FI104902B - Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi - Google Patents
Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104902B FI104902B FI930790A FI930790A FI104902B FI 104902 B FI104902 B FI 104902B FI 930790 A FI930790 A FI 930790A FI 930790 A FI930790 A FI 930790A FI 104902 B FI104902 B FI 104902B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sennosides
- anthrone
- glucoside
- process according
- solution
- Prior art date
Links
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 title claims abstract description 50
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 claims abstract description 10
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 19
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- -1 alkali metal boron hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000522641 Senna Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 2
- 241001249696 Senna alexandrina Species 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- IPQVTOJGNYVQEO-CXZNLNCXSA-N sennoside A Natural products O=C(O)c1cc(O)c2C(=O)c3c(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)cccc3[C@@H]([C@H]3c4c(c(O)cc(C(=O)O)c4)C(=O)c4c(O[C@H]5[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O5)cccc34)c2c1 IPQVTOJGNYVQEO-CXZNLNCXSA-N 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008425 anthrones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N dianthrone Natural products C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C1=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000156 glass melt Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-AIFLABODSA-N sennoside B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-AIFLABODSA-N 0.000 description 1
- 229940004991 sennoside b Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Description
104902
Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi. - Förfarande för tillvara-tagande av sennosider A, B och A1.
Keksintö koskee tapaa uuttaa sennisideja A, B ja A1, jotka ovat oleellisen 5 vapaita sennosideista C, D ja D1 ja aloe-emodiinikomponenteista.
Sennosidit ovat laksatiivisesti vaikuttavia aineita, joita esiintyy sukujen Cassia ja Rheum kuivatuissa rohdoissa. Sennarohto koostuu sennakasvin, esimerkiksi intialaisen sennan (Cassia acutifolia) kuivatuista lehdistä ja liduista (Schoten).
10
Laksatiivisesti aktiiviset sennosidit ovat reiinistä ja aloe-emodiinista johdettuja diantroniglukosideja. Tärkeimpiä ovat sennosidit A, B, A1, C, D ja D1. Ne vastaavat kaavaa:
°·Η„06-0 O OH
15 ι<ϊιΓ"ιΓί ΟφίΤ
20 ο,η,,ο,- O o ÖH
Sennosideissa A, B ja A1 ryhmä R on COOH ja sennosideissa C, D ja D1 ryhmä R on CH2OH. Sennosidit A, B ja A1 tai C, D ja D1 ovat stereoisomeerejä ja eroavat toisistaan konfiguraation suhteen C-atomeissa 10 ja 10’.
25
Raakarohto sisältää sennosidien ohella myös aglykoneja (sennidiinejä), puoli-glykosyloituja sennidiinejä, polymeerejä, sennosidien hajoamistuotteita, aloe-emodiinia ja sen johdannaisia ja vastaavia, jotka voivat aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, ilmaa suolessa ja koliikkia.
30
Menetelmiä sennosidien uuttamiseksi sennarohdosta kuvataan esimerkiksi DE-patenttijulkaisussa B1617667, FR-patenttijulkaisussa M6611, GB-patentti-julkaisussa A832017 ja DE-patenttijulkaisussa A3200131. Näillä menetelmillä uutetut sennosidit sisältävät kulloisenkin rohdon mukaan sennosidiseosta, 2 104902 jossa on 1,5 - 5 % sennosideja C, D ja D1. Kuten edellä jo esitettiin, nämä sisältävät molekyylissään seuraavan kaavan mukaisesta aloe-emodiinista:
HO o OH
5 υόόι
Y CHjOH
O
johdetun osan. Olisi toivottavaa voida saada talteen sennosideja, jotka ovat oleellisen vapaita sennosideista C, D ja D1.
10
Sennosidien C, D ja D1 oleellisen täydellinen erottaminen sennosidiseoksesta ei ole nykyisen tekniikan tasolla tunnettua.
Tämän vuoksi keksinnön tehtävänä on antaa käyttöön tapa uuttaa sennosideja 15 A, B ja A1, jotka ovat oleellisen vapaita ei-toivotuista mukana seuraavista aineista, erityisesti sennosideista C, D ja D1.
Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 20 A) sennosidiseos alistetaan pelkistykselle reiini-9-antroni-8-glukosidiksi, B) suoritetaan saatujen yhdisteiden neste/neste-jako veden kanssa vain osaksi sekoittuvan, polaarisen orgaanisen liuottimen ja vesifaasin välillä, ja 25 C) jaon jälkeen vesifaasin sisältämä reiini-9-antroni-8-glukosidi hapetetaan sennosideiksi A, B ja A1, ja nämä otetaan talteen.
: Vaihe A
30
Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena käytetään yleensä sennosidi-seosta, jollaisena se esiintyy uutettaessa sennarohtoa edellä mainittujen menetelmien mukaisesti. Lähtöaineena käyttökelpoista on esimerkiksi sennosidiseos, joka saadaan DE-patenttijulkaisussa A3200131 kuvatulla tavalla. Tämän 3 104902 mukaisesti sennarohto uutetaan ensin vesipitoisella metanolilla. Metanolin täydellisen poistamisen jälkeen jäljelle jäävä konsentraatti sisältää sennosidit kaliumsuolan muodossa. Tätä konsentraattia voidaan käyttää keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena.
5
Konsentraatti voidaan vielä puhdistaa neste/neste-uutolla veden kanssa osaksi liukoisilla alkoholeilla tai ketoneilla (esimerkiksi 2-butanoli, 2-butanoni, asetoni) (raffinaatti). Raffinaatti säädetään happamaksi pH-arvoon noin 1,5- 2,0, ja sennosidit saatetaan kiteytämään siemenkiteillä. Saatu raakasennosidiseos on 10 samoin keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena käyttökelpoinen. Haluttaessa raakasennosidiseos voidaan vielä uudelleenkiteyttää.
Vaihtoehtoisesti voidaan lähtöaineena käyttää konsentraattia, johon on lisätty veden kanssa osaksi liukoista alkoholia tai ketonia, erityisesti 2-butanolia.
15
Sennarohdon uutossa rohdon suhde uuttoliuottimeen on edullisesti 1:4 - 1:15, erikoisesti 1:4-1:10.
Uutto suoritetaan edullisesti puskurin, esimerkiksi trinatriumsitraatin, glysiinin, 20 natriumkarbonaatin tai sakkaroosin läsnä ollessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti nämä lähtöaineet alistetaan täy-• delliselle pelkistykselle vastaavaksi reiini-9-antroni-8-glukosidiksi (R = COOH) ja vastaavaksi aloe-emodiini-9-antroni-8-glukosidiksi (R = CH2OH), joilla on 25 kaava: c6Hii°* ~
Pelkistysreagensseja, joilla on sopiva pelkistyspotentiaali, ovat tina(ll)kloridi, rikkidioksidi, alkalimetalliboorivety ja edullisesti alkalimetalliditioniitit, erityisesti natriumditioniitti.
30 . 104902 Lähtöaine voi olla pelkistyksen suorittamista varten vesipohjaisessa liuoksessa tai suspensiossa, ja pelkistysreagenssi lisätään kiinteässä muodossa tai veteen liuotettuna. Voidaan myös, erityisesti käytettäessä sennahedelmäprimää-riuutetta, toimia DE-patenttijulkaisun A3200131 (= vesipohjainen konsentraatti) 5 mukaisesti 2-faasiseoksessa, jolloin lisätään veden kanssa osaksi sekoittuvaa, polaarista orgaanista liuotinta, erityisesti 2-butanolia tai asetonia.
Voidaan pelkistää ympäristön lämpötilassa tai korkeammassa lämpötilassa. Pelkistys suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 40 - 60°C:ssa, erityisesti 10 50 - 55°C:ssa. Toimitaan lähtöainesennosidiliuoksen tai -suspension lievästi happamassa - lievästi alkalisessa pH-arvossa, edullisesti pH-arvossa 5 -10,5. Haluttaessa pelkistys voidaan suorittaa useita kertoja, erityisesti 2-10 kertaa.
Muodostuneet d-antroni-8-glukosidit saostetaan säätämällä happoa, esimerkik-15 si rikkihappoa lisäämällä happamaan pH-arvoon noin 2 - 4,5. Lämpötila ei tällöin tarkoituksenmukaisesti saisi olla yli 40°C. Tarkoituksenmukaisesti antroniglukosidien saostuksessa ja niiden eristyksessä (esimerkiksi suodattamalla) toimitaan typen alla, jotta vältettäisiin näiden yhdisteiden kontrolloimaton hapettuminen.
20
On oleellista, että pelkistys etenee täysin loppuun. Tämän vuoksi pelkistysrea-genssia käytetään tarkoituksenmukaisesti suuri ylimäärä. Ditioniitteja, erityisesti natriumditioniittia, käytetään yleensä 1 - 4-kertainen painomäärä lähtöainema-teriaalin sennosidien pitoisuuden perusteella. Lisäksi pelkistysreagenssin an-25 netaan vaikuttaa vähintään 2 tuntia, edullisesti vähintään 3 tuntia. Yleensä pelkistys ei kestä pitempää aikaa kuin 10 tuntia. Edullisesti suoritetaan jälkipel-kistys mainituissa olosuhteissa.
! Edullisesti saatu tuote saostetaan ennen sen käyttöä vaiheessa B, jolloin se 30 saatetaan liukenemaan vesipohjaisessa liuoksessa lisäämällä emästä (NaOH, KOH) suunnilleen pH-arvoon 6 - 7, vesipohjainen liuos uutetaan 2-butanolilla, 2-butanonilla tai asetonilla, ja tuote saostetaan jälleen säätämällä happoa lisäämällä happamaan pH-arvoon noin 2 - 4.
5 104902
Vaihe B
Tässä vaiheessa poistetaan aloe-emodiinikomponentit, erityisesti aloe-emodiini-9-antroni-8-glukosidi. Tätä varten suoritetaan saadun tuotteen 5 neste/neste-jako veden kanssa vain osaksi sekoittuvan polaarisen orgaanisen liuottimen ja vesifaasin välillä. Sopivia polaarisia orgaanisia liuottimia ovat C^-alkanolit ja di-C^-alkyyliketonit, kuten 1-butanoli, 2-butanoli, 2-butanoni ja asetoni.
10 Vesifaasiin lisätään edullisesti pelkistysreagenssia, jotta vesifaasille annettaisiin koko neste/neste-jaon ajaksi hapetus/pelkistys-potentiaali -210 mV tai negatiivisempi. Tarkoituksenmukaisesti käytetään samaa pelkistysreagenssia kuin vaiheessa A. Käytettäessä pelkistysreagenssina alkalimetalliditioniittia on mainittujen potentiaaliolosuhteiden ylläpitämiseksi yleensä riittävä 15 2 - 4-paino-%:nen liuos pH-arvossa 7 - 10,5.
Vesifaasin (painava faasi) tilavuussuhde orgaaniseen faasiin (keveä faasi) on yleensä alueella 1:5 -1:40.
20 Neste/neste-uutto tapahtuu edullisesti vastavirtaan. Antroniyhdisteiden seos lisätään tällöin pelkistyksen jälkeen saadun liuoksen muodossa, tai jos antroni-yhdisteet eristettiin, 3 -15-paino-%:isen liuoksen muodossa.
•
Jaon jälkeen haluttu reiini-9-antroni-8-glukosidi on vesifaasissa. Se saostetaan 25 säätämällä happoa lisäämällä pH-arvoon noin 2 - 4, ja otetaan talteen tavallisella tavalla.
Vaihe C
t 30 Tässä vaiheessa reiini-9-antroni-8-glukosidi hapetetaan jälleen vastaaviksi sennosidiyhdisteiksi. Sopivia hapetusreagensseja tätä varten ovat vetyperoksidi, mangaanidioksidi, permanganaatti, mangaani(ll!)asetonyyliasetonaatti.
6 104902
Edullisesti hapetus suoritetaan kuitenkin hapella. Happilähteenä voi toimia esimerkiksi ilma.
