysikaliska former av omeprazol med en bättre stabilitet. 10 Detta behov av stabilare former av omeprazol är uppenbart med beaktande av de ofta märkbart länga tider som gär frän det aktiva ämnets syntes till dess anslutning tili farmaceutiska preparat, tili leveransen av den slutliga produkten tili apotek o.a.d. ända tills patienten använder 15 dylika preparat. Med hjälp av uppfinningen erhälls sälunda dylika nya former av omeprazol med en förbättrad lagringsstabilitet.

Det har konstaterats, att de nya alkalisalterna av 20 omeprazol, med konstruktionsformeln och3 CH3v^\^CH3 I 0 .N. DCH3 An"*"

n i vilken n är 1, 2 eller 4; An+ eller Li+, Na+, K+, Mg2+ eller Ca2+, är stabilare under lagring än motsvarande 30 neutrala former av omeprazol. Salterna enligt formel I är även lättare att behandla än en neutral form vid framställning av farmaceutiska doseringsenheter.

En fördelaktig grupp av omeprazolsalter enligt formel I är 3 5 den i vilken An+ är Na+, K+, Mg2+ och CA2+.

12 83649 Övriga fördelaktiga salter är sädana, i vilka An+ är Na+, Mg2+ och Ca2+. Na+-salt är synnerligen fördelaktigt för att ästadkomma flytande farmaceutiska preparat, t.ex. för framstälining av lösningar avsedda för intravenös dosering. 5 Mg2+ och Ca2+ kan vara synnerligen fördelaktiga vid framställning av tabletter. Mg2+-salt är synnerligen fördelaktigt.

Dessa nya salter I enligt uppfinningen fraraställs genom att 10 läta omeprazol med formeln OCH 3 CH3 .^\^CH3 |T 0 N^^s^OCHa 15 \ N CH2-S—Il (i)

H

reagera med en bas som förmär frigöra katjon Z0 An+ (ii) varvid An+ definierats ovan, varvid erhälls ett sait med formeln 25 OCH3 CH3y^>\—ch3 [ l 0

^^CH2-?—<φ | I

3O L J n vilket sait därefter separeras.

I det följande ges exempel pä baser som kan frigöra 35 katjonet An+ och exempel pä reaktionsförhällanden.

il 13 83 649 a) Sädana salter enligt formel I i vilka A är Li, Na eller K, framställs genom att behandla omeprazol med föreningarna LiOH, NaOH eller KOH i medium innehällande vatten eller utan vatten, eller med föreningarna LiOR, LiNH2, LiNR2,

5 NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 eller KNR2, i vilka formler R

är en alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer i vattenlöst medium.

b) Salter enligt formel I, i vilka A är Mg eller Ca, 10 framställs genom att behandla omeprazol med föreningen

Mg(OR)2, Ca(OR)2 eller CaH2, i vilka formler R är en alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer i vattenlöst lösningsmedel, säsom alkohol (endast i fräga om alkoholater), t.ex. ROH, eller i eter, säsom 15 tetrahydrofuran.

c) Saltet enligt formel I kan omvandlas till ett annat salt med samma formel genom att byta ut katjonen. Dä bäde startämnet och det som slutprodukt erhällna saltet är 20 tillräckligt lösliga, kan ett sädant utbyte förverkligas genom att använda katjonbytesharts, som mättats med den katjon som önskas för produkten. Utbytet kan även utföras genom att utnyttja det önskade saltets läga löslighet.

Genom att följa denna princip kan tili exempel Na+ bytas ut 25 mot jonen Ca2+ eller Mg2+.

d) Reaktionen mellan föreningarna (i) och (ii) kan även uföras genom jonparextraktion. Tili exempel tetrabutylammoniumsalter enligt uppfinningen kan 30 framställas genom att lösa Na+-salt i vatten innehällande tetrabutylammoniumsulfat, varefter följer extraktion av tetrabutylammoniumsalt I i metylenkloridfasen och separering av tetrabutylammoniumsalt I därefter. Pä detta sätt kan även andra tetraalkylammoniumsalter I framställas. 35

Betecknande exempel pä radikalen R utgörs av CH3, C2H5, n-C3H7, n-C4Hg, sek.-C4H9 och tert.-C4H9.

’< 83649 Följande exempel illustrerar ytterligare uppfinningen. Exempel 1

Framställning av 5-metoxi-2-£[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-5 pyridinyl) -metyl] sulf inyl] -1H- bensimidazolnatriumsalt(omeprazolnatriumsalt).

