FI71123B - Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoxi/-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoxi/-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna Download PDFInfo
- Publication number
- FI71123B FI71123B FI831388A FI831388A FI71123B FI 71123 B FI71123 B FI 71123B FI 831388 A FI831388 A FI 831388A FI 831388 A FI831388 A FI 831388A FI 71123 B FI71123 B FI 71123B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- dimethylpropylamino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 1,1-DIMETHYLPROPYLAMINO Chemical class 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004900 1,1-dimethylpropylamino group Chemical group CC(CC)(C)N* 0.000 claims description 5
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 3
- OSVOQDOCGKKCPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(2-methylbutan-2-ylamino)propoxy]-1,3-diphenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OCC(O)CNC(C)(C)CC)CC1=CC=CC=C1 OSVOQDOCGKKCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N diprafenone Chemical compound CCC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950002948 diprafenone Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- OUVWMZDLQIOCRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)(CC)N.CC(CC)(C)N OUVWMZDLQIOCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XHCUQMZTPPPEQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=CC=C1OO)C(=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(C1=CC=CC=C1OO)C(=O)C2=CC=CC=C2 XHCUQMZTPPPEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
71123 1 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 2-0 '-hydroksi- 3'—(1,1-dimetyylipropyyliamino)- propoksij-ft-fenyylipropiofenonin ja sen happoaddltlosuolojen valmistamiseksi
Analogiförfarande för framställning av 2-Q'-hydroxi-3'-(l ,1-5 dimetylpropylamino)-propoxlJ-jV-fenylpropiofenon och syreadditions-salter av denna 10
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan 1 mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen 2-0!'-hydroksi-3'-(1,l-dimetyylipropyyliamino)-propoksiJ-/3-fenyyliproplofenonin, jolla on kaava I
15 CH
O 0-CH -CH0H-CHo-NH-C~CH^-OEL· ΐ 1 · ^ ! 2 3
CK3 CD
20 ja sen happoaddltlosuolojen valmistamiseksi. Yhdistettä nimitetään jäljempänä myös diprafenonlksi.
25 Saksalainen patentti 2 001 431 tekee tunnetuiksi 2-(2'-hydroksi-3’-alkyy-liaminopropoksi)-(S-fenyylipropiofenoneja, joilla on yleinen kaava 30 0 o-ch2-choh-ch2-bh_h
®-ch2ch2X Q
ja sen happoadditiosuoloja. Tämän kaavan jäännös R tarkoittaa n-propyyli-ryhmää (-CH?-CH0-CH^), n-hutyyllryhmää (-CH^-CH^-OH^-CH^), L-metyylipro- 2 71123 1 pyyliryhmää (-CH(CH^)-CH^-CH^) tai tert.-butyyliryhmää (-CCCH^)^)· Tämä patentti kuvaa myös menetelmän näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Nämä tunnetut yhdisteet ja niiden suolat ovat lääkeaineita. Tutkimukset 5 eristetyillä marsun sydämillä (menetelmä Langendorffin mukaan) ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet saavat aikaan merkittävän lisäyksen sepelval-timovirtauksessa. Sitäpaitsi n-propyyliaminoyhdiste (R = n-C^H^) on kuvatuista yhdisteistä ainoa, jolla on lisäksi rytmihäiriön vastainen vaikutus. Kokeissa eläimillä (koirilla, kissoilla ja kaneilla), joilla oli malliryt-10 mihäiriöitä, propafenonin rytmihäiriön vastainen vaikutus ilmeni, kun yhdistettä oli annettu laskimoon (1 mg/kg) ja suun kautta (2-10 mg/kg); katso H.J. Hapke ja E. Prize, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 26, 10, 1849-1857 (1976).
15 Mallirytmihäiriöt aikaansaatiin seuraavilla toimenpiteillä: adrenaliini-ruiske ynnä kloroformin hengittäminen; tai digoksiini-, kalsiumkloridi-tai akonitiiniruiskeella; tai vasemman sepelvaltimon sulkemisella. Keskimääräisenä (1-3 mg/kg) ja suurempina (5 mg/kg) annoksina laskimoon propafenonilla on verenpainetta alentava, negatiivinen inotrooppinen vai-20 kutus ja se laajentaa sepelvaltimolta. Rytmihäiriön vastaisen vaikutuksen tuottavilla annoksilla ei ole oleellista vaikutusta sydämen lyöntitihey-teen.
Tällä hetkellä propafenonia käytetään ihmislääketieteessä paikallispuudut-25 tavan, klnidilninkaltaisen ja myös -reseptoreita salpaavan vaikutuksen omaavan rytmihäiriön vastaisena aineena sydämen sykinnän häiriöiden hoitoon; katso esimerkiksi, W. Baedeker, G. Klein ja G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift fur Kardiologie und Angiologie, voi. 11, 330 (1979).