Koska reiini-9-antroni-8-glukosidi on veteen liukenematonta, se muutetaan 5 hapetusta varten liukoiseen muotoon. Tämä tapahtuu esimerkiksi siten, että se muutetaan säätämällä sopivaa emästä lisäämällä pH-arvoon noin 6-7 alkali-metallisuolaksi tai kalsiumsuolaksi. Haluttaessa voidaan liuokseen lisätä vähäinen määrä (määrään noin 30 tilavuus-%) veden kanssa vain osaksi sekoittuvaa liuotinta, erityisesti 2-butanolia.
10
Hapetus suoritetaan mahdollisimman konsentroidussa liuoksessa, koska tällä tavalla suositaan toivottujen sennosidien muodostusta. Tarkoituksenmukaisesti hapetus suoritetaan liuoksella, joka sisältää noin 250 - 300 g reiini-9-antroni-8-glukosidia/l liuotinta. Käytettäessä happea hapetusreagenssina sitä johdetaan 15 tarkoituksenmukaisesti liuoksen läpi.
Hapetusta hapella voidaan helpottaa katalysaattorilla. Sopivia katalysaattoreita ovat esimerkiksi palladiummusta tai rauta(lll)suolat, erityisesti rauta(lll)kloridi. Katalysaattorin määrä on yleensä alueella 0,2 - 2 paino-% reiini-9-antroni-8-20 glukosidin määrän perusteella, ja erityisesti alueella 0,5 -1 paino-%.
Vaihtoehtoisesti hapetus voidaan suorittaa rauta(lll)suoloilla, esimerkiksi : Fe2(S04)3:lla tai FeCI3:lla pH-arvossa 8 - 8,5. Tällöin toimitaan tarkoituksenmu kaisesti 30 - 50 °C:ssa ja trinatriumsitraatin läsnä ollessa.
25
Hapetusta suoritetaan niin pitkään ettei reiini-9-antroni-8-glukosidia enää voida osoittaa. (Antroniyhdisteiden UV-fluoresenssin puuttuminen).
Sennosidit otetaan talteen säätämällä liuoksen happamaan pH-arvoon tavalli-30 sella tavalla. Tarkoituksenmukaisesti liuos laimennetaan ennen ennen hapon lisäämistä käytettynä liuottimena (esimerkiksi vesi/2-butanoli) 2 - 3-kertaiseen tilavuuteen nykyiseen verrattuna). Tällä tavalla saavutetaan se, että sivutuotteena muodostunut reiini-8-giukosidi jää sennosidien saostuksessa suureksi osaksi liuokseen.
7 104902
Reiini-8-glukosin erotus voi myös tapahtua kalsiumsuolan kautta, koska reiini- 8-glukosidin kalsiumsuola on ei-liukoinen ja saostuu, kun taas sennosidien kalsiumsuola jää liuokseen.
5 Sennosidit seostetaan säätämällä happoa lisäämällä happamaan pH-arvoon noin 2 - 4, ja otetaan sitten tavallisella tavalla talteen.
Saatujen sennosidien kohdalla ovat yleensä kyseessä sennosidit A, B ja A1.
Ne ovat olleellisen vapaita sennosideista C, D ja D1 ja muista aloe-emodiini-10 epäpuhtauksista. Sennosidien C, D ja D1 pitoisuus keksinnön mukaisesti saatavassa tuotteessa on alle 100 ppm (määritettynä esimerkeissä mainituilla analyysimenetelmillä).
Käyttöalue, annettava annos ja sopivat annostusmuodot tunnetaan jo maini-15 tuista julkaisuista.
Seuraavat esimerkit selittävät keksintöä.
Esimerkki 1 20 Lähtöaineena käytettävän sennosidiseoksen talteenotto: : : Lisätään kulloinkin 40 kg sennarohtoa kahteen rinnan kytkettyyn perkolaatto- riin, joiden tilavuus on 250 I, ja ne peitetään revitetyllä teräslevyllä.
25
Uuton liuottimena käytetään 70-%:sta metanolia, joka johdetaan rohdolle ensimmäisessä perkolaattorissa. Ensimmäisessä perkolaattorissa muodostunut liuos johdetaan rohdolle, joka on toisessa perkolaattorissa. Tällöin liuottimen annetaan virrata vapaasti ensimmäisen perkolaattorin läpi.
30 40 sennarohto-kg:n uuttoon käytetään yhteensä 160 I liuotinta. Sen jälkeen kun tämä tilavuus 70-%:sta metanolia on johdettu molempien perkolaattorien läpi ja on koottu vastaava määrä perkolaattia, perkolaattorin tyhjennysletku yhdistetään jälkiperkolaattiastiaan, ja perkolaattorien läpi johdetaan vielä 60 170-%:sta 8 104902 metanolia. Tämän jälkeen loppu vapaa liuotin ensimmäisestä perkolaattorista johdetaan toisen perkolaattorin yläosaan ja kerätään jälkiperkolaattia, kunnes sitä on yhteensä 120 I. Tämän jälkeen ensimmäinen perkolaattori tyhjennetään, se täytetään uudelleen 40 kg:lla sennarohtoa ja pumpataan jälkiperko-5 laatii rohdon päälle, jolloin 120 I jälkiperkolaattia riittää perkolaattorissa olevan rohdon peittämiseen. Seuraavaksi liuoksen lämpötila säädetään 30°C:seen. Tämän jälkeen annetaan seistä yön yli.
Tämä perkolaatti yhdistetään aikaisemmin uutetun kanssa, ja suoritetaan uutto 10 edellä kuvatulla tavalla.
Kutakin 40 rohto-kg:tä kohden kerätään 160 I perkolaattia, josta metanoli poistetaan tyhjökiertohaihduttimella, joka on varustettu täytekappalekolonnilla. Saadaan noin 30 I pohjatuotetta.
15 Tämä konsentraatti uutetaan yhtä suurella tilavuudella 2-butanolia, joka on kyllästetty vedellä. Faasit erotetaan, ja vesifaasia käsitellään edelleen.
Vaihe A: 20 Sennosidien pelkistys reiini-9-antroni-8-alukosideiksi 1,0 I uutettua konsentraattia säädetään 48-%:lla natronlipeällä pH-arvoon 7,5.
:·. Kuumennetaan 60°C:seen, ja liuokseen lisätään sekoittaen puolen tunnin aikana 90 g natriumditioniittia kiinteässä muodossa. Lisäyksen loppuun saatta-25 misen jälkeen sekoitetaan vielä tunti. Seuraavaksi lisätään sekoittaen konsentroitua rikkihappoa pH-arvoon 2. Jäähdytetään kahden tunnin aikana huoneenlämpötilaan, suodatetaan saostunut kiteinen sakka, ja se pestään rikkidioksidi-pitoisella vedellä.
30 Haluttaessa raaka reiini-9-antroni-8-glukosidi seostetaan uudelleen. Vielä märkä suodatinkakku liuotetaan niin seokseen, jossa on 15 tilavuusosaa 2-butanolia ja 85 tilavuusosaa vettä, joka sisältää 0,5 paino-% natriumpyrosul-faattia, että lisäämällä 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta pH-arvoon 7, saadaan : 10-%.nen liuos (paino/tilavuus). Liuos säädetään konsentroidulla suolahapolla 9 104902 happamaan pH-arvoon 2,8 tai alle, ja annetaan seistä 2 tuntia. Saostunut sakka suodatetaan pois ja pestään rikkidioksidi- tai natriumpyrosulfaattipitoisel-la vedellä ja kuivataan.
5 Saanto: 90 %.
Tällä tavalla saadulla tuotteella suoritetaan uusi pelkistus (jälkipelkistys) seu-raavalla tavalla: 10 3,0 g raakaa kuivattua reiini-9-antroni-8-glukosidia tai vastaava määrä kosteaa tuotetta liuotetaan yhdessä 1,4 g:n kanssa natriumditioniittia ja 2,3 ml:n kanssa 5N NaOH:ta 15 ml:aan vettä. Seuraavaksi täytetään vedellä 24 ml:aan, ja liuosta lämmitetään 24 tuntia 55°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään edelleen 1,5 g natriumditioniittia, ja lämmitetään 20 min 55°C:ssa. Seuraavaksi lisätään 0,9 ml 15 5N NaOH:ta ja 1,5 g natriumditioniittia. 20-min 55°C:seen lämmityksen jälkeen lisätään vielä kerran 0,9 ml 5N NaOH:ta. Saatu liuos johdetaan suoraan seu-raavaan neste/neste-uuttoon.
Vaihe B: 20 Aloe-emodiinikomoonenttien erottaminen
Aloe-emodiinikomponenttien erottaminen tapahtuu 9-antroni-8-glukosidien ·. neste/neste-jaolla vastavirrassa laitteen avulla, jossa on 60 sekoitin/erotin- yksikköä ("Mixer-Settler"-laite). Vesipohjaisena, raskaana faasina käytetään 25 liuosta, jossa on 3,0 g natriumditioniittia 3,5 ml:ssa 5N NaOH:ta ja 96 ml:ssa vettä. Orgaanisena, keveänä faasina käytetään (vedellä kyllästettyä) 2-buta-nolia tai asetonia. Molemmat faasit lähetetään laitteen läpi niin, että raskaan faasin tilavuussuhde keveään faasiin on 1:10.
30 Erotettava seos johdetaan laitteeseen tuoreen pelkistetyn liuoksen muodossa tai vastaavan pH-arvon ja vastaavan konsentraation omaavan liuoksen muodossa, jotka sisältävät vaiheesta A saatua 9-antroni-8-glukosidia, ja siten, että erotettavan seoksen tilavuusosaa kohden käytetään 30 tilavuusosaa orgaanis-: ta faasia.
10 104902
Seoksen sisältävän liuoksen pH-arvo pidetään glysiinipuskurin avulla 9 - 9,5:ssä. Puskuria, jossa on 3 tilavuusosaa 7,5-%:sta glysiiniliuosta ja 1 tila-vuusosa 1N NaOH:ta, lisätään määrä 240 ml puskuriliuosta/150 g raakaa reiini- 9-antroni-8-glukosidia. Ei-toivotut aloe-emodiiniyhdisteet rikastuvat orgaani-5 seen faasiin, kun taas reiini-9-antroni-8-glukosidi jää vesifaasiin. Vesifaasi säädetään rikkihapolla happamaksi pH-arvoon 2,8, muodostunut sakka suodatetaan ja pestään vedellä ja asetonilla, ja kuivataan ilmassa ympäristön lämpötilassa. Tällä tavalla saadaan reiini-9-antroni-8-glukosidia, jonka aloe-emodiini-komponenttien pitoisuus on 49 ppm (määritettynä aloe-emodiinina).
10 Saanto 97 %, reiini-9-antroni-8-glukosidin perusteella.
Vaihe C:
Reiini-9-antroni-8-qlukosidien hapetus 15 18,8 g saatua reiini-9-antroni-8-glukosidia liuotetaan 56 ml:aan vettä ja 11 ml:aan 2-butanolia, jolloin lisätään 17 N NaOH:ta pH-arvoon 6,5. Tämän liuoksen läpi puhalletaan sylinterinmuotoisessa astiassa lasisulatteen (Glasfritte) avulla 5 tunnin ajan sekoittaen ilmaa. Ilman virtausnopeus on 40 ml/min. Hapetuksen kulkua seurataan HPLC:n avulla.
20
Kun enää ei voida osoittaa reiini-9-antroni-8-glukosidia, liuos laimennetaan noin 200 ml:ksi vesi/butanoli 56/11 :llä. Säädetään konsentroidulla suolahapolla happamaan pH-arvoon 1,5 - 2,0, sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, suodatetaan saostuneet kiteet pois, ja ne pestään vedellä ja asetonilla ja kuiva-25 taan. Saadaan 14,4 g (76 %) puhdasta sennosidiseosta, jossa on pitoisuus 41 ppm aloe-emodiinikomponentteja (määritettynä aloe-emodiinina) vaiheessa C, esimerkki 2, esitetyn analyysimenetelmän mukaisesti.
