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DE3328376A1 - Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3328376A1
DE3328376A1 DE19833328376 DE3328376A DE3328376A1 DE 3328376 A1 DE3328376 A1 DE 3328376A1 DE 19833328376 DE19833328376 DE 19833328376 DE 3328376 A DE3328376 A DE 3328376A DE 3328376 A1 DE3328376 A1 DE 3328376A1
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DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
formula
group
dimethylpropylamino
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833328376
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English (en)
Inventor
Gerd 1000 Berlin Petrik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helopharm W Petrik and Co KG
Original Assignee
Helopharm Wpetrik & Co KG
HELOPHARM PETRIK CO KG
Helopharm W Petrik & Co Kg 1000 Berlin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Helopharm Wpetrik & Co KG, HELOPHARM PETRIK CO KG, Helopharm W Petrik & Co Kg 1000 Berlin filed Critical Helopharm Wpetrik & Co KG
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Priority to DE19833348170 priority patent/DE3348170C2/de
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-ß-phenyl-propiophenonen und ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die als Antiarrhythmika verwendet werden können.
  • Aus der DE-PS 2 001 431 sind 2-(2'-Hydroxy-31-alkylaminopropoxy)-ß-phenylpropiophenone der allgemeinen Formel A sowie deren Salze mit Säuren bekannt Der Rest R bedeutet in dieser Formel die n-Propylgruppe (-CH2 -CH2-CH3), die n-Butylgruppe (-CH2-CH2-CH2-CH3), die 1-Methylpropylgruppe (-CH(CH3) -CH2-CH3) oder die tert.-Butylgruppe (-C(CH3)3).
  • In dieser Patentschrift ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben. Diese bekannten Verbindungen und ihre Salze sind Arzneistoffe Untersuchungen am isolierten Meerschweinchenherzen (Methode nach Langendorff) haben gezeigt daß diese Verbindungen eine signifikante Erhöhung des Koronarflusses bewirken. Ferner zeigt als einzige der beschriebenen Verbindungen die n-Propylaminoverbindung (?=n-C3H7; nachstehend mit Propafenon bezeichnet) zusätzlich eine antiarrhythmische Wirksamkeit. Die antiarrhytmische Wirkung des Propafenons in Tierversuchen (Hunde, Katzen und Kaninchen) mit Modellarrhythmien zeigt sich ach ffi-ravenöser (1 mg/kg) und oraler (2-10 mg/kg) Applikation; vgl. H.-J. Hapke und E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26, 10, 1849-1857 (1976).
  • Die Modellarrhythmien wurden durch folgende Maßnahmen ausgelöst: Infusion von Adrenalin plus Chloroform-Inhalation oder Infusion von Digoxin, Calciumchlorid oder Aconitin, und durch Okklusion der linken Koronararterie. In mittleren (1-3 mg/kg) und höheren (5 mg/kg) intravenösen Dosen wirkt Propafenon blutdrucksenkend, negativ inotrop und koronarerweiternd Die Herzfrequenz wird in antiarrhythmisch wirkenden Dosen nicht wesentlich geändert.
  • Propafenon wird in zwischen in der Humanmedizin als Antiarrhythmikum mit lokalanästetischer, chinidinartiger, aber auch -Rezeptoren-blocierender Wirkung zur Therapie von Herzrhythmusstörungen eingesetzt; vgl. z.B. W. Baedecker, G. Klein und G, Ertl, Herz-Kreislauf,Zeitschrift für Kardiobogie und Angiologie, Bd. 11, 330 (1979).
  • Aus der EP-OS 0 074 014 (DE-OS 31 338 814) sind das 2-' Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy#-ß-phenylpropiophenon der Formel B und seine Säureadditionssalze, ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel bekannt, die die Verbindung der Formel B oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz von B enthalten. Die Verbindung hat den Namen Diprafenon erhalten.
  • Ferner sind aus der EP-OS 0 075 207 (DE-OS 31 37 178 und Patentanmeldung P 32 26 863) Aminopropanolderivate der For- bekannt, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen oder Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkyl und gegebenenfalls im Phenylrest durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Stickstoffatom einen >- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, d gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/ oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atonen oder einen Phenylrest substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu C-Atomen ist, 4 R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit bis zu 3 C-Atomen oder den Rest NR5R6 bedeutet, worin R5 und 6 R6 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei jedoch die Reste R1, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen, wenn R2 einen Alkylrest mit 3 bis 4 C-Atomen bedeutet, und n die Zahl 1, 2 oder 3 ist, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze Hier sind al ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie rzneimittel beschrieben.
  • Der Erflndur- legt die Aufgabe zugrunde; Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-ß-phenyl-propiophenonen der Formel I und ihre Salze mit Säuren zu schaffen, in der R1 die I,l-Dimethylpropylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluo--, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atonen7 ist, und R3 ein Wasserstofatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein vluo--, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit bis zu 3 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe oder den Rest NR4R5 bedeutet, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome Sindt n den Wert 0, 1, 2 oder 3 und m den Wert 0, 1 oder 2 hat.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel.
  • Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders hervorzuheben, in denen R2!ein Wasserstoffatom, eine 4- oder 5-Methyl- oder -Hydroxylgruppe und R3 eine 3,4-Dimethoxy-, 4-Dimethylamino- oder 4-Diäthylaminoc3ruppe ist.
  • Der heterocyclische Rest NR4R5 kann ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin- oder Morpholinring sein.
  • Typische Beispiele für die neuen Aminopropanolderivate sind: 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methyl-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-4-methyl-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5- und 4-methoxy-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-fluor-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-4-fluor-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5- und 4-chlor-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-npropoxy-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-4-npropoxy-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-npropyl-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-4-nproyl-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5- und 4-hydroxy-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-4,5-dihydroxy-ß-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(2-methylphenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3-methoxyphenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-phenylpropiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3,4-dichlorphenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3-hydrophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(2-dimethylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3-dimethylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-diäthylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3-diäthylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(2-piperidinophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-piperidinophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-diisopropylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-hydroxy-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methoxy-ß-(4-diäthylaminophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methoxy-ß-(4-piperidinophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-pyrrolidinophenyl)-propiophenon, 2-[2'Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-morpholinophenyl)-propiophenon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der Formel II in der A =n Rest bedeuten, wobei B eine nucleofuge Abgangsgruppe ist, und R², R³ m und n die angegebenen Bedeutungen haben, mit 1,1-Dimethylpropylamin der Formel III umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV in der R1, R2, R3, m und n die angegebene Bedeutung besitzen, katalytisch hydriert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze mit Säuren überführt.
  • Im Falle des Verfahrens a) stellt die nucleofuge Abgangsgruppe 3 bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar Weiterhin kommen beispielsweise als nucleofuae Abgangsgruppen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.
  • Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120°C, durchgeführt. Die Umsetzungen können unter Atmosphärendruck oder In eirseb geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen können direkt, d.h. ohne Zugabe eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, umgesetzt werden Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyläthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Äthers, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl-oder Diäthylformamid, von Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder In Mischungen der genannten Lösungsmittel durchge£Itt Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin air Formel III als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.
  • Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung der Verbindungen II mit dem Amin sind niedere Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropnaol, wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 50 bis 1200C und bei Normaldruck oder etwas erhöhtem Druck durchgeführt wird.
  • Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise isoliert werden, z.B durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs- oder Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemsich.
  • Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, überführen in ein Salz einer Säure oder durch Säulenchromatographie.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannt oder können wie fqlgt hergestellt werden: Ein entsprechend substituiertes Acetophenon wird mit einem Benzaldehyd zu dem entsprechenden α,ß-ungesättigten Keton nach bekannten Methoden kondensier-t, wie sie beispielsweise in Org. Reactions, Bd. 16, S. 1 ff, John Wiley & Sons, New York, 1968, in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 7/2b, S. 1457 ff, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976, oder in Chem. Ber., Bd. 94 (1961), 26, beschrieben sind. Das Keton wird zu dem entsprechenden 2-Hydroxy-ß-phenylpropiophenon, ebenfalls nach bekannten Methoden, katalytisch hydriert, wie es beispielsweise in R.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", S. 282, Academic Press, 1967, beschrieben ist.
  • Die Überführung dieser 2-Hydroxy-ß-phenyl-propiophenone in die Propiophenone der Formel II erfolgt durch Alkylierung mit einem Epihalogenhydrin oder einem 1,3-Dihalogen-2-propanol nach an sich bekannten Verfahren.
  • Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin und als 1,3-Dihalogen-2-propanole kommen insbesondere 1,3-Dichlor-2-propanol und 1,3-Dibrom-2-propanol in Betracht.
  • Die Umsetzungen der 2-Hydroxy-B-phenyl-propiophenone zur Herstellung der Verbindungen der Formel II werden bei Temperaturen von 50 bis 800C und unter Normaldruck oder unter erhöhten Drucken in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z,B. Azeton, Methanol oder DimethylformamidXin Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat,als säurebindendes Mittel vorgenommen.
  • Die 2 oxy-3-?h3nyl-propiophenone und die Ausgangsverbindungen II können zum Teil ohne vorherige Reinigung direkt in die nachfolgenden Reaktionsschritte eingesetzt werden.
  • Das Verfahren b) gelingt gut in alkoholischer Lösung. Als Katalysatoren eignen sich insbesondere Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen am Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure, Camper-10-sulfonsäure, Ditoluylweinsäure oder 3-Bromcampher-3-sulfonsäure, in die optisch aktiven Antipoden gespalten werden können.
  • Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung in das Salz einer Säure überführt. Als übliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure1 Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure; vgl. auch Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd 10 S. 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
  • Die Salze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen LösungsmIttel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol Äthanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton; Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden Dar-'er hinaus können pharmakologisch verträgliche wäßrige Lösungen der Salze der Aminopropanolderivate der Formel I dur- Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säurelösung aeraestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze, insbesondere die Salze mit pharmakologisch verträglichen Spuren, sind wegen ihrer antiarrhythmischen, ß-sympatholytischen und Caantagonistischen Eigenschaften, insbesondere zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen und zur Prophylaxe des plötzlichen Herztodes sowie zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, geeignet.
  • Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach H.-J. Hapke und E. Prigge, a.a.O., bestimmt werden Die neue Aminopropanolderivate der Formel I und ihre Salze können in üblicher Weise oral oder intravenös verb folgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 5 bis 75 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
  • Die neuen Aminopropanolderivate können in üblichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dargees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt, Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, NetzmitLeln, Dispergiermitteln, Emulagatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder AntLxidantien verarbeitet werden; vgl. H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978. Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 gewichtsprozent.
  • Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung A) Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel l 3-Oxo-1-phenyl-3-(2'-hydroxy-5'-chlor-phenyl)-propen Zu einer Mischung aus 180 ml H2O und 37 g 50prozentiger Natronlauge werden bei Raumtemperatur 34,1 g 5-Chlor-2-hydroxyacetophenon und 22 g Benzaldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 55 bis 60°C unter gutem Rühren aufgeheizt un- ca. 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Unter guter Kühlung wird anschließend mit 25prozentiger H2SO4 (ca. 100 ml) schwach angesäuert; der Niederschlag wird abgesaugt, mit H2O gut nachgewaschen und aus Methanol/Aceton (9 : 1) umkristallisiert. Es werden 38,7 g 3-Oxo-1-phenyl-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)-propen vom F. 88 bis 90°C isoliest.
  • Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: 3-Oxo-1-(4'-methoxyphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 91-92°C; 3-Oxo-1-(2',4'-dichlorphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 169-172°C; 3-Oxo-1-(2'-methoxyphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 110-112°C; 3-Oxo-1-(3',4'-methoxyphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)--propen, Fp.: 11-116°C; 3-Oxo-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl) -propen, Fp.: 152-153°C; 3-Oxo-1-(4'-dimethylaminophenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)--propen, Fp.: 174-176°C; 3-Oxo-1-(4'-chlorphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 149-150°C; 3-Oxo-1-(4'-methylphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 118-120°C; 3-Oxo-1-(4'-fluorphenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 115-119°C; 3-Oxo-1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-methylphenyl)-propen, Fp.: 142-145°C; 3-Oxo-1-(4'-chlorphenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)--propen, Fp.: 151-156°C; 3-Oxo-1-(4'-methoxyphenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)--propen, Fp.: 108-111°C; 3-Oxo-1-(4'-fluorphenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)--propen, Fp.: 183-185°C; 3-Oxo-1-(4'-diäthylaminophenyl)-3-(2'-hydroxyphenyl)-propen, Fp.: 117-119°C; 3-Oxo-1-(4'-dimethylaminophenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)-propen, Fp.: 159-162°C; 3-Oxo-1-(4'-dimethylaminophenyl)-3-(2'-hydroxy-5'-methylphenyl)-propen, Fp.: 125-129°C.
  • B e i s p i e 1 II a) 2-Hydroxy-5-chlor-ß-phenyl-propiophenon 25 g 3-Oxo-1-phenyl-3-(2'-hydroxy-5'-chlorphenyl)--propen (0,097 mol) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von 1,5 g Katalysator (0,5 % Pd auf Al2O3) bei Normaldruck bei einer Temperatur von 40 bis 50°C hydriert. Nach 2 bis 3 h ist die Wasserstoffaufnahme beendet (2100 ml). Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmit tel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 19,9 g, Fp: 56-57°C.
  • Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Hydroxy-ß-(4-methoxyphenyl)-propiophenon, Fp: 51-54°C 2-Hydroxy-ß-(2,4-dichlorphenyl)-propiophenon, Fp: 106°C 2-Hydroxy-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, Fp: 69-71°C 2-Hydroxy-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propiophenon, Fp: 81-87°C 2-Hydroxy-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, Fp: 62°C 2-Hydroxy-ß-(4-diethylaminophenyl)-propiophenon, Fp: 49-51°C 2-Hydroxy-5-methyl-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, Fp: 90-92°C 2-Hydroxy-5-chlor-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, Fp: 99°C 2-Hydroxy-ß-(4-chlorphenyl)-propiophenon, C15H13ClO2 (250,72); ölig Ber.: C 69,10 H 5,03 Cl 13,60 Gef.: C 69,5 H 5,4 Cl 13,2 2-Hydroxy-ß-(2-methoxyphenyl)-propiophenon C16H16O3 (256,30); ölig Ber.: C 74,98 H 6,29 Gef.: C 74,7 H Die weiteren Propionphenone werden ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • B e i s p i e 1 III 2-Hydroxy-4-methoxy-ß-phenyl-propiophenon 16,6 g (100 mmol) 2-Hydroxy-4-methoxy-acetophenon und 10,6 g (100 mmol) Benzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst und 8 g (200 mmol) Natriumhydroxyd, das in 30 ml H2O gelöst ist, zugetropft. Die Lösung färbt sich gelb. Das Reaktionsprodukt wird- 72 h bei Raumtemperatur.
  • gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Methanol verdünnt und ca. 2g Pd/C (5%) zugesetzt. Die gelbe Lösung wird.
  • hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 1800 ml. Die Suspension wird abfiltriert und die Mutterlauge mit ca 10 ml konz. Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Es fallen Kristalle aus, die abgesaugt werden. Ausbeute 18 g (= 70,2%); Fp.: 100°C.
  • B e i s p i e 1 IV 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-5-chlor-ß-phenyl-propiophenon 69 g (0,265 mol) 2-Hydroxy-5-chlor-ß-phenyl-propiophenon werden mit 125,4 g (0,915 mol) Epibromhydrin, 70 ml Dimethylformamid und 48,7 g (0,353 mol) wasserfreiem K2CO3 5 Stunden bei 60°C gut gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 25s ml H 20 versetzt und die organische Phase durch Destillation unter vermindertem Druck von überschüssigem Eplbromhydrln befreit Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexa/Methyl-tert.-butyläther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 67 g (= 79 %); Fp: 46 - 47°C.
  • Analog werdenhergestellt: 2-(2t3-EpOxypropoxy)-5-chlor-B-(4-dimethylaminophen propiophenon, Fp: 93 - 95°C, 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon, 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-ß-(4-diäthylaminophenyl)-propiophenon.
  • Analog werden alle übrigen Ausgangsmaterialien hergestellt, die jedoch ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
  • Beispiel 1 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3-methoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid 10 g 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-ß-(3-methoxyphenyl)-propiophenon und 17r4 g (0,2 Mol) 1,1-Dimethylpropylamin werden in 150 ml Isopropanol gelöst. Die Mischung wird 6 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Aus dem Rückstand wird mit Hilfe einer Lösung von Chiorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert: Analog werden hergestellt: 2- '-Evdroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy7-B-(2-methoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-methoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-chlorphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(2,4-dichlorphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-bromphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-fluorphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-methylphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-chlorß-phenyl-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-chlorß-(4-methoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methylß-(4-chlorphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-chlor ß-(p-fluorphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ß-(3,4,5-tri-methoxyphenyl-oropiophenon, 2-t2'-Hydroxy-3 1-dimethylpropylamino)-propoxy7-B-(4-diäthylaminophenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-z2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propOxy7-5-chlor-3-(4-dimethylaminophenyl)-propiophenon-hydrochlorid, 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-5-methyl-ß- (4-dimethylaminophenyl) -propiophenon-hydrochlorid

Claims (7)

  1. "Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-ß-phenyl-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel" P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Aminopropanolderivate der Formel I in der R1 die 1,1-Dimethylpropylgruppe ist, R2- ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit b:i.s zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen ist, R3 ein Wassersto=tatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, e-:-. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit bis zu 3 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe oder den Rest NR4R5 bedeutet, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sindi n den Wert 0, 1, 2 oder 3 und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Aminopropanolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
  3. 3. Aminopropanolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n den Wert 0, 1 oder 2 hat.
  4. 4. Aminopropanolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe NR4R5 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, perazino-, N-Methylpiperazino- oder Morpholinogruppe ist.
  5. 5. Aminopropanolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe NR4R5 eine 4-Dimethylamino- oder 4-Diäthylaminogruppe ist.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Aminopropanolderivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II O OH in der A den Rest -CH-CH2 oder -CH-CH2-B bedeuten, wobei B e-nn nucleofuge Abgangsgruppe ist, und R², R³, n und n die angegebenen Bedeutungen haben, mit 1,1-Dimethylpropylamin der Formel III umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV in der R1, R2, R3, m und n die angegebene Bedeutung.besitzen, katalytisch hydriert, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.
  7. 7. Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I,
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