COMBINACIÓN DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y DESÓRDENES RELACIONADOS QUE COMPRENDEN
MIRTAZAPINA
La invención se refiere a una combinación que comprende mirtazapina, a un paquete que contiene unidades de dosis que comprenden mirtazapina y a un método para el tratamiento de la depresión y los desórdenes relacionados. Los desórdenes del sistema nervioso central, tal como la depresión y la ansiedad son enfermedades que afectan a personas de todas las edades. Aunque existen muchos fármacos eficaces disponibles para el tratamiento de estas enfermedades, los métodos de tratamiento actualmente disponibles aún no son con frecuencia adecuados. Lo más digno de mención es que no existen resultados de tratamiento positivos en aproximadamente un tercio de todos los sujetos con depresión o ansiedad y la recuperación en el grupo eficazmente tratado es baja , con un inicio de efecto en las primeras dos semanas después del inicio de tratamiento con fármacos. La mirtazapina (Org 3770; expuesta en !a Patente de E. U. No. 4,062,848) o el fármaco recientemente introducido de gepirona (expuesto en la Patente de E. U. No. 4,423,049) son ejemplos de fármacos modernos para el tratamiento de depresión y ansiedad con perfiles favorables de efectos colaterales y riesgos muy bajos de sobredosis letal. Para un tratamiento más eficaz existe la esperanza de que diferentes mecanismos de acción de fármacos permiten uso complementario, en el sentido de que
los pacientes que no responden a un fármaco pueden volverse responsivos a otro fármaco. Algunas veces, los fármacos con la misma indicación terapéutica se prescriben como terapia de combinación con objeto de producir a partir de tales un efecto mutuamente complementario aunque generalmente no se recomienda combinar fármacos antidepresivos en vista de los riesgos de efectos colaterales acumulativos o de interacciones tóxicas sinergísticas (Schweitzer y Tuckwell, en Drug Safety, Vol. 19, pp 455-464, 1 998). Normalmente, si ocurre un efecto aparentemente positivo de una combinación de fármacos conocida en un paciente individual, el efecto positivo se debe solamente a uno de los fármacos en la combinación. Es más deseable un efecto verdaderamente sinergístico de dos fármacos con la misma indicación, en el sentido de que el efecto de la combinación es superior a un efecto aditivo de los efectos de ambos fármacos en un paciente individual. Existen muy pocas interacciones sinergísticas de fármacos terapéuticos, conocidas, que hayan encontrado aceptación en el área de tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. La mayor parte de la información se encuentra disponible en la así llamada terapia de aumento de la depresión resistente al tratamiento mediante la adición de litio a fármacos anti-depresivos. El uso de tal combinación se observa con reservas en vista de los efectos colaterales del litio (Hardi et al. , Journal Clin. Psychopharmacology, vol. 17, pp. 22-26, 1997). Los resultados de una combinación de litio con mirtazapina se han expuesto con resultados favorables, pero el aumento no es lo suficientemente fuerte para que esta combinación se seleccione como tratamiento de primer elección para desórdenes depresivos (Brujin eí
al. , Journal Clin. Psychiatry, Vol. 59, pp 657-663, 1998). Por consiguiente, es aún más sorprendente que se encuentre un efecto sinergístico con mirtazapina y gepirona. Esta invención proporciona una combinación que comprende una cantidad de mirtazapina. o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de gepirona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, mediante lo cua! la cantidad de gepirona y la cantidad de mirtazapina son taies que el efecto de la combinación es más favorable que los efectos agregados de las cantidades de cada fármaco por separado. Por lo tanto, la gepirona y la mirtazapina verdaderamente tienen una interacción sinergística cuando se utilizan en el tratamiento de la depresión y los desórdenes relacionados. Como consecuencia, el uso combinado de mirtazapina y gepirona tienen mejores efectos en más pacientes en comparación con cada fármaco por sí solo. El mejor efecto puede residir en menos efectos colaterales o en una recuperación más rápida o más completa en pacientes individuales o en el resultado total del tratamiento de un grupo de pacientes. El uso preferido de la combinación se encontrará en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento mencionada con anterioridad, también conocida como depresión refractaria o depresión refractaria al tratamiento. La presente invención se refiere así a la administración de dos diferentes fármacos psicotrópicos provenientes de diferentes categorías farmacológicas, mejorando cada fármaco la eficacia terapéutica dei otro fármaco en el tratamiento de la depresión y los desórdenes relacionados.
Las siguientes especificaciones de los términos utilizados arriba sirven para aclarar mejor lo que se proporciona por esta invención. El nombre del fármaco mirtazapina también se refiere a los enantiómeros individuales (R) y (S) de mirtazapina. Estos pueden utilizarse como sus sales, substancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 5%, preferentemente menos de 2%, en particular menos de 1 % del otro enantiómero o como mezclas de tales enantiómeros en cualquier proporción que incluya mezclas racémicas que contienen cantidades substancialmente iguales de los dos enantíómeros. A menos que se establezca de otro modo, todas las cantidades de los componentes activos se refieren a los pesos de ia mirtazapina o gepirona como base. De acuerdo a la terminología en esta descripción, los fármacos gepirona y mirtazapina son los ingredientes activos o componentes activos de la combinación . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acida, por ejemplo, ácido hidroclórico, fumárico, maleico, cítrico o succínico, mencionándose estos ácidos solamente a manera de ilustración y sin limitación implicada. Los términos vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas substancias que se sabe en la materia son permisibles como material de relleno o material de vehículo en pildoras, tabletas, cápsulas, etc. Las substancias se aprueban normalmente para este propósiio por autoridades de cuidado de la salud y son inactivas como agentes farmacológicos. Una compilación de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables puede encontrarse en el
Manual de Excipientes Farmacéuticos (2a edición, editado por A. Wade y
P.J. Séller; publicado por la American Pharmaceutical Press, Londres en
1 994). Específicamente, los derivados de lactosa, almidón, celulosa y lo similar, o mezclas de los mismos, pueden utilizarse como vehículos para los componentes activos de la combinación de acuerdo con esta invención. El término combinación se refiere a cualquier forma de presentación en la cual puede reconocerse la intención del uso combinado de mirtazapina y gepirona. Tales combinaciones de mirtazapina y gepirona también pueden referirse en esta descripción como combinaciones de acuerdo a la invención. Se apreciará que los compuestos de la combinación pueden administrarse de manera concomitante, ya sea en la misma o en diferente formulación farmacéutica o de manera secuencial. Si existe administración secuencial, el retraso de administración dei segundo ingrediente activo (o adicional) no debe ser tal que se pierda el beneficio de! efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Un requisito mínimo para una combinación de acuerdo a eeta descripción es que la combinación debe proponerse para uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. El uso propuesto de una combinación puede inferirse mediante equipo, disposiciones, adaptaciones y/u otros medios para ayudar en el uso de ia combinación de acuerdo a la invención. Por ejemplo, puede elaborarse una combinación adecuada mediante la adición de instrucciones o auxiliares o incluso determinantes para e! uso combinado. Los determinantes para el uso combinado pueden residir, por ejemplo, en las propiedades de un distribuidor de unidades de dosis de los ingredientes
activos de la combinación. Los ingredientes activos pueden encontrarse así en unidades de dosis separadas, pero la combinación puede tener aún un determinante que induce el uso de las unidades de dosis de la combinación en una secuencia predeterminada y/o en tiempos predeterminados por las propiedades del distribuidor. Un determinante preferido para el uso combinado es por supuesto la formulación de ambos componentes activos de la combinación en una composición farmacéutica. Por lo tanto, de acuerdo a un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende mirtazapina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y gepirona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Los efectos de la mirtazapina y gepirona por separado son normalmente referidos como efectos anti-depresivos, implicando ligeros efectos de mejoría en pacientes deprimidos. Sin embargo, los efectos de estos fármacos no se limitan a un efecto en pacientes deprimidos. También se sabe que otras ciertas enfermedades y síntomas influenciados por el sistema nervioso central mejoran mediante el tratamiento con mirtazapina o gepirona . En términos más generales, estos fármacos tienen actividad psicotrópica. Este término se refiere en la presente a cualquier efecto sobre el funcionamiento del sistema nervioso central, útil para influenciar el comportamiento y sentimientos de bienestar de mamíferos, en particular, de humanos. El término 'depresión y desórdenes relacionados' se refiere a un campo médico que puede entenderse por aquellos expertos en la materia mediante eu conocimiento del uso actual de fármacos anti-
depresivos. Aquellos desórdenes que se sabe responden positivamente al tratamiento con fármacos clasificados como anti-depresivos se consideran para la descripción de esta invención como relacionados con la depresión. Tales desórdenes son, por ejemplo, desórdenes de ansiedad, tales como desorden de pánico, desorden compulsivo obsesivo, desorden de tensión post-traumática o síndromes de dolor crónico. Es bien sabido que los fármacos anti-depresivos tienen más efectos benéficos generales sobre el comportamiento y el funcionamiento mental que no se limitan estrictamente a un efecto sobre la depresión. También se incluye en la invención el uso en la ansiedad en la manera en la cual se utilizan los fármacos antidepresivos, es decir, con uso prolongado para un efecto a largo plazo, el cual se distingue del uso de fármacos ansiolíticos típicos, también referidos como tranquilizantes menores, que tienen un alivio de la ansiedad aguda y con frecuencia un efecto sedante. El último efecto ansiolítico/sedante normalmente es adscrito a interacciones con el receptor GABA en el cerebro. Tal información farmacológica puede conducir a la colocación de fármacos en diferentes categorías. De manera independiente a las categorías médicas 'ansiolítico', anti-depresívo" , neuroléptico', etc. , o a las categorías químicas 'tetracíclicos' , benzodiazepinas', etc. , los fármacos pueden dividirse por categorías sobre la base del mecanismo farmacológico. En este sentido, la gepirona se coloca con frecuencia en una categoría de fármaco diferente a la mirtazapina. Mientras que la última es referida como un 'bloqueador 2' o 'antagonista serotonérgico selectivo y noraarenérgico' ('NASSA'), la gepirona ee conoce como un
'agonista 5-HT?A parcial'. Aunque es posible que los ingredientes activos de la combinación se administren como el químico en bruto, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica, también referida en este contexto como formulación farmacéutica. Las composiciones adecuadas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones farmacéuticas en las modalidades de la presente invención comprenden mirtazapina o gepirona o una combinación de las mismas junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. La presente invención proporciona además composiciones de acuerdo a la invención para utilizarse en terapia de depresión y desórdenes relacionados. Además, la invención incluye el uso de mirtazapina y gepirona en la elaboración de un medicamento que comprende mirtazapina y gepirona, que tiene actividad psicotrcpica con eficacia mejorada para terapia, en particular, de depresión y desórdenes relacionados. Este medicamento tiene un efecto mejorado o menos efectos colaterales en comparación con cada fármaco por sí solo. El uso preferido del medicamento será para el tratamiento de depresión resistente a tratamiento. La invención incluye también el uso de mirtazapina y gepirona en la elaboración de medicamentos para su administración en combinación (ya sea de manera concomitante o de manera secuencial) con gepirona o mirtazapina , respectivamente, para el tratamiento de la depresión o los desórdenes relacionados.
Un aspecto importante de la presente invención es que proporciona un método para el tratamiento de un individuo de una especie vertebrada, por ejemplo, un mamífero, incluyendo un paciente humano, que sufre de depresión o un desorden relacionado, cuyo método de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de mirtazapina en combinación con gepirona. Las dosis diarias deseadas para un tratamiento se presentan preferentemente como una sola dosis en dos o tres sub-dosis administradas en intervalos adecuados a lo largo del día. En la práctica, esto significa, entre otras cosas, proporcionar unidades de dosis que comprenden mirtazapina y unidades de dosis que comprenden gepirona en una combinación o proporcionar unidades de dosis que comprenden mirtazapina y gepirona para su administración a un recipiente o ingesta por un recipiente para su tratamiento. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, puede presentarse una mezcla de mirtazapina y gepirona como una formulación farmacéutica en forma de dosis de unidad, por ejemplo, administrada en la forma de una tableta, pildora, cápsula y lo similar. Tales formas de dosis se conocen en la materia, por ejemplo, como se describe en la referencia estándar. Gennaro et al. , Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed. , Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos también pueden aplicarse como una preparación de inyección en la forma de una solución, suspensión, emulsión o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para la preparación de composiciones farmacéuticas y más
específicamente unidades de dosificación, la presente invención incluye además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprenden mirtazapina y gepirona , cuyo proceso comprende conducir una cantidad de mirtazapina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y una cantidad de gepirona (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos. Más comúnmente, hoy en día, las formulaciones farmacéuticas se prescriben al paciente en "paquetes por paciente" que contienen un número de unidades de dosificación u otro medio de administración de dosis de unidad medidas para utilizarse durante un periodo de tratamiento distinto en un solo paquete, normalmente un paquete vejigatorio. Los paquetes por paciente tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde un químico farmacéutico divide el suminisíro de un paciente de un farmacéutico proveniente de un suministro a granel, en aquel donde e! paciente siempre tiene acceso a la inserción de empaque contenida en el paquete del paciente, normalmente faltante en las prescripciones tradicionales. La inclusión de una inserción de empaque ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente respecto a las instrucciones de los médicos. Por lo tanto, la invención incluye además una formulación farmacéutica, según se ha descrito con anterioridad en la presente, en combinación con material de empaque adecuado a dichas formulaciones. En tal paquete de paciente, el uso propuesto de una formulación para el tratamiento en combinación de la depresión o los desórdenes relacionados, puede deducirse por las instrucciones, equipos,