Esimerkki 2 30
Toistetaan esimerkissä 1 kuvattu menetelmä, jolloin hapetus vaiheessa C suoritetaan kuitenkin seuraavalla tavalla: 150 g puhtaita reiini-9-antroni-8-glukosideja ja 75 g rauta(lll)kloridiheksahyd-raattia liuotetaan 480 ml.aan vettä ja 120 ml:aan 2-butanolia. Lisätään H 104902 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta pH-arvoon 6,5 ja kunnes reiini-9-antroni-8-glukosidi on liuennut. Liuos lisätään astiaan, jossa on sintteripohjalevy. Seuraa-vaksi liuoksen läpi johdetaan voimakas ilmavirta. Hapetus on edennyt loppuun noin 30 min kuluttua. Seuraavaksi liuos laimennetaan seoksella, jossa on 5 120 ml 2-butanolia ja 480 ml vettä, lisätään 7,5 g natriumditioniittia ja sääde tään liuoksen pH konsentroitua suolahappoa lisäämällä happamaan pH-arvoon 2,0. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia. Seuraavaksi suodatetaan pois saostunut sakka, pestään 600 ml:lla vettä ja 800 ml:lla asetonia, ja kuivataan. Tuotteen antranoidiyhdisteiden pitoisuus on välillä 94 ja 95 %.
10
Tuote otetaan 200 ml:aan 2-butanolia ja seostetaan 800 ml:lla vettä ja lisäten 5,5 g natriumpyrosulfiittia. Saostuneen sakan pois suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 95,4 g antranoidiyhdisteiden tuotetta, jolla on seuraava koostumus (HPLC:n mukaan, tyypillisen kokeen analyysi): 15
Reiini-8-glukosid 1,5 %
Sennosidi B 49,7 %
SennosidiAl 13,3%
Sennosidi A 33,6 % 20 Sennidiinimonoglukosidi 1,1 %
Reiini 0.02 % 99,22 % • 25 HPLC:n avulla ei voitu osoittaa sennosideja C ja D eikä aloe-emodiiniglukosi-dia. Aloe-emodiinin ja sen johdannaisten kokonaispitoisuus määritettiin seuraa-vien menetelmien mukaisesti 30 ppmiksi.
Sennosideja C, D ja aloe-emodiini-8-glukosidia ei voida enää ppm-alueella 30 määrittää HPLC:n avulla luotettavasti sennosideiksi. Tämän vuoksi vaaditaan tutkittavan aineen muuttamista rauta(lll)kloridilla hapettamalla ja samanaikaisella hydrolyysillä suolahapolla vesipohjaisen liuoksen ja hiilitetrakloridin 2-faasiseoksessa reiiniksi tai aloe-emodiiniksi. Reiini muuttuu tällöin suolaksi niin, että se voidaan uuttaa vesifaasiin, ja aloe-emodiini voidaan määrittää orgaani- 12 104902 sessa faasissa HPLC:n avulla. Tällä lailla voidaan ilmoittaa sennosidien C, D, aloe-emodiini-8-glukosidien ja muiden aloe-emodiinikomponenttien kokonaispitoisuus aloe-emodiinina ilmoitettuna.
5 Esimerkki 3
Toistetaan esimerkissä 1 kuvattu sennarohdon uutto ja sennosidien pelkistys. Sitten suoritetaan jälkipelkistys seuraavalla tavalla: 10 14,0 g sakkaroosia, 4,5 g natriumditioniittia (85-%) ja 13,3 g kaliumasetaattia liuotetaan 133 ml:aan vettä ja lisätään 1,3 ml 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta ja 17,3 g kaliumkarbonaattia. Seuraavaksi sekoitetaan 293 ml.n kanssa asetonia ja 50 ml:n kanssa vettä. Seosta ravistellaan erotussuppilossa ja erotetaan faasit, jolloin saadaan 373 ml yläfaasia (asetonifaasi) ja 130 ml alafaasia.
15 98 ml:aan alafaasia liuotetaan 1,4 ml 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta ja 10 g raakaa reiini-9-antroni-8-glukosidia. Lämmitetään 45 - 50°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 20 - 30 min ajan. Seuraavaksi lisätään 1,0 ml 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta ja 3,4 g natriumditioniittia ja lämmitetään edelleen 20 20 - 30 min 45 - 50°C:seen. Seuraavaksi lisätään uudelleen 1,0 ml 48-%:sta natriumhydroksidiliuosta ja 3,4 g natriumditioniittia ja lämmitetään 20 - 30 min ajan 45 - 50°C:seen.
Aloe-emodiinikomponentin erotus tapahtuu pelkistetyn liuoksen neste/neste-25 jaolla vastavirtaan edellä mainittua yläfaasia (asetonifaasia) vastaan. Pois juokseva, reiini-9-antroni-8-glukosidin sisältävä raffinaattifaasi haihdutetaan 400 ml:aan ja sekoitetaan 20 ml.n kanssa 2-butanolia tai asetonia. Säädetään suolahapolla tai rikkihapolla happamaksi pH-arvoon 4,0 - 4,2. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään 40 ml:lla vettä ja 30 ml:lla asetonia, ja kuivataan 30 seuraavaksi. Seuraava hapetus tapahtuu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
13 104902
Esimerkki 4
Sennarohdon uuton jälkeen saatu konsentraatti sekoitetaan noin 2 I n kanssa 2-butanolia. Sennahedelmäkonsentraatti/2-butanoli-seoksen pelkistys suorite-5 taan sitten 7 vaiheessa suojakaasuna olevan typpikaasun alla. Pelkistysvai-heen I jälkeen tapahtuu raa'an reiini-9-antroni-8-glukosidin saostus.
Pelkistvsvaihe I
10 1001 sennahedelmäkonsentraatti/2-butanoli-seosta, joka sisältää noin 4 kg sennosidia, lisätään sekoitusastiaan ja sen päälle johdetaan typpeä. Lisätään sekoittaen 6 120-%:sta (paino) natronlipeää, sen jälkeen 350 I vedellä kyllästettyä 2-butanolia (esimerkiksi vaiheesta II) peräjälkeen, ja sekoitetaan 15 min.
