DE2711382A1

DE2711382A1 - Aminoderivate des 3-methyl-4-hydroxy- 1,2-benzisoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2711382A1
Application number: DE19772711382
Authority: DE
Inventors: Fritz-Frieder Dipl Che Frickel; Josef Dr Med Gries; Dieter Prof Dr Lenke
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1977-03-16
Filing date: 1977-03-16
Publication date: 1978-09-21

Description

Aminoderivate des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanolderivate des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R1 einen Alkylrest von 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl oder einem cyclischen Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, einem Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen im Ring, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Als Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, geradkettig oder verzweigt, seien Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-2, 2-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-butyl-2, 2-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-pentyl-3, 2,3-Dimethyl-butyl-2, 3-Äthylpentyl-3, 2,4-Dimethyl-pentyl-3, 2,4,4-Trimethyl-pentyl, und als substituierte Alkylreste 1-Methylthio- 2-methyl-propyl- 2, 1-Methoxy -propyl-2, 2-Hydroxy-äthyl-1, 1-Hydroxy-butyl- 2, 3-Hydroxy-3-methyl-butyl-1, 3-Piperidino-propyl-2, 1-Cyclopropyl-äthyl-1, 2-Cyclopropyl-äthyl-2 genannt.
Von den Alkylresten sind solche mit 3 bis 6 C-Atomen und mit einer Verzweigung am zum Aminostickstoff w-ständigen Kohlenstoffatom bevorzugt. Bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Methyl-butyl-2, sek.-Butyl, 3-Methyl-pentyl-3 und Pentyl-2.
Als Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 8 C-Atomen seien 1-Propen-3-yl, 3-Butin-2-yl, 2-Methyl-3-butin-2-yl und 3-Äthyl-1-pentin-3-yl genannt.
Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Bicycloalkylreste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Bicyclo- 3.3.0 -octyl, 3-exo-Norbornanyl, Cyclooctenyl-5 und Dimethylcyclohexyl, wobei als Alkylsubstituent fur die genannten cyclischen Reste insbesondere Methyl in Betracht kommt und der Cyclopropylrest bevorzugt ist.
Dementsprechend sind als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I beispielsweise zu nennen: 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-C2-hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(1-cyclopropyl-äthyl-amino)-propoxy]-1 ,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-E2-hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-b enzisoxazol Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein 4-substituiertes 1,2-Benzisoxazol der allgemeinen Formel II in der A den Rest wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R¹, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangsgruppen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-, der p-Bromsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.
Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 1200C, durchgeführt. Die Umsetzungen können unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich, durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können direkt, d.h. ohne Zugabe eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyläthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Ähters, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchgeführt. Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der Formel H2N-R1 als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet. Die Beendigung der Reaktion ist von der Reaktionstemperatur abhängig und im allgemeinen sind die Umstetzungen nach ca. 6 Stunden beendet.
Die bevorzugten Reaktionsbedingungen sind bei den Umsetzungen eines 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2'3-epoxy-propans mit einem Amin H2N-R1 insbesondere in Äthanol oder Isopropanol als Verdünnungs- oder Lösungsmittel 1- bis 3-stündiges Erhitzen auf 80 bis 1200C, insbesondere auf Rückflußtemperaturen, unter Normaldruck.
Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B in einer Verbindung (II) wird zweckmäßigerweise in einem niederen aliphatischen Keton, einem cyclischen Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan1 oder in einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Natrium- oder Kaliumjodid 4 bis 20 Stunden auf 90 bis 1200C erhitzt.
Es sei erwähnt, daß als Ausgangsverbindung der Formel (II) gegebenenfalls auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin in Betracht kommt, da sich Epoxide und Halogenhydrine leicht ineinander überführen lassen.
Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydrogencyrbonate, -alkoholate oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base in stöchiometrischer Menge oder in geringem überschuß verwendet. Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, das zur Umsetzung verwendete Amin H2n-R¹ in überschüssiger Menge gleichzeitig als säurebidendes Mittel zu verwenden.
Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet.
Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs-oder Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, überführen in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Alkylierung des im Journal of the Chemical Society (London), Perkin Transaction I, 1973 auf den Seiten 2220 bis 2222 beschriebenen 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol mit einem Epihalogenhydrin oder einem s»W-Dihalogen-2-propanol erhalten werden. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin und als ,W-Dihalogen-2-propanol kommen 1,3-Dichlor-2-propanol und bevorzugt 1,3-Dibrom-2-propanol in Betracht.