Omeprazol (1000 g; 2,90 mol) tillsattes i en lösning innehällande NaOH (116 g; 2,90 mol) i dejoniserat vatten 10 (25 1). Efter 5 minuters omrörning tillsattes metylenklorid (5 1) och omrörningen fortsattes 10 min. Faserna avskildes frän varandra. Den vattenhaltiga fasen tvättades med metylenklorid (5 1), filtrerades tills den blev klar ("Celite") och koncentrerades genom avdunstning i 15 undertryck tili c. 21. volym. Därefter tillsattes absolut etanol (6 1) och avdunstningen fortsattes ända tili torkning. Därefter tillsattes etylacetat (7 1) och blandningen omrördes under returavkylning 30 min. Efter avkylningen och avvaktning över natten blandades den 20 erhällna slurryn med en tillsatsmängd (2 1) av etylacetat och filtrerades. Filtrationskakan tvättades med dietyleter och torkades i undertryck vid en temperatur p& 40oC över natten, varvid erhölls omeprazolnatriumsalt (975 g; 92 %), sp. 208-210°C, NMR:6 (D20): 1,85 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H), 3,5 25 (S, 3H), 3,85 (S, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

Exempel 2

Framställning av omeprazolnatriumsalt 30

Omeprazol (1300 g; 3,77 mol) tillsattes under kraftig mekanisk omrörning i en lösning innehällande tetrahydrofuran (13 1) och 50 % vattenhaltig NaOH (296 g; 3,7 mol), och omrörningen fortsattes därefter 45 min.

:.35 Trikloretylen (5,7 1) tillsattes och omrörningen fortsattes under natten vid rumsteraperatur. Blandningen avkyldes tili en temperatur pä +5°C och omrördes sedan 3 h. Fällningen li 15 83649 separerades genom filtrering och filtrationskakan tvättades med trikloretylen (5 1) och torkades i undertryck vid en temperatur pä 50°C, varvid erhölls natriumsalt av omeprazol (1314 g; 95 %) , sp. 208-210°C.

5

Exempel 3

Framställning av omeprazolkaliumsalt

Omeprazol (10,0 g; 0,0290 mol) tillsattes i en lösning 10 innehällande KOH (1,60 g; 0,0285 mol) i dejoniserat vatten och därefter tillsattes metylenklorid (50 ml). Blandningen omrördes kraftigt i 15 min. Faserna separerades och vattenfasen tvättades med metylenklorid (50 ml) och filtrerades tills den blev klar ("Celite"). Vid 15 torravdunstning erhölls en kristallinisk rest. Vid upprepad kristallisering erhölls ur etylacetaten kaliumsalt av omeprazol, sp. 148-150°C (vattenlösligt).

Exempel 4 20 Framställning av Di-omeprazolkalciumsalthydrat

Vattenfritt CaCl2 (17,9 g; 0,161 mol) upplöst i dejoniserat vatten (200 ml) tillsattes droppvis under kraftig omrörning i en lösning innehällande natriumsalt av omeprazol (125 g; 25 0,340 mol) i dejoniserat vatten (1250 ml), och därefter fortsattes omrörningen 1 h vid rumstemperatur. Fällningen separerades genom centrifugering och tvättades med dejoniserat vatten tills Cl inte längre kunde konstateras (AgN03). Efter torkning i luft och malning torkades 30 kristallerna i vacuum vid en temperatur pä 40°C under 20 h, varvid erhölls kalciumsalthydrat av omeprazol (104 g; 80 %), sp. 182-184°C, NMR:$ (CDC13 + en droppe DMSO-d6) 2,0 (s, 3H), 2,15 (s. 3H), 3,6 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,7, (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).

Exempel 5

Framställning av Di-omeprazolmagnesiumsaltdihydrat . 35 16 83649

Vattenfritt MgCl2 (16,2 g; 0,17 mol) upplöst i dejoniserat vatten (625 ml) tillsattes droppvis under kraftig omrörning i en lösning innehällande natirumsalt av omeprazol (125 g; 0,340 mol) i dejoniseat vatten (1560 ml) och därefter 5 fortsattes omrörningen 1 h vid rumstemperatur. Fällningen separerades genom centrifugering och tvättades sedan med dejoniserat vatten tills Cl (AgN03) inte längre kunde konstateras. Efter torkning i luft, malning och vacuumtorkning vid en temperatur pä 40°C under 24 h erhölls 10 magnesiumsalthydrat av omeprazol (111 g; 87 %), sp. 177- 178°C.

Exempel 6

Framställning av Di-omeprazolmagnesiumsalt 15

Magnesium (0,35 g; 0,0145 mol) tilläts reagera med absolut metanol (10 ml) (i närvaro av en droppe CC14, varvid erhölls en metanollösning av Mg(OCH3)2, Därefter tillsattes metanol (10 ml) och lösningen tillsattes droppvis i en 20. lösning innehällande omeprazol (10 g; 0,029 mol) i metanol (200 ml) och blandningen omrördes sedan 30 min vid rumstemperatur. Vid avdunstning erhölls ett kirstalliniskt fast di-omeprazolmagnesiumsalt, sp. 178-180°C.

25 Exempel 7

Framställning av omeprazollitiumsalt

Omeprazol (3,0 g; 0,0087 mol) tillsattes i en lösning innehällande LiOH (0,207 g; 0,00865 mol) i dejoniserat 30 vatten, och därefter metylenklorid (25 ml). Blandningen omrördes kraftigt 15 min. Faserna separerades och vattenfasen tvättades med metylenklorid (25 ml) och filterades tills den blev klar ("Celite"). Under torr-avdunstningen erhölls ett kristalliniskt litiumsalt av 35 omeprazol, sp. 198-200°C (vattenlösligt).

li 17 83649 NMR:6 (CDCI3) 1,65 (s, 3H), 1,8 (s, 3H) , 3,45 (s,3H), 3,4(s, 3H), 4,2 (S, 2H), 6,6 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).

5 De i exemplen angivna NMR-värdena har mätts med väglängden 90MHz.

Stabilitetstest av omeprazolsalterna enligt uppfinningen 10 Stabiliteten av omeprazolsaltet enligt uppfinningen som erhällits enligt exempel 1 jämfördes med stabiliteten av den neutrala formen av omeprazol. Vardera av de testade föreningarna lagrades 6 mänader vid en temperatur pä +37°C och i 80 % relativ fuktighet. Därefter uppmättes mängden av 15 de dispersionsprodukter som bildats. Resultaten visas i följande tabell I.

Tabell 1

Stabiliteten av neutralt omeprazol och omeprazolnatriumsalt 20 efter 6 mänaders lagring vid en temperatur pä +37°C och i 80 % relativ fuktighet

Testad förening Mängden av bildade dispersionsprodukter (% beräknat pä den ursprungliga mängden 25 omeprazol)

Neutralt omeprazol 6 30 Omeprazolnatriumsalt 0,4 Säsom framgär av tabell 1, bildade omeprazolnatriumsaltet enligt uppfinningen märkbart mindre mängder dispersionprodukter än den neutrala formen av omeprazol.

35 Detta pävisar den förbättrade stabiliteten av de nya omeprazolsalterna enligt uppfinningen.

is 83649

Tabell 2

Den totala mängden biprodukter som observerats efter lagring av omeprazol eller omeprazolsalter. Resultaten anges i % av orört omeprazol (Övre raden) 5

Lagrings- Lagrings- Omeprazol Na-salt av Mg-salt av Ca-salt tid förhäll. omeprazol omeprazol av omeprazol 10 män. °C/% s.k.

0 - 0,2 0,1 0,2 0,2 6 +50 >4 0,1 0,6 1,1 +37/80 >6 1,2 0,7 1,7 15

Av tabell 2 framgär att neutral omeprazol efter 6 mänaders lagring innehäller over 4 (test vid 50°C) och over 6 (test vid 37°C och i 80 % relativ fuktighet) procent biprodukter. Därför varierar mängden biprodukter efter 6 mänader i de 20 undersökta omeprazolsaltpreparaten i test vid 50°C frän 0,1 % (natriumsalt) till 1,1 % (kalciumsalt) och mängden biprodukter efter 6 mänader i test vid 37°C och i 80 % relativ fuktighet varierar frän 0,7 % (magnesiumsalt) till 1,7 % (kalciumsalt). Sälunda är mängden av biprodukter 25 bildade i neutralt omeprazol efter 6 mänader minst 4 gänger (4:1,1) större än i de undersökta salterna i test vid 50°C säsom även i test vid 37°C och i 80 % relativ fuktighet (6:1,7) .

30 1. Prov av natrium-, kalcium- och magnesiumsalt av omeprazol samt av neutralt omeprazol sattes i bruna glasflaskor och slots med polyetylenkorkar och lagrades til 50°C. En andra provserie placerades pä öppna petriskälar och lagrades vid 37°C och i 80 % relativ fuktighet. De 05 valda testförhällandena är de som rekommenderats av US Food and Drug Administration i verket "Draft Guideline for ii 19 83649

Stability Studies for Human Drugs and Biologies", publicerat 1984.

2. Frän varje provkärl togs prov efter 0, 1, 3 och 6 5 mänaders lagring. Magnesium- och kalciumsalterna analyserades efter 1,5 mänads och inte efter 1 mänads lagring.

De tagna proven leddes till en lösning innehällande 0,12 10 mg/ml omeprazol genom att extrahera ammoniakmetanollösning (6,0 ml koncentrerad ammoniak utspädd med 100 ml metanol) utspädd till 1 liter metylenklorid. Lösningarna analyserades med HPLC i vilken användes extraktionslösningsmedel som rörlig fas för att bestämma 15 mängden dispersionsprodukter.

3. Omeprazolets dispersion bestämdes pä basen av mängden av bildade dispersionsprodukter (biprodukter) och visas i tabell 2 för varje undesökt prov.

20 I tabell 2 visas mängden av obseverade biprodukter efter en viss tids lagring av den neutrala formen av omeprazol tillsammans med den totala mängden av biprodukter, som bildas efter lagring av natrium-, kalcium- och 25 magnesiumsalter av omeprazol.

Claims

20 83649