FI60016C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60016C FI60016C FI790244A FI790244A FI60016C FI 60016 C FI60016 C FI 60016C FI 790244 A FI790244 A FI 790244A FI 790244 A FI790244 A FI 790244A FI 60016 C FI60016 C FI 60016C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- triazolo
- substitutes
- diazepine
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGXYVPOFYZWRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHGXYVPOFYZWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNBHQPBJFPNTQ-UHFFFAOYSA-N ClC(C=CC=C1)=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC(C=C2)=C1[S+]2Cl Chemical compound ClC(C=CC=C1)=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC(C=C2)=C1[S+]2Cl URNBHQPBJFPNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N S1CC=C2C1=NC=CC=N2 Chemical compound S1CC=C2C1=NC=CC=N2 ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 stress-relieving Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU '^Γ\Λ £.
jfljt *11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0OOI6
^5> fatent neJdsΙαV
^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 495/14
SUOM I —Fl N LAN D (21) PM*nttlh»k«mu* —P*t*nt««*eknln| 7902UU
(22) Htkemlipilvi — Antaknlnpdkg 25.01.79 ^ ^ (23) AlkupUvi— Glltl(h*tadt( 28.02.75 (41) Tullut Julkiseksi—-Bllvit effentlij 25 01 79
Patentti- ja rekisterihallitus («) NihUvtkslp^ |. kuul.fulkskun pvm.-
Patant- och registerttyralaan Ansakin uthgd och utl.sk rtftin pubikired 31.07.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkau*—Bafird priority 02 .O3.7I+ 20.07.7!+, 2i+.09.7^, 21.12.7** Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+10030.9, P 21+3501+1.2, P 21+1+5^30.6, p 21+60776.9 (Tl) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Bauer, Ingelheim am Rhein,
Peter Danneberg, Ockenheim, Franz Josef Kuhn, Bingen, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken fysklahd(DE) (7IO Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-l+H-s--triatsolo-/3,l+c7-tieno/2,3e7-l,l+-diatsepiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade 6-fenyl-l+H-s-triazolo-/3 ,Uo7~tieno/"2,3e7~l ,U-diazepiner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 750592 (patentti 59099) _
Avdelad frän ansökan 750592 (patent 59099)
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia subs-tituoituja 6-fenyyli-4H-s-triatsolo-|3,4cJ-tieno-|2, 3e]-l,4-diatse- piineja.
,NV
R3 -42 ΗιΊί?9Τ, > (I) -5/j sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja.
2 6001 6 Tässä kaavassa on bromiatomi R2 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, ja R3 on kloori tai bromiatomi.
Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat voidaan saada siten, että kloorataan tai bromataan kaavan II mukainen yhdiste _/N\ '‘ΊΙ Y ) |^jj— R2 jossa R]_ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
Yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi bromataan tai kloorataan kaavan II mukainen yhdiste. Halogenointi tapahtuu liuot-timessa kuten hiilitetrakloridissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylifoimamidissa tai sopivassa hiiliveydssä, mahdollisesti samalla lisäten tertiääristä orgaanista emästä kuten pyridiiniä tai halogeenisukkinimidin avulla. Reaktiolämpötila tässä reaktiossa riippuu käytetystä lähtöaineesta ja käytetystä mentelmästä ja on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refulksointilämpötilan välillä.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan muuntaa haluttaessa taval- 3 6001 6 liseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi halogeenivety-hapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyylisulfamiini-happo, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, muurahaishappo, salisyylihappo ja mentaani- tai tolueenisulfonihappo ja samantapaiset.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden valmistaminen voidaan suorittaa mainittujen tietojen mukaisesti.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Käytettäessä erilaisia farmakologisia testausmenetelmiä ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi anksiolyyttisinä, jännitystiloja laukaisevina ja lihaksia rentouttavina aineina, ja sitä paitsi niillä on voimakas antikonvulsiivinen vaikutus. Imettäväisissä ne lisäävät myös huomattavasti ravinnonottoa. Huomionarvoinen on myös niiden erittäin vähäinen toksisuus. Ne ovat parempia kuin tunnetut tieno-1,4-diatsepiinit, joissa ei ole toisia triatsolirenkaita ja jotka tunnetaan esimerkiksi patenttijulkaisuista DT-OS 2 155 403 ja 2 221 623, erityisesti erittäin selvästi esiin-tulevan, nk. pentetratsoli-testissä osoitettavan antikonvulsiivisen vaikutuksensa suhteen; ja vaikkakin ne tosin muistuttavat vaikutus-kuvaltaan patenttijulkaisusta DT-OS 2 229 845 tunnettuja 8-alkyyli-6-aryyli-tieno-/2,3e/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-l,4-diatsepiineja, niiden vaikutuksen voimakkuus on yli noin kymmenkertainen. Erityisen arvokkaiksi ovat osoittautuneet tällöin sellaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, joissa R^ tarkoittaa bromiatomia, R2 tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja R^ tarkoittaa bromiatomia.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä on verrattu tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin. Vertailukokeissa on käytetty seuraavia menetelmiä: 1. Pentetratsoli antagonismi (M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res.
2, 721 (1965)). Koeyhdisteiden se keskimääräinen tehokas annos (ED,-q) , joka kumoaa pentyleenitetratsolir. tappavan 125 mg/kg annoksen 50 %:ssa koe-eläimistä. Pentyleenitetratsoli annettiin ruiskeena tunti koeyhdisteen annostuksen jälkeen.
. ' 6001 6 4 2. Konfliktitilanne (passiivisen karttamisen aikaansaaminen) (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)).
3. Taistelukoe (eristäytymisestä johtuvan aggressivisuuden tukahduttaminen) (Wirth et ali Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).
4. Myrkyllisyys (Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol.
Exp. Therap. 96, 99 (1949))·. Määriteltiin keskimääräinen tappava annos (LD^q).
Koe-eläiminä käytettiin albinohiiriä (NMRI), joiden paino oli 20 - 25 g, ja albinorottia (FW-49), joiden paino oli 140 - 200 g, ja koeyhdisteet annettiin suun kautta suspensiona oliiviöljyssä ruokatorvisondin avulla.
Kokeissa käytetyt yhdisteet sekä saadut tulokset selviävät seuraavasta. Koeyhdisteet * A. l,8-dibromi-6-(o-kloori-fenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (esimerkki 1).
δ· 8-kloori-6-(o-kloori-fenyyli)-l-metyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (suom.kuulutusjulkaisu 58129).
c. 8-etyyli-6- (o-kloori-fenyyli) -l-metyyli-4H-.s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (DOS 2 229 845).
t
Seuraava taulukko I esittää saadut koetulokset.
9 , 5 60016 3
O
e
H
wo w m
3 H Q O £> (N
ID 01 H O CO VO
CUV ·· cm m
flj o O H H
U Ό m λ a
O 3 Q
Eh H ^ tfl >1 O' >i .* ίο \ •H O' H B O.OO..
m h O Ο Γ- -v >ι ή o a> o y Jh o · Π Η ro
Q) U "H ino Λ A
o Ö · k g_a ^ cu _ O' x 3 \ r-t O' ·· 0) g ; m w η h cn io w wo. · * · ·
¢1 -h -H mo cm H H
0 3 H Q · « w a w ru h " "" —— 3 o O O' * e x -π \ ο ε O' rH ·· 3 B _ 3 cm 4-> 3 m <n h (¾ W WO. · ··
fci , Q) W W HO CM in CM
O 3 0 EH · « X OS Q 0.
I I H
H H g O' 3 H CO x OOH \ owe O' ·· h w ο ε h >ifl tji -h o mm W W 3 W O « · ·.
0) C W W -H ino H O O
O O O 3 H Q · * o.w 3 a ω cu
I I *H
H H g O'
3 Η 10 X
OOH \ O (0 3 O' ·· H 4J O g H >i 3 O' 3 H «in W W 3 W O * · ·· O 3 W W W ino CM H io 0 0 0 3 O Q · « C.W 3 « W 0* · cyi o I co » W H 3
to H W
« H Jj C * U
JC 0 3 X EH x\ 6 60016 Lähtöaineen valmistus; 8-broml-6- (0-kloorifenyyli) -4H-s-triatsolo-/3,4c_7-tieno-/2,3e_7~ 1.4- diatsepiini 27 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-hydratsiino-3H-/2,3e7~tieno- 1.4- diatsepiinia, sulamispiste noin 300°C (hajoaa), keitetään 30 minuuttia refluksoiden seoksessa, joka sisältää 23 ml ortomuurahais-happoa ja 300 ml etanolia. Liuotin haihdutetaan ja hierretään jäännös eetterin kanssa.
Saanto: 26 g, sulamispiste 214 - 216°C.
Esimerkki 1 1,8-dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c7-tieno-/2,3e7~ 1.4- diatsepiini 10 g 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/’3,4c7“tieno-/' 2,3e7~l,4-diatsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml pyridiiniä ja 100 ml metyleenikloridia, ja kuumennetaan 7 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 5 minuutin aikana 6,3 g bromia, joka on liuotettu 25 ml:aan metyleenikloridia, ja kuumennetaan edelleen refluksoiden 3 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan metyleenikloridilla ja liuos ravistellaan kerran 1 n suolahapon ja kerran veden kanssa. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 7,0 g = 60 % otsikkoyhdistettä, sulamispiste 210 - 211°C.
Esimerkki 2 8-bromi-6-(o-kloorifenyyll)-l-kloori-4H-s-triatsolo-/3,4c7-tieno-/’ 2,3e_7-l, 4-diatsepiini.
6,6 g 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e7~l,4-diatsepiini liuotettiin 60 ml kloroformia, johon oli lisätty 2,7 ml pyridiiniä huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen johdettiin 5 minuuttia klooria, lopuksi keitettiin liuosta 30 minuuttia paluujäähdytintä käyttäen. Keittämisen jälkeen ravisteltiin kloroformilla ja vedellä, liuos kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös suodatettiin piihappogeelillä. Uudelleen kiteytyksen jälkeen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä 4,8 g = 67 % teoreettisesta ja yhdisteen sulamispiste oli 161 - 162°C.
Claims (1)
- 6001 6 7 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-4H-s-triatsolo- C3,4cJ -tieno-12,3eJ-l,4-diatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaavan I >!\ r,—<r 3N ’tT} lii-R2 lossa Rl on bromiatomi R2 on vety-, fluori-, kloori- tai bormiatomi, ja R3 on kloori tai bromiatomi, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kloorataan tai bromataan kaavan II mukainen yhdiste yN\ R,-f' N ^^X=.N (ID riTR2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2410030 | 1974-03-02 | ||
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2435041 | 1974-07-20 | ||
| DE2445430 | 1974-09-24 | ||
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
| DE2460776 | 1974-12-21 | ||
| FI750592A FI59099C (fi) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner |
| FI750592 | 1975-02-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790244A7 FI790244A7 (fi) | 1979-01-25 |
| FI60016B FI60016B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60016C true FI60016C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=27510343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790244A FI60016C (fi) | 1974-03-02 | 1979-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI60016C (fi) |
-
1979
- 1979-01-25 FI FI790244A patent/FI60016C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI60016B (fi) | 1981-07-31 |
| FI790244A7 (fi) | 1979-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet | |
| FI68050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| FI63234C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| DE2609486C2 (fi) | ||
| FI60016C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| Chunchatprasert et al. | Anti-tumour heterocycles. Part xiv. A new route to pyrrolo-[3, 2-f] indoles and the novel pyrrolo [3, 2-f; 4, 5-f′] diindole system | |
| Martínez et al. | Synthesis and cytotoxic activity of new azepino [3′, 4′: 4, 5] pyrrolo [2, 1-a] isoquinolin-12-ones | |
| FI77869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
| US4859682A (en) | 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes | |
| FI63033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| US3555018A (en) | Thiazinopyridoindolone derivatives | |
| FI62839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytisk antikonvulsiv och sedativ 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-1-on | |
| DE3017564A1 (de) | Geminale dihalogenderivate kondensierter pyrimidin-4-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen | |
| IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| CS203085B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných B-aryl-4H-s- -triazolo[3,4-c ] thieno(2,3-e ] -1,4-diazepinů | |
| US3267105A (en) | 1-methylthioacyl-benz[a] cyclopenta[f] quinolizines and process for their production | |
| FI67849C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt | |
| US3549623A (en) | 7-r1-1-(r2)-3-hydroxy-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepin-2(3h)-one | |
| DK155049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CS203084B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |