FI91411B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91411B FI91411B FI891155A FI891155A FI91411B FI 91411 B FI91411 B FI 91411B FI 891155 A FI891155 A FI 891155A FI 891155 A FI891155 A FI 891155A FI 91411 B FI91411 B FI 91411B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- pyridine
- tetrahydroisothiazolo
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- BZCLHOQTTZAMGK-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3-prop-2-ynoxy-6,7-dihydro-4h-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound CC1CN(C)CC2=C1SN=C2OCC#C BZCLHOQTTZAMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUJJAFCGWFLDFE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-prop-2-ynoxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound CC1CNCC2=C1SN=C2OCC#C TUJJAFCGWFLDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- NQTPYNPRBQKPLH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1C=NS2 NQTPYNPRBQKPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- -1 itacone Chemical compound 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GDIMNXJSMJSDSB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound NCC(C)C#N GDIMNXJSMJSDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKOROXIEAAWGS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-ium-3-ol bromide Chemical compound [Br-].C1NCCC2=C1C(O)=N[SH+]2 KAKOROXIEAAWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- NAXYPQNQAQGKJG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC(C)C(=O)C(C#N)C1 NAXYPQNQAQGKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- TUJJAFCGWFLDFE-SSDOTTSWSA-N (7r)-7-methyl-3-prop-2-ynoxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C[C@@H]1CNCC2=C1SN=C2OCC#C TUJJAFCGWFLDFE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ALKVNGPDMQURGI-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1SN=C2OCC ALKVNGPDMQURGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJMTHADOWQTLE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound CC1CNCC2=C1SN=C2OC VEJMTHADOWQTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYAUUONNVCFJW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1SN=C2OCC#C SLYAUUONNVCFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXJPUUASZCDOI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-prop-2-enoxy-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound CC1CNCC2=C1SN=C2OCC=C PGXJPUUASZCDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- JMABBLVSBSOQQS-UHFFFAOYSA-N ethene;methyl 3-cyano-5-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical group C=C.COC(=O)N1CC(C)C(=O)C(C#N)C1 JMABBLVSBSOQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMXDQXGFBXOQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.CCOC(C)=O BNMXDQXGFBXOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940119096 sinex Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)but-2-ynyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC#CCN1CCCC1=O VVLMSCJCXMBGDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91411
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava .0-R2
fT
jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, 15 R2 on alempi alkyyli, alkenyyli tai alkinyyli, ja R3 on vety tai alempi alkyyli ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien hoitamisek-20 si, joita aiheuttavat asetyylikoliini(AcCh)- tai muskarii-ni-systeemin virhetoiminta, antamalla toksiton tehoava määrä kaavan I mukaista yhdistettä.
AcCh:n tiedetään olevan neutrotransmitter-aines ääreis- samoin kuin kekskushermostosysteemissä (CNS).
25 AcCh:n heikentyneen toiminnan CNS:ssä, todennäköisesti seurauksena neuronien rappeutumisesta, jotka käyttävät AcCh:ta neurotransmitter-aineksena, uskotaan liittyvän läheisesti erilaisten sairauksien kuten Alzheimer-sairau-den ja Down'in oireiston etiologiaan (R.M. Marchbanks, J.
30 Neurochem. 39 (1982) 9 - 15; R. D. Terry and P. Davies,
Ann. Rev. Neurosci., 3 (1980) 77; N. R. Sims, D. M. Bowen, S. J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D. J. Thomas and A.
N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503 - 509; E. Roberts, Ann. New York Acad. Sei. (F. Marott Sinex and C.
35 R. Merril, editors), 396 (1982) 165 - 178. Lisäksi vanhuu- 2 den tylsistyminen, joka voi liittyä ikääntymiseen, näyttää jollakin tavalla olevan läheisesti yhteydessä alentuneeseen AcCh-aktiivisuuteen CNS:ssä, ja samalla tavalla heikentyneet oppimis- ja muistamistoiminnat on yhdistetty 5 heikentyneisiin keskus-AcCh-systeemin toimintoihin. (P.S. Anderson and D. Haubrich, Ann. Rep. Med. Chem., 16 (1981) 51 - 60.
Lääkkeiden antaminen, jotka joko lisäävät AcCh:n tasoa estämällä transmitter-aineksen entsymaattisen luhis-10 tumisen tai stimuloimalla suoraan AcCh-reseptoria, AcCh-agonistien on todettu parantavan havaitsemis-virhetoimin-toja, joita on havaittu potilailla, joilla esiintyy eriasteista Alzheimer-tyyppistä vanhuuden tylsistymistä (Christie ym., Br. J. Psych. 138 (1981) 138 - 146; Harbaugh ym., 15 Neurosurgery 15 (1984) 514 - 518; Beller ym., Psychophar-macol. 87 (1985) 147 - 151; Schwartz and Kohlstaedt, Life Sei. 38 (1986); Summers ym., N. Engl. J. Med. 315 (1986) 1241 - 1245. Yhdisteet, jotka pystyvät aktivoimaan AcCh-reseptoreita, ovat sen vuoksi ensisijaisen mielenkiintoi-20 siä. Kuitenkin useimmissa tunnetuissa AcCh-agonisteissa, AcCh itsekin mukaan lukien, on kvaternäärisiä ammonium-ryhmiä ja, sen vuoksi, nämä yhdisteet eivät tunkeudu veri-aivo-esteen (BBB) läpi helposti perifeerisen annon jälkeen. Seurauksena tästä sellaiset yhdisteet eivät saavuta 25 CNS:ssä olevia AcCh-reseptoreita, vaan aktivoivat lähes poikkeuksetta perifeerisiä AcCh-reseptoreita, joilla ei ole mitään tekemistä edellä mainittujen sairauksien kanssa, käynnistäen erilaisia ei-toivottuja vaikutuksia.
Arecoline (metyyli-l-metyyli-1,2,5,6-tetrahydropy-30 ridiini-3-karboksylaatti) on AcCh-agonisti, jossa ei ole kvaternääristä ammoniumryhmää. Arecoline on tertiäärinen amiini, ja arecoline pystyy tunkeutumaan BBB:hen perifeerisen annon jälkeen. Arecoline'n esteriryhmä hydrolysoituu, kuitenkin, hyvin nopeasti in vivo, ja arecoline'11a 35 on hyvin heikkoja ja usein merkityksettömiä keskinäisiä 91411 3 vaikutuksia perifeerisen annon jälkeen.
Tämän keksinnön mukaisesti nyt on yllättäen keksitty, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat AcCh-agonistiaktiivisuuden, joka on noin kymmenen kertaa suu-5 rempi kuin vastaavien 3-alkoksi-isoksatsoli-johdannaisten, jotka tunnetaan US-patentin nro 4 608 378 perusteella.
Näitä yhdisteitä suunniteltaessa suuri merkitys on annettu seuraaville tosiseikoille: 1) 3-alkoksi-isotiatsoli-yksiköt ovat isosteerisiä 10 esteriryhmien kanssa, joissa on samoja alkoksiryhmiä.
Päinvastoin kuin esteriryhmät, vastaavat 3-alkoksi-iso-tiatsoli-yksiköt eivät ole alttiita hydrolysoitumaan fysiologisissa olosuhteissa.
2) ρΚ,-arvot ovat verrattavissa fysiologisiin pH-15 arvoihin (pH 7,1 - 7,4). Tämä merkitsee, että huomattavat määrät perifeerisesti annetuista yhdisteiden annoksista ovat ionittomassa muodossa läsnä verivirrassa ja, niin muodoin, yhdisteet kaiken todennäköisyyden mukaisesti tunkeutuvat hyvin nopeasti BBB:hen.
20 Uudet yhdisteet omaavat suuren affiniteetin keskei siin kolinergisiin reseptoreihin, määritettynä yhdisteiden kykynä syrjäyttää tritioitu oksotremoriini-M rotan aivo-homogenaateista. Yhdisteet omaavat myös suuren affiniteetin keskeisiin muskariini-H-1 reseptoreihin, määritettynä 25 niiden kykynä syrjäyttää tritioitu pirentsepiini rotan aivohomogenaateista.
Yhdisteiden voimakas keskeinen aktiivisuus in vivo voidaan osoittaa yhdisteiden kykynä aiheuttaa vajaalämpöi-syyttä hiirissä tai estää isoniatsidilla aiheutettuja kou-30 ristuksia hiirissä.
Voimakkaaseen keskeiseen aktiivisuuteen verrattuna niillä esiintyy vain vähäisiä perifeerisiä sivuvaikutuksia.
Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus on 35 hyvin alhainen terapeuttisesti tehoaviin annoksiin verrat- 4 tuna.
Keksinnön piiriin sisältyvät myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on muodostettu toksittomien orgaanisten tai epäor-5 gaanisten happojen kanssa. Sellaiset suolat ovat helposti valmistettavissa alan tunnetuin menetelmin. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuotti-messa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristämällä suola 10 konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai happo-ylimäärän kanssa veden kanssa liukenemattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, halutun suolan erotessa suoraan. Esimerkkejä sellaisista orgaanisista suoloista ovat suolat omena-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, em-15 boni-, merpihka-, oksaali-, bis-metyleeni-salisyyli-, me-taanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, maleiini-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, gluta-20 miini-, bentseenisulfoni- ja teofylliini-etikkahappojen kanssa, samoin kuin 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromi-teofylliini. Esimerkkejä sellaisista epäorgaanisista suoloista ovat suolat kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihappojen kanssa. Näitä 25 suoloja voidaan, tietenkin, valmistaa myös klassillisella menetelmällä kaksois-hajoittamalla sopivia suoloja, joka on alalla hyvin tunnettu menetelmä.
Tässä yhteydessä termi "alempi alkyyli" merkitsee CM-alkyyliä, joka voi olla suora- tai sivuketjuinen, kuten 30 metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, tai tert.-butyyliä. Termi "alkenyyli" merkitsee suora- tai sivuketjuista CM-alkyyliryhmää, jossa on kaksoissidos, kuten 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 2-pentenyyliä, 2-hekse-nyyliä, 2-metyyli-2-propenyyliä tai 3-metyyli-2-butenyy-35 liä. Termi "alkinyyli" merkitsee suora- tai sivuketjuista 91411 5
Cw-alkyyliryhmää, jossa on kolmoissidos, kuten 2-propinyy-liä, 2-butinyyliä, 2-pentinyyliä, 2-heksinyyliä tai 4-me-tyy1i-2-pentinyy1iä.
Spesifisiä esimerkkejä kaavan I mukaisista edulli-5 sista yhdisteistä ovat: 3-metoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini 3-etoksi-4,5,6,7-tetrahyhdroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini 3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini 10 3-metoksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetrahydorisotiatsolo[4,5-c]- pyridiini 7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso- 15 tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 7-metyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo- [4, 5-c] pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 20 ja niiden suolat.
On selvää, että tämän keksinnön piiriin sisältyvät kaikki mahdolliset isomeerit ja enantiomeerit ja niiden seokset.
Erityisen ensisijaisia yhdisteitä ovat: 25 7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiat solo- [4 , 5-c]pyridiini ( + )-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini (-)-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso-30 tiatsolo-[4,5-c]pyridiini 5.7- dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroiso-tiatsolo-[4,5-c]pyridiini (+) -5,7-dimetyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo- [4,5-c]pyridiini 35 (-) -5,7-dimetyyli-3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro- 6 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini 7-metyyli-3-(2-propenyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini ja niiden suolat.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 = H, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste 10 H0 Nn fr
z R
15 jossa R3 on edellä määritelty ja Z on amino-suojaryhmä, joka on helposti poistettavissa, esim. hydrolysoimalla tai hydraamalla, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 20
R2-X III
jossa R2 on edellä määritelty ja X on poistuva ryhmä, ja ryhmä Z poistetaan hydrolysoimalla tai hydraamalla, tai 25 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alempi alkyyli, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan IV mukaisen aldehydin kanssa
30 H
5 1 R — C — 0
IV
jossa Rs on vety tai alempi alkyyli, pelkistävän aineen 35 läsnäollessa.
91411 7 Tämän jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai sen toksittomana farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana ja, haluttaessa, eristetään yksittäiset isomeerit.
5 Spesifisiä esimerkkejä Z:sta kaavoissa II ja IV
ovat seuraavat: metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, pro-poksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli, 4-klooribentsyylioksikarbonyyli, trityyli, formyyli tai asetyyli.
10 Esimerkkeinä poistuvista X-ryhmistä voidaan mainita kloori, bromi, jodi ja sulfaatti.
Menetelmässä a) reaktio suoritetaan ensisijaisesti 1) veden ja veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen, esim. dikloorimetaanin tai tolueenin 15 seoksessa faasinsiirto-katalyytin, esim. tetrabutyyliam- moniumvetysulfaatin ja emäksen, esim. kaliumkarboaatin, natriumhydroksidin, tai tertiäärisen amiinin läsnäollessa, tai 2) liuottimessa, esim. asetonissa, alempi alkoho- 20 lissa, tolueenissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, tertiäärisen amiinin, tai metallialkoholaatin ja, sopivassa tapauksessa, faasinsiirto-katalyytin, esim. tetrabutyyliaromonium-vetysulfaatin läsnäollessa.
25 Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, ja l - 96 tunnin kuluessa. Z-ryhmän poisto voidaan suorittaa hyvin tunnetulla tavalla, esim. hydrolysoimalla tai hydraamalla.
Menetelmässä b) reaktio suoritetaan pelkistysai-30 neen, esim. muurahaishapon, diboraanin tai syaaniboorihyd- ridin läsnäollessa liuottimessa, esim. eetterissä, metano-lissa, kloroformissa tai dioksaanissa, välillä -20 °C -+100 °C olevassa lämpötilassa.
Seuraavia testejä käytettiin kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden farmakologisten vaikutusten määrittämiseksi.
8 3H-oksotremoriini-M-sitomistesti
Suoritettiin pääasiallisesti kuten ovat selostaneet Birdsdall ym., 1980. Lyhyesti sanonen, rotan aivoja homogenoitiin 100 tilavuudessa (paino/tilavuus) 10 mmolaarista 5 Na, K-fosfaattipuskuria (pH 7,4) ja tasaeriä inkuboitiin pelkän 3H-oksotremoriini-M:n kanssa (84,9 Ci/mmoolia, NEN) tai koeyhdisteen läsnäollessa kokonaistilavuuden ollessa 1,5 ml 40 minuuttia 30 °C:ssa. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria ja suodatettiin Whatman 10 GF/B-suodattimen läpi, joita oli aikaisemmin imeytetty 0,l-%:sessa polyetyleeni-imiinissä (Sigma) vähintään 30 minuutin ajan. Suodattimet pestiin kerran samalla tila-vuusmäärällä puskuria, siirrettiin tuikeputkiloihin ja uutettiin tuikenesteessä (Pico-fluor 15, Packard) ainakin 15 kaksi tuntia ennen laskemista nestetuike-spektrometrissa (Beckman LS 1800). Epäspesifinen sitoutuminen arvioitiin käyttämällä 10 Mmoolia atropiinia ja kaikki arvioinnit tehtiin kolmasti. Kunkin testatun yhdisteen osalta tehtiin ainakin kaksi syrjäytyskäyrää.
20 3H-pirentsepiini-sitomistesti
Suoritettiin pääasiallisesti kuten ovat selostaneet Watson ym., 1983, olosuhteiden ollessa hyvin paljon samanlaiset kuin 3H-oksotremoriinisitomistestin yhteydessä, paitsi, että tasaeriä inkuboitiin 1,0 nmolaarisen 3H-pi-25 rentsepiinin kanssa 60 minuuttia 25 °C:ssa ja että reaktio pysäytettiin suoran suodatuksen avulla ja pesemällä sen jälkeen 3 kertaa 4 ml:11a puskuria.
Birdsdall N. J. M., Hulme E. C., and Burgen A.S.V. (1980). "The Character of Muscarinic Resceptors in 30 Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (Series B) 207,1.
Watson M., Yamamura H. I., and Roeske W. R. (1983). "A unique regulatory profile and regional distribution of ^I-pirenzepine binding in the rat provide evidence for dis-35 tinct M, and M2 muscarinic receptor subtypes". Life Sci. 32, 3001 - 3011.
91411 9 3H-Oxo-M 3H-Pirenzepine IC50(nmoolia) ICjo(nmoolia)
Yhdiste 3 18 1700
Yhdiste 5 29 370 5 Yhdiste 8 6,3 53
Yhdiste 18 24 130
Yhdiste 19 1,8 6,9
Yhdiste 20 1,6 5,5
Yhdiste 21 0,93 8,1 10 Yhdiste 22 5,3 6,7
Yhdiste 23 18 14
Yhdiste 24 3,8 4,3
Yhdiste 25 5,3 11
Arecoline 1,9 1060 15 (+)-O-propargyl- 7-me-THPO (1) 18 61 (+)-7-metyyli-3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahyd- roisoksatsolo-[4,5-c]pyridiini 20 Tämä osoittaa selvästi, että huomattavin kaavan I mukainen isotiatsolo-yhdiste on verrattomasti parempi kuin vastaava isoksatsolo-johdannainen.
Alla esitetään vertailutuloksia, joista ilmenee, 25 että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3 -10 kertaa parempia kuin FI-patentissa 76805 esitetyt läheiset yhdisteet. Etenkin on huomattava, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vahvempi 3-H- pirentsepiinisitoutuminen, joka osoittaa af-30 finiteettia Μ,-reseptoreihin. Tämä affiniteetti on erityisen toivottava.
10 _IC»(nM)__
EeliIS olevan keksinnön Vastaava FI-patentin ukainen yhdiste 76805 aukainen yhdiBte ’H-oxo-M JH-Pirenz ’H-oxo-M JH-Pirenz yhdiste__Yhdiste_
Esia. 5 g (O-Et) 29 370 O-Et-THPO 41 500
Esia. 3 (O-Met) 18 1700 O-Met-THPO 62 8600
Esia. 8 (O-Prg) 6,3 53 O-Prg-THPO 7,1 890
Esia. 18 (7-Met, O-Met) 24 130 7-Met, O-Met 28 6350
Esia. 19 (7-Met, 0-Prg) 1,8 6,9 8-Met, 0-Prg-THPO 13 61 10 Esia. 20 +(7-Met, O-Prg) 1,6 5,5 +(7-Met, 0-Prg)THPO 19 61
Esim. 21 -(7-Met, O-Prg) 0,93 8,1 -(7-Met, 0-Prg)THPO 22 210
Esia. 25 (7-Met, O-Prope)_5^3_11 7-Met, O-Prope-THPO_35_67
Kaavan I mukaisten välituotteiden ja yhdisteiden 15 valmistusta valaistaan seuraavin esimerkein, joita ei tule tulkita rajoittaviksi.
Seuraavat kirjallisuusviitteet ovat olleet käytössä: 1) P. Krogsgaard-Larsen, H. Mikkelsen, P. Jacob-20 sen, E. Falch, D. R. Curtis, M. J. Peet, ja J. D. Leah, J. Med. Chem., 26 (1983) 895 - 900.
2) Eastman Kodak Co., US-patentti 2 659 739 (1950). Esimerkki 1
Metyyli-3-metoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-25 [4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (2)
Liuokseen, jossa oli 1,60 g (7,5 mmoolia) metyyli- 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [ { 4,5-c ] pyr idi ini- 5-karboksylaattia (l)1 eetterissä (50 ml) ja etanolissa (2 ml), lisättiin ylimäärin diatsometaania. Seosta sekoitet-30 tiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, ja ylimääräinen diatsometaani tuhottiin lisäämällä jääetikkahappoa. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä (eluentti: tolueeni-etyyliasetaatti), jolloin saatiiun 890 mg otsikon 35 yhdistettä värittömänä öljynä.
91411 11 •h-NMR (CDCIj) : 4,25 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 3,65 (3H, s) , 3,60 (2H, t), 2,75 (2H, t).
Esimerkki 2 3-metoks i-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsoli[4,5-c]pyri-5 diini-hydrokloridi (3)
Liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (2,02 g, 36 mmoolia) metanolissa (9 ml), lisättiin 0,89 g (3,9 mmoolia) yhdistettä 2, ja seosta kiehutettiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös 10 liuotettiin veteen (30 ml) ja uutettiin kolmella 50 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin, ja lisättiin ylimäärin liuosta, jossa oli kloorivetyhappoa etyyliasetaatissa. Sakka kerättiin talteen ja kiteytettiin 15 uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,70 g (87 %) otsikon yhdistettä. Sp. 234 - 235 °C.
Anal. (C7H„C1N20S) , C, H, N.
Esimerkki 3
Metyyli-3-etoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-20 [4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (4)
Seosta, jossa oli yhdistettä l' (1,5 g, 7,0 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (TBA, 2,5 g), natriumhydroksidia (0,6 g), vettä (6 ml) ja dikloorimetaa-nia (6 ml), sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin dietyyli-25 sulfaattia (1 ml), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen yön ajan. Lisättiin väkevää ammoniumhydroksidia (10 ml), ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla, ja orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin 30 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin siirappia (2,5 g), joka kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla etyyli-asetaatti-heptaani-seoksella (1:2). Ensimmäinen UV-aktii-vinen fraktio tuotti yhdistettä 4 (1,1 g) (65 %) siirappina.
12 *H-NMR 1,35 ppm (tripletti, 3H), 2,8 ppm (tripletti, 2 H) , 3,74 ppm (singletti, 3 H, tripletti, 2 H) , 4,36 ppm (singletti, 2H), 4,37 ppm (kvartetti, 2H).