Die Umsetzungen des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen von 50 bis 1200C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhten Drucken durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweckmäßig in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen Alkylacetat, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat, einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder in Dimethylfulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt.
Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel vorgenommen. Geeignete Basen hierfür sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -hydride oder -alkoholate, insbesondere des Natriums oder Kaliums, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, Piperidin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet werden.
Vorzugsweise werden die Alkylierungen in Aceton oder Methylisobutylketon mit Epibromhydrin oder 1,3-Dibrompropanol-2 bei Anwesenheit von mindestens einem Moläquivalent Kalziumcarbonat bei 50 bis 800C durchgeführt. Darüber hinaus ist die in Liebigs Annalen der Chemie 1976, auf Seite 221 beschriebene Verfahrensweise zur Reaktion von Phenol mit 1,3-Dichlor-2-propanol in analoger Weise geeignet. Entsprechend wird 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol mit der äquivalenten Menge 1,3-Dichlor-2-propanol in wässriger Natronlauge über 4 Stunden bei 60 bis 800C umgesetzt.
Selbstverständlich kann auch ein Amin der allgemeinen Formel H2N-R¹ als Lösungsmittel und Reaktionspartner verwendet werden.
In ausreichender Menge, d. h. in einem Überschuß von mehr als 1 Mol, verwendet, können dann unmittelbar und ohne Isolierung von Zwischenprodukten die Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Die bevorzugte Ausführungsform für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch die Herstellung über eine Verbindung der Formel (II).
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung von 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV) in denen B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 40 bis 800C in an sich üblicher Weise hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann beispielsweise gemäß den in der schweizer Patentschrift 451 115 und der DT-OS 20 07 751 beschriebenen Bedingungen erfolgen.
Die Alkylierung des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat oder -alkoholat oder einem tertiären organischen Amin, vorzugsweise Pyridin oder einem tertiären aliphatischen Amin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, durchgeführt. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums oder Kaliums in Betracht.
Die Base wird in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet. Ebenso kann das 4-Hyaroxy-benzisoxazol in Form eines Alkalisalzes, wie des Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze^, eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann die Alkylierung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins, wie Piperidin, durchgeführt werden.
Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßig in einem inerten VerdUnnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder einem Butanol, oder einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 40 bis 1000C, beschleunigt oder abgeschlossen. Besonders geeignet als Verdünnungs- und Lösungsmittel sind niedere aliphatische Ketone, wie Aceton, Methylisobutylketon, Diäthylformamide, wie das Dimethylformamid, und Dimethylsulfoxid.
In einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäße Aminopropanole der allgemeinen Formel (I) durch Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ihrer Säureadditionsverbindung, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' eine hydrogenolytisch abtrennbare Gruppe darstellt, erhalten. R' ist zweckmäßigerweise ein s-Arylalkylrest, besonders bevorzugt ist der Benzylrest.
Die Hydrogenolyse kann als katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Obergangsmetallkatalysators, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Ethanol oder auch wäßrigem äthanol, bei Raumtemperaturen oder Temperaturen bis zu 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen, unter Normaldruck oder Drucken bis 200 bar, vorzugswiese bei Normaldruck, durchgeführt werden. Durch die Anwesenheit einer Säure als Katalysator, wie Chlorwasserstoff, Oxal- oder Maleinsäure, kann die Reaktion beschleunigt oder abgeschlossen werden. Die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren sind nach den oben angegebenen Verfahren erhältlich.
Als Aminkomponente werden Amine der Formel HNR1R' eingesetzt, die am Stickstoffatom zusätzlich mit der Schutzgruppe des i-Arylalkylrests substituiert sind und wobei R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch verhalten, daß man 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol der Formel (VI) oder dessen Säureadditionssalz mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VIII in der X und Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei die Summe der C-Atome für (X + Y) höchstens 7 beträgt und die Alkylreste in der für R1 oben angegebenen Weise substituiert sein können, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bedeuten oder X und Y bilden zusammen mit dem sie verbindenden C-Atom einen Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, unter den Bedingungen der reduktiven Aminalkylierung in an sich bekannter Weise umsetzt.
Dabei werden X und Y zusammen mit dem C-Atom zu dem Rest R1 umgewandelt und die erhaltene Verbindung weist am zum Aminstickstoff «-ständigen C-Atom wenigstens ein Wasserstoffatom auf.
Die verwendete Ausgangsverbindung der Formel (VI), aas 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-1,2-benzisoxazol, kann nach den oben angegebenen Verfahren aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Ammoniak hergestellt werden. Vorteilhaft ist die Umsetzung von 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan mit wäßriger Ammoniaklösung oder mit gasförmigem Ammoniak in Alkoholen, vorzugsweise Äthanol oder Isopropanol.
Die reduktive Aminalkylierung wird mit Wasserstoff unter den für katalytische Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Obergangsmetalle, wie Palladium, Platin oder Nickel, vorzugsweise Palladium auf einem Kohleträger, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, und/oder einem Überschuß der als Alkylierungsmittel eingesetzten Carbonylverbindung. Die Umsetzung kann in einem Druckbereich bis 100 bar vorzugsweise bei 1 bis 5 bar und bei Raumtemperaturen oder durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 40 bis 1200C, durchgeführt werden.
Es sei erwähnt, daß die aus dem Amin der Formel (VI) und der Carbonylverbindung zunächst entstehende Schiff'sche Base auch durch ein Alkaliborhydrid, insbesondere Natriumtetrahydroboranat, reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen am Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum auf und werden als Racemate erhalten die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure, Campher-10-Sulfonsäure, Ditoluylweinsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure, in die optisch aktiven Antipoden getrennt werden können.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel (I) durch Auflösen der freien Basen der allgemeinen Formel (I) in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können daner zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden. Aufgrund ihrer ß-sympatholytischen Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie.
Die ß-sympatholytische Wirkung wurde im Vergleich mit dem bekannten ß-Sympatholyticum Propranolol an Ratten, Katzen und isolierten Herzen von Meerschweinchen getestet und in der Tabelle 1 werden die Ergebnisse zusammengefaßt.
Dazu wurden folgende Methoden benutzt: 1. ß1-Sympatholytische Wirkung 1.1. Versuche an der Ratte Isoproterenol (O,11ug/kg i.v.) verursacht an despinalisierten Ratten (Stamm Sprague Dawley, Mus Rattus; Gewicht 230 bis 280 g) Herzfrequenzsteigerungen um durchschnittlich 45 %.
Intravenös applizierte ß-Sympatholytica hemmen diese Tachyeardien.
Als ED 50 % wurden die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie um 50 % hemmen.
1.2. Versuche am isolierten Meerschweinchenherz An isolierten mit Tyrodelösung perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff (mischrassige Tiere, Gewicht 250 bis 350 g) bewirken Injektionen von 0,0464/ug Isoproterenol Herzfrequenzsteigerungen um durchschnittlich 50 %.
Diese Frequenzerhöhungen können durch Verabfolgung (Perfusion) von ß-sympatholytisch wirkenaen Substanzen antagonistisch beeinflußt werden. Als EC 50 % wurden die Konzentrationen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie um 50 % hemmen.
1.3 Versuche an der Katze An der mit Hexobarbital narkotisierten Katze steigern 1,0/ug/kg Isoproterenol die Herzfrequenz um 45 %. ß-Sympatholytica hemmen diesen Effekt dosisabhängig.
Als ED 50 % wurden die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie um 50 % hemmen.
2. ß2-Sympatholytische Wirkung An Ratten in Urethan-Narkose (1,78 g/kg i.p. = intraperitoneal), im Gewicht von 230 bis 280 g, wurde die Hemmung der durch Isoproterenol induzierten Blutdrucksenkung durch ß-Sympatholytica geprüft. Isoproterenol (0,215ug/kg i.v.) senkt den Mitteldruck in der Arteria carotis um durchschnittlich 30 a.
ß-Sympatholytica hemmen diese Wirkung. Als ED 50 Z wurden die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Blutdrucksenkung um 50 X hemmen.
3. Negativ inotrope Wirkung An isolierten Meerschweinchenherzen, die in gleicher Weise wie oben (1.2) 30 min lang mit substanzhaltigcr Lösung perfundiert werden, wird die Abnahme der Kontraktionskraft in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration festgestellt.
Als EC 50 % wurden die Konzentrationen ermittelt, welche die Kontraktionskraft um 50 7 herabsetzen.
4. Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen NMRI-f4äusen, Gewicht: 20 bis 26 g, bei intraperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50 % der Tiere innerhalb von 24 h starben.
Aus den Untersuchungsergebnissen geht hervor, daß von den erfindungsgemäßen Verbindungen I solche ganz besonders bevorzugt sind, in denen R1 einen Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen mit einer Verzweigung am zum Aminstickstoff o-ständigen C-Atom bedeutet.
Die Verbindung von Beispiel 2 (3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol) hemmt die Isoproterenoltachycardie an der Ratte 3 mal, an der Katze 4 mal und am isolierten Meerschweinchenherz 30 mal stärker als Propranolol.
Die Blutdrucksenkung nach Isoproterenol wird durch 2 mal kleinere Dosen als beim Propanolol antagonisiert.
Die negativ inotrope Wirkung beträgt 27 % der Propranololwirkung. Der Abstand zwischen der negativ inotropen Wirkung und der ß1-sympatholytisch wirksamen Konzentration von Beispiel 2 ist mit 7865 außerordentlich groß und mehr als 100 mal größer als bei der Vergleichssubstanz Propranolol, Beispiel 2 ist Uberdies nur ca. halb so toxisch wie Propranolol.