Erä kuumennetaan 42 - 50°C:seen ja sekoitetaan 7 kg:n kanssa natriumditio-15 niittiä. Sekoitetaan vielä 45 min. pH-arvo pidetään 20-%:lla (paino) natronlipeäl-lä pH-arvossa 7,5 - 8. Pelkistyspotentiaali (Ag/AgCI-elektrodia vastaan) pidetään vaadittaessa natriumditioniittilisäyksellä alle -630 mV.ssa. 30 - 33°C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostetaan 1,5 tunnin sisällä 10-%:lla (paino) rikkihapolla pH-arvoon < 4. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan pienellä sekoitus-20 nopeudella < 25°C:ssa 10 tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatetaan pois. Sakka suspendoidaan 60 liaan 15-%:sta (paino) 2-butanolia, sekoitetaan 30 min 50 - 60°C:ssa ja suodatetaan seuraavaksi. Jäännös pestään 100 Lila >. demineralisoitua vettä. Reiini-9-antroni-8-glukosidin raakasaanto käytettyjen sennosidien perusteella on yli 82 %.
25
Pelkistvsvaihe II
3,3 kg raakaa reiini-9-antroni-8-glukosidia vaiheesta I suspendoidaan seokseen, jossa on 42 I demineralisoitua vettä ja 7,412-butanolia. Suspensio liuote-30 taan 2 lilla 20-%:sta (paino) natronlipeää ja 9,9 kgiliä trinatriumsitraattia ja sekoitetaan tämän jälkeen 3,3 kgin kanssa natriumditioniittia ja 350 Iin kanssa vedellä kyllästettyä 2-butanolia (esimerkiksi vaiheesta III). Erä kuumennetaan 42 - 45°C:seen. pH pidetään 20-%isella (paino) natronlipeällä pH-arvossa » 14 104902 8,5 - 9. Pelkistyspotentiaali (Ag/AgCI-elektrodia vastaan) pidetään tarpeen mukaan natriumditioniittilisäyksellä alle -750 mV:ssa.
Noin 30 min seisomisen jälkeen yläfaasi poistetaan, ja alafaasi käsitellään 5 edelleen vaiheessa III.
Pelkistvsvaihe III
Alafaasilla vaiheesta II toistetaan vaiheessa II kuvattu pelkistys/uutto-menetel-10 mä seuraavat kemikaalit lisäten: 1,65 kg natriumditioniittia 0,8 I 20-%:sta (paino) natronlipeää 350 I vedellä kyllästettyä 2-butanolia 15 (esimerkiksi vaiheesta IV)
Pelkistvsvaiheet IV - VII
Alafaasilla kulloinkin edeltävästä vaiheesta toistetaan vaiheessa II kuvattu 20 pelkistys/uutto-menetelmä seuraavat kemikaalit lisäten: 0,825 kg natriumditioniittia ·. 0,4 I 20-%:sta (paino) natronlipeää 350 I vedellä kyllästettyä 2-butanolia 25 (esimerkiksi kulloinkin seuraavasta vaiheesta - vastavirtaperiaate)
Vaiheessa VII erotettu alafaasi jäähdytetään 30 - 35°C:seen, ja reiini-9-antroni-8-glukosidi saostetaan - kuten vaiheessa I kuvataan. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 100 lilla demineralisoitua vettä. Seuraavaksi peitetään 30 10 lilla rauta(lll)sulfaattiliuosta (28 kg Fe2(S04)3 100 l:ssa demineralisoitua H20:ta).
Sitten reiini-9-antroni-8-glukosidi muutetaan sennosidiksi esimerkissä 1 tai 2 : kuvatulla tavalla sennosideiksi.
is 104902
Esimerkki 5
Reiini-9-antroni-8-glukosidin hapetus voi tapahtua myös seuraavalla tavalla: 5 6,0 kg suodatinkosteaa reiini-9-antroni-8-glukosidia sekoitetaan 12,6 kg:n kanssa trinatriumsitraattia. Tämä seos liuotetaan voimakkaasti sekoittaen 7.0 haan 1N NaOH.ta ja sekoitetaan 0,7 l:n kanssa 2-butanolia. Seuraavaksi sekoitetaan 8,8 l:n kanssa rauta(lll)sulfaattiliuosta (28 kg Fe2(S04)3100 hssa demineralisoitua H20:ta) samoin kuin 20-%:isen NaOH:n kanssa niin, että 10 pH-arvo on noin 8,3. Annetaan reagoida 3-4 tuntia noin 40°C:ssa, säädetään 52-%:isella H2S04:llä happamaan pH-arvoon 1,8 - 2,0, ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 6 15
Vaihtoehtoisesti reiini-9-antroni-8-glukosidi 50 mhssa vettä saatetaan liuokseen lisäämällä kalsiumhydroksidi/sakkaroosi-liuosta (valmistettu suspendoimalla 7.0 g kalsiumhydroksidia liuokseen, jossa on 30,0 g sakkaroosia 100 mhssa H20:ta ja poistamalla liukenemattoman kalsiumhydroksidin). Siihen lisätään 20 20 ml 2-butanolia, ja liuoksen läpi johdetaan 90 min aikana voimakas ilmavirta.
Lisätään 5,0 g CaCI2-2H20:ta, ja säädetään pH kalsiumhydroksidi/sakkaroosi-liuoksella emäksiseen pH-arvoon 8,5. Muodostunut sakka suodatetaan, ja suodos laimennetaan H,0:lla 340 mhksi, sekoitetaan 60 mhn kanssa 2-butano-lia ja säädetään konsentroidulla suolahapolla happamaan pH-arvoon 2,0.
25 Edelleenkäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Farmaloaiset tutkimukset *
Laksatiivinen vaikutus 30
Keksinnön mukaisen sennosidiseoksen laksatiivinen vaikutus määritettiin hiirillä. Käytettiin koiraspuolisia NMRI i-hiiriä, joita pidettiin kokeiden aikana pleksi-lasihäkeissä ja jotka saivat tahnamaisen konsistenssin omaavaa vakiorehu- 16 104902 seosta vesijohtoveden kanssa (1:1). Kokeiden aikana ei tapahtunut erillistä juomaveden lisäystä.
Eläimet saivat 100, 200 ja 400 mg/kg sennosidiseosta 10 ml:ssa 0,5-%:sta 5 NaHC03:a/kg mahaletkulla.
Testattavien yhdisteiden annon jälkeen kerättiin eläinten uloste ja virtsa 24 tunnin aikana ja määritettiin. Saadut tulokset esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa perustuen kg:hen kilonpainoa.
10
On selvää, että sennosideilla on hyvä laksatiivinen vaikutus, joka alkaa suhteellisen nopeasti. Aika ensimmäisen pehmeän ulosteen ilmenemiseen (2 tuntia) voidaan kuitenkin vielä yhdistää aikaisempaan kuljetukseen ohutsuoleen ja sennosidien avautumiseen ohutsuolen flooran kautta. Esiintyy annoa/vaikutus-15 suhde.
Akuutti toksisuus:
Kulloinkin 10 koiras-ja naaraspuoliselle Wistar-rotalle annettiin ruokintaletkulla 20 kerralla sennosideja annoksena 2 000 - 25 000 mg/kg.
Rotilla ei voitu havaita aineesta riippuvia makroskooppisia elinvaurioita. Saadut ·. LD50-arvot ovat: + 840) 25 koiraspuoliset rotat: 5 200 - 720 ) mg/kg + 380) naaraspuoliset rotat: 3 530 - 340 ) mg/kg.
30 Koiras- ja naaraspuolisilla hiirillä (n = 8, kanta NMRI) suurin annettavissa oleva annos 5 000 mg/kg ei johtanut yhteenkään kuolemantapaukseen. Kaikilla hiirillä ilmeni ripulia, vaikkakin vähäisemmässä määrin kuin rotilla. LDS0-arvot olivat molemmilla sukupuolilla > 5 000 mg/kg.
17 104902
Taulukko
Keksinnön mukaisen sennosidiseoksen laksaatiivinen vaikutus hiirillä 5 Pehmeä uloste
Normaalien Pehmeiden yksikössä %
Annos Eläinten ulostepellettien ulostepellettien kokonaisulos- (mg/kg) lukumäärä lukumäärä lukumäärä teenerityksestä 0 30 1265 0 0 10 100 40 587 144 28,0 200 30 223 239 56,0 400__30__236__282__60,0 • · · • ·
Claims (10)
1. Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi, joilla sennosideilla on kaava: 5 ο,η,,ο,-Ρ 9 ,OH
10 QyO C6HiiOs- O O OH ja jotka ovat oleellisen vapaita sennosideista C, D ja D1 ja aloe-emodiinikom-ponenteista, tunnettu siitä, että 15 A) sennosidiseos alistetaan pelkistykselle reiini-9-antroni-8-glukosidiksi ja aloe-emodiini-9-antroni-8-glukosidiksi, B) suoritetaan saatujen yhdisteiden neste/neste-jako veden kanssa vain osaksi 20 sekoittuvan polaarisen orgaanisen liuottimen ja vesifaasin välillä, ja C) jaon jälkeen vesifaasin sisältämä reiini-9-antroni-8-glukosidi hapetetaan jälleen vastaaviksi sennosideiksi, ja nämä otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sennosi diseos on saatavissa uuttamalla sennarohtoa vesipitoisessa metanolissa, edullisesti puskurin läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vai-30 heessa A käytetään pelkistysreagenssina alkalimetalliditioniittia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toimitaan pH-arvossa 5 -10,5. • · 104902
5. Yhden edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa 6 käytetään polaarisena orgaanisena liuottimena 2-buta-nolia.
6. Patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vai heessa B käytetään polaarisena orgaanisena liuottimena asetonia.
7. Yhden edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa B käytetään vesifaasia, jonka hapetus/pelkistys-potentiaali 10 on -210 mV tai negatiivisempi.
8. Yhden edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neste/neste-jako vaiheessa B suoritetaan vastavirtaan.
9. Yhden edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetus vaiheessa C suoritetaan hapella tai rauta(lll)suolalla.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetus hapella suoritetaan heikosti happamassa pH-arvossa tai katalysaattorin, erityi-20 sesti rauta(lll)suolan läsnä ollessa. • · • · 20 104902
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120991 | 1991-06-25 | ||
| DE4120991A DE4120991A1 (de) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Verfahren zur gewinnung der sennoside a, b und a1 |
| EP9201428 | 1992-06-24 | ||
| PCT/EP1992/001428 WO1993000350A1 (de) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Verfahren zur gewinnung der sennoside a, b und a1 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930790A0 FI930790A0 (fi) | 1993-02-23 |
| FI930790L FI930790L (fi) | 1993-02-23 |
| FI104902B true FI104902B (fi) | 2000-04-28 |
Family
ID=6434719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930790A FI104902B (fi) | 1991-06-25 | 1993-02-23 | Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0544886B1 (fi) |
| JP (1) | JP2705733B2 (fi) |
| AT (1) | ATE157984T1 (fi) |
| AU (1) | AU662343B2 (fi) |
| CA (1) | CA2090340C (fi) |
| CZ (1) | CZ37093A3 (fi) |
| DE (2) | DE4120991A1 (fi) |
| DK (1) | DK0544886T3 (fi) |
| ES (1) | ES2110000T3 (fi) |
| FI (1) | FI104902B (fi) |
| GR (1) | GR3024842T3 (fi) |
| HU (1) | HU210198B (fi) |
| IE (1) | IE922048A1 (fi) |
| PL (1) | PL173870B1 (fi) |
| RU (1) | RU2104281C1 (fi) |
| SK (1) | SK23493A3 (fi) |
| WO (1) | WO1993000350A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA924646B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI96692C (fi) * | 1993-12-17 | 1996-08-12 | Leiras Oy | Menetelmä sennosidien A ja B valmistamiseksi |
| US20010011131A1 (en) | 1997-07-28 | 2001-08-02 | Luyten Frank P. | DNA molecules encoding cartilage-derived morphogenetic proteins |
| US5560913A (en) * | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| RU2264223C2 (ru) * | 2000-10-23 | 2005-11-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармацевтическая Фабрика Санкт-Петербурга" | Микстура слабительная сухая, слабительное средство, препаративная форма микстуры слабительной сухой и способ приготовления микстуры слабительной |
| RU2293720C1 (ru) * | 2005-12-06 | 2007-02-20 | Ооо "Эстеркем" | Способ восстановления ненасыщенных кетонов в насыщенные кетоны |
| ITRM20130294A1 (it) * | 2013-05-16 | 2014-11-17 | Aboca Spa Societa Agricola | Estratti di senna e loro usi |
| CN113624853A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-09 | 厦门泓益检测有限公司 | 一种基于uplc-ms/ms的减肥产品中泻药成份同时检测方法 |
| CN117224419B (zh) * | 2023-11-14 | 2024-01-30 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 番泻苷c在制备皮肤美白淡斑护肤品中的应用及相关产品 |
| FR3157148A1 (fr) * | 2023-12-21 | 2025-06-27 | L'oreal | Procédé d’obtention d’une composition aqueuse à base d’une sennoside, de base forte et d’acide |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB555450A (en) * | 1941-05-13 | 1943-08-24 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of active glucosides of senna |
| GB832017A (en) * | 1957-10-02 | 1960-04-06 | Westminster Lab Ltd | Senna preparations |
| DE1617667B1 (de) * | 1966-09-08 | 1970-09-03 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur Gewinnung eines sennosideichen Wirkstoffkonzentrates aus Sennesschoten |
| JPS54149813U (fi) * | 1978-04-10 | 1979-10-18 | ||
| FR2422678A1 (fr) * | 1978-04-14 | 1979-11-09 | Synthelabo | Extraction de sennosides |
| DE3200131A1 (de) * | 1982-01-05 | 1983-07-14 | Madaus & Co Dr | "verfahren zur gewinnung von laxativen verbindungen aus sennadroge" |
| FR2594337A1 (fr) * | 1986-02-17 | 1987-08-21 | Oppag Sa | Composition a base de sennosides et procede de preparation de cette composition |
-
1991
- 1991-06-25 DE DE4120991A patent/DE4120991A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-06-24 RU RU93004900/04A patent/RU2104281C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 PL PL92298140A patent/PL173870B1/pl unknown
- 1992-06-24 ES ES92913646T patent/ES2110000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 HU HU9300506A patent/HU210198B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 JP JP5501333A patent/JP2705733B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 WO PCT/EP1992/001428 patent/WO1993000350A1/de not_active Ceased
- 1992-06-24 EP EP92913646A patent/EP0544886B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 SK SK23493A patent/SK23493A3/sk unknown
- 1992-06-24 DK DK92913646.3T patent/DK0544886T3/da active
- 1992-06-24 AT AT92913646T patent/ATE157984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 AU AU21654/92A patent/AU662343B2/en not_active Ceased
- 1992-06-24 ZA ZA924646A patent/ZA924646B/xx unknown
- 1992-06-24 CA CA002090340A patent/CA2090340C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-24 DE DE59208889T patent/DE59208889D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE204892A patent/IE922048A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-23 FI FI930790A patent/FI104902B/fi active
- 1993-06-24 CZ CZ93370A patent/CZ37093A3/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402481T patent/GR3024842T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU662343B2 (en) | 1995-08-31 |
| HU9300506D0 (en) | 1993-05-28 |
| IE922048A1 (en) | 1992-12-30 |
| DE59208889D1 (de) | 1997-10-16 |
| FI930790A0 (fi) | 1993-02-23 |
| RU2104281C1 (ru) | 1998-02-10 |
| DE4120991A1 (de) | 1993-01-07 |
| CA2090340A1 (en) | 1992-12-26 |
| ZA924646B (en) | 1993-03-31 |
| HU210198B (en) | 1995-02-28 |
| PL173870B1 (pl) | 1998-05-29 |
| JP2705733B2 (ja) | 1998-01-28 |
| ES2110000T3 (es) | 1998-02-01 |
| CA2090340C (en) | 1998-08-18 |
| CZ281687B6 (cs) | 1996-12-11 |
| DK0544886T3 (da) | 1997-10-13 |
| CZ37093A3 (en) | 1996-12-11 |
| FI930790L (fi) | 1993-02-23 |
| PL298140A1 (en) | 1993-11-02 |
| WO1993000350A1 (de) | 1993-01-07 |
| JPH06502191A (ja) | 1994-03-10 |
| AU2165492A (en) | 1993-01-25 |
| ATE157984T1 (de) | 1997-09-15 |
| HUT64007A (en) | 1993-11-29 |
| EP0544886A1 (de) | 1993-06-09 |
| SK23493A3 (en) | 1993-07-07 |
| GR3024842T3 (en) | 1998-01-30 |
| EP0544886B1 (de) | 1997-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dasler | Isolation of toxic crystals from sweet peas (Lathyrus odoratus) | |
| FI104902B (fi) | Menetelmä sennosidien A, B ja A1 talteenottamiseksi | |
| Zehnder et al. | The metabolism of thioridazine (Mellaril®) and one of its pyrrolidine analogues in the rat | |
| AU645208B2 (en) | Process for the preparation of diacetylrhein | |
| US5393898A (en) | Method of preparing diacetyl rhein | |
| JP2650237B2 (ja) | ジアセチルレインからなる関節炎治療剤の製造方法 | |
| CA2093914C (en) | Antineoplastic drug of plant extraction and process for the preparation thereof | |
| FI91639B (fi) | Alkaloidien uutto | |
| DE3022124A1 (de) | Anthracyclinglycoside | |
| US5710260A (en) | Method of extracting sennosides A, B and A1 | |
| Purnamawaty et al. | Extraction equilibrium of Molybdenum (VI) with several alkylated 8-Quinolinol derivatives | |
| DE1186076B (de) | Verfahren zur Gewinnung komplexmetallfreier Ferrioxamine | |
| BE853590A (fr) | Nouvelle substance extraite du strychnos tchibangensis | |
| CH627189A5 (en) | Process for the isolation and purification of mycoheptin |