[go: up one dir, main page]

FI62087B - Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet Download PDF

Info

Publication number
FI62087B
FI62087B FI760884A FI760884A FI62087B FI 62087 B FI62087 B FI 62087B FI 760884 A FI760884 A FI 760884A FI 760884 A FI760884 A FI 760884A FI 62087 B FI62087 B FI 62087B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
salt
mixture
halogen
Prior art date
Application number
FI760884A
Other languages
English (en)
Other versions
FI760884A7 (fi
FI62087C (fi
Inventor
Willem Jacob Van Der Burg
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19823518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI62087(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI760884A7 publication Critical patent/FI760884A7/fi
Publication of FI62087B publication Critical patent/FI62087B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62087C publication Critical patent/FI62087C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

- - » Γβ1 KU ULUTUSJULKAISU , JBjl· ^ (11) utlAggninosskrift 62087 c(45) Patentti myönnetty 10 II 1922 lPatent meddelat ' (51) Kv.lk?/lnt.a.3 C 07 D 471/14
SUOMI —FINLAND (21) P>Mnttlhak«mn-Pat«Mameknlnf 76o88U
(22) AmOknlnpdag Ol.OU.76 * " (23) Alkupilvi—GlMfkuttdtf Ol.OU.76 (41) Tulkit |ulklMksi — Ulvlt offuncHf 06.10. j6
Patentti- Ja rekisterihallitut .... ........._. . .... .
_ ' (44) NihtlvUcsIpanon jt kuuL|ulkil«un pvm. —
Patent- och registerstyrelsen AmMcm uttagd och uti.skriftvn pubikand 30.07.82 (32)(33)(31) ^««y «tuoikuu·—tegmi prioru«t 05.0U. 75
Hollanti-HoHand(KL) 750U075 (71) Akzo N.V. , IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Willem Jacob van der Burg, Heesch, Hollanti-Ho Hand (NL) (71*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä antihistamiini- ja keskushermostostimuloivaa aktiviteettia omaavien 1,2,3,U,10,lUb-heksahydrobentso/c/pyratsino/i,2-a7pyrido-atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 1,2,3,U,10,lUb-hexahydrobenso/c/pyrazino/l,2-a7pyridoazepinderivat med antihistamin- och centralnervstimulerande aktivitet Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antihistamiini- ja keskushermosto-stimuloivaa aktiviteettia omaavien 1,2,3,U,10,lUb-heksahydrobentso/c7pyratsino </l,2-a7pyridoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava roTT^—Ri 1 VAN'~r\/ R2 tai niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa © on pyridiinirengas tai halogeenilla substituoitu pyridiinirengas, 2 62087 on vety, C^^-alkyyli, _^-alkoksi, halogeeni tai hydroksidi, ja on vety tai C^^-alkyyli.
Rakenteellisesti läheisiä nelirenkaisia, antihistamiini- ja antoseroto-niinivaikutusta omaavia yhdisteitä on aikaisemmin esitetty PI-patenttijulkaisuissa 51 691* ja 5** 123 sekä NL-patenttijulkaisussa 129 ja NL-hakemusjulkaisussa 6 709 520. Niiden kemiallinen rakenne eroaa kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteesta siten, että niissä pyridiinirenkaan sijasta on kondensoitunut bentseeni-rengas.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia: niillä on erityistä keskushermostostimuloivaa aktiivisuutta ja huomattavaa antihistamiinista aktiivisuutta, mutta niillä on vähän tai ei lainkaan antisero-toniinista aktiivisuutta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava J H—Ri ö R2 jossa ^N^ , R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on hydroksiryhmä, este-röity tai eetteröity hydroksiryhmä tai halogeeni, tai sen suola dehydratoivan tai dehydrohalogenoivan aineen läsnäollessa, tai b) pelkistetään yhdisteen tai sen suolan ketoryhmä, jolla yhdisteellä on yleinen kaava 0
ΓθΙΙ^}-R1 III
R2 jossa © , ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava 3 62087 ¢)1 I A- R1
V/'s--IV
/¾
HN
XR
R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Z1 ‘ (CH2>2 " Z2 V jossa Z1 ja Z2 ovat samoja tai eri ryhmiä ja merkitsevät halogeenia, hydroksia tai eetteröityä tai esteröityä hydroksiryhmää, tai d) syklisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava H )¾ R2 jossa Z^, R.j, ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, tai e) pelkistetään yksi tai useampi oksoryhmä kaavan VII mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa
Ri vn X2 R2 jossa kaavassa , R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja , Xg ja merkitsevät vetyä (2H) tai happea, jolloin ainakin yksi symboleista X^, X2 Ja on happi, ja sen jälkeen haluttaessa i) saatu kaavan I mukainen sekundaarinen amiini, jossa R^ on vety, alky-loidaan, tai ii) saadusta kaavan I mukaisesta tertiäärisestä amiinista, jossa Rg °n aikyyli, poistetaan alkyyliryhmä, ja/tai ,, 62087 iii) saatu kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisiksi isomeereiksi ja/tai iv) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditio- tai kvaternääri-seksi ammoniumsuolaksi.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa a) käytetyssä kaavan II mukaisessa yhdisteessä X:n ollessa halogeeni se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi. Eetteröity hydroksyyliryhmä voi olla edullisesti alempi alkoksiryhmä (l-β C); esteröity hydroksyyliryhmä on edullisesti alempi alifaattinen asyylioksiryhmä, kuten asetoksiryhmä, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten tosyylioksi- tai mesyylioksi-ryhmä.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen kondensointi suoritetaan voimakkaasti de-hydratoivissa (X = OH) tai dehydrohalogenoivissa (X = halogeeni) olosuhteissa, edullisesti kohotetussa lämpötilassa. Dehydratoiviin tai tarvittaessa dehydro-halogenoiviin aineisiin, joita voidaan lisätä tässä tarkoituksessa reaktioseok-seen, kuuluvat hapot, kuten rikkihappo, väkevä kloorivetyhappo, pikriinihappo, trifluorietikkahappo, fosforihappo, polyfosforihappo (PPA), fosforioksikloridi, fosforitrioksidi, fosforipentoksidi ja Lewis-hapot, kuten alumiinikloridi, ferri-kloridi, sinkkikloridi, tinakloridi, titaanikloridi, booritrifluoridi, antimoni-pentakloridi ja zirkonitetrakloridi.
Erityisen edullisia dehydratoivia aineita ovat rikkihappo ja fosforijoh-d suin ai s et, kuten PPA ja fosforioksikloridi.
Dehydrohalogenoivana aineena käytetään edullisesti alumiinikloridia.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa erilaisilla tavoilla. Reaktiokaavio sivulla 5 (kaavio A) osoittaa yhden mahdollisista tavoista lähtöaineen II valmistamiseksi. Annetut vaiheet viit-taavat kaikki reaktioihin, jotka ovat kirjallisuudesta tunnettuja.
Menetelmävaihtoehdossa b) ketoryhmän pelkistäminen vastaavaksi metyleeni-ryhmäksi suoritetaan tällaiselle muuttamiselle tavallisilla tavoilla, esimerkiksi Wolff-Kishner-, Huang-Minlon- tai Clemmensen-pelkistyks ellä. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita menetelmiä, kuten - pelkistetään ketoryhmä hydroksyyliryhmäksi esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, jota seuraa hydroksyyliryhmän poistaminen tunnettuun tapaan, esimerkiksi muuttamalla hydroksyyliryhmä sopivaksi eetteriksi kuten tetrasolyyli-eetteriksi, tai sopivaksi esteriksi, kuten sulfoni- tai fosforihaposoa johdetuksi esteriksi, tai halogeeniksi, ja lohkaisanalla nämä ryhmät hydraamalla.
- muutetaan ketoryhmä di-alkyylitioketaaliksi tai alkyleenitioketaaliksi, jota seuraa hydraaminen.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat myös uusia yhdisteitä ja valmistetaan tällaisille yhdisteille tavallisella tavalla. Tekemällä yksinkertainen muutos lähtöaineen II valmistusta esittävään reaktiokaavioon, voidaan valmistaa myös yhdisteitä III (kts. reaktiokaavio sivulla 5 )· 5 62087
Reaktiokaavio A; yhdisteet II ja III.
nr
a, /ri r m^cN
- f. Hal 1 k,J.
1 \ haisr^r \ \ ,T / CH„ ,/ NaNH„ tai muu vahva y4\'—N /2 / 2..
ö \ . . ' / emäs
\ i Hal-(CH ) N
\ 2
Cx"0 N -N~ \_ J KOH/EtOH R2 fy COOHnfE’ s r rAiHi σ::σ1
k2 ' — N II
f Friedel-Crafts- F2 ^reaktio I eetteröinti , Ω ν'esteröinti tai haloge- / R ί nointi L ij Τη rrN^cHPx^^'Ri 'ly* OCJj i ^ 1
III N II
6 62087
Menetelmävaihtoehdossa c) renkaan sulkeminen heterosykliser. renkaan (rengas D) saamiseksi voi tapahtua kirjallisuudessa kuvatulla tavalla saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen
Z1 " (CH2}2 " Z2 V
kanssa. Kaavassa V ja ovat samoja tai erilaisia ryhmiä ja voivat olla halogeeneja, hydroksiryhmiä tai eetteröityjä tai esteröityjä hydroksiryhmiä, kuten alempia alkyylioksiryhmiä, alempi alifaattisia asyylioksiryhmiä tai sulfonyyli-oksiryhmiä.
Esimerkkejä kaavan V mukaisista yhdisteitä, joita voidaan käyttää tässä kuvatussa menetelmässä,ovat metyleenikloridi, metyleenihromidi, etyleenibromidi, etyleenijodidi, etyleenikloridi, 1-kloori-, 2-bromietaani, propyleenikloridi, propyleenibromidi, metyleenidioli (=formaldehydin vesiliuos), l-tosyylioksi-3-bromipropaani, 1,3-dimesyylioksipropaani jne.
Menetelmävaihtoehdon d) mukainen renkaan sulkeminen suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, edullisesti syklisointiaineen läsnäollessa. Mikäli on hydroksi, voidaan renkaan sulkeutumista edistää lisäämällä aionmin kuvattua dehydratoivaa ainetta. Mikäli Z^ on halogeeni, suoritetaan renkaan sulkeminen edullisesti lisäämällä emästä, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan eristää edellä kuvatun menetelmä-vaihtoehdon c) reaktioseoksesta, joka on saatu käyttäen lähtöaineina kaavan IV ja V mukaista yhdistettä. Tavallisesti ne voidaan kuitenkin valmistaa mukavammin sivulla 8 esitetyn reaktiokaavion mukaan.
Menetelmävaohtoehdossa e) kaavan VII mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan siten kuin amidiryhmän pelkistäminen tavallisesti suoritetaan metalli-hydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä, diboräänillä tai katalyyttisesti hyd-raamalla, edullisesti Raney—nikkelillä. Diboraani on edullinen pelkistävä aine.
Yhdisteitä VII voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, kon-densoimalla yleisen kaavan IV mukainen diamiini tai vastaava kaavan IV A mukainen yhdiste, joka on esitetty reaktiokaaviossa sivulla 8, sellaisen reagenssin kanssa kuin alkyylioksalaatti, halogeenitioasetyylihalogenidi, alkyylihalogeeniasetaatti jne.
Lähtemällä kaavan IV A mukaisesta yhdisteestä on myös mahdollista valmistaa kaavan VII mukaisia yhdisteitä saattamalla kaavan IV A mukainen yhdiste reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen, erityisesti formaldehydin (= metyleenidioli) kanssa.
Viimeksi mainituissa reaktiomenetelmissä tarvittavia yleisten kaavojen τ 6208? IV, IV A ja VI lähtöaineita valmistetaan tavalla, joka tunnetaan analogisten yhdisteiden yhteydestä. Menetelmä näiden yhdisteiden saamiseksi on määritelty reaktiokaaviossa sivulla 8.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, jonka johdosta voidaan myös valmistaa optisia antipodeja raseemisen seoksen I lisäksi. Näitä optisia antipodeja, jotka kuten raseeminen seos I kuuluvat keksinnön piiriin, voidaan valmistaa jakamalla raseeminen lopputuote I optisesti aktiivisiin komponentteihin. Niitä voidaan kuitenkin valmistaa myös lähtemällä suoraan kaavan II, III, IV, VI tai VII mukaisista optisesti aktiivisista lähtöaineista vastaavan raseemi-sen lähtöaineen sijasta. Tämä viimeksi mainittu synteesi tarkoittaa itseasiassa, että rasemaatti en jakautuminen optisesti aktiivisiin komponentteihin on tapahtunut synteesin aiemmassa vaiheessa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.
Happoadditiosuolat saadaan vapaan emäksen I reaktiolla sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, etik-kahapon, maleiinihapon, muurahaishapon, sitruunahapon, askorhiinihapon jne. kanssa.
62087
Reaktiokaavio Bj yhdisteet IV, IV A ja VI ^ NHn · O' (1) t-butyylioksikloridi S"^ R (2) vahva emäs, esim. NaOCH, tai kalium-t- X^ y—✓1 ^ butoksidi c.
s-ch2-0^ 1 S-CHj^^ 1 A· + B.
(erotettu kolonnikromatografialla)
Raney-nikkeli
ÖCpX
.l.HalC CH-Hal^l. HalCCN N 2 I) tr 0 0 2.ppa/Δ 2. ppa/Δ
CH2 V CN
Hal Nv „ X, I hydrolyysi 1. HdNR- X 1.
2 2 X 2^<3/Η2 2. LiAlR^ ] le z -(CH )„-NHR 3.esteröinti
V 1 c. i c. ' li H NR
2. LiAlH. tt2W 2 sr k
Iti R Ri N / 1 N .N 1 CH2 )*2 H c=0
HN z1~(CH2^2 ”N HN
"r2 R2 Xr2
* IV VI
IV A
62087 9
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kvaternääriset ammoniumsuolat, erityisesti (l-^ C) alkyyliammoniumsuolat, valmistetaan vapaan emäksen I reaktiolla esim. alkyylihalogenidin, kuten metyylijodidin kanssa.
On luonnollisesti mahdollista liittää tai vaihtaa substituentti R^ yhdisteen I bentseenirenkaassa tai tuoda halogeenisubstituentti pyridiinirenkaaseen edellä esitettyjen reaktioiden jälkeen, vaikka edullisempana pidetään näiden substituenttien aiempaa läsnäoloa yllä kuvatuissa lähtömateriaaleissa. Yhdisteen I halogenointi esimerkiksi bromilla tai kloorilla tuottaa pääasiassa sellaista yhdistettä I, jossa pyridiinirengas on substituoitu yhdellä halogeeniatomilla.
Kuitenkin on tavallisempaa vaihtaa substituenttia yhdisteen I typpiatomis-sa (Rg) edellä kuvattujen reaktioiden jälkeen. On esimerkiksi mahdollista alkyloi-da substituoimaton amiini (R^ = H) tavalliseen tapaan, jolloin saadaan yhdiste, jossa Rg = alkyyli. Tämä alkylointi voidaan saavuttaa suoraan, esimerkiksi alkyy-lihalogenidilla tai epäsuorasti asyloimalla esimerkiksi happohalogenidilla tai anhydridillä, jota seuraa karbonyyliryhmän pelkistäminen näin saadussa li-asyyii-johdannaisessa. Edullisiin menetelmiin N-metyylisubstituentin (Rg = CH^) liittämiseksi kuuluvat Eschweiler-Clarke'n menetelmä tai yhdisteen I (Rg = H) reaktio formaldehydin ja natriumsyaniboorihydridin kanssa esimerkiksi asetonitriilissä.
Yhdiste I, jossa R^ on alkyyli, voidaan edelleen muuttaa yhdisteeksi I, jossa R^ on vety jollakin tavallisista, kirjallisuudessa kuvatuista menetelmistä, esimerkiksi reaktiolla alkyyliklooriformiaatin, kuten etyyliklooriformiaatin kanssa tai syaanibromidilla, jota seuraa tällä tavalla saadun tuotteen hydrolyysi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja vertailuun käytettyjen yhdisteiden antihistamiini- ja antiserotoniiniaktiviteetti mitattiin tunnetulla keuhkoputkien supistumiskokeella. Aktiviteetti on ilmoitettu ED^-arvona.
10 62087
YHDISTE
* · x) A. Vertailuyhdisteet ED -arvo Suhde antiserilED ) rYYY 2 «tm., aatiser. antihis. (ED^q) ,<,) (οη2)_ν R1 1. R1 = CH3, R2 = H, n = 1 5,6 2,6 0,5 2. R1 = CH3, R2 = Cl, n = 1 55 18 0,3 3. R1 = CH3, R2 = H, n = 0 8,2 3,0 0tk B. Kaavan I mukaiset yhdisteet V_r i R1 1. R1 = CH3, R2 = H 3,5 17 *+,8 2. R1 = CH3, R2 = Cl 5,8 13 2,2
3. R1 = H, R2 = H li+,2 33,5 2,U
'/N CH3 \_/ 2 U 2’° CH3 ‘000 ( / 2k >1000 >40 \_w ™3 x) Yhdisteet 1. ja 2. ovat NL-patentin 129 mukaisia yhdisteitä ja yhdiste 3· FI-patentin 5*+ 123 mukainen yhdiste.
62087 11
Kuten koetuloksista nähdään, eroavat vertailuyhdisteiden ja keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antihistamiini- ja antiserotoniiniaktivitee-tit selvästi toisistaan. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla, yhdisteillä on samaa suuruusluokkaa oleva tai parempi antihistamiinivaikutus kuin tunnetuilla vertailu-yhdisteillä, mutta selvästi heikompi antiserotoniinivaikutus.
Esimerkki I
2-metyyli-l,2,3,4»10,l4b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a/-pyrido/3,2-f7~ atsepiinin ja sen suolojen valmistaminen.
1. l-(3-s yanopyridyyli-2)-2-f enyyli-4nnetyylipiperatsiini.
17,43 g (0,3 moolia) kuivaa kaliumfluoridia lisätään 13,85 g:n (0,1 moolia) 2-kloorinikotinonitriiliä ja 17,64 g:n (0,1 moolia) l-metyyli-3-fenyylipiperatsii-nia liuokseen 250 ml:ssa kuivaa DMF ja suspensiota kuumennetaan lämpötilassa l40°C typpi-ilmakehässä 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 1250 ml:aan vettä.
Vesifaasia uutetaan neljä kertaa 300 ml :11a etyyliasetaattia, jonka jälkeen yhdistettyjä orgaanisia uutoksia pestään 100 ml:11a vettä. Kuivaamisen jälkeen etyyliasetaattiuutokset haihdutetaan. Raakaa öljyä voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saatu nitriili voidaan kuitenkin puhdistaa myös kolonni-kromatogarafisesti piidioksidilla, eluoiden heksaanin ja asetonin seoksella (95:5)-Tällä tavalla saadaan 21,9 g (79 %) puhdasta l-(3-syanopyridyyli-2)-4-metyyli-2-fenyylipiperatsiinia; aine kiteytyy petrolieetteristä (4θ/6θ); sulamispiste 66,5-67,5°C.
R^ tolueenin ja etanolin seoksessa (6:4) = 0,74 (Si02) tolueenin ja asetonin seoksessa (6:4) = 0,27 (SiO^).
2. l-(3~karboksipyridyyli-2)-2-fenyyli-4-metyylipiperatsiini.
19,5 g (0,07 moolia) l-(3-syanopyridyyli-2)-4-metyylifenyylipiperatsiinia liuotetaan 390 ml:aan kyllästettyä liuosta (25 g Κ0Η per 100 ml etanolia). Liuosta kuumennetaan sekoittaen lämpötilassa 100°C 24 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä (390 ml). Alkoholi haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäävää sameaa liuosta uutetaan kahdesti 100 ml :11a metyyli-kloridia. Jäljelle jäävä vesifaasi jäähdytetään ja sen pH säädetään arvoon 7 laimealla (2N) HCl:llä, jonka jälkeen sitä uutetaan kloroformilla. Yhdistettyjen kloroformiuutosten kuivaamisen jälkeen, ne haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja saadaan 16,2 g l-(3-karboksipyridyyli-2)-4-metyyli-2-fenyylipiperatsiinia värittömänä öljynä. Kiteyttäminen etanolista tuottaa kiteisen aineen, jonka sulamispiste on l6l-l62°C.
R^. n-butanolin, pyridiinin, etikkahapon ja veden seoksessa (4:0,75:0,25:1) = 0,31 (Si02).
62087 12 3. 1-(3-hydroksimetyylipyridyyli-2)-2-fenyyli-U-metyylipiperatsiini.
20,1+ g (0,07 moolia) l-(3-karboksipyridyyli-2)-2-fenyyli-l*-metyylipiperat-siinia liuotetaan 300 ml:aan kuivaa THF ja lisätään vähitellen sekoittaen tunnin aikana 29,b g:n LiAlH^ kiehuvaan suspensioon 600 ml:ssa kuivaa THF typpi-ilmakehässä. Seosta keitetään refluksoiden 1+ tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään jäähauteella ja hajotetaan lisäämällä varovasti sekoittaen 8l,6 ml vettä. Sekoittamista jatketaan jonkin aikaa huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla. Suodos kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan 18,39 g (93 %) l-(3-hydroksimetyylipyridyyli-2)- 2-fenyyli-l+-metyylipiperatsiinia. Uudelleenkiteyttäminen eetteristä tuottaa kiteisen tuotteen (valkoisia neulasia), jonka sulamispiste on 12l+-126°C.
Rf butanolin, pyridiinin, etikkahapon ja veden seoksessa (1+:0,75:0,25:1) = 0,1+8 (sio2).
1+. 2-metyyli-l ,2,3,1+ ,10,ll+b-heksahydro-bentso/c7pyratsino/l,2-a7-yrido/3,2-f7- atsepiini.
6,5 ml väkevää rikkihappoa lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa jatkuvasti sekoittaen 32,5 g:aan kohdassa 3 saatua alkoholia. Lisäyksen aikana lämpötila kohoaa arvoon noin 35°C. Seosta sekoitetaan vielä tämän jälkeen 2 tunnin ajan, kunnes saadaan kirkas homogeeninen reaktioseos. Tämän annetaan seistä muutamien tuntien ajan, jonka jälkeen lisätään 60 g jäätä, ja seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla (22 ml). Sitten reaktioseosta uutetaan kloroformilla. KLoroformiuutokset yhdistetään, kuivataan ja väkevöidään. Raaka reaktiotuote kiteytyy eetteriä lisättäessä, ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään petroli-eetteristä (l+0-6o). Saanto: 2,1+3 g; sulamispiste: lll+-ll6°C.
R^ metanolin ja etikkahapon seoksessa (9:1) = 0,1+8 (Si02).
Näin saadun vapaan emäksen käsittely kloorivedyn alkoholiliuoksella tuottaa 2-metyyli-l ,2 ,3,1+ ,10 ,ll+b-heksahydro-bent so/c7pyratsino-/l ,2-a7-pyrido/3,2-f/-atsepiinin hydrokloridisuolan.
Vapaan emäksen käsittely metyylijodidilla tuottaa vastaavan jodimetylaatin, sulamispiste 290-295°C (hajoaa).
Esimerkki II
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä I kuvattua vastaavalla tavalla.
a. 1,2,3,1+ ,10,ll+b-heksahydrobentso/o7pyratsinoyi,2-a7pyrido/3,2-£/-atsepiini-maleaatti; sulamispiste l87-190°C, R^ butanolin, etikkahapon ja veden seoksessa (1+:1:1) = 0,1+7 (Si02).
b. 12-kloori-2-metyyli-l, 2,3,1+ ,10,läb-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a7-pyrido/3,2-f/atsepiini-dihydrokloridi; sulamispiste 281-281+°C , R^ tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,33 (Si02).
Maleaatin sulamispiste: 207-209°C.
c. 13-kloori -2-metyyli-l, 2,3,1+ ,10,ll+b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l ,2-a/- 62087 13 pyrido/3,2-£/atsepiini-dihydrokloridi; sulamispiste 222-22k°C , R tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = (SiO^).
Hemisukkinaatin sulamispiste: 158-ΐβΟ C.
d. 12 -kl oor i -2 -met yyl i -1,2,3,^ ,10,lhb-heksahydrobentso7c7pyratsino/l,2-a7-pyrido/3,2-f7atsepiini-2-metojodidi; sulamispiste 2T9-28l°C.
e. 12-metoksi-2-metyyli-l,2,3,^,10,lUb-heksabydrobentso/c/pyratsino/l,2-a/-pyridoy3,2-f/atsepiini.
Rj, tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,U (SiO^).
f. 2,11 -d imet yyl i-1,2,3,10, ll+b-heks ahydr obent so /c7pyrat s i no/l, 2 -§7~ pyrido^3,2-f/atsepiini 1 R^ tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,38 (SiOg).
g. 2,13-dimetyyli-l ,2 ,3,^ ,10, li+b-heks ahydr obent so/c/pyr at sino yi,2-a7-pyrido</3,2-f/atsepiini-hydrokloridi; sulamispiste: 260-265°C (haj.).
R^ tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,hl (SiO^). ) h. 13-hydroksi-2-metyyli-1,2,3,^,10,lUb-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a/-pyrido^3,2-f/atsepiini (öljy).
Esimerkki III
2-metyyli-1,2,3,U,5,15b-heksahydro-llH-bentso/c7 /l ,^7diatsepino/l ,2-aJ- pyrido/3,2-f7atsepiinin valmistaminen.
1 1 1. R -metyyli-H -(3T?ropionihappo)—2-fenyylietyleenidiamiini.
28,8 g N^-metyyli-2-fenyylietyleenidiamiinia liuotetaan 350 ml:aan toluee-nia. Tähän liuokseen lisätään 13,3 ml akryylihappoa ja seosta kuumennetaan sekoittaen öljyhauteella lämpötilassa 60°C 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään etanolista. Saanto 33 g; sulamispiste 1T8-179°C.
R^ metanolin ja asetonin seoksessa (9:1) = 0,75 (SiO^).
2. 2,3,^,5,6,7-heksahydro-lH-l-metyyli-3-fenyyli-5-okso-(1,4)-diatsepiini.
33 g kohdassa 1 saatua diamiinia suspendoidaan 900 ml:aan tolueenia, suspensioon lisätään sekoittaen 70 ml SOCl^ ja seosta kuumennetaan öljyhauteella lämpötilassa 75°C 3 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen saostuma suodatetaan ja pestään tolueenilla. Sitten tämä saostuma uudelleenkiteytetäan etanolista, jonka jälkeen se liuotetaan pienempään tarvittavaan määrään vettä. Vesiliuos tehdään emäksiseksi 33 % Ra0H:lla, jonka jälkeen sitä uutetaan eetterillä. Eetterikerros haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
Saanto 25 g; sulamispiste 123~125°C.
R^ metanolin ja asetonin seoksessa (9:1) = 0,5.
3. 2,3,^,5,6,7-heksahydro-lH-l-metyyli-3-fenyyli-(l,b)-diatsepiini.
16 g litiumalumiinihydridiä suspendoidaan 500 ml:aan kuivaa eetteriä.
16 g:n kohdassa 2 saatua tuotetta liuos 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania w 4. v w *i ), Λ.
lisätään tipottain tähän suspensioon. Saatua seosta refluksoidaan l tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään jäissä ja siihen lisätään hitaasti 6k ml vettä. Valkoinen epäorgaaninen saostuma suodatetaan ja pestään THFrlla. Väritön suodos haihdutetaan alipaineessa.
Saanto lU,2 g väritöntä öljyä.
R^ metanolin ja asetonin seoksessa (9:1) = 0,1 (SiOg). it. l-( 3-syanopyr idyyli-2) -2-f enyy li-it-metyyli-2,3 ,i+, 5,6,7-heksahydro-lrI-( 1 ,it )- diatsepiini.
7 g kohdassa 3 valmistettua diatsepiinijohdannaista sekoitetaan 7 g:n 2-fluorinikotinonitriiliä kanssa ja tähän seokseen lisätään it g natriumkarbonaattia (vedetöntä). Seosta kuumennetaan öljyhauteella lämpötilassa litO°C 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seosta uutetaan lämpimällä heksaanilla ja uutokset haihdutetaan kuiviin.
Saanto 8,2 g; sulamispiste 83-86°C.
5. l-( 3-karboksipyridyyli-2) -2-fenyyli-U-metyyli-2,3 ,U, 5,6,7-heksahydro-lH-1,it-diatsepiini.
6 g kohdassa it saatua nitriiliä suspendoidaan 100 ml:aan etanolia (96 %). Tähän suspensioon lisätään UO g KOH ja reaktioseosta refluksoidaan 33 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 300 ml:11a etanolia ja seoksen pH säädetään arvoon 6 lisäämällä 30 Ritistä kloorivedyn etanoliliuosta. Orgaaninen saostuma poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kootaan metyleenikloridiin, jonka jälkeen metyleenikloridi poistetaan tislaamalla alipaineessa.
Saanto 3,6 g: sulamispiste 178-l80°C.
R^ metanolin ja asetonin seoksessa (9:1) = 0,it.
6. 1-( 3-hydroksimetyylipyridyyli-2 )-1 -met yyli-2-fenyyli-2 ,3 ,it ,5,6,7-heksa-hydro-lH-1,U-diatsepiini.
300 mg litiumalumiinihydridiä suspendoidaan 1+0 ml:aan kuivaa eetteriä.
100 mg:n kohdassa 5 saatua karboksyylihappoa liuos 1+0 ml:ssa kuivaa eetteriä lisätään tähän suspensioon ja seosta refluksoidaan 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään jäissä ja siihen lisätään tipoittain 1,2 ml vettä. Epäorgaaninen saostuma suodatetaan ja pestään eetterillä. Suodos haihdutetaan kuiviin alipai" neessa.
Saanto 1+0 mg öljyä; Rf metanolin ja asetonin seoksessa (9:1) = 0,35 (SiO,,). 7 . 2-metyyli-1,2 ,3 ,1+ , 5-15b-heksahydro-lH-bentso/cJ7/i ,U/diatsepiini/l ,2-a7- pyrido/3,2-f7ats epiini-monopikraatti.
0,5 ml väkevää rikkihappoa lisätään 1+0 mg:aan kohdassa 6 saatua alkoholia ja seosta kuumennetaan höyryhauteella 10 minuutin ajan. Lisätään 10 ml jäävettä (0°C) ja seosta uutetaan eetterillä. Hapan vesikerros tehdään emäksiseksi 2N nat- 62087 riumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutosta pestään vedellä ja liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin otsikkoyhdiste saadaan vapaana emäksenä (öljynä).
R^ butanolin, etikkahapon ja veden seoksessa (U:l:l) = 0,^3 (SiO^).
Öljymäinen jäännös kootaan 0,5 mlraan etanolia ja tähän liuokseen lisätään pikriinihapon etanoliliuosta. Saostuma suodatetaan ja pestään eetterillä.
Saanto 20 mg; sulamispiste 205-20ö°C.
Esimerkki IV
2-metyyli-!,2 ,3,H,10,lkb-heksahydro-bentso/c7pyratsino/I,2~a7pyrido/3,U-f7~ atsepiinin valmistaminen 1,8 g 1-(3-hydroksimetyylipyridyyli -U) -2-fenyyli-h-metyylipiper ats i ini a, sulamispiste 127-129°C, valmistettuna esimerkissä I kuvattuun nähden analogisella tavalla, lisätään osissa 3,6 ml:aan jäähdytettyä, väkevää rikkihappoa typpikaasun suojassa noin 10 minuutin aikana. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan noin 7 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas homogeeninen reaktioseos.
Seokseen lisätään 25 g jäätä, jonka jälkeen se muutetaan emäksiseksi väkevällä ammoniakilla (noin 12 ml). Emäksistä seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja näin saatu etyyliasetaattiuutos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto 1,68 g väritöntä öljyä.
metanolin ja etikkahapon seoksessa (9:1) = 0,t2 (SiO^).
Yhdistettä käsitellään pikriinihapon etanoliliuokselia, jolloin saadaan kiteinen dipikraatti. Sulamispiste on 2brJ-2k8°C. Käsittely bentsoehapolla 95 % etanolissa tuottaa bentsoehapposuolan, jossa on 3 molekyyliä kidevettä. Sulamispiste 87“89°C.
Esimerkki V
2-metyyli-l,2,3,10,lVb-heksahydro-bentso/c7pyratsino/I,2-a7pyrido- /~3,l*-f7at sepiinin valmistaminen 1. 2-metyyli-10-okso-l ,2,3,^ ,10,lkb-heksahydro-bentso/"c7pyratsino/i ,2-a^- pyrido^lj^-f/atsepiini, 3,7 g (0,01 moolia) l-( 3-karboksipyridyyli-t )-l+-metyyli-2-fenyylipiperat-siini-dihydrokloridia (sulamispiste 175-178°C) muutetaan vapaaksi emäkseksi sekoittamalla 0,57 g:n KOH kanssa 100 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävään kiinteään aineeseen lisätään 30 ml S0C12· Seosta refluksoidaan t· tunnin ajan, jonka jälkeen se haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 50 ml kuivaa 1,2-dikloorietaania ja seosta sekoitetaan jonkin aikaa, jonka jälkeen liukenematon komponentti poistetaan suodattamalla. Suodos lisätään tämän jälkeen sekoittaen ja typpi-ilmakehässä 7,5 g:n vedetöntä alumiinikloridia suspensioon i+5 ml:ssa rikkihiiltä. Reaktioseosta keitetään refluksoiden 20 tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan 62087 16 haihduttamalla, tuottaen 950 mg (3*+ %) raakaa 2-metyyli-10-okso-l,2,3,l+,10,ll+b- heksahydro-bentso/c7pyratsino/l,2-a7pyrido./3,1+-f7a-tsqE>iinia öljymäisenä tuotteena.
R^. tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,8 (Si02).
2. 2-metyyli-l,2,3,l+,10,ll»b-heksahydro-bentso/c7pyratsino/i,2-a7pyrido./3,l+-f7 atsepiini.
800 mg (0,00825 moolia) 2-metyyli-10-okso-l ,2,3,*+,10,ll+b-heksahydro-bentso_/c7pyratsino/l,2-a7pyrido/3 ,l+-f7stsepiinia lisätään hyvin sekoitettuun suspensioon, joka koostuu U ml:sta dietyleeniglykolia, 1 ml:sta DMSO, 0,1+ g:sta KOH ja 1 ml:sta 80 % hydratsiinihydraattia. Reaktio on eksoterminen; reaktioseoksen lämpötila säädetään arvoon 120°C ja pidetään siinä 30 minuutin ajan. Tänä aikana hydratsiini/vesi (0,8 ml) tislataan pois ja reaktiolämpötila kohotetaan sitten arvoon l60°C 2 tunnin ajaksi. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 685 mg (90 %) 2-metyyli-l,2,3,^,10,ll*b-heksahydro-bentso/c7pyratsino-_/l,2-a7pyrido/3,^-|l7atsepiinia vaaleankeltaisena öljynä.
Tämän öljyn käsittely bentsoehapolla etanolissa (95 %) tuottaa kiteisen bentsoaatin, sulamispiste 86-89°C. Aine sisältää vielä 3 molekyyliä kidevettä. Esimerkki VI
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä V kuvattua vast aaveilla tavalla: 2-metyyl i-1,2,3,1+,5,15b-heksahydro -HH-bent so fcj /1,1*_7diatsepino/1,2-a7 pyri do-/3,2-f7atsepiini, maleaattisuolan sp. l66°C, 2-metyyli-1,2,3,*+ ,10 ,ll+b-heksahydro-bentso,/c_7pyratsino/I,2-§,7pyrido/3,2-t]-atsepiini, sp. 113~ll6°C, 12-metoksi-2-metyyli-l,2,3,l+ ,10,ll+b-heksahydro-bentso/c7pyratsino./i ,2-a7pyrido/-/3,2~c7atsepiini , R^ tolueeni :etanoli-seoksessa (8:2) = 0,*+ (SiOg).
Esimerkki VII
2-metyyli-1,2,3,*+ .10,ll+b-heksahydro-bentso/c7pyratsino/I,2-a7pyrido/2 ,3-f/-atsepiini.
1. Bentsyyli-Ot-(3-aminopyridyyli-2)-bentsyylisulfidin ja bentsyyli-of-(3-amino- pyridyyli-*4)-bentsyylisulfidin valmistaminen.
9,1+1 g 3-aminopyridiiniä (0,1 moolia) liuotetaan 1+00 ml:aan metyleeni-kloridia ja seos jäähdytetään lämpötilaan -65°C/-70°C. Sitten lisätään 15 minuutin aikana 10,86 g (0,1 moolia) t-butyylihypokloriittia 10 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 25 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään 21,5 g (0,1 moolia) dibentsyylisulfidia. Sekoittamista jatketaan vielä 1+0 minuutin ajan. Sitten seokseen lisätään 8 minuutin aikana 5,02 g:sta natriumia juuri valmistettu liuos 75 ml:ssa metanolia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan lämpötilassa -65°C/-70°C, jonka jälkeen lämpötila kohotetaan huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitetaan yli yön lämpötilassa 1+0°C, siihen lisätään 500 ml vettä, orgaaninen kerros (CH2ci2) erotetaan ja vesifaasia uutetaan kahdesti metyleeni- 17 62UÖ7 kloridilla. Kuivaamisen jälkeen yhdisteyt orgaaniset faasit haihdutetaan, tuottaen tummanruskean öljyn, joka koostuu pääasiassa kahdesta komponentista (katso yhdisteet A ja B reaktiokaaviossa sivulla 9)· Raaka reaktiotuote puhdistetaan piidiok-sidikolonnissa. Ensimmäinen fraktio eluoidaan tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella (95/5); fraktiosta haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan kirkkaana nesteenä 12,U g (1*0 %) bentsyyli-oH3-aminopyridyyli-2-)bentsyylisulfidia (A). Toinen fraktio eluoidaan tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella (l/l); tämän fraktion haihduttaminen tuottaa 6,3 g (21 %) bentsyyli-ot~(3-aminopyridyyli-l*)-bentsyylisulfidia (B) kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 91~92°C.
Rf tolueenin ja etyyliasetaatin seoksessa (8:2) = 0,53 (SiOg) yhdisteelle A ja 0,11 yhdisteelle B.
2. 2-bentsyyli-3-aminopyridiinin valmistaminen.
10,2 g (0,33 moolia) bentsyyl i-0(-( 3-aminopyridyyli-2)-bentsyylisulfidia liuotetaan 1*00 ml:aan etanolia, ja saatuiin liuokseen lisätään sekoittaen 80 g aktivoitua Raney-nikkeliä, jonka jälkeen seosta sekoitetaan tunnin ajan. Sitten katalyytti poistetaan suodattamalla ja huuhdotaan etanolilla. Etanolifaasit haihdutetaan kuiviin, tuottaen 1*,7Ö g (80 %) 2-bentsyyli-3-aminopyridiiniä valkoisena kiinteänä aineena. Tuote uudelleenkiteytetään eetteristä. Sulamispiste 81*-86°C.
3. 2-bentsyyli-3-klooriasetamidopyridiinin valmistaminen.
3,1* ml trietyyliamiinia lisätään 1*,5 g:n (0,025 moolia) 2-bentsyyli-3-ami-nopyridiiniä liuokseen 25 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Sitten tähän liuokseen lisätään sekoittaen lämpötilassa 5~10°C 2 ml:n klooriasetyylikloridia liuos 1*0 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja muodostuu saostuma. Tämä saostuma liuotetaan uudelleen lisäämällä seokseen 50 ml vettä ja 50 ml bentseeniä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, valkea kiinteä aine, uudelleenkiteytetään pienestä määrästä bentseeniä tuottaen 5,78 g (92 #) 2-bentsyyli-3-klooriasetamido-pyridiiniä, jonka sulamispiste on 11*5-11*7°C.
1*. 6-kloorimetyyli-llH-bentso/e/pyrido/3,2-b7atsepiinin valmistaminen.
5 g (0,0190 moolia) 2-bentsyyli-3-klooriatsemidopyridiiniä, 12,5 g ja 50 ml POCl^ kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen öljyhauteella lämpötilassa 120°C 2h tunnin ajan. Jäähdyttäminen jälkeen reaktioseokseen lisätään varovasti jäätä, seos kaadetaan 500 ml:aan jäävettä, tehdään emäksiseksi ja uutetaan mety-leenikloridilla. Kuivaamisen jälkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista haihduttamalla, tuottaen 1*,1 g vaaleanruskeata öljyä, joka kromatografoidaan pii-dioksidikolonnissa käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta. Tällä tavalla saadaan kirkkaana öljynä 2,8 g (60 %) 6-kloorimetyyli-llH-bentso/e/pyrido-/3,2-byatsepiinia.
R^ tolueenin ja etyyliasetaatin seoksessa (6:U) = 0,31 (SiOg).
ia 62087 5 - 6-motyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e/pyrido/3,2-b7&tsepiinin valmistaminen.
2,k3 g (0,01 moolia) 6-kloorimetyyli-llH-bentso/e7pyrido/3,2-b7atsepiinia liuotetaan 25 ml:aan metyyliamiinia lämpötilassa -10°C. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tunnin ajan, jonka jälkeen ylimäärä metyyliamiinia poistetaan haihduttamalla huoneen lämpötilassa. Jäljelle jäävä välituote, 6-metyyli-aminometyyli-llH-bentso/e7pyrido/3,2-b7atsepiini, liuotetaan 125 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisätään sekoittaen ja typpikaasun suojassa 1,25 g:n LiAlH^ suspensioon 70 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen hydridi tuhotaan lisäämällä 5 ml vettä ja epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja osa jäännöksestä uudelleenkiteytetään kloroformin ja heksaanin seoksesta. Sulamispiste 120-122°C. Jäännöksen liuottaminen etanoliin ja saadun liuoksen lisääminen maleiini-hapon (l,2 g) etanoiilluokseen tuottaa 2,63 g 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e7pyrido/3,2-b7atsepiinin maleaattia, sulamispiste 138-ll0°C.
6. 2-metyyli-l,2,3 Λ,10,lVb-heksahydrobentso/c7pyratsino/I,2-a7pyrido/2,3-f/- atsepiinin valmistaminen.
2,h g (0,01 moolia) 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e/pyrido-/¾,2-b/at sepiinia 7 mltssa trietyyliamiinia lisätään typpikaasun suojassa 100 ml: aan ennalta lämpötilaan 100°C kuumennettua 1,2-dibromietaania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan lämpötilassa 100-105°C, jonka jälkeen se jäähdytetään lämpötilaan 20°C. Liukenemattomat suolat poistetaan suodattamalla, ja suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saanto 2,5 g (öljy).
butanolin, etikkahapon ja veden seoksessa (U:l:l) = 0,20 (siO^). Maleaatin sulamispiste: l62-l65° (haj.).
Esimerkki Vili 2-metyyli-l,2,3,^,10,l^b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l12-a/pyrido-/2,3~f/atsepiini.
1. 2-metyyli-3,lt-diokso-l,2,3,^ ,10,lUb-heksahydrobentso/q7pyratsino/i ,2-a/- pyr i do/2,3-f/at s epiinin valmistaminen.
2,39 g (0,01 moolia) 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e/-pyrido/2,3-bJatsepiinia suspendoidaan 2 ml:aan dietyylioksalaattia. Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään lämpötilaan 120°C ja reaktion aikana syntynyt etanoli poistetaan tislaamalla. Lämpötila kohotetaan arvoon ll0°C 15 minuutin aikana. Saatu kiteinen massa jäähdytetään lämpötilaan 50°C, lisätään 10 ml tolueenia ja reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kiteinen 2-me-tyyli^jit-diokso-l ,2,3,^ ,10,li+b-heksaJiydrobentso/c/pyTatsinoyi,2-a^pyrido/2,3-f/-atsepiini poistetaan suodattamalla.
Saanto 1,92 g (66 %). Sulamispiste 211-217°C.
Rf metyleenikloridin ja metanolin seoksessa (9:1) = 0,58 (SiOg).
19 62UÖ7 2. 2-metyyli-l ,2,3,l+,10,ll+b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a/pyrido/2,3-f7_ atsepiini.
1,1+6 g (0,005 moolia) 2-metyyli-3,l+-diokso-l,2,3,l+,10,ll+b-heksahydro-bentso/c7pyratsino/i,2-a/pyrido/2,3-^7atsepiinia lisätään varovasti 0,U g:n LiAlH^ suspensioon 25 ml:ssa kuivaa dioksaania typpikaasun suojassa lämpötilassa 25°C. Reaktioseosta keitetään refluksoiden 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään lämpötilaan 15°C. Lisätään 5 ml vettä ja epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla ja huuhdellaan dioksaanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin tuottaen keltaisen öljyn. Maleaattisuolan sulamispiste: l63~l61+°C (haj.).
Esimerkki IX
2-metyyli-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-bentso/cjimidatso/l ,5~a7pyrido/2,3-f7~ atsepiini.
1+,7Ö g (0,02 moolia) 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e7-pyrido/2,3-b/atsepiinia liuotetaan ampullissa 200 ml:aan etanolia ja lisätään 75 ml formaliinia (37 % vesiliuosta). Ampulli suljetaan kuumentamalla ja sitä kuumennetaan 3 tunnin ajan lämpötilassa 100°C, jonka jälkeen se jäähdytetään, avataan varovasti ja sisältö kaadetaan 500 ml:aan vettä. Etanoli poistetaan haihduttamalla ja vesifaasia uutetaan 3 kertaa eetterillä ja eetteriuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös painaa 1+,53 g ja puhdistetaan kromatografisesta piidioksidikolonnilla, eluoiden tolueenin ja etanolin seoksella (8:2).
Tämä tuottaa 2,23 g (1+5 %) 2-metyyli-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-bentso/c/imidatso--/Ϊ,5~a7pyrido/2,3-f7atsepiinia kirkkaana vaaleankeltaisena öljynä, joka kiteytyy jonkin ajan kuluttua.
Sulamispiste 127_129°C.
tolueenin ja etanolin seoksessa (l:l) = 0,63 (SiO^).
Esimerkki X
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkkiä IX vastaavalla tavalla: 3rmetyyli-l,2,3,1+ ,10,lVb-heksahydrobentso/c/pyrimidino/i ,6-a7pyrido/2,3-f7_ atsepiini, sp. 68°C.
Esimerkki XI
1,2,3,13b-t etrahydro-9H-bent so/c7 imidatso/1,5~a7pyrido fk,3-f7at s epiini 1+,51 g (0,02 moolia) 6-aminometyyli-5,6-dibydro-llH-bentso/e7pyrido-· j2 ,3-b/atsepiinia kootaan 35 ml:aan rikkihiiltä.
Seosta refluksoidaan 1+5 tunnin ajan, jonka jälkeen liuotin tislataan pois ja keltaista jäännöstä, 3,65 g 3-tiokso-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-bentso/c/imidat-sP</l»5-a^pyrido^2,3-f/atsepiinia, sekoitetaan 3 tunnin ajan kiehuvassa suspensiossa, joka koostuu 10 g:sta LiAlH^ 300 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta käsitellään esimerkissä VIII-2 kuvatulla tavalla, tuottaen 2,8 g vaaleankeltaista öljyä.
Rf tolueenin ja etanolin seoksessa (l:l) = 0,1+5 (SiO^).
20 62087
Esimerkki XII
2-metyyli-l,2,3 ,13b-tetrahydro~9H-bentso/c7imidatso /l,5-a/pyrido/2,3-f/-atsepiini.
2l+,3 g 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentsoYq/pyrido/2,3-b7atsepii-nia ja 18 g trietyyliamiinia liuotetaan 200 mlraan kloroformia ja tähän lisätään sekoittaen tipoittain 20 g:n fosgeenia liuos 200 ml:ssa kloroformia.
Puolet kloroformista poistetaan alipaineessa ja jäljelle jäävää nestettä refluksoidaan tunnin ajan. Kiteinen tahna siirretään erotussuppiloon ja pestään vedellä, 2 N ammoniakilla ja lopuksi uudelleen vedellä. Tällä tavalla suoloista ja fosgeenista vapautettu liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saatu raaka 3-oksoyhdiste liuotetaan 1+00 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 30 g:n LiAlHj, suspensioon 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta keitetään sekoittaen 15 tunnin ajan, jäähdytetään jäähauteella ja jäljelle jäävä hydridi tuhotaan lopuksi 120 ml:11a vettä. Epäorgaaninen materiaali poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin, tuottaen 15»3 g 2-metyyli-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-bentso/c7-imidatso/l,5-a^pyrido/2,3-f7atsepiinia öljynä.
Rf tolueenin ja etanolin seoksessa (l:l) = 0,60 (Si02).
Esimerkki XIII
2-metyyli-1,2,3 ,l+,5,15b-heksahydro-llH-bentso/c7A,l+7diatsepino,/l,2-a7-pyrido/2.3-f7-atsepiini.
1. 2 -met yyl i - 5 -ok so -1,2,3,1+, 15 b-heks ahydr o -11H -b ent so/07./Ϊ, l+7di at s epi no/l, 2 -a/ -pyridoyl2,3~f7atsepiinin valmistaminen.
3,29 g (0,01 moolia) 6-metyyliaminometyyli-5,6-dihydro-llH-bentso/e7-pyrido/Ö,3~b7atsepiinia sekoitetaan 0,8 ml:n (0,011 moolia) akryylihappoa kanssa lämpötilassa 90°C tunnin ajan. Samassa lämpötilassa lisätään 10 ml fosforioksi-kloridia ja seosta pidetään lämpötilassa 90°C vielä 2 tunnin ajan. Sitten reaktio-seos kaadetaan sekoittaen 60 g:aan jäitä, jonka jälkeen seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä, kunnes pesunesteet ovat neutraaleja, jonka jälkeen sitä keitetään 20 ml:n asetonia kanssa, suodatetaan ja kuivataan. Tämä tuottaa 1,80 g (1+9 %) 2-metyyli-5-okso-l ,2,3,1+ ,5,15b-heksahydro-llH-bentso/c7 fl ,l+7diatsepino /l,2-a/-pyrido/2,3~f7atsepiini-dihydxokloridia, joka sulaa lämpötilassa 261+-2T0°C sublimoi tuen.
2. 2-metyyli-l ,2,3,1+ ,5,15b-heksahydro-llH-bentso/c7/i,l+7<äiatsepino/i ,2-a/-pyrido/2,3-f7atsepiinin valmistaminen.
1,1+6 g (0,05 moolia) 2-metyyli-5-okso-l ,2,3,1+,5,15b-heksahydro-llH-bent so-JcJ/l ,1+7 “diatsepino/l ,2-a7pyrido/2 ,3-fJat sepiinxa lisätään 1,5 g:n LxAlh^ suspensioon 15 ml:ssa kuivaa dioksaania typpikaasun suojassa ja seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseosta käsitellään esimerkissä VIII-2 kuvatulla tavalla, tuottaen 1,21 g (89 %) 2-metyyli-l,2,3,1+ ,5 ,15b- 62087 21 heksaJiydro-llH-bentso/c7/l,^7diatsepino^l,2-a7pyrido72,3“£7atsepiinia kirkkaana värittömänä öljynä.
Esimerkki XIV
1,2,3,4 .10 .lUb-heksahydrobentso/cJpyratsino/l ,2-a7pyrido/3,2-f7atsepiini.
1. 5)3 g:n 2-metyyli-l,2,3,4,10,l4b-heksahydrobentso/g7pyratsino2l,2-a7_ pyrido/3,2-f7atsepiinia liuos 35 ml:ssa bentseeniä lisätään 6 ml:aan etyylikloori-asetaattia 40 ml:ssa bentseeniä. Seosta keitetään refluksoiden 20 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatetaan ja suodosta uutetaan 2 N kloorivetyhapolla. Näin saatu hapan uute tehdään emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla ja emäksistä liuosta uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, tuottaen 5 g 2-karboksietyyliyhdistettä (öljy).
Rf tolueenin ja etanolin seoksessa (8:2) = 0,43 (SiOg).
2. Kohdassa 1. saatua yhdistettä sekoitetaan 20 tunnin ajan 50 ml:n väkevää HC1 kanssa öljyhauteella lämpötilassa 110°C. Liuos jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi 4 N natriumhydroksidilla, jonka jälkeen sitä uutetaan eetterillä ja eetteri-uutokset pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös-öljy kromatografoidaan piidioksidikolonnissa, eluoiden metanolin ja asetonin seoksella (9:1). Puhdistettua öljyä käsitellään 1,78 g:n maleiinihappoa liuoksella 100 ml;ssa asetonia, josta seuraa otsikkoyhdisteen maleiinisuolan kiteytyminen. Uuudelleenkiteyttämisen etanolista jälkeen saadaan 3,6 g maleaattisuolaa.
Sulamispiste l88-190°C.
butanolin, etikkahapon ja veden seoksessa (4:1:1) = 0,47 (SiOg).
Esimerkki XV
8-bromi-2-metyyli-l,2,3,4 ,10,l4b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a7- pyrido/3,2-£7atsepiini 5 g:n (0,0199 moolia) 2-metyyli-l,2,3,4,10,l4b-heksahydrobentso/c7~ pyratsino/i,2-a7pyrido73,2-£7atsepiinia liuokseen 100 ml:ssa jääetikkaa lisätään 5 ml bromia 10 ml:ssa etikkahappoa, pitäen lämpötila arvossa alle 15°C. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tunnin ajan. Saostunut HBr-suola kootaan ja pestään etikkahapolla. Suola suspendoidaan veteen ja vapautetaan lisäämällä 2 N nat-riumhydroksidia. Vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan ja haihdutetaan, tuottaen punertavan öljyn (6,84 g). Öljy kiteytetään metanolista ja uudelleenkiteytetään n-heksaanista, tuottaen 3,3 g (50 %) 8-bromi-2-metyyli-l,2,3,4,10,l4b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l,2-a7pyrido/3,2-f7- atsepiinia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena. Sulamispiste 126-128°C.
R^ metanolin ja asetonin seoksesta (9:1) = 0,6 (SiO^).
Esimerkki XVI
2-metyyli-l,2,3,4,10,l4b-heksahydrobentso/c7pyratsino/l.2-a7pyridoZ3.2-f/-atsepiinin jakaminen optisesti aktiivisiin komponentteihin.
10 g dl-2-metyyli-l,2,3,4,10,l4b-heksahydrobentso^c7pyratsinoTl,2-a7- 22 62087 pyrido/3,2-f7atsepiinia liuotetaan 150 ml:aan etanolia (36 %). Lisätään sekoittaen lU,2 g:n (0,0378 moolia) (-) 0,0-dibentsoyyliviinihappoa liuos 100 ml:ssa etanolia sekä 250 ml eetteriä. Liuosta sekoitetaan lämpötilassa 20°C 60 tunnin ajan. Muodostunut valkoinen kiteinen suola poistetaan suodattamalla. Sulamispiste 151-153°C; 20 o ι°ϋΏ = -257 (c = 0,1 metanolissa). Raa'an vasemmalle kiertävän antipodin vapaa emäs saadaan vapauttamalla suola ammoniakilla, uuttamalla eetterillä, haihduttamalla orgaaninen faasi ja kiteyttämällä petrolieetteristä (h0/60). Aiemmin kuvattu proseduuri toistetaan raakaan vapaaseen emäkseen, tuottaen lopulta 2,5 g (50 %) (-) 2-metyyli-l,2,3,^,10,l^b-rheksahydrobentso./c/pyratsino/i,27pyriclo/3,2-£?atse-piinia, sulamispiste 86-88°C; = “512° (CH^OH; c = 0,1).
Samalla tavalla saadaan vastaava oikealle kiertävä antipodi, käyttäen resol-voivana aineena (+) 0,0-dibentsoyyliviinihappoa.
( + ) 2-metyyli-l,2,3,^ ,10,ll+b-heksahydrobentso/cj7pyra'ts:i-no/i>2~^7pyri<io- /3,2-f/atsepiini. Sulamispiste 86-88°C. = +512° (c = 0,1; metanoli).

Claims (1)

  1. 23 620 b 7 Pat enttivaatimus: Menetelmä antihistamiini- ja keskushermostostimuloivaa aktiviteettia omaavien 1,2,3,H,10,lUb-heksahydrobentso/c/pyratsino/l,2-a7pyridoats epiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava £SjTYVBi tai niiden happoadditio- ja kvaterhääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa (n) on pyridiinirengas tai halogeenilla substituoitu pyridiinirengas, on vety, C^^-alkyyli, C^^-alkoksi, halogeeni tai hydroksidi, ja Rg on vety tai d^-alkyyli, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava s *2 jossa © , R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on hydroksiryhmä, este-röity tai eetteröity hydroksiryhmä tai halogeeni, tai sen suola dehydratoivan tai dehydrohalogenoivan aineen läsnäollessa, tai b) pelkistetään yhdisteen tai sen suolan ketoryhmä, jolla yhdisteellä on yleinen kaava 0 [®i J -4—Ri i 2k 0ZUÖ7 jos sa © , B, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava Γ©| | +-R, IV H /¾ HN \ R2 jossa © , R.j ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Z1 “ (CV2 “ Z2 V jossa ja Zg ovat samoja tai eri ryhmiä ja merkitsevät halogeenia, hydroksidia tai eetteröityä tai esteröityä hydroksirybmää, tai d) syklisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava ^—R1 VI Λ z,-(ch2)2 ->( jossa Z^, R^, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola, tai e) pelkistetään yksi tai useampi oksoryhmä kaavan VII mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa -R1 VI1 ΧΓ\ )=^3 >-N χ2 h2 jossa kaavassa ^T) , R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja ja merkitsevät vetyä (2H) tai happea, jolloin ainakin yksi symboleista X^, X2 ja on happi, ja sen jälkeen haluttaessa 25 62087 i) saatu kaavan I mukainen sekundaarinen amiini, jossa R2 on vety, alkyloidaan, tai ii) saadusta kaavan I mukaisesta terätiäärisestä amiinista, jossa Rg on alkyyli, poistetaan alkyyliryhmä, ja/tai iii) saatu kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisiksi isomeereiksi ja/tai iv) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditio- tai kvater-nääriseksi ammoniumsuolaksi. m •X 26 62087 Förfarande för framställning av 1,2,3,U,10,lUb-hexahydrobenso./c7pyrazino-/1,2-^pyridoazepinderivat med antihistamin- och centralnervstiniulerande aktivitet, vilka har formeln l eller syraadditions- eller kvaternära ammoniumsalter därav, i vilken formel är en pyridinring eller en halogensubstituerad pyridinring, R^ är väte, C^_^-alkyl, C^^-alkoxi, halogen eller hydroxi, och är väte eller C^_^-alkyl, kännetecknat därav, att man a) cykliserar en förening med den allmänna formeln r©j I —B, ’ l väri © , R.| och Rg har ovan nämnda hetydelse, och X är en hydroxigrupp, en förestrad eller företrad hydroxigrupp eller halogen, eller ett sait därav i närvaro av ett dehydratations- eller dehydrohalogenerigsmedel, eller b) reducerar ketogruppen i en förening med den allmänna formeln 0 @TjpVR, m Ϊ R2 27 62U87 eller ett salt därav, i vilken formel , R1 och R2 liar ovan nämnda betydelse, eller c) omsätter en förening med den allmanna formeln f®l[ I ——'R1 Tf /CH2 HN X eller ett salt därav, i vilken formel , R^ och R2 har ovan nämnda betydelse, med en förening med den allmänna formeln Z1 " (CH2>2 ~ Z2 V väri och Z2 är lika eller olika och betecknar halogen, hydroxi eller en företrad eller förestrad hydroxigrupp, eller d) cykliserar en förening med den allmanna formeln VI E ch2 ,,/ Zr(CH2>2-\ R2 eller ett salt därav, i vilken förening Z^, R^, R2 och © har ovan nämnda betydelse, eller e) reducerar en eller flera oxogrupper i en förening med den allmänna formeln VII eller ett salt därav C“ I i J VII )—N *2 b2
FI760884A 1975-04-05 1976-04-01 Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet FI62087C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE7504075,A NL189199C (nl) 1975-04-05 1975-04-05 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.
NL7504075 1975-04-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI760884A7 FI760884A7 (fi) 1976-10-06
FI62087B true FI62087B (fi) 1982-07-30
FI62087C FI62087C (fi) 1982-11-10

Family

ID=19823518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI760884A FI62087C (fi) 1975-04-05 1976-04-01 Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4062848A (fi)
JP (1) JPS5942678B2 (fi)
BE (1) BE840362A (fi)
CA (1) CA1076571A (fi)
CH (1) CH622261A5 (fi)
DE (1) DE2614406A1 (fi)
DK (1) DK142498B (fi)
ES (2) ES446634A1 (fi)
FI (1) FI62087C (fi)
FR (1) FR2305986A1 (fi)
GB (1) GB1543171A (fi)
HU (1) HU179401B (fi)
IE (1) IE42969B1 (fi)
LU (1) LU74680A1 (fi)
NL (2) NL189199C (fi)
SE (1) SE422941B (fi)
ZA (1) ZA761756B (fi)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515792A (en) * 1982-09-30 1985-05-07 Ciba-Geigy Corporation Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof
JPS6336682A (ja) * 1986-07-31 1988-02-17 Matsushita Electric Ind Co Ltd カセツト方式文字放送受信機
JPS63177670A (ja) * 1987-01-31 1988-07-21 Fujitsu General Ltd 文字放送受信装置
JPS63215179A (ja) * 1987-03-03 1988-09-07 Fujitsu General Ltd 受信装置
PT95522B (pt) * 1989-10-05 1997-08-29 Sankyo Co Processo para a preparacao de novos compostos tetraciclicos com accao anti-alergica e anti-asmatica e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
PT1067934E (pt) * 1998-04-02 2004-03-31 Akzo Nobel Nv Solucao anti-depressiva liquida oral
HRP20010759A2 (en) 1999-04-19 2003-02-28 Teva Pharma Novel synthesis of piperazine ring
AU781221B2 (en) * 1999-04-19 2005-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
SK14672001A3 (sk) * 1999-04-19 2002-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh
US6545149B2 (en) 1999-04-19 2003-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US6281207B1 (en) * 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
WO2001025185A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-12 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a piperazine derivative
WO2001038329A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
AU6474200A (en) * 1999-12-13 2001-06-18 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a pyridinemethanol compound
MXPA02007095A (es) * 2000-01-19 2003-04-14 Akzo Nobel Nv Combinacion de farmacos para el tratamiento de la depresion y desordenes relacionados que comprenden mirtazapina.
DE60117122T2 (de) 2000-02-11 2006-07-27 Akzo Nobel N.V. Verwendung von mirtazapin zur behandlung von schlafstörungen
IN190478B (fi) * 2000-11-07 2003-08-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US6660730B2 (en) 2000-11-27 2003-12-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same
US6399310B1 (en) 2001-02-12 2002-06-04 Akzo Nobel N.V. Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
US20030105082A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-05 Murphy Greer Marechal Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
ATE380884T1 (de) * 2001-02-12 2007-12-15 Organon Nv Verwendung von mirtazapin zur verbesserung der behandlung von menschen mit starken depressionen, welche träger des gens für apolipoprotein e4 sind.
EP1370549A4 (en) * 2001-03-01 2005-03-09 Teva Pharma METHOD FOR PRODUCING MIRTAZAPINE INTERMEDIATE PRODUCTS
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
CZ296992B6 (cs) * 2002-10-03 2006-08-16 Zentiva, A.S. Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce
WO2004084905A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 University Of Florida Use of 5-ht2c receptor activity affecting compounds for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
UA83666C2 (ru) * 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Способ получения энантиомерно чистого миртазапина
US7838029B1 (en) * 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
TW200538100A (en) * 2004-04-21 2005-12-01 Akzo Nobel Nv Mirtazapine salts
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
AU2005272773A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Omeros Corporation Novel serotonin receptor ligands and their uses thereof
US20060039867A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep-related breathing disorders with setiptiline
EP1783125A4 (en) * 2004-08-24 2008-06-18 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR PREPARING 2- (4-METHYL-2-PHENYLPIPERAZIN-1-YL) -3-CYANOPYRIDINE
JP4848704B2 (ja) * 2004-08-24 2011-12-28 住友化学株式会社 ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造方法
TW200631584A (en) * 2004-11-15 2006-09-16 Akzo Nobel Nv A medicament related to mirtazapine for the treatment of hot flush
WO2006055854A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Cypress Bioscience, Inc. Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment
US20090306046A1 (en) * 2005-06-27 2009-12-10 N.V. Organon Method of treatment of hormone depletion induced vasomotor symptoms
SG163588A1 (en) 2005-07-08 2010-08-30 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
CN1939918B (zh) * 2005-09-30 2010-09-01 北京德众万全医药科技有限公司 一种米氮平的制备方法
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
CN101304988A (zh) * 2005-11-14 2008-11-12 住友化学株式会社 制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法
EP1792618A1 (en) 2005-11-30 2007-06-06 Rainer Freynhagen R-mirtazapine for the treatment of pain
JP2009539760A (ja) * 2006-03-06 2009-11-19 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ホルモン枯渇誘発血管運動症状のホルモン療法からの離脱の改良法
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20070270413A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-22 N.V. Organon Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain
TW200815370A (en) * 2006-06-16 2008-04-01 Organon Nv Stereoselective synthesis of (S)-1-methyl-3-phenylpiperazine
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
CA2675132A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
JP5192707B2 (ja) * 2007-03-22 2013-05-08 住友化学株式会社 ミルタザピンの製造方法
AR066005A1 (es) 2007-04-11 2009-07-15 Organon Nv Un metodo para la preparacion de un enantiomero de una benzazepina tetraciclica
US20080255348A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine
EP2102203B1 (en) * 2007-04-11 2016-02-17 Merck Sharp & Dohme B.V. A method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
US7994314B2 (en) * 2007-04-11 2011-08-09 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
EP2167096A4 (en) * 2007-06-13 2010-07-14 Cypress Bioscience Inc IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM
JP2009018992A (ja) * 2007-07-10 2009-01-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性ミルタザピンの製造方法
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
EP2344498A1 (en) 2008-10-22 2011-07-20 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of 1- ( 3-hydroxymethylpyrid-2 -yl ) -2 -phenyl-4-methylpiperazine and mirtazapine
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102432594B (zh) * 2011-11-28 2013-09-11 山东鲁药制药有限公司 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法
CN103509020A (zh) * 2013-10-21 2014-01-15 山东鲁药制药有限公司 一种米氮平的合成方法
CN104356133A (zh) * 2014-11-25 2015-02-18 南京工业大学 一种制备抗抑郁药物米氮平的方法
JP6433809B2 (ja) * 2015-02-20 2018-12-05 株式会社トクヤマ １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法
KR102540021B1 (ko) 2020-12-02 2023-06-07 (주)유케이케미팜 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129434C (fi) * 1966-03-12
NL7202963A (fi) * 1972-03-07 1973-09-11
US3959470A (en) * 1972-11-28 1976-05-25 Mikhail Davidovich Mashkovsky Psychotropic medicinal preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA1076571A (en) 1980-04-29
DK142498B (da) 1980-11-10
IE42969L (en) 1976-10-05
ES446634A1 (es) 1977-11-01
DE2614406C2 (fi) 1992-02-20
BE840362A (fr) 1976-10-04
FR2305986A1 (fr) 1976-10-29
IE42969B1 (en) 1980-11-19
US4062848A (en) 1977-12-13
NL940007I1 (nl) 1994-06-01
NL189199C (nl) 1993-02-01
FR2305986B1 (fi) 1980-06-13
HU179401B (en) 1982-10-28
CH622261A5 (fi) 1981-03-31
DE2614406A1 (de) 1976-10-14
DK142676A (fi) 1976-10-06
SE422941B (sv) 1982-04-05
LU74680A1 (fi) 1976-11-11
NL940007I2 (nl) 1994-10-17
AU1236176A (en) 1977-09-29
GB1543171A (en) 1979-03-28
DK142498C (fi) 1981-07-06
FI760884A7 (fi) 1976-10-06
FI62087C (fi) 1982-11-10
ES459348A1 (es) 1978-03-16
SE7603931L (sv) 1976-10-06
NL189199B (nl) 1992-09-01
ZA761756B (en) 1977-03-30
JPS5942678B2 (ja) 1984-10-16
NL7504075A (nl) 1976-10-07
JPS51122099A (en) 1976-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
JPS6134426B2 (fi)
GB1593417A (en) Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
DK161968B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK157615B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP1381370B1 (en) N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
DE69230125T2 (de) Tricyclische triazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
US4547496A (en) Antiulcer [1] benzepino[3,4-b]pyridine and compositions
NL8601146A (nl) Antipsychotische pyridinylpiperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die zulke verbindingen bevatten.
FI91411B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi
WO2002083685A1 (en) Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
Liepa A synthesis of alkylated 3-aminoisoquinolines and related compounds
PL90057B1 (en) Piperdine derivatives[au6900774a]
US3555018A (en) Thiazinopyridoindolone derivatives
US3419568A (en) Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
FI89361C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat
CA1082183A (en) Biologically active tetracyclic diazepino- dibenzazepine and diazepino-dibenzoxazepine compounds
Janciene et al. Researches on thiazolobenzodiazepines: Behavior of tetrahydro‐1, 5‐benzodiazepinethiones with aromatic α‐haloketones
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
FI60016C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L60

Extension date: 20010401

MA Patent expired

Owner name: AKZO N.V.