disposiciones, adaptaciones y/u otro medio para ayudar en el uso de la formulación de manera más adecuada al tratamiento. Tales mediciones hacen al paquete de paciente específicamente adecuado y adaptado para utilizarse en el tratamiento con la combinación de la presente invención. Específicamente, una modalidad adicional incluye un empaque que contiene unidades de dosis separadas, una o más de las cuales contiene mirtazapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una o más de las cuales contiene gepirona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un empaque contiene suficientes tabletas, cápsulas o lo similar para tratar a un paciente durante un periodo de tiempo predeterminado, por ejemplo durante 2 semanas, 1 mes o 3 meses. Para el uso de la combinación de la presente invención, deben proporcionarse los ingredientes activos de tal manera que se encuentren disponibles las cantidades eficaces para el tratamiento. La cantidad de una combinación de mirtazapina (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma) y gepirona (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma), requerida para producir los efectos eficaces, por supuesto, variará y se encuentra finalmente a discreción del practicante médico. Los factores a considerarse incluyen la ruta de administración y la naturaleza de la formulación, el peso corporal, la edad y condición general del recipiente y la naturaleza y severidad de la enfermedad a tratarse.} En general, una dosis adecuada de mirtazapina para su administración a un humano se encontrará en el rango de 0.05 hasta 5 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día, preferentemente en
el rango de 0.1 hasta 1 .0 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosis adecuada de gepirona para su administración a un humano normalmente se encontrará en el rango de desde 0.01 hasta 3 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día, preferentemente en el rango de desde 0.05 hasta 0.7 mg por kilogramo de peso corporal por día. Las composiciones (formulaciones) de acuerdo a esta invención pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la materia de farmacia, por ejemplo, mediante el uso de métodos tales como aquellos descritos en Gennaro et al. , Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. , Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Tales métodos incluyen la etapa de conducir en asociación un ingrediente activo con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Tales ingredientes accesorios incluyen aquellos convencionales en la materia, tales como, materiales de relleno, aglutinantes, díluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agerrtes saborizantes y agentes humectantes. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como pildoras, tabletas o cápsulas que contienen cada una una cantidad predeterminada de ingrediente(s) activo(s); como un polvo o granulos; como una solución o suspensión. El(los) ingrediente(s) activo(s) también pueden presentarse como un bolo o pasta o pueden contenerse dentro de liposomas. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio o enema.
Para administración parenteral, ias formulaciones adecuadas incluyen inyección estéril acuosa y no acuosa. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis por unidad o de múltiples dosis, por ejemplo, frascos y ampolletas selladas, y pueden almacenarse en una condición liofilizada que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua antes de utilizarse. Las formulaciones adecuadas para su administración mediante inhalación nasal incluyen polvos finos o vapores que pueden generarse por medio de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o insufladores. Para la elaboración de unidades de dosis, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como materiales de relleno, colorantes, aglutinantes poliméricos y lo similar. En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con ia función de los compuestos activos. Las cantidades adecuadas de ingredientes activos son, por ejemplo, una tableta que comprende de 1 hasta 50 mg de mirtazapina y típicamente de 1 hasta 30 mg de gepirona. En un ejemplo específico, se obtiene una tableta que contiene 15 mg de mirtazapina y 10 rng de gepirona La mirtazapina puede prepararse mediante el uso del método descrito en la Patente de E.U. No. 4,062,848, la cual se incorpora en la presente para referencia. La gepirona puede prepararse mediante cualquier método conocido en la materia. Típicamente, el compuesto se prepara mediante los métodos descritos en la Patente de E. U. No. 4 ,423,049. Las
composiciones farmacéuticas que contienen gepirona se exponen en la Patente de E.U. No. 5,478,572. El contenido de estos documentos se incorpora en la presente para referencia. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos. Los ensayos de actividad anti-depresiva se condujeron para demostrar que la combinación de mirtazapina y gepirona puede potenciar su perfil anti-depresivo. Los ensayos seleccionados fueron la prueba defensiva o de ocultación en mármol en ratones y la prueba de actividad de dormir-despertar EEG (ACSO) en ratas.
Ejemplo 1 Prueba defensiva de ocultación Se ha desarrollado y validado la ocultación en mármol como un ensayo pre-clínicc de actividad ansiolítica potencial (Andrews y Broekkamp (1993). Procedimientos para identificar agentes ansiolíticos o angiogénicos. En Behavioural Neuroscience, ed. A Sahgal, pp. 37-54. IRL Press, Oxford). La prueba de ocultación en mármol coloca a un ratón sin afectación en un ambiente novedoso que contiene 25 mármoles (instalados en la parte superior de una superficie de polvo de serrucho). Una reducción en el número de mármoles ocultos por el ratón se deducido es un efecto similar al ansiolítico/similar al anti-depresivo. La gepirona administrada sola redujo la ocultación de mármoles con un ED50 de 2. 16 mg. kg" 1 con administración subcutánea (S.C.). La mirtazapina administrada sola redujo la ocultación de mármoles con un ED50 de 5.5 mg.kg" 1 S.C. Se condujo una serie adicional de tres
experimentos separados, durante los cuales se co-administraron tres dosis individuales de mirtazapina (0.3, 1 ,3 mg.kg"1) S.C. con un rango de dosis de gepirona S.C. (0, 0.1 , 0.3, 1 , 3 mg.kg"1). La co-administración de mirtazapina y dosis de gepirona redujo dependientemente la ED5o de gepirona a medida que se incrementaba la dosis de mirtazapina (ver Tabla
I). Tabla I. Los efectos de combinar los tratamientos de gepirona y mirtazapina sobre el comportamiento en la prueba de ocultación en mármol de actividad ansiolítica/anti-depresiva. Las columnas indican el régimen de tratamiento con el tiempo de pre-tratamiento en minutos, las dosis administradas y la ED50 calculada.
Ejemplo 2 Prueba de EEG El propósito de esta prueba fue caracterizar los efectos sobre el comportamiento de las ratas al dormir-despertar de gepiro a sola y de gepirona después de la co-administración con mirtazapina. Para este fin, se investigaron adicionalmente los efectos de la mirtazapina por sí sola. Se analizó el comportamiento al dormir-despertar mediante el uso de registros elecíroencefalográficos (EEG), registros electromiográficos
(EMG) y mediante el registro de un índice de movimientos. Sobre la base de estas señales, el comportamiento al dormir-despertar se clasificó automáticamente por period os de 2 segundos en 6 clases: caminado activo, caminado pasivo, su jeño ligero, sueño profundo, sueño de etapa intermedia y sueño REM (R tuigí et al. Un sistema automatizado a gran escala para la etapa de su leño en ratas. I. Metodología y Aspectos Técnicos. Electroenceph . An id Clin . Neurophysiol. ; 1 989; 73:52-64). Cada experimento se llevó a cabo de manera simultánea en 32 ratas Sprague-Dawley, macho, adultas (Harían Olac, Bicester, UK, de peso 250-800 g), subdivídidas en cuatro grupos de tratamiento. A través de todo el experimento completo, los animales permanecen en jaulas de registro y solo se sacan para ser inyectados con vehículo o compuesto(s) de prueba.
Cada experimento contiene t res sesiones. La primer sesión ("sesión de prueba"), que comienza a las 1 0:00 AM con una duración variable de 2-5 horas, sirve como periodo de adaptación y se utiliza para determinar la calidad de las señales de EE G y EMG registradas. La segunda y tercera sesiones inician ambas a las 2 30 PM dos días consecutivos y tienen una duración de 15.5 horas cada una. Al inicio de la segunda sesión, todos los grupos reciben un tratamient o de vehículo al inicio de la tercer sesión todos los grupos reciben su(s) comouesto(s) de prueba. Uno de los grupos de tratamiento normalmente recibe el tratamiento de vehículo en ambas sesiones para servir como un a línea de base para los otros grupos en el experimento. Se realizaron experimentos separados en los cuales se examinaron diferentes dosis individuales administradas I. P. ya sea de gepirona (1 .0, 3.0, 10.0 mg/kg) o mirtazapina (2.2, 4.6, 10 mg/kg) o
mirtazapina (2.2 mg/kg) en combinación con gepirona (1 .0, 3.0, 10 mg/kg). La gepirona se disolvió en 0.9% de NaCI m/v en agua (solución salina); la mirtazapina se disolvió en 5% de m/v Mulgofen (EL 719, GAF) en solución salina (=0.9% m/v NaCI en agua). Independientemente, en una manera comparable, se examinaron previamente un gran número de compuestos de referencia (Ruig eí al. , Predicción en base a computadora de clases psicotrópicas de fármacos en base a un análisis discriminativo de efectos de fármacos sobre el sueño de las ratas. Neuropsicobiología; 1993; 28: 1 38-154), de diferentes clases de fármacos psicotrópicos (antidepresivo [AD], antipsicótico [APS], hipnótico [HYP], ansiolítico [AXL], estimulante [STIM], anticonvulsivo [AC]), a diferentes dosis contra el placebo [PLAC] respecto a sus efectos sobre ele omportarniento al dormir-despertar de las ratas. Los perfiies de efectos para estos compuestos a dosis activas se sujetaron a un análisis discriminativo durante estas 6 clases psicoactivas, agregándose el placebo como una clase extra. La función discriminante resultante se utilizó para predecir el área de aplicación fármaco-terapéutica para la gepirona sola y después de su co-administración con mirtazapina. Resultados Los cambios inducidos por fármacos en los comportamientos al dormir-despertar, después de ia administración Í. P. de mirtazapina, gepirona y mirtazapina en combinación con gepirona, se presentan en las Tablas II , lll y IV. Las tablas listan los efectos de los compuestos examinados sobre varios parámetros de hipnograma utilizados en la
subsecuente clasificación de fármacos durante dos periodos subsecuentes de 3 horas después del tratamiento y durante el periodo de 5 horas de obscuridad de 9-14 horas después del tratamiento. Tabla II: Efectos totales sobre el periodo de 0 a 3 horas después de la invección del fármaco (Los datos se expresan como cambio porcentual sobre valores de control)
* p<0.05 (Prueba-U de Mann-Whitney) Finalmente, los perfiles de efecto de la gepirona, mirtazapina y la combinación de gepirona y mirtazapína se calcularen sobre la base de vectores derivados de ios cambios en la organización al dormir-despertar, según se muestra en las tablas anteriores. Para cada dosis, se calculó la probabilidad de que el compuesto perteneciera a una de 7 clases definidas. Estos valores se dan en la Tabla V como valores de probabilidad y sugieren que a 2.2 mg/kg de mirtazapina se tiene un perfil anti-depresivo solamente débil (22%). La gepirona a 3.0 rng/kg tiene un
perfil anti-depresivo muy débil (28%) y se comporta como un fármaco ansiolítico a 1 .0 mg/kg (63%). Tabla lll: Efectos durante el periodo de 3 a 6 horas después de la invección del fármaco (Los datos se expresan como cambio porcentual sobre valores de control)
p<0.05 (Prueba-U de Mann-Whitney)
Tabla IV: Efectos durante el periodo de 9 a 15 horas después de la invección del fármaco (Los datos se expresan como cambio porcentual sobre valores de control)
" p<0.05 (Prueba-U de Mann-Whitney) Sin embargo, la gepirona a 3.0 mg/kg en combinación con 2.2 mg/kg de mirtazapina, califica claramente como un anti-depresivo ya con
una elevada probabilidad de 68% (ver números en negritas en la Tabla V). A 10.0 mg/kg la combinación califica como un antidepresivo (46%) con posibles propiedades estimuladoras (32%) y ansiolíticas (22%). Tabla V: Clasificación de los efectos de los compuestos examinados (mirtazapina, gepirona) en siete clases diferentes mediante el uso de un procedimiento de análisis discriminativo preparado con varios compuestos de referencia establecidos en las diversas clases. La puntuación de probabilidad se da en porcentaje para cada clase terapéutica.
= hipnótico; AXL = ansiolítico; AC = anticonvulsivo; PLAC = placebo
Conclusión La combinación de gepirona y mirtazapina redujo la ED50 para la ocultación en mármol e incrementó la clasificación anti-depresiva de EEG más allá del simple efecto aditivo predicho por la administración individual y, por lo tanto, demuestra una acción sinergística para el tratamiento combinado.