30 Tarkat tutkimukset kolmella muulla saksalaisesta patentista 2 001 431 tunnetulla 2-(2'-hydroksi-3’-alkyyliaminopropoksi)-φ-f enyylipropiof enoniyh-disteellä, so. n-butyyliamino-, 1-metyylipropyyliamino- ja tert.-butyyli-aminoyhdisteillä, ovat osoittaneet, etteivät nämä yhdisteet saa aikaan käytännössä mitään rytmihäiriön vastaista vaikutusta annettuina keskimää-35 räisinä annoksina (1-3 mg/kg) laskimoon kokeissa eläimillä, joilla on mallirytmihäiriöitä.
3 7112 3 1 Keksinnön tarkoituksena on tarjota analogiamenetelmä 2-(2'-hydroksi-3'-alkyyliaminopropoksi)-{5-fenyylipropiofenonin ja sen happoaddltiosuolojen valmistamiseksi, joille on tunnusomaista oleellisesti voimakkaampi rytmihäiriön vastainen, mutta ei oleellisesti voimakkaampi myrkyllinen vaiku-5 tus kuin propafenonilla.
Keksintö koskee siis analogiamenetelmää 2-j2'-hydroksi-3'-(l,1-dimetyyli-propyyliamino)propoksi*]-(5-fenyylipropiofenonin (dlprafenoni), jolla on edellä mainittu kaava I, ja sen happoaddltiosuolojen valmistamiseksi.
10
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaisesti: 15 Yleisen kaavan 11 mukaisen fenolieetterin
0 p-CHp-A
QhCfl CHp-C-A . N
20 >=/2 2 (^jj dj) Λ jossa A tarkoittaa jäännöstä -Ch-CH^ tai -CHOH-CI^-B ja B on pois-25 tuva ryhmä, reaktio kaavan III mukaisen 1,1-dimetyylipropyyliamiinin kanssa CH* 30 t ^ H^-^-CH^C^ (III)
CH
3 35 4 71123 1 Saatu 1,1-dimetyylipropyyliaminoyhdiste muutetaan valinnaisesti hapon kanssa happoadditiosuolaksi. Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa saksalaisessa patentissa 2 001 431 ja saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 007 751 selostetun menetelmän mukaisesti.
5
Poistuva ryhmä B on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi. Käyttökelpoisia ovat myös aromaattiset tai alifaat-tiset sulfonihapporyhmät, kuten p-tolueenisulfonihapporyhmä, p-bromibent-seenisulfonihapporyhmä tai metaanisulfonihapporyhmä.
10
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 10-120°C, so. huoneen lämpötilassa tai korkeammissa lämpötiloissa, edullisesti lämpötiloissa välillä 50-120°C, ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
15
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saattaa reagoimaan ilman laimentimia tai liuottimia. Reaktio suoritetaan kuitenkin edullisesti inertin laimentimen tai liuottimen läsnäollessa, kuten alemman alkoholin, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metanolin, etanolin tai pro-20 panolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin; alemman tyydyttyneen di-alkyylieetterin, dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, 1,2-dimetoksietäänin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin; bentseenlhiilivedyn, kuten itse bentseenin tai alkyylibentseenin, erityisesti tolueenin tai ksyleenin; tai alifaattisen hiilivedyn, kuten 25 heksaanin, heptaanln tai oktaanin; dimetyylisulfoksidin tai veden tai mainittujen liuottimien seosten läsnäollessa.
Ylimäärin käytettynä voi myös 1,1-dimetyylipropyyliamiini (2-metyyli-2-aminobutaani) olla sopiva laimennin tai liuotin.
30
Alemmat alkoholit erityisesti etanoli tai isopropanoli, ovat edullisia liuottimia saatettaessa kaavan II mukainen yhdiste jossa A tarkoittaa täh- 0 Λ dettä -CH-CH^ reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, suoritet-35 taessa reaktio edullisesti lämpötiloissa välillä 50-120°C. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa suljetussa astiassa paineen alaisena.
5 71123 1 Tähteen B nukleofiilisessa substituutiossa ovat edullisia liuottimena syklinen alifaattinen eetteri, erityisesti tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai dimetyylisulfoksidi, ja lämpötilat välillä 90-l20°C. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa katalyyttisen määrän natrium- tai kaliumjodidia 5 läsnäollessa.