Esimerkki 4 5 3-etoksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyri- diini, maleaatti (5)
Liuosta, jossa oli yhdistettä 4 (1,1 g, 4,5 mmoolia), kaliumhydroksidia (2,5 g) vedessä (2,5 ml) ja metanolissa (25 ml), kiehutettiin yön ajan. Liuos haihduit) tettiin lähes kuiviin, ja jäännös liuotettiin dikloorime-taaniin. Liuios pestiin 3 kertaa kyllästetyllä natriumklo-ridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin siirappia 5 (0,4 g, 50 %) , joka kiteytettiin etyyliasetaatista male-15 aattina (0,6 g, 44 %). Sp. 163 - 165 °C.
Anal. (CI2H16N205S) , C, H, N.
Esimerkki 5
Tert. -butyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisotiat-solo-[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (7) 20 Liuokseen, jossa oli 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- isotiatsoli[4,5-c]pyridiniumbromidia (6)1 (2,4 g, 10 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (2 g) vedessä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli pyrokarboksyylihappo-di-tert.-butyyliesteriä (2,5 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seos-25 ta sekoitettiin 2 tuntia, ja sitten suurin osa tetrahydro-furaanista haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös laimennettiin vedellä ja pestiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasiin lisättiin etyyliasetaattia (50 ml), ja seos jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin varovaisesti happa-30 meksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 3.
Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin vielä 2 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 7 (1,5 g, 58 %), sp. 174 - 177 35 °C.
91411 13
Esimerkki 6 3-(2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsoli-[4,5-c]pyridiini, hemifumaraatti (8)
Seosta, jossa oli yhdistettä 7 (1,5 g, 5,6 5 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,3 g), kaliumkarbonaattia (2 g) ja propargyylibromidia (1,5 ml) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), lämmitettiin 70 °C:ssa 4 tuntia. Seos jätettiin sitten huoneen lämpötilaan yön ajaksi, sitten suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kui-10 viin vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin (50 ml), liuos pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Saatu siirappi liuotettiin eetteriin, kyllästettiin kloorivedyllä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tun-15 tia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja emästä 8 jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan natriumhyd-roksidin kanssa, ja hemifumaraatti kiteytettiin asetonista (0,6 g, 55 %). Sp. 186 - 188 °C.
Anal. (CuH12N203S) , C, H, N.
20 Esimerkki 7 N-(2-syaanietyyli)-2-metyyli-3-aminopropionitriili (10)
Liuosta, jossa oli 2-metyyli-3-aminopropionitriiliä (9)2 (197 g, 2,35 moolia) ja akryylinitriiliä (170 ml) eta-25 nolissa (250 ml), kiehutettiin yön ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 10 (316 g, 98 %) vaaleana öljynä.
Esimerkki 8
Metyyli-3-syaani-4-okso-5-metyylipiperidiini-l-kar-30 boksylaatti (11)
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert.-butylaattia (270 g) tolueenissa (1,5 1), lisättiin hitaasti yhdistettä 10 (316 g, 2,3 moolia), ja seosta sekoitettiin kiehumislämpötilassa 1,5 tuntia. Seos jäähdy-35 tettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Märkä suoda- 14 tinkakku liuotettiin 6-norm. kloorivetyhappoon (2,5 1) ja kiehutettiin 20 minuuttia. Seosta jäähdytettiin jäähau-teessa ja neutraloitiin natriumhydroksidilla (pH = 7, lämpötila < 30 °C) . Lisättiin vielä jäähdyttäen natriumhy-5 droksidia (185 g), ja sitten lisättiin 10 °C:ssa metyyli-klooriformiaattia (170 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos pestiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin 3 10 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 11 (295 g, 63 %) öljynä. Kiteyttämällä eetteristä saatiin yhdistettä 11, jonka sp. 15 oli 65 - 68 °C.
Esimerkki 9
Metyyli-3-syaani-4-okso-5-metyylipiperidiini-l-kar-boksylaatti-etyleeniketaali (12)
Seosta, jossa oli raakaa yhdistettä 11 (200 g, 1,02 20 moolia), 4-tolueenisulfonihappoa (3,3 g), 1,2-etaanidiolia (900 ml), ja 1,1,1-trikloorietaania (l litra), kiehutettiin vedenerottajaa käyttäen yön ajan. Seos jäähdytettiin, lisättiin vettä (1 litra) ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt or-25 gaaniset faasit pestiin kerran laimealla natriumhydroksi-diliuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla orgaaninen faasi kuiviin vakuumissa, saatiin yhdistettä 12 (195 g, 80 %) öljynä.
30 Esimerkki 10
Metyyli-3-karboksiamido-4-okso-5-metyylipiperidii-ni-l-karboksylaatti-etyleeniketaali (13)
Liuokseen, jossa oli yhdistettä 12 (195 g, 0,81 moolia) etanolissa (1 litra), lisättiin liuos, jossa oli 35 natriumhydroksidia vedessä (40 ml). Lisättiin vetyperok- 91411 15 sidia (250 ml) pitämällä lämpötila 70 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 60 eC:ssa 3 tuntia, ja lisättiin 28 %:ista natriumhydroksidia (15 ml) ja vetyperoksidia (250 ml). Seosta sekoitettiin 55 °C:ssa yön ajan ja haihdutet-5 tiin kuiviin vakuumissa. Puolikiteinen jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, ja liuos pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin yhdistejttä 13 (139 g, 67 %) tarttuisina avaran sulamispistealueen 10 omaavina kiteinä.
Esimerkki 11
Metyy1i-3-karboks iamido-4-okso-5-metyy1ipiperidi i-ni-l-karboksylaatti (14)
Liuos, jossa oli yhdistettä 13 (129 g, 0,50 moolia) 15 6-norm. kloorivetyhapossa (0,5 1), jätettiin 4 tunniksi huoneen lämpötilaan. Liuos neutraloitiin kiinteällä nat-riumhydroksidilla (pH = 7), jäähdyttäen. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja puolikiteinen jäännös uutettiin kiehuvalla asetonilla. Asetoniliuos jäähdytettiin, 20 suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä 14 (80 g, 75 %) tarttuisina avaran sulamispiste-alueen omaavina kiteinä.
Esimerkki 12
Metyy li-3-kar boksiamido-4-bentsyyliamino-5-metyyli-25 l,2,5,6-tetrahydropyridiini-l-karboksylaatti (15)
Liuosta, jossa oli yhdistettä 14 (80 g, 0,37 moolia) ja bentsyyliaroiinia (50 ml) p-ksyleenissä (500 ml) , lämmitettiin kiehuttaen vedenerottajaa käyttäen 2 tuntia. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan tuote kiteytyi. Kiin-30 teä aine suodatettiin erilleen, pestiin p-ksyleenillä ja kuivattiin, jolloin saatiin yhdistettä 15 (51 g, 45 %) , sp. 195 - 200 °C.
Esimerkki 13
Metyyli-3-hydroksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroiso-35 tiatsolo[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (16) 16
Kuivaa rikkivetyä johdettiin kuplina kuivan N,N-dimetyyliformamidin (0,5 1) läpi tunnin ajan jäähdyttämällä jäähauteessa. Sitten lisättiin yhdistettä 15 (51 g, 0,17 moolia), ja seosta sekoitettiin o °C:ssa 4 tuntia ja 5 sitten huoneen lämpötilassa yön ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (175 ml). Lisättiin tiputtamalla ja jäähdyttäen (lämpötila < 10 °C) bromia (45 ml) etyyliasetaatissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin sitten 24 tuntia huoneen lämpötilas-10 sa. Lisättiin murskattuja jäitä (100 g) ja seos tehtiin emäksiseksi 28 %:sella natriumhydroksidiliuoksella (lämpötila < 20 °C). Vesifaasi pestiin kahdesti eetterillä ja tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 3 väkevällä kloorive-tyhapolla. Uuttamalla dikloorimetaanilla, kuivaamalla or-15 gaaninen faasi ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa, saatiin raakaa yhdistettä 16 (11 g), joka eluoitiin silika-geelillä seoksella etyyliasetaatti- metanoli - muurahaishappo (95:5:1). Näin saatiin puhdasta yhdistettä 16 (7,7 g, 20 %); 20 ’H-NMR (DMSO-dJ 2,18 ppm (dubletti, J = 4 Hz, 3H) , 3,13 ppm (leveä multipletti, 1H), 3,50 ppm (leveä singletti, 2H) , 3,69 ppm (singletti, 3 H), 4,21 ppm (leveä singletti, 2H), 9,70 ppm (singletti, 1H).
Esimerkki 14 25 Tert. -butyyli-3-hydroksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetra- hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini-5-karboksylaatti (17)
Liuos, jossa oli yhdistettä 16 (3,7 g, 16,2 mmolia) etikkahapossa, joka oli kyllästetty bromivedyllä (25 ml) , jätettiin yön ajaksi huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin 30 sitten kuiviin vakuumissa.
Tästä raakatuotteesta valmistettiin yhdistettä 17 esimerkissä 5 selostetun menetelmän mukaisesti.
Öljymäisen yhdisteen 17 saanto oli 1,3 g (30 %).
91411 17
Esimerkki 15 3-metoksi-7-metyyli-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (18)
Seosta, jossa oli yhdistettä 17 (1,7 g, 6,3 5 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (2,5 g), nat-riumhydroksidia (0,6 g), vettä (6 ml) ja dikloorimetaania (6 ml), sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin dimetyylisul-faattia (1 ml), ja seosta kiehutettiin yön ajan. Lisättiin väkevää ammoniumhydroksidia (10 ml), ja seosta kiehutet-10 tiin tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaa-nilla, ja orgaaninen faasi pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, jolloin saatiin öljyä (1,2 g), joka eluoitiin silikageelistä etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (1:2).
15 Ensimmäinen UV-aktiivinen fraktio liuotettiin kloorivedyllä kyllästettyyn eetteriin ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, ja yhdisteen 18 emästä jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan, ja fumaraatti kiteytettiin asetonista. Yh-20 disteen 18 saanto: 0,35 g (18 %), sp. 167 - 168 °C (hajoten) .
Anal. (CnH^NAS) , C, H, N.
Esimerkki 16 7-metyyli-3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro-25 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (19)
Yhdistettä 19 valmistettiin yhdisteestä 17 (1,3 g, 4,8 mmoolia) esimerkissä 6 selostetun menetelmän mukaisesti. Yhdisteen 19 saanto oli 0,32 g (20 %), sp. 184 - 186 °C.
30 Anal. (C,4H16N20jS) , C, H, N.
Esimerkki 17 (+) -7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (20) ja (-) -7-metyyli-3-(2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetra-35 hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (21) 18
Liuokseen, jossa oli 19-eraästä (7,5 g, 0,036 moolia) etanolissa (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli di-bentsoyyli-D-viinihappoa (3,22 g, 0,009 moolia) etanolissa (20 ml). Kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uu-5 delleen kahdesti etanoli/vesi-seoksesta. Saanto: 4,5 g, sp. 169 - 170 °C. Dibentsoyyli-D-tartraatti muutettiin fu-maraatiksi tavalliseen tapaan. Yhdisteen 20 saanto: 3,3 g (0,010 moolia, 28 %), sp. 169 - 170 °C, [0]D = +39,8° (c. 0,5, vesi).
10 Anal. (C14H16N205S), C, H, N.
Dibentsoyyli-D-tartraattia seostettaessa saatuun emäliuokseen lisättiin liuos, jossa oli dibentsoyyli-L-viinihappoa, monohydraattia (3,22 g, 0,009 moolia) etanolissa (20 ml). Tuotetta käsiteltiin edellä selostetulla 15 tavalla. Yhdisteen 21 saanto: 3,05 g (0,009 moolia, 25 %), sp. 168 - 169 °C, [0]D = -40,4° (c = 0,5, vesi).
Anal. (C14H16N205S), C, H, N.
Esimerkki 18 (+ )-5,7-dimetyyli-3-(2-propinyylioksi)-4, 5,6,7-tet-20 rahydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, oksalaatti (22)
Liuosta, jossa oli 19-emästä (1,5 g, 7,2 mmoolia) muurahaishapossa (25 ml) ja 35-prosenttisessa formaldehydin vesiliuoksessa (10 ml) lämmitettiin 70 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja liuo-25 tettiin veteen (50 ml). Liuos tehtiin emäksiseksi (pH > 12) väkevällä natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutettiin sitten kolme kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla 30 kuiviin vakuumissa saatiin öljyä (0,9 g), josta otsikon oksalaatti kiteytettiin asetonista. Saanto: 1,05 g (3,4 mmoolia, 47 %), sp. 135 - 140 eC.
Anal. (C13H16N205S), C, H, N.
91411 19
Esimerkki 19 (+) -5,7-dimetyyli-3- (2-propinyylioksi)-4,5,6,7-tet-rahydroisotiatsolo-[4,5-c)pyridiini, oksalaatti (23) ja (-) —5,7—dimetyyli—3- (2-propinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydro-5 isotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, oksalaatti (24)
Otsikon yhdisteitä syntesoitiin kuten esimerkissä 18 on selostettu 20-emäksestä (1,5 g, 7,2 mmoolia) ja vastaavasti 21-emäksestä (1,5 g, 7,2 mmoolia).
Yhdisteen 23 saanto (yhdisteestä 20) 1,1 g (3,5 10 mmoolia, 49 %) , [0]D = +42,5° (c. 0,5, vesi), sp. 151 - 153 °C.
Anal. (C,3Hi6N205S) C, H, N.
Yhdisteen 24 saanto (yhdisteestä 21) 1,5 g (4,8 mmoolia, 67 %) , [0]D = -41,6° (c, 0,5, vesi), sp. 156 - 157 15 °C.
Anal. (C13H16N205S) , C, H, N.
Esimerkki 20 (±) -7-metyyli-3- (2-propenyylioksi) -4,5,6,7-tetra-hydroisotiatsolo-[4,5-c]pyridiini, fumaraatti (25) 20 Seosta, jossa oli yhdistettä 16 (2 g, 9,3 mmoolia), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,45 g), kaliumkarbonaattia (3 g), allyylibromidia (1,7 ml) ja dimetyylifor-mamidia (36 ml), lämmitettiin 70 °C:ssa sekoittaen 4 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia.
25 Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos pestiin kahdesti vedellä ja kerran kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin öljyä (2,37 g), joka eluoitiin silika-30 geelistä etyyliasetaatti-heptaani-seoksella (1:1). Näin saatiin 1,3 g öljyä, joka liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (30 ml), vettä (3 ml), ja kaliumhydroksidia (3 g). Seosta kiehutettiin 48 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorime-35 taaniin ja veteen, ja orgaaninen faasi uutettiin laimealla 20 kloorivetyhapolla. Hapan vesifaasi poistettiin kerran dik-loorimetaanilla ja tehtiin sitten emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidi-liuoksella. Vesifaasi uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt orgaaniset faasit 5 pestiin kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin vakuu-missa saatiin öljyä (0,7 g), josta otsikon fumaraatti kiteytettiin asetonista. Saanto: 0,85 g (2,6 mmoolia, 28 %), sp. 162 - 164 °C.
10 Anal. (CMHlgN204S) , C, H, N.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [4,5-c]pyridiini johdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava ,0-R2 R - N 5 10 R^ jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, R2 on alempi alkyyli, alkenyyli tai alkinyyli, ja 15 R3 on vety tai alempi alkyyli ja niiden yksittäisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R1 = H, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste & Z R jossa R3 on edellä määritelty ja Z on amino-suojaryhmä, joka on helposti poistettavissa, esim. hydrolysoimalla tai 30 hydraamalla, reagoimaan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa 22 r2-x III jossa R2 on edellä määritelty ja X on poistuva ryhmä, ja ryhmä Z poistetaan hydrolysoimalla tai hydraamalla, tai 5 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alempi alkyyli, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan IV mukaisen aldehydin kanssa
10 J* r5-c-o iv jossa R5 on vety tai alempi alkyyli, pelkistävän aineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-7-metyyli-3-(2 -propinyylioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5- c]pyridiini, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (+)-7-metyyli-3-(2-propinyy-lioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että (-)-7-metyyli-3-(2-propinyy-lioksi)-4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo[4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (±)-5,7-dimetyyli-3-(2-pro- 30 pinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [4,5-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (-)-5,7-dimetyyli-3-(2-pro-pinyylioksi) -4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo [ 4,5-c ] pyr idiini 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 91411 23
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8806013 | 1988-03-14 | ||
| GB888806013A GB8806013D0 (en) | 1988-03-14 | 1988-03-14 | Heterocyclic compounds |
| GB888822564A GB8822564D0 (en) | 1988-09-26 | 1988-09-26 | Heterocyclic compounds |
| GB8822564 | 1988-09-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891155A0 FI891155A0 (fi) | 1989-03-10 |
| FI891155A7 FI891155A7 (fi) | 1989-09-15 |
| FI91411B true FI91411B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91411C FI91411C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=26293631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891155A FI91411C (fi) | 1988-03-14 | 1989-03-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923880A (fi) |
| EP (1) | EP0336555B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01275585A (fi) |
| AT (1) | ATE81130T1 (fi) |
| AU (1) | AU630085B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337201C (fi) |
| DE (1) | DE68903019T2 (fi) |
| DK (1) | DK169676B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052901T3 (fi) |
| FI (1) | FI91411C (fi) |
| GR (1) | GR3006606T3 (fi) |
| IE (1) | IE62782B1 (fi) |
| IL (1) | IL89351A0 (fi) |
| NO (1) | NO177145C (fi) |
| NZ (1) | NZ228182A (fi) |
| PT (1) | PT89992B (fi) |
| ZA (1) | ZA891769B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2645862B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-07-12 | Esteve Labor Dr | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| IL124419A0 (en) * | 1995-12-07 | 1998-12-06 | Lilly Co Eli | Composition for treating pain |
| US20050137222A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Treatment of insomnia in human patients |
| US20110098777A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Silverstone Leon M | Method and apparatus for treatment of neurodegenerative diseases including depression, mild cognitive impairment, and dementia |
| PT3274331T (pt) | 2015-03-24 | 2020-04-02 | H Lundbeck As | Fabrico de 4,5,6,7-tetra-hidroisoxazolo[5,4-c]- piridin-3-ol |
| CN121002031A (zh) * | 2023-04-18 | 2025-11-21 | 范德比尔特大学 | 作为毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂的吡咯并吡啶衍生物 |
| WO2024220635A1 (en) * | 2023-04-18 | 2024-10-24 | Vanderbilt University | Thiazolopyridine derivatives as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8314391D0 (en) * | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Kefalas As | Heterocyclic compounds |
| IL87709A (en) * | 1987-09-16 | 1992-11-15 | Pfizer | Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles |
| DE3820775A1 (de) * | 1988-06-20 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JP3054738B2 (ja) * | 1988-07-22 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体 |
-
1989
- 1989-02-21 IL IL89351A patent/IL89351A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 DE DE8989301996T patent/DE68903019T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-28 EP EP89301996A patent/EP0336555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 IE IE64889A patent/IE62782B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 ES ES89301996T patent/ES2052901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 AT AT89301996T patent/ATE81130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-01 NZ NZ228182A patent/NZ228182A/xx unknown
- 1989-03-08 ZA ZA891769A patent/ZA891769B/xx unknown
- 1989-03-10 FI FI891155A patent/FI91411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 CA CA000593449A patent/CA1337201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 US US07/322,632 patent/US4923880A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 PT PT89992A patent/PT89992B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 NO NO891071A patent/NO177145C/no unknown
- 1989-03-14 DK DK121789A patent/DK169676B1/da active
- 1989-03-14 AU AU31262/89A patent/AU630085B2/en not_active Ceased
- 1989-03-14 JP JP1059860A patent/JPH01275585A/ja active Pending
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403014T patent/GR3006606T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91411C (fi) | 1994-06-27 |
| FI891155A7 (fi) | 1989-09-15 |
| DK121789A (da) | 1989-09-15 |
| PT89992A (pt) | 1989-11-10 |
| IE890648L (en) | 1989-09-14 |
| NO177145C (no) | 1995-07-26 |
| EP0336555A1 (en) | 1989-10-11 |
| US4923880A (en) | 1990-05-08 |
| EP0336555B1 (en) | 1992-09-30 |
| NO891071D0 (no) | 1989-03-13 |
| IE62782B1 (en) | 1995-02-22 |
| DK169676B1 (da) | 1995-01-09 |
| GR3006606T3 (fi) | 1993-06-30 |
| DE68903019T2 (de) | 1993-07-08 |
| ATE81130T1 (de) | 1992-10-15 |
| AU3126289A (en) | 1989-09-14 |
| NO177145B (no) | 1995-04-18 |
| FI891155A0 (fi) | 1989-03-10 |
| AU630085B2 (en) | 1992-10-22 |
| NZ228182A (en) | 1990-08-28 |
| PT89992B (pt) | 1994-05-31 |
| JPH01275585A (ja) | 1989-11-06 |
| ES2052901T3 (es) | 1994-07-16 |
| ZA891769B (en) | 1989-12-27 |
| DK121789D0 (da) | 1989-03-14 |
| CA1337201C (en) | 1995-10-03 |
| NO891071L (no) | 1989-09-15 |
| IL89351A0 (en) | 1989-09-10 |
| DE68903019D1 (de) | 1992-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet | |
| US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| JPH0454671B2 (fi) | ||
| FR2612187A1 (fr) | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI91411B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroisotiatsolo/4,5-c/pyridiini-johdannaisten ja niiden isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| CN116262736B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| JPS6013788A (ja) | 新規なクマリン誘導体 | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| WO2016107848A1 (en) | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents | |
| FI57949B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat | |
| ES2226726T3 (es) | Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| JP2694553B2 (ja) | ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| US20120123127A1 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
| FR2508457A1 (fr) | Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| FI89361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat | |
| FR2753196A1 (fr) | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0633277B2 (ja) | ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物 | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| JP2959587B2 (ja) | トリアゾロピリダジン化合物 | |
| FI79325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |