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DE4000213A1 - O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE4000213A1
DE4000213A1 DE19904000213 DE4000213A DE4000213A1 DE 4000213 A1 DE4000213 A1 DE 4000213A1 DE 19904000213 DE19904000213 DE 19904000213 DE 4000213 A DE4000213 A DE 4000213A DE 4000213 A1 DE4000213 A1 DE 4000213A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
naphthyl
phenyl
atoms
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19904000213
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Petrik
Klemens Dr Schubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HELOPHARM PETRIK CO KG
Helopharm W Petrik and Co KG
Original Assignee
HELOPHARM PETRIK CO KG
Helopharm W Petrik and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HELOPHARM PETRIK CO KG, Helopharm W Petrik and Co KG filed Critical HELOPHARM PETRIK CO KG
Priority to DE19904000213 priority Critical patent/DE4000213A1/de
Priority to PCT/EP1991/000007 priority patent/WO1991009834A1/de
Priority to AU70703/91A priority patent/AU7070391A/en
Publication of DE4000213A1 publication Critical patent/DE4000213A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description

Die Erfindung betrifft neue o-Hydroxy-β-(1-naphthyl)-propiophenonderivate und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aus der DE-PS 20 01 431 sind 2-(2′-Hydroxy-3′-alkylamino- propoxy)-β-phenylpropiophenone der allgemeinen Formel
sowie deren Säureadditionssalze bekannt. Die n-Propylaminoverbindung, R=n-C₃H₇ (Propafenon) weist eine antiarrhythmische Wirksamkeit auf.
Aus der EP-B-00 74 014 sind das 2-[2′Hydroxy-3′-[1,1-dimethylpropylamino)- propoxy]-β-phenylpropiophenon (Diprafenon) und seine Säureadditionssalze bekannt. Diprafenon ist ein Antiarrhythmikum.
Ferner sind aus der EP-A-00 75 207 Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel
und deren Salze bekannt.
Typische Beispiele für R¹-R⁴ sind Wasserstoffatome oder Alkylreste; n hat einen Wert von 1, 2 oder 3.
Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Antiarrhythmika verwendet werden. Beim Test am isolierten Vorhof des Meerschweinchenherzens sind zahlreiche dieser Verbindungen ähnlich stark wirksam wie die Standard-Verbindung Propafenon.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue o-Hydroxy-β- (1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel I
und ihre Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe ist es, Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz, vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz enthalten, zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
In der allgemeinen Formel I sind R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder,
R¹ und R² bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
R³ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen NR¹R² eine tert.-Pentylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe und R³ ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellt.
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 2)
3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 3)
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 6)
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 9).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Phenoläther der allgemeinen Formel II
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
HNR¹R² (III)
umsetzt.
R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach dem in der EP- B 00 74 014 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 120°C, d. h. bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120°C, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können ohne Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch durchgeführt in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol, eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Benzolkohlenwasserstoffs, wie Benzol selbst oder eines Alkylbenzols, insbesondere Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.
Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, Überführen in ein Säureadditionssalz oder durch Säulenchromatographie.
Der Phenolether der allgemeinen Formel II kann durch Alkylierung eines 3-(1-Naphthyl)-1(2′-hydroxyphenyl)-1-propanons der allgemeinen Formel IV
mit einem Epihalogenhydrin erhalten werden. R³ hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epÿodhydrin in Betracht.
Die Umsetzung der Verbindungen IV zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II wird zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis 120°C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel werden zweckmäßig ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, ein niederer aliphatischer oder cyclischer Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diethylformamid, oder Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder überschüssiges Alkylierungsmittel verwendet.
Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -hydride oder -alkoholate, insbesondere von Natrium und Kalium, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin, oder Piperidin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.
Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Natriumhydrid, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, d. h. das 3-(1-Naphthyl)-1-(2′-hydroxyphenyl)-1-propanon und seine Analoga sind in an sich bekannter Weise herstellbar.
Gegebenenfalls wird die erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I in eine Säureadditionssalz, vorzugsweise in ein Salz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beschrieben z. B. in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977). Bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch verträgliche wäßrige Lösungen von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindung und ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten, herstellen.
Die Einzeldosierung liegt beim Menschen
für die orale Anwendung zwischen 0,5-5 mg/kg
für die i. v. Anwendung zwischen 0,05-2 mg/kg
für die i. m. Anwendung zwischen 0,1-3 mg/kg
für die rektale Anwendung zwischen 0,5-10 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind stark antiarrhythmisch. Sie weisen ferner eine antidepressive Wirksamkeit auf. Somit eignen sie sich vor allem zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen, zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und zur Prophylaxe des plötzlichen Herztodes. Da Patienten mit Herzleiden häufig unter Depressionen leiden, ist die Kombination von antiarrhythmischen und antidepressiven Eigenschaften besonders wünschenswert.
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde sowohl anhand von elektrophysiologischen Studien an Purkinje-Fasern aus Hundeherzen sowie mit Hilfe von Ouabain-induzierten ventrikulären Tachykardien bei Hunden bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle (I) mit Propafenon und verglichen.
Die Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens wurde am Meerschweinchen-Papillarmuskel untersucht. Hämodynamische Studien wurden bei gesunden, wie auch akut infarzierten Hunden durchgeführt. In der folgenden Tabelle (I) wird als wichtigstes Kriterium der Sicherheitsfaktor (S.F.) dargestellt, der sich aus der Beziehung zwischen der antiarrhythmischen Wirksamkeit, der negativen Inotropie und der spezifisch stärkeren Wirksamkeit bei höheren Frequenzen nach der Formel:
S.F.=Rate Faktor von Vmax·(C20CF/C20Vmax)
ergibt. Vergleichend sei hierbei erwähnt, daß die zur Zeit führenden Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid einen S.F. von 1,5 bzw. 1,7 haben.
Als zusätzliches Kriterium wurde der Vorzeitigkeitsindex (Prematurity-Faktor) bestimmt, der die erwünschte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei vorzeitigen Extrasystolen charakterisiert.
Tabelle I
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1-propanon
276,3 g (0,1 Mol) 3-(1-Naphthyl)-1-(2′-hydroxyphenyl)-1-propanon werden mit 400 ml Epichlorhydrin, 250 ml 2-Isopropanol und 40,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstandene Salz wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 329 g (99%) der Titelverbindung.
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1- propanon
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid
19 g (0,057 Mol) 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl]-1-propanon und 31 ml (0,17 Mol) tert.-Pentylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und bis zur sauren Reaktion (pH 1-2) mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird zum Sieden erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht und die erhaltenen Kristalle werden aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (88,5%) der Titelverbindung vom Fp. 140-142°C.
Beispiele 2 bis 10
Analog wurden hergestellt:
  •  2. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 134-135,5°C.
  •  3. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 129-131°C.
  •  4. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 181-183°C.
  •  5. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 148-150°C.
  •  6. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 146-148°C.
  •  7. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-morpholino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 197-200°C.
  •  8. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 136-138°C.
  •  9. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 192-195°C.
  • 10. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 169-171°C.
Beispiel 11
Herstellungsvorschrift für Tabletten
a) Rezeptur
Verbindung von Beispiel 1|75,00 g
Mikrokristalline Cellulose (Pulver, 50 μm) 15,75 g
Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g
Magnesiumstearat 0,50 g
100,00 g
b) Mischen und Granulieren
Die Verbindung von Beispiel 1 wird bei Bedarf gesiebt, dann werden alle Rohstoffe außer Magnesiumstearat in einem Mischer gemischt und ebenfalls im Mischer mit einer geeigneten Menge einer Granulierflüssigkeit (z. B. Wasser oder Isopropanol- Dichlormethan 1 : 1) befeuchtet. Die feuchte Mischung wird mit einem geeigneten Sieb gesiebt, im Trockenschrank getrocknet und nochmals gesiebt. Der trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat im Mischer vermengt.
c) Pressen von Tabletten
Aus der nach a) hergestellten Mischung werden in einer Tablettenpresse Tabletten mit einem Gewicht zwischen 40 und 400 mg gepreßt. Die Preßkraft und der Tablettendurchmesser werden so gewählt, daß die Zerfallzeit im Testgerät nach Ph. Eur. unter 15 Minuten liegt und die Tabletten mechanisch genügend stabil sind.
Beispiel 12
Herstellungsvorschrift für Filmtabletten
  • A. Rezeptur
    • a) Tablette
      (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel 11)
    • b) Filmüberzug
      Gesamtauftragsmenge 5-20% des Tablettengewichts
      davon:
      Hydroxypropylmethylcellulose 2910|77%
      Macrogol® 6000 (Weichmacher) 23%
  • B. Herstellung der Tabletten
    (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel 11).
  • C. Herstellung der Filmtabletten
Die Bestandteile des Filmüberzugs werden in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser oder Ethanol/Wasser 70 : 30) gelöst. Die Tabletten werden in einer Filmcoation-Anlage mit der Lösung des Filmbildners und des Weichmachers besprüht und im Heißluftstrom getrocknet. Die Filmtabletten werden im Trockenschrank nachgetrocknet.
Beispiel 13
Herstellungsvorschrift für Dragees
  • A. Rezeptur
    • a) Drageekern
      (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten)
    • b) Drageedecke
      Gesamtauftragsmenge 25-100% des Kerngewichts
      davon:
      Saccharose|51,4%
      Talkum 24,0%
      Calciumsulfat-Hemihydrat 10,3%
      Stärkesirup 5,0%
      Arabisches Gummi 3,9%
      Macrogol® 6000 2,9%
      Titan(IV)-oxid 1,6%
      Hochdisperses Siliciumdioxid 0,8%
      Natriumdodecylsulfat 0,1%
      100,0%
  • B. Herstellung der Drageekerne
    (siehe Herstellungvorschrift für Tabletten)
  • C. Herstellung der Dragees
    Zusammensetzung der verwendeten Dragierlösung,
    Andeckmischung und Dragiersuspension
    • a) Dragierlösung
      Saccharose|47,6%
      Stärkesirup 19,1%
      Arabisches Gummi 3,8%
      dest. Wasser 29,5%
      100,0%
    • b) Andeckmischung
      Talkum|70,0%
      Calciumsulfat-Hemihydrat 26,7%
      Hochdisperses Siliciumdioxid 3,3%
      100,0%
    • c) Dragiersuspension
      Saccharose|47,8%
      Talkum 9,6%
      Calciumsulfat-Hemihydrat 4,8%
      Arabisches Gummi 3,6%
      Stärkesirup 3,2%
      Macrogol® 6000 2,9%
      Titan (IV)-oxid 1,6%
      Natriumdodecylsulfat 0,1%
      dest. Wasser 26,4%
      100,0%
Überziehen der Drageekerne
Die Drageekerne werden zunächst im rotierenden Kessel mit der Dragierlösung angefeuchtet und dann mit soviel Andeckmischung abgepudert, bis sie wieder frei rollen. Nach dem Trocknen der Kerne wird dieser Vorgang wiederholt. Dann werden die Kerne im Trockenschrank nachgetrocknet. Danach werden die Kerne mit der Dragiersuspension schichtweise überzogen, bis das gewünschte Endgewicht erreicht ist. Jeweils nach dem Auftrag einer Schicht müssen die Kerne getrocknet werden.
Beispiel 14
Herstellungsvorschrift für Kapseln
  • A. Wirkstoffdosierung ab 75 mg
    • 1. Rezeptur
      Verbindung von Beispiel 2|75,00 g
      Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 16,25 g
      Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g
      Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g
      100,00 g
    • 2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b
    • 3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
  • Das Granulat wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapsel der Größe 3, 2, 1 oder 0 abgefüllt. Die Füllmenge pro Kapsel richtet sich dabei nach der gewünschten Dosierung des Wirkstoffs.
  • B. Wirkstoffdosierung 30-75 mg
    • 1. Rezeptur
      Verbindung von Beispiel 4|30,00-75,00 g
      Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 61,25-16,25 g
      Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g
      Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g
      100,00 g
  • Die Summe der Einwaagen von Wirkstoff und mikrokristalliner Cellulose soll immer 91,25 g betragen. Die Wirkstoffmenge beträgt das Tausendfache der Einzeldosierung.
    • 2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b)
    • 3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
  • Je 100 mg Granulat werden mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 3 oder 2 abgefüllt.
Beispiel 15
Herstellungsvorschrift für Ampullen
  • 1. Rezeptur
    Verbindung von Beispiel 8 1,5 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml
  • 2. Herstellung der Lösung
    90% des für die gewählte Ansatzgröße benötigten Wassers werden vorgelegt; der Wirkstoff wird unter Erwärmen darin gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf das Endvolumen aufgefüllt.
  • 3. Abfüllen der Lösung
    Die fertige Lösung wird in Glasampullen, deren Füllmenge sich nach der gewünschten Dosierung richtet, abgefüllt. Sodann werden die Glasampullen zugeschmolzen.
  • 4. Sterilisation
    Die Ampullen werden 20 Minuten bei 120°C im Dampf sterilisiert.
Beispiel 16
Herstellungsvorschrift für Suppositorien
  • a. Rezeptur
    Verbindung von Beispiel 1-10 30-200 mg
    Hartfett (Schmelzpunkt 35-36,5°C) ad 2000 mg
  • b. Herstellung der wirkstoffhaltigen Schmelze
    Die für eine bestimmte Anzahl Suppositorien benötigte Menge Hartfett wird bei 40°C im Wasserbad geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 0,8 mm Sieb gedrückt und in die Schmelze eingerührt, so daß eine Suspension entsteht.
  • c. Herstellung der Suppositorien
    Die Schmelze wird auf 37-38°C abkühlen gelassen und unter ständigem Rühren in Zäpfchenformen so abgefüllt, daß das Gewicht eines Suppositoriums 2000 mg beträgt. Die Zäpfchenform wird nach dem Erstarren der Schmelze verschlossen.

Claims (8)

1. o-Hydroxy-β-(1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil bedeuten, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder,
R¹ und R² bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei das zusätzliche Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
R³ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NR¹R² eine tert.-Pentylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe und R³ ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[2′- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[2′- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[5′- methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1- propanon-hydrochlorid.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[5′- methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phenolether der allgemeinen Formel II in der R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIHNR¹R² (III)in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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