Tabelle 1

ED/EC 50 % Beispiel 2 Propranolon

Test Tierart

Applikation mg/kg R.W. 1) mg/kg R.W.

ß1-Blockade 0,00377 3.26 0,0123 1,00

Ratte i.v.

ß2-Blockade 0,00480 2,38 0,0114 1,00

ß1-Blockade Coronar- 0,00126 30,63 0,0386 1,00

Meer- perfusion 9,91 0,27 2,7 1,00

Negativ inotrope Wirkung schwein-

EC 50% Neg.inotr.Wirkung chen

EC 50% ß1-Blockade Q 7865 70

ß1-Blockade Katze i.v. 0,0316 4,46 0,141 1,00

Toxizität LD 50 Maus i.p. 197 108

1) R.W. Relative wirksamkeit (Propranol = 1,00) Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.

Die Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Dabei ist die orale Applikation bevorzugt.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht, Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schelllack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten flilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungs'-'emäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können au1derdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierun£sstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthalterlde Kapseln, können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinkapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten, herstellen.
Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, an Menschen in Betracht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutert.
A. iierstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel I - 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan 12 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol, 33 g Epibromhydrin und 28 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man die gesamte Reaktionsmasse auf 1 Liter Eiswasser, extrahiert viermal mit jeweils 150 ml Diäthyläther, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 15,8 g (95 % d. Theorie) 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan vom Schmp.
45 bis 47°C, das ohne Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
Die analysenreine Verbindung vom Schmp. 52 bis 54°C erhält man durch Sublimation bei 0,1 Torr und 120 bis 130°C.
OHO 11 3 (205) Ber. 64,4 C 5,4 H 23,4 0 6,8 N Gef. 63,8 C 5,4 H 23,1 0 6,7 N 1 H-NMR-Spektrum (CDCl3, TMS intern): 2 = 2,63 (t, 1 H), 2,95 (d, I = 7,5 Hz, 1 H), 3,50 (d, I 7,5 Hz, 1 H), 5,65 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,40 (S, 3 H) Beispiel II - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 4,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan werden in 100 ml wäßrigem Ammoniak und 300 ml Äthanol 5 Stunden bei 45°C belassen. Nach dem Einengen wird der halb kristalline Rückstand in Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das angefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,1 g (79 % d. Theorie), Schmp. 232 bis 23400 C11H15O3N2Cl (259) Ber. 51,1 C 5,8 H 18,6 0 10,8 N 13,7 Cl Gef. 50,6 C 5,9 H 19,2 0 11,2 N 13,6 C1 Beispiel III - 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy3 -1,2-benzisoxazol 2,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan und 1,5 g N-Benzylisopropylamin werden in 75 ml Äthanol 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(N-benzyl isopropylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol kann in dieser Form direkt zur Debenzylierung eingesetzt werden. Zur Charakterisierung wird in wenig Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Oxalsäure versetzt. So erhält man 3,2 g (73 % d. Theorie) 3-Methyl-11-fl2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy-1,2-benzisoxazol-hydrogenoxalat vom Schmp. 157 bis 16000.
C23H28O7N2 (444) Ber. 62,2 C 6,3 H 2,52 0 6,3 N Gef. 61,8 C 6,6 H 25,5 0 6,2 N Beispiel IV - 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlorpropanol-2 a) 2,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan werden in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 50 ml Diäthyläther gelöst und unter gutem Rühren mit 200 ml einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach 10-stündigem Stehen wird vom gebildeten Niederschlag abgegossen und das verbleibende hochviskose, gelbe Öl mit Diäthyläther neutral gewaschen.
Ausbeute: 2,1 g (87 % d. Theorie) 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy )-3-chlor-propanol-2 1 H-NMR-Spektrum (CDCl3> TMS intern): T = 2,66 (m, 1 H), 3,00 (d, I = 7,5 Hz, 1 H), 3,45 (d, I = 7,5 Hz, 1 H), 5,22 (S, OH), 5,62 (m, 1 H), 5,78 (m, 2 H), 6,15 (m, 2 H), 7,41 (S, 3 H) b) 40,1 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol und 0,3 g Piperidin werden in 150 ml Epichlorhydrin 10 Stunden auf 120°C erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum von überschüssigem Epichlorhydrin befreit und der Rückstand dreimal mit jeweils 100 ml Methanol digeriert. Die vereinigten Methanolextrakte werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 42 g eines gelben Cls, dessen 1H-NMR- Spektrum mit dem des unter a) erhaltenen 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlorpropanol-2 übereinstimmt.
c) 40,1 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol werden in 36 g 1,3-Dichlorpropanol-2 suspendiert und bei 60 bis 800C innerhalb von 4 Stunden unter Rühren mit einer Lösung von 12 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 4 Stunden bei diesen Temperaturen wird mit Methylenchlorid versetzt und die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand (35 g) wird aus Methanol umkristallisiert. Das sich ölig abscheidende Produkt ist identisch mit der nach a) hergestellten Verbindung.
B. Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 5,5 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan werden mit 20 ml Isopropylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt. Nach 14-stündigem Stehen werden das Lösungsmittel und das überschLissige Amin abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,4 g (67 s d. Th.) vom Schmp. 160 bis 16200.
C14H2l03N2Cl (301) Ber. 55,9 C 7,0 H 16,0 0 9,3 N 11,8 Cl Gef. 55,8 C 6,9 H 16,1 0 9,3 N 12,0 Cl Beispiel 2 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol Gemäß Beispiel 1 werden 10,3 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan mit 30 ml tert.-Butylamin in 100 ml Isopropanol umgesetzt. Nach dem Einengen und Umkristallisieren des verbleibenden farblosen Rückstandes werden aus Toluol 12,1 g (86 % d.Th.) 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol vom Schmp. 120 bis 12300 erhalten.
15 22 3 2 (278) Ber. 64,7 C 8,0 H 17,2 0 10,1 N Gef. 64,6 C 7,9 H 16,7 0 10,0 N Das Hydrochlorid vom Schmp. 219 bis 2220C wird gemäß Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 3 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3,5 g 3-Methyl-4-E2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy 1,2-benzisoxazol werden in 300 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Palladium-Katalysator (5 % auf Kohle) bis zur Sättigung in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators werden Äthanol und das entstandene Toluol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 100 ml 10 %-iger wäßriger Salzsäure suspendiert und dreimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 5 n-Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt und viermal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die Atherauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 2,1 g (70 % d.Th.) Beispiel 4 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol In einem Autoklaven werden 2,4 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlor-propanol-2, 10 ml tert.-Butylamin in 75 ml Dioxan 10 Stunden auf 11000 erhitzt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile im Vakuum bei 50°C und 20 Torr wird der hellgelbe, viskose Rohaustrag in Äther-4-n-Schwefelsäure verteilt, die Wasserphase vorsichtig mit 4 n-Natronlauge alkalisch gestellt und abschließend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Rückstand gemäß Beispiel 2 umkristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g (47 % d.Th.) 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol vom Schmp. 120 bis 13300.
Beispiel 5 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol 15 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol und 30 g 1-Chlor-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser-Dioxan (20 Vol : 80 Vol) mit 4 g Natriumhydroxidpulver 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird fünfmal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert, die gesammelten Chloroformauszüge mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an einer Kieselgel-Trockensäure mit Methanol-Methylenchlorid (Vol 50 : Vol 50) chromatographiert. Aus dem nach dem Eindampfen des Eluats verbleibenden semikristallinen Rückstand wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-1,2-benzisoxazol isoliert.
Beispiel 6 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 4,4 g 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol werden mit 0,1 g Palladium-Katalysator (10 % auf Kohle) in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 150 ml Aceton bei 600C und 75 bar Wasserstoffdruck 24 Stunden belassen. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben in 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)-1 , 2-benzisoxazolhydrochlorid überführt.
Die in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellten Verbindungen werden aus 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan und den entsprechenden Aminen analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.

Tabelle 2

R² Name Salzform Schmp. (°C)

7 -# 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy) 1 COOH 157-160

2 #COOH

#C2H5

8 -C-CH3 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]- COOH 173-176

#C2H5 1,2-benzisoxazol #COOH

#CH3

9 -CH 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(phenyl-2-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol HCl 141-143

#CH2-CH2-CH3

#CH3

10 -CH 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol HCl 143-144

#CH2-CH3

#CH3

11 -CH 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol HCl 201-203

##

Tabelle 2

CH3

#

12 -C-# 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]- HCl 197-200

# 1,2-benzisoxazol

CH3

C2H5

#

13 -C-# 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-äthyl-1-pentin-3-ylamino)-propoxy]- 1 COOH 156-158

# 1,2-benzisoxazol 2 #

C2H5 COOH

C2H5

#

14 -C-C2H5 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-äthyl-pentyl-3-amino)propoxy]- HCl 214-216

# 1,2-benzisoxazol

C2H5

CH3

#

15 -C-C2H5 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-propoxy]- 1 COOH 213-215

# 1,2-benzisoxazol 2 #

CH3 COOH

Formulierungsbeispiele: 1. Tabletten: a) Verbindung Beispiel 2 5 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 285 mg b) Verbindung Beispiel 2 20 mg Lactose 178 mg Avicel 80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 300 mg c) Verbindung Beispiel 2 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %-iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet.

Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G.
4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 280 mg verpreßt.
2. Beispiel für Dragees: Verbindung Beispiel 2 3 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 160 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 %-igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
3. Kapsel formulierung: Verbindung Beispiel 2 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Milchzucker 19,3 mg 4. Injektionslösung: Verbindung Beispiel 2 10 mg Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

Claims

Patentansprüche 1. Verbindung der allgemeinen Formel (1) in der R1 einen Alkylrest von 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl oder einem cyclischen Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 8 C-Atomen, einem Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen im Ring, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, und ihre physiologisch verträSlichen Säurcadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 1, in denen R1 einen Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atonc bedeuten.
3. 3-Methyl--(2-hydroxy-3-tert.-butylaniino-propoxy )-1,2-benzisoxazol.
4. Therapeutisches Mittel, Sekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) oder ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
5. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz.