DE19801811B4 - Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung - Google Patents

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, umfassend wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette vorliegt, die einzelne, enterisch beschichtete, nahtlose Kapseln (1) umfasst, in denen der mindestens eine Protonenpumpeninhibitor in einem Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert enthalten ist.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung. Sie enthält als Wirkstoff wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor als säurelabile heterozyklische Verbindung, wobei Omeprazol besonders bevorzugt ist. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist insbesondere bestimmt zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten des Gastrointestinaltrakts. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen pharmazeutischen Zubereitung.
• Protonenpumpeninhibitoren werden allgemein zur Hemmung der Magensäuresekretion sowohl bei Säugetieren als auch bei Menschen eingesetzt.
• Allgemein werden sie zur Prävention und Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die bei der Magensäuresekretion auftreten, verwendet, einschließlich z. B. Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, gastrischem Ulkus und duodenalem Ulkus. Weiterhin können Protonenpumpeninhibitoren zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Störungen eingesetzt werden, bei denen erwünscht ist, daß eine Sekretion der Magensäure unterbleibt, z.B. bei Patienten, die sich einer Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) unterziehen. Weiterhin sind Protonenpumpeninhibitoren nützlich bei der Behandlung von Helicobacter Infektion und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten.
• Bekannte Protonenpumpeninhibitoren, die unter ihrem INN Namen bekannt sind, sind z.B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol, Leminoprazol.
• Geeignete Protonenpumpeninhibitoren sind z. B. in EP-0005129 A1, EP-174 726 A1, EP-166 287 A1, GB 2 163 747 A , WO90/06925 A1, WO91/19711 A1, WO91/19712 A1 beschrieben.
• Die unter dem generischen Namen Omeprazol bekannte Substanz (5-Methoxy-2 [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist in EP-0005 129 A1 beschrieben. Bestimmte Omeprazolsalze einschließlich alkalischer Omeprazolsalze sind in EP-0 124 495 A2 und in WO95/01977 A1 beschrieben. Weiterhin sind Salze von einzelnen Omeprazolenantiomeren in WO94/27988 A1 beschrieben.
• Protonenpumpeninhibitoren und insbesondere Omeprazol sind jedoch unter Feuchtigkeits- und Säureeinfluß extrem instabil. Z.B. liegt die Halbwertszeit des Abbaus von Omeprazol in wässrigen Lösungen, die ph-Werte von weniger als drei aufweisen, bei weniger als zehn Minuten. Der Abbau von Omeprazol wird von Säuren katalysiert, während alkalische Verbindungen zu einer Stabilisierung führen (siehe WO96/24338 A1). Die Stabilität von Omeprazol wird ebenfalls durch Wärme, organische Lösungsmittel und in gewisser Weise durch Tageslicht beeinflußt.
• Aufgrund der vorgenannten Stabilitätsprobleme muß der Protonenpumpeninhibitor und insbesondere Omeprazol in Form von magensaftresistenten Zubereitungen verabreicht werden. Alle bisherigen Ansätze zur oralen Verabreichung von Protonenpumpeninhibitoren lösen dieses Problem über Dareichungsformen, bei denen der Protonenpumpeninhibitor bzw. das Omeprazol mit Feststoffen zu festen Arzneiformen verarbeitet wird. Beispielsweise seien hier US-4,853,230 A sowie WO96/24338 A1 genannt. Ebenso wie in US-4,786,50 A, EP-0 277 741 A1 und EP-0 342 522 A1 werden in der Patentliteratur Zubereitungen beschrieben, die im wesentlichen aus einem festen Kern bestehen, in dem Omeprazol als stabilisiertes Alkalisalz formuliert ist. Dieser Omeprazol-Kern kann von mehreren Schichten geschützt werden.
• WO96/01623 A1 beschreibt Omeprazoltabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Omeprazol-Kernmaterial und darüberliegenden Beschichtungsschichten. Diese Hülle kann aus ein oder mehreren Schichten bestehen, wobei insbesondere eine Methacrylsäurecopolymer (L3OD-55)-Schicht verwendet wird.
• Daher ist es Aufgabe der Erfindung, eine neue pharmazeutische Zubereitungsform zur oralen Verabreichung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor und insbesondere Omeprazol, bereitzustellen, wobei der Protonenpumpeninhibitor bzw. Omeprazol nicht mehr mit Feststoffen zu festen Arnzeimitteln verarbeitet werden muß. Weiterhin soll ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen pharmazeutischen Zubereitung angegeben werden.
• Diese Aufgabe wird durch die neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gem. Anspruch 1 gelöst. Die erfindungsgemäße Zubereitung besteht aus einer gefüllten nahtlosen Kapsel, die ein Kapselfüllmaterial d.h. einen Inhalt und einen Film zum Beschichten des Inhalts enthält. Der Inhalt des Kapselfüllmaterials besteht aus dem wenigstens einen Wirkstoff, der in einem Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert ist und ggf. pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen sowie üblichen Zusatz- und Hilfssubstanzen. Die erfindungsgemäße gefüllte nahtlose Kapsel ist mit mindestens einem Film bzw. einer Schicht beschichtet, so daß die Kapseln die Magenpassage überstehen und erst im Dünndarm den Wirkstoff freisetzen.
• Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Omeprazol erstmals in Form von Lösungen bzw. Suspensionen ebenfalls zu stabilen oralen magensaftresistenten Arzneimitteln verarbeitet werden kann.
• Die erfindungsgemäße Aufgabe wird weiterhin durch die Verfahren gemäß Ansprüchen 6 und 7 gelöst.
• Die Erfindung betrifft daher eine neue pharmazeutische Zubereitungsform zur oralen Verabreichung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor und gegebenenfalls pharmazeutische akzeptable Trägerstoffe, sowie übliche Zusatz- und Hilfssubstanzen, wobei die erfindungsgemäße Zubereitung in Form einer Tablette vorliegt, die einzelne, enterisch beschichtete nahtlose Kapseln (1) umfasst, in denene der mindestens eine Protonenpumpeninhibitor in eienm Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert enthalten ist.
• Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung, wobei man gleichzeitig eine Beschichtungsschicht oder Filmlösung für die nahtlose(n) Kapsel(n) und die Lösung und/oder Suspension des wenigstens einen Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehrfachdüse, die wenigstens aus zwei Düsen besteht, extrudiert, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die äußere Düse aufweist, und wobei insbesondere die Kühlflüssigkeit im Bereich des Strahleintritts in diese in den Strahl umhüllende Schwingungen versetzt wird, und der Strahlstrom unter Anwendung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt wird. In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man eine Mehrfachdüse mit wenigstens zwei Düsen einsetzen, wobei die zunächst einfach mikroverkapselte Wirkstofflösung bzw. -suspension im nächsten Schritt in einer Wirbelschicht mit einem weiteren enterischen Überzug versehen wird. In einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man eine Mehrfachdüse mit wenigstens drei Düsen einsetzen, bestehend aus einer Außendüse und einer Innendüse und wenigstens einer Zwischendüse, die sich in der Mittelstellung zwischen der Außen- und Innendüse befindet. Der Durchmesser der drei Düsen nimmt graduell in der vorgenannten Reihenfolge ab. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird gleichzeitig eine Filmlösung für die nahtlose Kapsel, die Lösung bzw. die Suspension der Wirksubstanz und eine weitere Filmlösung in eine Kühllösung extrudiert und der Strahlstrom der drei Flüßigkeiten unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt.
• Gemäß der Erfindung können die nahtlosen Kapseln 1 eine Größe von 0,3 mm bis 10,0 mm im Durchmesser, insbesondere eine Größe von 0,8 bis 3,0 mm im Durchmesser aufweisen.
• Der Protonenpumpeninhibitor im Inneren der Kapsel 1 ist in einer besonderen Ausführungsform durch zwei Schichten 3 und 4 geschützt, einer enterischen Beschichtungsschicht 4 und einer Schicht 3, die die enterische Beschichtungsschicht 4 von dem Protonenpumpeninhibitor abtrennt. Erfindungsgemäß kann die vorgenannte Hülle aus einer oder mehreren Schichten bestehen. Die Hüllen sind so gestaltet, daß die Mikrokapseln die Magenpassage überstehen und erst im Dünndarm den Wirkstoff freisetzen. Die so hergestellten Mikrokapseln können unter Zusatz üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe zu Tabletten verpreßt werden.
• Als Protonenpumpeninhibitor kommen Stoffe wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol, Lemiprazol in Betracht, wobei Omeprazol bevorzugt ist. Als Wirkstoff kann gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein einzelnes Enantiomer von Omeprazol oder ein alkalisches davon oder ein magnesiumsalz von S-Omeprazol eingesetzt werden.
• Bevor die erfindungsgemäßen nahtlosen Kapseln hergestellt werden, muß Omeprazol in einem geeigneten Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert werden. Als geeignetes Lösungs- und/oder Suspendiermittel kommen Paraffinöl, mittelkettige Triglyceride, Isopropylmyristat, Pflanzenöle, niedrigschmelzende Wachse in Betracht. Diesen Lösungs- bzw. Suspendiermitteln können gegebenenfalls alkalisch reagierende Verbindungen zur Stabilisierung des Omeprazols zugesetzt werden. Derartig alkalisch reagierende Verbindungen sind z.B. Aminosäuren wie Lysin, Arginin, Ornitin, Histidin, puffernde Substanzen wie Trometamin, N-Aminozucker wie N-Methyl-D-glukamin (Meglumin), N-Ethyl-D-glukamin (Eglumin), Glukosamin, Dinatrium-N-stearoylglutamat, heterocyclische Aminderivate wie Piperazin, N-Methyl-piperazin, Morpholin, Alkalisalze von Zitronensäure, Weinsäure etc., oder Alkalisalze von Fettsäuren, oder Alkalimetallphosphate, Alkallsilikate oder Alkalicarbonate oder etc.. Besonders bevorzugte alkalisch reagierende Verbindungen zur Stabilisierung sind Harnstoff, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat und Natriumacetat.
• Die Menge der alkalischen Verbindung sollte etwa 0,1 mmol/g Wirkstoff bis zu 15 mmol/g Wirkstoff betragen.
• Die Hülle bzw. die Hüllen der erfindungsgemäßen nahtlosen Kapseln können aus Gelatine, Agar und/oder Kombinationen von Gelatine und/oder Agar mit Pektin und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Chitosan und/oder Polyacrylaten bestehen, wobei Methacrylsäurecopolymere (z.B. L3OD-55) bevorzugt sein können. Die Menge an verwendeter Gelatine und/oder Agar oder der vorbeschriebenen Gemische beträgt normalerweise 60 bis 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes des Kapselfilms. Geeignetes niederes Methoxypectin mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als 200 000 und einem Methoxylierungsgrad von 1–6 % liegt vorzugsweise in einer Menge von 5–20 Gew.%, vorzugsweise in einer Menge von 10–15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Films, vor.
• Die Beschichtungsschichten können ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Weichmacher wie z.B. Phtalsäureestercetylalkohol, Polyethylenglykole etc. enthalten. Die Menge an Weichmacher beträgt üblicherweise 15–50 Gew.-%., bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtung. Um die säurelabilen Substanzen zu schützen, beträgt die Schichtdicke der Beschichtung wenigstens 10 μm, vorzugsweise 20 μm.
• Das Kapselfüllmaterial 2 kann neben dem Wirkstoff noch Bindemittel, oberflächenaktive Substanzen, Füllstoffe und andere bekannte Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Bindemittel sind zum Beispiel Cellulosen wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrollidone, Stärken und andere Substanzen.
• Der Protonenpumpeninhibitor kann in einer Menge von 5–80 mg, insbesondere in einer Menge von 10–50 mg in der Kapselfüllung 2 vorliegen. Als Protonenpumpeninhibitor wird Omeprazol besonders bevorzugt.
• Die nahtlosen Kapseln können neben dem Protonenenpumpeninhibitor zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac, Piroxicam, Naproxen, Indometacin, Fenoprofen, Acemetacin, Flurbiprofen, Ketoprofen oder ein pharmazeutisches Salz davon oder ein Enantiomeres davon enthalten. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff aus der Gruppe NSAID in einer Dosierung von 20–1000 mg vor.
• In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die nahtlosen Kapseln neben dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich eine oder mehrere antimikrobiell wirksame Substanzen enthalten.
• Geeignete antibakteriell wirksame Substanzen schließen z.B. Antibiotika, Tetracycline, Nitroimidazole, Penicilline, Cephalosporine, Carbopenemene, Aminoglykoside, makrolid-Antibiotika, Linkosamid-Antibiotika, 4-Quinolone, Rifamycine, Nitrofurantoin ein. Beispiele sind: Ampicillin, Amoxicillin, Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Bacampicillin, Pivampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Clyclacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Oxacillin, p-Peracillin, Ticarcillin, Flucloxacillin, Cefuroxim, Cefetamet, Cefetram, Cefixim, Cefoxitin, Ceftazidim, Ceftizoxim, Latamoxef, Cefoperazon, Ceftriaxon, Cefsulodin, Cefotaxim, Cephalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalothin, Cefazolin, Cefpodoxim, Ceftibuten, Aztreonam, Tigemonam, Erythromycin, Dirithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Paldimycin, Lincomycin, Vancomycin, Spectinomycin, Tobramycin, Paromomycin, Metronidazol, Tintidazol, Ornidazol, Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Temafloxacin, Doxycyclin, Minoclyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Methacyclin, Rolitracyclin, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Gentamicin, Rifampicin, Amikacin, Netilmicin, Imipenem, Cilastatin, Chloramphenicol, Furazolidone, Nifuroxazide, Sulfadiazin, Sulfametoxazol, Wismutsubsalizylat, kolloidales Wismutsubcitrat, Gramicidin, Mecillinam, Cloxiquin, Chlorhexidin, Dichlorbenzylalkohol, Methyl-2-pentylphenol, wobei Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Amoxicillin, Metronidazol, Tinidazol und Tretracylin bevorzugt sind.
• In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die tablettierte nahtlose mikroverkapselte Wirkstofflösung bzw. -suspension neben dem Protonenpumpeninhibitor eine oder mehrere antimikrobiell wirksame Substanzen und einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der NSAID enthalten, wobei geeignete Antibiotika und NSAID die bereits oben ausgeführten Wirkstoffklassen und Wirkstoffe umfassen können.
• Erfindungsgemäß bevorzugt sind folgende Wirkstoffkombinationen:

• Omeprazol	20 mg,
  Clarithromycin	250 bzw. 500 mg
  Metronidazol	400 mg.

• In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist eine Kombination von:

  Omeprazol	20 mg
  Amoxicillin	1000 mg
  Clarithromycin	500 mg

  als Füllmaterial 2 bevorzugt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird folgende Kombination als Wirkstoff in die nahtlosen Kapseln eingefüllt:

  Omeprazol	20 mg
  Clarithromycin	1000 mg
  Metronidazol	400 mg

• Gemäß der Erfindung, weist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung die Form einer Tablette auf, die den Protonenpumpeninhibitor in Form von einzelnen, enterisch beschichteten gefüllten nahtlosen Kapseln enthält, wobei die enterische Beschichtungsschicht 4 die einzelnen nahtlosen Kapseln beschichtet, um ihnen mechanische Festigkeit zu verleihen, so daß beim Tablettieren der gefüllten nahtlosen Kapseln 1 die Säurebeständigkeit der enterisch beschichteten gefüllten nahtlosen Kapseln 1 nicht beeinträchtigt wird.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln (vergleiche 1 bzw. 2) erfolgt über Zwei- bzw. Dreistoffdüsen, wobei gleichzeitig eine Beschichtungs- oder Filmlösung für die nahtlosen Kapseln und die Lösung und/oder die Suspension des Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehrfachdüse extrudiert wird, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die der äußeren Düse aufweist. Die Kühlflüssigkeit wird gegebenenfalls im Bereich des Strahleintritts in diese in umhüllende Schwingungen versetzt und der Strahlstrom wird unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt.
• 1 ist eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapsel 1 mit einer Hülle 3. Omeprazol befindet sich in Lösung oder Suspension als Kapselfüllmaterial. 2 zeigt eine Omeprazolmikrokapsel 1 mit einer inerten oder magensaftresistenten Hülle 1 (Schicht 3) sowie einer zweiten magensaftresitenten Hülle 2 (Schicht 4).
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen nahtlosen Kapsel erfolgt über eine spezielle Technologie. Dabei wird die Lösung des Wirkstoffes 2 in den Düsenteil einer Zwei- bzw. Dreistoffdüse geleitet und aus der inneren Düse extrudiert und eine viskose Flüssigkeit 3 mit einer Hüllsubstanz, die in Wasser unlöslich ist, aus einer ringförmigen zweiten Düse extrudiert. Gleichzeitig wird eine weitere Lösung für die Hülle 4 aus der äußeren dritten Düse extrudiert und der Strahl in eine Kühlflüssigkeit eingedüst, so daß die nahtlosen Kapseln 1 der Erfindung erhalten werden.
• Die nahtlosen Kapseln 1 können dann gegebenenfalls getrocknet und gewaschen werden.
• Im allgemeinen können Gelatine und/oder Kombinationen von Gelatine mit Pektin usw. als Hüllsubstanzen verwendet werden.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken.
• Beispiel 1
• Im folgenden soll die Herstellung der Omeprazolmikrokapseln gemäß 1 beschrieben werden. Die Mikrokapsel hat folgende Zusammensetzung: Ausführungsbeispiel zu Figur 1: Zusammensetzung einer Mikrokapsel:

  
• Unter Verwendung einer konzentrischen Doppeldüse wurde eine Omeprazollösung, die Paraffinöl und Natriumlaurylsulfat enthielt (Lösung (a)), aus der inneren Düse extrudiert und eine Gelatine/Gummi-Arabicum/Pektinlösung auf 80°C erhitzt (Lösung (b)) und aus einer äußeren Düse zur gleichen Zeit in einem Verhältnis von 70 % zu 20 % ein Kühlmittel: in Pflanzenöl extrudiert, das eine Temperatur von etwa 12°C aufwies und eine Strömungsgeschwindigkeit von 0,3 m/Sekunde hatte. Die erhaltenen Kapseln wurden getrocknet, im Wirbelbett enterisch beschichtet und zu Tabletten weiterverarbeitet.
• Beispiel 2
• Im folgenden wird die Herstellung der in 2 beschriebenen gecoateten Mikrokapseln beschrieben. Die Mikrokapseln hatten folgende Zusammensetzung.

  
• Im Unterschied zu 1 wurde hier eine Dreistoffdüse verwendet und Lösungen der Hüllen (Lösung (b)), Lösung (c)) sowie Lösungen mit den Wirkstoffen (Lösung (a)) in einem Verhältnis von 65 % : 20 % : 15 % gleichzeitig in Pflanzenöl mit einer Temperatur von 12°C extrudiert.
• Beispiel 3
• Es wurde eine gecoatete Mikrokapsel mit einer Dreistoffdüse, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt.
• Zusammensetzung einer gecoateten Mikrokapsel:

  
• Die Mikrokapseln wurden dann weiter zu einer Tablette weiterverarbeitet mit der folgenden Tablettiermischung:

  

1

nahtlose Kapsel

2

Kapselfüllmaterial

3

Hülle 1 (inert) und/oder magensaftresistent

4

Hülle 2 magensaftresistent

Omeprazol in Suspension oder Lösung

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, umfassend wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette vorliegt, die einzelne, enterisch beschichtete, nahtlose Kapseln (1) umfasst, in denen der mindestens eine Protonenpumpeninhibitor in einem Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert enthalten ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Protonenpumpeninhibitor Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein einzelnes Enantiomer von Omeprazol oder ein alkalisches Salz davon oder das Magnesiumsalz von S-Omeprazol ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungs- und/oder Suspendiermittel eine alkalisch reagierende Verbindung zur Stabilisierung des Protonenpumpeninhibitors enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die nahtlose Kapsel neben dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac, Piroxicam, Naproxen, Indometacin, Fenoprofen, Acemetacin, Flurbiprofen, Uetroprofen oder ein pharmazeutisches Salz oder ein Enantiomeres davon enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die nahtlose Kapsel neben dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich ein oder mehrere Antibiotika enthält.
6. Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig eine magensaftresistente Filmlösung (4), eine Beschichtungs- oder Filmlösung (3) und die Lösung und/oder Suspension des wenigstens eines Wirkstoffes (2) in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehrfachdüse, die aus wenigstens drei Düsen besteht, extrudiert, wobei die wenigstens drei Düsen aus einer Außen- und einer Innendüse und wenigstens einer Zwischendüse bestehen, die Zwischendüse sich in der Mittelstellung zwischen der Außen- und Innendüse befindet, der Durchmesser der drei Düsen graduell in dieser Reihenfolge abnimmt, wobei gegebenenfalls die Kühlflüssigkeit im Bereich des Strahleintritts in diese in den Strahl umhüllende Schwingungen versetzt wird, und der Strahlstrom unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische enterische nahtlose Kapseltropfen (1) überführt wird, und die enterisch beschichteten nahtlosen Kapseln (1) zu Tabletten verpresst werden.
7. Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig eine Beschichtungs- oder Filmlösung und die Lösung und/oder Suspension des wenigsten einen Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehrfachdüse, die aus wenigstens zwei Düsen besteht, extrudiert, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die äußere Düse aufweist, wobei gegebenenfalls die Kühlflüssigkeit im Bereich des Strahleintritts in diese in den Strahl umhüllende Schwingungen versetzt wird, und der Strahlstrom unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische, nahtlose Kapseltropfen (1), führt wird, und die zunächst einfach mikroverkapselte Wirkstofflösunge bzw. -suspension im nächsten Schritt in einer Wirbelschicht mit einem weiteren, magensaftresistenten Film überzogen werden, und diese enterisch beschichteten nahtlosen Kapseln zu Tabletten gepresst werden.