Yleisen kaavan II mukaista fenolieetterlä voidaan käyttää valinnaisesti myös epoksidin ja halohydriinin seoksen muodossa, koska lähtöyhdisteiden teknisessä valmistuksessa voi tällaisia seoksia mahdollisesti muodostua.
10 Käyttökelpoisessa sovellutusmuodossa tähteen B nukleofiiliseksi substituutioksi kaavan III mukaisella amiinilla reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena. Edullisia emäksiä ovat alkalimetallihydrok-sldit, alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetal-15 lialkoholaatit, ja erityisesti metylaatit ja etylaatit; tai tertiaarinen amiini, kuten pyridiini tai trialkyyliamiini, kuten trimetyyliamiini tai trietyyliamiini. Alkaliyhdisteistä erityisesti natriumin ja kaliumin ovat käyttökelpoisia. Emästä käytetään stökiömetrisinä määrinä tai hieman sen yli.
20
Ylimäärin käytettynä voi reaktioon käytettävä amiini samanaikaisesti palvella happoa sitovana aineena.
Reaktion täydellisyys riippuu reaktiolämpötilasta ja saavutetaan yleensä 25 2-15 tunnissa. Reaktiotuote voidaan saada tavanomaiseen tapaan, esimer kiksi suodattamalla tai tislaamalla laimennin reaktioseoksesta. Näin saatu yhdiste puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi uudelleenkiteytyk-sellä liuottimesta, muunnoksella happoadditiosuolaksi tai pylväskromato-grafialla.
30
Yleisen kaavan II mukainen fenolleetteri voidaan saada alkyloimella 2-hydroksi-(i-fenyylipropiofenoni, jolla on kaava IV
35 · ' O °H
O"0H2-CH2-°O . CI7> 6 71123 1 epihalohydriinillä taiot,w-dihalo-2-propanolllla. Esimerkkejä epihalohyd-riineietä ovat epikloorihydriini, epibromihydriini ja epijodihydriini. Esimerkkejä eC/e-dihalo-2-propanoleista ovat erityisesti 1,3-dikloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propaooli.
5
Yhdisteen IV reaktio kaavan II mukaisten lähtöyhdlsteiden valmistamiseksi suoritetaan sopivasti lämpötiloissa välillä 0-120°C ja tavallisessa paineessa tai suljetussa astiassa, korotetussa paineessa. Sopivia liuottimia tai laimentimla ovat alempi allfaattlnen ketoni, kuten asetoni, metyy-10 lietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; alempi alkoholi, jossa on 1- 4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoll tai butanoli; alempi allfaattlnen tai syklinen eetteri, kuten dietyylleetteri, tetrahydrofuraa-ni tai dioksaani; dialkyyliformamidi, kuten dimetyyliformamidi tai dietyy-llformamidi; tai dlmetyyllsulfoksldi tai fosforlhapon heksametyylitriami- 15 dl tai alkyloivan aineen ylimäärä.
Reaktiot suoritetaan edullisesti emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena. Sopivia emäksiä ovat alkallmetallikarbonaatlt, alkallmetallibi-karbonaatlt, alkalinetallihydroksidit, alkallmetallihydrldit tai alkall-20 metallialkoholaatlt, erityisesti natriumin ja kaliumin; emäksiset oksidit, kuten alumiinioksidi tai kalslumoksldl; orgaaniset tertiaariset emäkset, kuten pyrIdiini, alemmat trialkyyliamiinit, kuten trlmetyyllamilni tai trietyyliamiini; tai piperldlini. Emäksiä voidaan käyttää katalyyttisinä tai stökiömetrisinä määrinä tai hieman ylimäärin käytettävään alkyloivaan 25 aineeseen nähden.
2- Hydroksl-&-fenyyliproplofenonl saatetaan edullisesti reagoimaan epi-kloorihydriinin, epibromihydriinin tai I,3-dibromipropanoli-2:n kanssa polaarisessa, aproottlsessa liuottlmessa, erityisesti dimetyylisulfoksl- 30 dlssa, lämpötiloissa välillä 0-50°C; alkyloivan aineen määrään pohjautuen ainakin yhden moollekvlvalentin emästä, erityisesti natrlumhydrldlä, ollessa läsnä.
Kaavan IV mukainen lähtöaine, so. 2-hydroksi-^-fenyylipropiofenoni, ja 35 sen valmistus ovat tunnetut.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä on klraalisuuskeskus hiiliatomissa ali- 7 71123 1 faattisen sivuketjun 2-asemassa. Yleensä se saadaan rasemaattlna, joka voidaan jakaa optisesti aktiivisiksi antlpodelksl tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisia suoloja optisesti aktiivisten happojen, kuten dlbenteoyyllvlinlhapon, kamferl-10-sulfonihapon, 5 ditoluyyliviinihapon tai 3-bromikamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan valinnaisesti happoadditioeuolaksi, edullisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon suolaksi. Tavallisia fysiologisesti hyväksyttäviä epäorgaanisia ja 10 orgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adi-piinihappo ja bentsoehappo. Muita sopivia happoja on selostettu esimerkiksi julkaisussa Fortschritte der Arzneimittelforschung, voi. 10, sivut 15 224-225, Birkhäuser publishers, Basel ja Stuttgart 1966 sekä Journal of
Pharmaceutical Sciences, voi. 66, sivut 1-5 (1977). Kloorivetyhappo on edullinen.
Tavallisesti happoadditlosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan sekolttamal-20 la vapaa emäs tai sen liuoksia vastaavan hapon tai sen liuosten kanssa orgaanisessa liuottlmessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten me-tanoli, etanoli, n-propanoli tai leopropanoll; tai alemmassa ketonissa, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; tai eetterissä, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Mainit-25 tujen liuottimien seoksia voidaan myös käyttää paremman kiteiden saostuml-sen vuoksi. Sitäpaitsi voidaan kaavan I Aukaisen yhdisteen happoaddltio-suolojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä vesiliuoksia valmistaa vesipitoisessa happolluoksessa.
30 Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditlosuolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi alkaleilla tai joninvalhtlmilla. Multa suoloja voidaan saada vapaasta emäksestä reaktiolla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, erityisesti niiden, jotka ovat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostami-35 seksi. Nämä ja muut uuden yhdisteen suolat, kuten pikraattl, voivat myös soveltua vapaan emäksen puhdistukseen, jossa vapaa emäs muutetaan suolaksi, joka erotetaan ja emäs vapautetaan jälleen suolasta.
β 71123 1 Tämä keksintö koskee myös analogiamenetelmää sellaisten farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi, jotka ovat tarkoitetut suun tai peräsuolen kautta tai laskimon- tai lihaksensisäisesti tapahtuvaan käyttöön, jotka sisältävät, paitsi tavallisia kantoainelta ja lalmentimla, aktiivi-5 sena ainesosana kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa. Tätä yhdistettä ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää myös sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaiseen 10 tapaan tavallisilla kiinteillä tai nestemäisillä kantoalnellla tai lai-mentimllla ja tavanomaisilla farmaseuttisilla lisäaineilla, sopivana annoksena halutun käyttötavan mukaisesti. Edulliset valmisteet ovat yksikkö-annosmuodossa olevat koostumukset suun kautta tapahtuvaan käyttöön. Tällaisia farmaseuttisia muotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvopäällystei-15 set tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai varastovalmlsteet.
Parenteraaliset valmisteet, kuten ruiskelluokset, ovat tietysti myös sopivia. Muu mainittava farmaseuttinen muoto ovat esimerkiksi peräpuikot.
20
Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla aktiivinen ainesosa tunnettujen apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimentimien kuten dekstroosin, sokerin, sorbitolin, mannltolln, polyvinyylipyrrolido-nin; hajoittavien aineiden kuten maissitärkkelyksen tai algllnlhapon; si-25 tovien aineiden kuten tärkkelyksen tai liivatteen; llukastusainelden kuten magneslumstearaatln tai talkin; ja/tai varastovaikutukeen aikaansaavien aineiden kuten karbokslpolymetyleenin, karboksimetyylleellulooean, sellu-loosa-asetaatti-ftalaatin tai polyvinyyllasetaatin kanssa. Tableteissa voi olla useita kerroksia.
30
Rakeet voidaan vastaavasti valmistaa päällystämällä ytimet, jotka on valmistettu tablettien kanssa analogisesti, raepäällystelssä tavallisesti käytettävillä koostumuksilla kuten polyvlnyylipyrrolidlnilla tai shella-kalla, arabikumllla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Rakeen 35 kuori voi myös käsittää useita kerroksia, joissa voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
9 71123 1 Keksinnöllisen aktiivisen ainesosan sisältävät liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makuaineita kuten sakariinia, syklamaattia tai sokeria ja esimerkiksi aromiaineita kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Sitäpaitsi ne voivat sisältää suspeneioapualnelta kuten natriumkarboksi-5 metyyliselluloosaa; tai säilöntäaineita kuten p-hydroksibentsoaatteja. Aktiivista ainesosaa sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla aktiivinen ainesosa inertin kantoaineen kuten laktoosin tai sorbitolin kanssa ja sulkemalla se liivatekapseleihin.
10 Sopivat peräpuikot voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen ainesosa vastaavien kantoainelden, kuten neutraalien rasvojen tai polyetyleeniglu-kolln tai niiden johdannaisten kanssa.
Ihmisillä yksittälsannos on 15 0,5-5 mg/kg suun kautta, 0,05-2 mg/kg laskimonsisäisesti, 0,1-3 mg/kg lihaksensisäisesti, 0,5-10 mg/kg peräsuolen kautta käytettäessä.
20 Edellä mainituissa olosuhteissa, joita ovat kuvanneet H.J. Hapke ja E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc.cit., mallirytmihäiriöissä kaavan I mukainen yhdiste, so. 2-^2'-hydroksi-3'-(1,1-dimetyylipropyyli-aminoi-propoksi^-^-fenyylipropiofenoni (diprafenoni), osoittaa yllättäen rytmihäiriön vastaisen vaikutuksen jo annoksella 0,05 mg/kg laskimonsisäi-25 sesti käytettynä, mikä on 1/20 vertalluyhdisteen propafenonln tarvittavasta annoksesta. Tähän yllättävän voimakkaaseen rytmihäiriön vastaiseen vaikutukseen ei liity vastaavan suuruinen myrkyllisyyden lisäys. Tämä voidaan nähdä taulukkoon I koottujen LD^-arvojen rotalla ja koiralla vertailusta.
30 Taulukko I
LD^q (mg/kg) propafenoni-HCl diprafenoni-HCl rotta i.v. 18,8 16,9 rotta suun kautta 760 1080 35 koira i.v. 15,0 10,0 10 71123 1 Tästä voidaan nähdä, että diprafenonin terapeuttinen leveys on 10-20-ker-tainen propafenoniin verrattuna.
Kaavan I mukaisen yhdisteen rytmihäiriön vastainen vaikutus tutkittiin 5 koirilla Hapken ja Priggen menetelmän, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc. cit, mukaisesti. Mallirytmihäiriö, jolle oli oleellisen tunnusomaista kam-miolisälyönnit sykkeen täydellisen epäsäännöllisyyden aikana, tuotettiin antamalla ruiskeena kloroformia ja adrenaliinia (epinefriiniä). Näiden rytmihäiröiden alkaessa ruiskutettiin keksinnöllistä yhdistettä laskimoon 10 hydrokloridin vesiliuoksena.
Niinkin pieni laskimonslsäinen annos kuin 0,05 mg/kg oli täysin tehollinen 45 sekunnissa kaikissa sillä käsitellyissä koirissa, so. sinusrytmi sydän-sähkökäyrässä (ECG) palautui normaaliksi.
15
Koirissa voitiin erinomainen rytmihäiriön vastainen vaikutue havaita myös suun kautta antamisen jälkeen. Rytmihäiriöt tuotettiin sulkemalla sepelvaltimon haara. Keksinnöllistä yhdistettä annettiin seuraavana päivänä mahalaukkuun hydrokloridina. Muuttumattomia lisälyöntejä havaittiin 10 mi-20 nuutln ajan sen jälkeen, kun oli annettu 10 mg/kg. 30 minuuttia antamisen jälkeen ei voitu havaita lisälyöntejä. ECG pysyi normaalina niiden 24 tunnin aikana, joina sitä tarkkailtiin.
Taulukko II esittää llsätuloksia farmakologisista kokeista koirilla, kek-25 sinnöllisellä yhdisteellä hydrokloridimuodossa sekä propafenoni-HClrlla. Koemenetelmän osalta katso H.J. Hapke ja E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc. cit.
Kaikki luetellut koetulokset viittaavat siihen suuntaan, että kaavan I mu-30 kaisen yhdisteen (diprafenoni) voidaan odottaa olevan käyttökelpoinen myös ihmislääketieteessä rytmihäiriön vastaisena aineena kuten propafeno-ni, kuitenkin merkittävästi pienempinä annoksina ja siten vähemmän myrkyllisenä.
35 71123
Λ-1------- 11 — ' CO
O
u o o * ir> o O 04 r·1·» ^
O ^0^0 sO Ό -H
—1 i i il -f- cd ----- > O cnj m :co * sr > m \ I 41 :<d
JJ
• 1H
>-------—- M
• u •H o; O m O O <t vOitnOCTn vOvOO 0 * sj ro n <r n nJ cvj oo cm counco cd ΟΊ JIIIIOIIIIO++ + + Il o G -----—-—____+ Ή cd · 1 cxor^^rcM o <r cd
C 1 —I CM CNj \D r-t r—t 1J
•H -4 IOIO loot 00 0-4-0+ + + (Λ
•H ,______________ O
g >
G U
O m γλ vo cd J-ι 1» ·— f-π 00 50
O I I I O o o + o iJ
ÖO____ pC
Jxä :co
——— r-H
ÖO CO
S 1 «H
W O OOOOOOO O 4J
CO
CO 1 - — :co o ---> C «n :ca
M <2 o oooooo +o S
M -H
o--———- ·£
Ui <-i 4) ·. s O OOOOOOO +o l-J <0
Ϊ= O
< Γ------ u H 4) m ή O O)
O O + O II
_ o
•H
I C
Ä 0) O
U> 4J e
Olee Q CU Q O, O CU O CU QCU O CU OCU QCU 4) O -H im u: x i te td ex
Ή O
I Ή I Ui
Ui Q»e<fl^l1J^,CC« (X
cd <u öo e m <u en S tn οι ai e •r-ι e x ·η x x en -rt e -h tn e n> n 3 ή td rt en a>rHj<! -Hvied
Ui ea g cu e <u s Jd CO CQ 3 tt) Ό -h cu uj u> cuicBX 1 cg j<; u to ui to e 3 Ή C 0) -H 4) ÖO 6 ^ 3 0 Ui Ο I C « O μ 4) » Ui » ui to CC CO g Ui CO f)>. ·Η 0 4) Μ ^-n 4) ✓-s -H CO e ^ 1J 4) -H > H u e
4) 4) CO > 0) Ui > g 3 UI Ui Mu > O Ui O
3 UI > "H ·Η 3 —< g «> X ·Η O C X <0 C
O -H «HCiHSOI « 3 ^ > · g :0 0·Η 4)
Ui Ui C <0 0) CO >.33» OCX1H< -H >? Ή fH tu
UM 4>Ul3Ul.-lT-l-Htd3XUi'-'UJ Ui t—i tO
«V 3 O -H O B Cd tn ^ 4) HO rl I) It Ui
•HO "HS Ή Θ 3 CU» C > S< CO 3 tee 3 6 CX
MM Ή 4) 04) 4) fO 3 0 4)0) 10 > 3 X Ui -H
3 ou-iutcui g O CU 1H 4)3·Η»γΗ>-Η3τΗ X
0) ui U> en ta] UI (X g CO) 4)0) 4) CO BMC
Ui 3 0)· to· X 3 Ή g H a U 3 Cu Ή u> -H -H II
0)3 >.< -H < >. 3 3 CO coo :tO 3 <U -H >, (Ο Ή
> g e/) ·—' O ^ m Q VC M CU 3 :C> mv M > <-t Q
12 71123 1 On yllättävää, eikä voitu ennakoida, että vertailukelpoisina annoksina käytettäessä ei keksinnöllisellä yhdisteellä ole vaikutusta ääreis- ja sepelvaltimoverenkiertoon huolimatta sen silmiinpistävästä samankaltaisuudesta tunnettujen 2-(2'-hydroksi-3'-alkyyliaminopropoksi)-0-fenyylipro-5 piofenoniyhdisteiden kanssa ja että se osoittaa noin 20 kertaa voimakkaamman vaikutuksen sydämen rytmihäiriöihin kuin propafenoni, vaikka silla on osapuilleen sama hemodynaaminen vaikutus. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan siten käyttää oleellisesti pienempinä annoksina kuin propafenonia. Tämän johdosta sivuvaikutukset sydämen rytmihäiriöiden hoidossa vähenevät 10 huomattavasti.
Sitäpaitsi on huomattava, että toisin kuin propafenoni, keksinnön mukainen yhdiste alentaa sydämen sykintätaajuutta jo annoksilla 0,5 mg/kg i.v., mikä on toivottavaa tiheälyöntisissä sydämen rytmihäiriöissä.
15
Keksintöä kuvataan esimerkein.
Esimerkki 1 20 a) 2—(2T,3’-epoksipropoksi)-(V-fenyylipropiofenonin valmistus 22,6 g (0,1 moolia) 2-hydroksi-0-fenyylipropiofenonia liuotetaan 150 ml:aan l-kloori-2,3-epoksipropaania. Sen jälkeen kun on lisätty 12 g kaliumkarbonaattia, kuumennetaan reaktioseosta sekoittaen ja palautusjääh-25 dyttäen, kunnes reaktion osoitetaan korkeapainenestekromatografiällä menneen loppuun. Reaktioseoksen annetaan sitten jäähtyä. Seuraavaksi poistetaan muodostunut kaliumkloridi suodattamalla. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa, ylimääräisen l-kloori-2,3-epoksipropaanin tislautuessa tällöin tulokseksi saadusta 2—(2*,3'-epoksipropoksi)-(&-fenyylipropiofeno-30 nista. Saatu raakatuote on kellertävä öljy, joka jähmettyy huoneen lämpötilassa, kun sen annetaan seistä jonkin alkaa (saanto 28 g; 98%). Tuotetta ei tarvitse puhdistaa seuraavaa vaihetta varten. Puhtaalla aineksella, joka saadaan uudelleenklteyttämällä nelinkertaisesta määrästä metanolla, on sulamispiste 56°C.
35 13 71123
1 c18H18°3! c H
laskettu 76,58 6,42 löydetty 76,92 6,38 5 b) 2-/2· -hydroksl-3 * — (1,l-dlmetyylipropyyllamlno)-propokslj-^-fenyyll-proplofenoni-hydrokloridin (diprafenoni-HCl) valmistus 28 g (0,1 moolia) esimerkin 1 a) mukaisesti saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metanolla ja käsitellään 26 g:lla 1,1-dimetyylipropyyliamiinia 10 (2-metyyli-2-aminobutaania). Seosta kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, samalla hämmentäen. Reaktioseos haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia kuumentaen ja pH säädetään arvoon 1 väkevällä 36% kloorivetyhapolla. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa, jolloin hydrokloridi saostuu 15 kiteinä. Saatu raakatuote (noin 36 g) uudelleenkiteytetään samasta tila-vuusmäärästä isopropanolia. Hydrokloridi saadaan saannolla noin 33,0 g (81,3%) valkoisena kiteisenä aineena, jonka sulamispiste on 130-131°C. Puhtaan aineen analyysiarvot vastaavat teoreettisia arvoja.
20 c h32no3ci c h n laskettu 68,05 7,94 3,45 löydetty 67,97 7,91 3,72
Esimerkki 2 25 2-(2'-hydroksi-3'-bromipropoksi)-(i-fenyylipropiofenoni saatetaan reagoimaan ekvivalentin määrän 2-metyyli-2-aminobutaania kanssa, dimetyyliform-amidin ollessa läsnä liuottimena ja natriumkarbonaatin happoa sitovana aineena, palautusjäähdyttäen useiden tuntien ajan. Diprafenoni-hydrokloridi, 30 jonka sulamispiste on 130°C, saadaan kun reaktioseosta käsitellään esimerkin Ib) mukaisesti.
Esimerkki 3 35 Esimerkki 2 toistetaan 2-(2'-hydroksi-3'-klooripropoksi)-^-fenyylipropio-fenonilla ja saadaan diprafenoni-hydrokloridi, jolla on sulamispiste 130-131°C.
Claims (3)
1 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä kaavan I mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen 2-^2'-hydroksi-3’-(1,1-dimetyylipropyyliamino)-propoksij-fi-fenyylipropiofenonin 5 CH 1.3
0 O-CH -CH0H-CH2-NH-C-CHp-CH, 10 ^ ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen fenolieetteri 15 O O-CHg-A C>ck2cVc-Q (II) 20 Ov OH /\ Ϊ jossa A tarkoittaa ryhmää -CH-C^ tai -CH-C^-B ja B on poistuva 25 ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen 1,1-dimetyylipropyyliamii-nin kanssa CH » O H ~CH 2“CH^ (III)
30 CH- p ja että saatu kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan hapolla happoadditlosuo-laksi. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3133814A DE3133814C2 (de) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| DE3133814 | 1981-08-26 | ||
| EP8200180 | 1982-08-24 | ||
| PCT/EP1982/000180 WO1983000688A1 (en) | 1981-08-25 | 1982-08-24 | 2-ad2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxybd-beta-phenylpropiophenone, preparation and pharmaceutical compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831388A0 FI831388A0 (fi) | 1983-04-22 |
| FI831388L FI831388L (fi) | 1983-04-22 |
| FI71123B true FI71123B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71123C FI71123C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=6140190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831388A FI71123C (fi) | 1981-08-25 | 1983-04-22 | Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)- propoxi/-beta-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460605A (fi) |
| EP (1) | EP0074014B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58501324A (fi) |
| KR (1) | KR870000957B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8129T1 (fi) |
| AU (1) | AU555818B2 (fi) |
| CA (1) | CA1192224A (fi) |
| CS (1) | CS241511B2 (fi) |
| DD (1) | DD211783A5 (fi) |
| DE (2) | DE3133814C2 (fi) |
| DK (1) | DK156430C (fi) |
| ES (1) | ES8400392A1 (fi) |
| FI (1) | FI71123C (fi) |
| GR (1) | GR77591B (fi) |
| HU (1) | HU193523B (fi) |
| IL (1) | IL66518A (fi) |
| NO (1) | NO155880C (fi) |
| PL (1) | PL135591B1 (fi) |
| PT (1) | PT75460B (fi) |
| RO (1) | RO87061B (fi) |
| SU (1) | SU1331424A3 (fi) |
| WO (1) | WO1983000688A1 (fi) |
| YU (1) | YU42792B (fi) |
| ZA (1) | ZA826025B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3309595A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3348170C2 (fi) * | 1983-07-21 | 1993-03-11 | Helopharm W. Petrik Gmbh & Co Kg, 1000 Berlin, De | |
| DE3328376A1 (de) | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3343671A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US5095151A (en) * | 1985-05-21 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Preparation of propranolol hydrochloride macrocrystals |
| DE3725273A1 (de) * | 1987-07-30 | 1989-02-09 | Basf Ag | Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4954347A (en) * | 1988-05-03 | 1990-09-04 | Basf K & F Corp. | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
| DE3907512C2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
| DE4000213A1 (de) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Helopharm Petrik Co Kg | O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US6168615B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-01-02 | Micrus Corporation | Method and apparatus for occlusion and reinforcement of aneurysms |
| SI2546410T1 (sl) | 2011-07-11 | 2014-03-31 | Omya International Ag | Hidrofobirani delci kalcijevega karbonata |
| CN104262178A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 盐酸普罗帕酮的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
-
1981
- 1981-08-25 DE DE3133814A patent/DE3133814C2/de not_active Expired
-
1982
- 1982-08-11 IL IL66518A patent/IL66518A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 AU AU87113/82A patent/AU555818B2/en not_active Ceased
- 1982-08-18 KR KR8203707A patent/KR870000957B1/ko not_active Expired
- 1982-08-19 ZA ZA826025A patent/ZA826025B/xx unknown
- 1982-08-23 DD DD82250311A patent/DD211783A5/de unknown
- 1982-08-23 PL PL1982238012A patent/PL135591B1/pl unknown
- 1982-08-24 JP JP57502643A patent/JPS58501324A/ja active Granted
- 1982-08-24 YU YU1907/82A patent/YU42792B/xx unknown
- 1982-08-24 EP EP82107750A patent/EP0074014B1/de not_active Expired
- 1982-08-24 US US06/410,933 patent/US4460605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-24 CS CS826167A patent/CS241511B2/cs unknown
- 1982-08-24 AT AT82107750T patent/ATE8129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 HU HU823093A patent/HU193523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 GR GR69096A patent/GR77591B/el unknown
- 1982-08-24 PT PT75460A patent/PT75460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 ES ES515222A patent/ES8400392A1/es not_active Expired
- 1982-08-24 WO PCT/EP1982/000180 patent/WO1983000688A1/en not_active Ceased
- 1982-08-24 DE DE8282107750T patent/DE3260301D1/de not_active Expired
- 1982-08-25 CA CA000410054A patent/CA1192224A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-15 NO NO83831339A patent/NO155880C/no unknown
- 1983-04-21 RO RO110735A patent/RO87061B/ro unknown
- 1983-04-22 FI FI831388A patent/FI71123C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 DK DK178883A patent/DK156430C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 SU SU833583671A patent/SU1331424A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71123B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoxi/-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna | |
| FI62829B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel | |
| FI84827C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| US4374149A (en) | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| JP3577079B2 (ja) | 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 | |
| FI66364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner | |
| FI70013C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-lkyl-5-metyl-3-(omega-piperidinylalkoxi)pyrrol-2-karboxyl syaestrar | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| US4056634A (en) | Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents | |
| FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| US4305950A (en) | Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole | |
| US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
| EP0027977A1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| IE52654B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| US4425351A (en) | Therapeutically useful oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorenes | |
| FI67688B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat | |
| DK141964B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolinderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
| RU1132505C (ru) | ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2015964C1 (ru) | Способ получения замещенных производных амина | |
| NO147384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater | |
| DE2711382A1 (de) | Aminoderivate des 3-methyl-4-hydroxy- 1,2-benzisoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel | |
| CS215041B2 (en) | Method of making the new counterclockwise basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene | |
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives | |
| PL101286B1 (pl) | Sposob wytwarzania czystych izomerow optycznych(-) 1-metylo-4(3-cyjano-5h-dwubenzo(a,d)-cyklohepten-5-ylideno)-piperydyny i(+)1-metylo-4-/3-cyjano-5h-dwubenzo(a,d)cyklohepten-5-ylideno/-piperydyny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HELOPHARM W. PETRIK GMBH & CO KG |