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ES2351119T3 - Derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4 ]-oxadiazol y su utilización como antidepresivos. - Google Patents

Derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4 ]-oxadiazol y su utilización como antidepresivos. Download PDF

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ES2351119T3
ES2351119T3 ES03794933T ES03794933T ES2351119T3 ES 2351119 T3 ES2351119 T3 ES 2351119T3 ES 03794933 T ES03794933 T ES 03794933T ES 03794933 T ES03794933 T ES 03794933T ES 2351119 T3 ES2351119 T3 ES 2351119T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
pyrrolidin
oxadiazol
phenyl
aryl
Prior art date
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ES03794933T
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Buschmann
Hagen-Heinrich Hennies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de fórmula general I en la que R1 significa arilo o heteroarilo; R2 significa H, SO2R 3 o COR 4 ; R 3 y R 4 significan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-10), arilo, alquil(C1-6)arilo, heterociclilo, grupos éster de ácidos carboxílicos de 3-10 átomos de C, dimetilamina o NR 5 R 6 ; R 5 y R 6 significan, independientemente entre sí, H, bencilo o fenilo, estando el bencilo o fenilo en cada caso sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, O-alquilo, CN, CF3 u OCF3; incluyendo el concepto "alquilo" grupos hidrocarburo acíclicos, saturados o insaturados, ramificados o de cadena lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, estando también incluidos grupos cuya cadena de C está interrumpida por uno o más de los heteroátomos N, O o S, e incluyendo el concepto "cicloalquilo" grupos hidrocarburo cíclicos que pueden ser saturados o insaturados, estar sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, o en caso dado benzocondensados; entendiéndose por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" y "cicloalquilo" la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)2, N(alquil-arilo)2, N-alquil-N-arilo, NO2, OH, grupo ceto, O-alquilo, O-arilo, O-alquil-arilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)arilo, C(=O)alquil(C1-6)arilo, C(=O)- heterocicilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-alquilarilo, C(=O)NH2, C(=O)NH- alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilarilo)2, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.

Description

5 La presente invención se refiere a derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]oxadiazol sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estas sustancias para la producción de medicamentos, preferentemente para el tratamiento de la depresión, y también a procedimientos para el tratamiento de la depresión.
10 La depresión es un trastorno de la afectividad que tiene en primer plano un síndrome depresivo, relacionándose el concepto “depresivo” con la desazón
o indicando tristeza. Los antidepresivos utilizados para la terapia también son importantes adyuvantes para la terapia del dolor (van Schayck y col., MMP 1998, año 21, número 10, 304-313; Jung y col., J. Gen. Intern. Med. 1997, 12/6, 15 384-389; Onghena y Van Houdenhove, Pain 1992, 49, 205-219; Feuerstein, Der Schmerz 1997, 11, 213-226; Rowbotham, The Pain Medicine Journal Club 1997, 3/3, 119-122), en particular en caso de estados de dolor crónico, ya que la carga permanente del dolor puede conducir a un estado de ánimo depresivo del paciente. Esto es especialmente frecuente en el caso de los pacientes con 20 dolores por cáncer (Berard, Int. Med. J. 1996, 3/4, 257-259). Dado que hasta la fecha no existe ningún analgésico con un componente activo antidepresivo clínicamente relevante, los antidepresivos se han de añadir como medicación adicional a la administración de analgésicos. Teniendo en cuenta que los pacientes con dolor crónico con frecuencia requieren numerosos medicamentos
25 diferentes, la administración adicional del antidepresivo constituye otra carga más para el organismo. Por este motivo y para aumentar la aceptación sería especialmente ventajoso disponer de una sustancia de efectos analgésicos con un componente activo antidepresivo.
La base del efecto antidepresivo consiste en la inhibición de la 30 reabsorción de la serotonina.
La literatura da a conocer diferentes derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]oxadiazol sustituidos. Todos ellos tienen en común que son utilizados para la terapia de enfermedades neuronales.
La síntesis de derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos ya se ha descrito en Borg y col. (J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-3120), utilizando aminoácidos naturales como material de partida y llevando a cabo una deshidrogenación de diacilhidrazinas, y por Brain y col. (Synlett 2001, nº 3, 382
5 384), que llevan a cabo la ciclodeshidrogenación de las 1,2-diacilhidrazinas en microondas con un agente de deshidrogenación soportado por poliestireno. Estas síntesis son síntesis en fase sólida.
En el documento WO 01/04116 se describe otra posibilidad para la síntesis de derivados de pirrolidina o piperidina para el tratamiento y la 10 prevención de enfermedades neuronales.
El documento JP 2001247569 también describe la preparación de derivados de pirrolidina o piperidina y su utilización para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de lesiones de los nervios
o degeneraciones neuronales.
15 El documento US 3912747 da a conocer derivados de 2-hidroximetil1,3,4-oxiadiazol que son adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento del dolor y la depresión.
El objetivo de la invención consistía en proponer una nueva clase estructural de sustancias con efecto analgésico que además fueran adecuadas 20 en particular para el tratamiento de la depresión y/o como ansiolíticos.
Sorprendentemente se ha comprobado que los derivados de 2-pirrolidin2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de fórmula general I presentan un marcado efecto antidepresivo y también analgésico.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 225 pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de fórmula general I
imagen1
en la que R1 significa arilo o heteroarilo; R2 significa H, SO2R3 o COR4;
R3 y R4 significan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-10), arilo, alquil(C1-6)arilo, heterociclilo, grupos éster de ácidos carboxílicos de 3-10 átomos de C, dimetilamina o NR5R6;
R5 y R6 significan, independientemente entre sí, H, bencilo o fenilo, estando el bencilo o fenilo en cada caso sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, O-alquilo, CN, CF3 u OCF3;
incluyendo el concepto “alquilo” grupos hidrocarburo acíclicos, saturados
o insaturados, ramificados o de cadena lineal, sustituidos de forma simple
o múltiple o no sustituidos, estando también incluidos grupos cuya cadena de C está interrumpida por uno o más de los heteroátomos N, O o S, e incluyendo el concepto “cicloalquilo” grupos hidrocarburo cíclicos que pueden ser saturados o insaturados, estar sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, o en caso dado benzocondensados;
entendiéndose por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo” y “cicloalquilo” la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquil-arilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)2, N(alquil-arilo)2, N-alquil-N-arilo, NO2, OH, grupo ceto, O-alquilo, O-arilo, O-alquil-arilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)arilo, C(=O)alquil(C1-6)arilo, C(=O)-heterocicilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-alquilarilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NHheterociclilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilarilo)2, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.
Preferentemente, en los compuestos de fórmula I
R1
significa arilo o heteroarilo; siendo arilo igual a sustituido con F, Cl, O-alquilo o fenilo, y sienpiridinilo o tienilo; fenilo do het no sustituido eroarilo igual o a
R2
significa H, SO2R3 o COR4;
R3 y R4 significan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-10), arilo, alquil(C1-6)arilo, heterociclilo, grupos éster de ácidos carboxílicos de 3-10 átomos de C, dimetilamina o NR5R6;
alquilo(C1-10) representa metilo, propilo, butilo, butenilo, isobutilo, pentilo, pent-3ilo, hept-3-ilo, hept-4-ilo, 2,2-dimetilpropilo, CH2OCH3 o CH2O(CH2)2OCH3;
cicloalquilo(C3-10) representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, adamantan-1ilo o 2-fenilciclopropilo;
alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-10) representa CH2-ciclopentilo, (CH2)2-ciclopentilo o 7,7-dimetil-1-metil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
5 arilo representa fenilo, bencilo o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con fenilo, NO2, alquilo(C1-6), cuya cadena de C está interrumpida por uno o más de los heteroátomos N, O o S, preferentemente por O, O-alquilo, CO2-alquilo, C(=O)alquilo(C1-6), CH2OC(=O)C6H5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 o
10 (C=O)CH3;
alquil(C1-6)arilo representa 3,4-dimetoxifenilo-CH2, 4-clorofenoxi-CH2, fenil-CH=CH, bencil-OCH2, fenil-(CH2)2, 2-bromofenil-CH2, 1-fenilpropilo, 2clorofenil-CH=CH, 3-trifluorometil-fenil-CH=CH, fenoxi-CH2, fenoxi-(CH2)3
o fenoxi-CH(CH3);
15 heterociclilo representa piridinilo, isoxazol, tienilo, furanilo, triazol, benzooxadiazol, tiadiazol, pirazol o isoquinolina, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con Cl, alquilo(C1-6), fenilo, que a su vez no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con Cl o alquilo(C1-6), CF3, C(=O)CF3 o SCH3;
20 los grupos éster carboxílicos de 3-10 átomos de C representan CH3OC(=O)CH2 CH3OC(=O)(CH2)3 CH3CH2OC(=O)CH2
25 CH3CH2OC(=O)(CH2)2 CH3C(=O)OCH2 CH3C(=O)OC(CH3)2 o CH3C(=O)OCH(C6H5) y
R5 y R6 significan, independientemente entre sí, H, bencilo o fenilo, estando el bencilo o fenilo sustituido en cada caso de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, O-alquilo, CN, CF3 u OCF3.
Son especialmente preferentes los compuestos de fórmula I, en los que
R1
significa fenilo, bisfenilo-4-ilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
piridin-3-ilo, piridin-4-ilo o tiofen-2-ilo;
R2
significa H, SO2R3 o COR4;
R3
y R4 significan, independientemente entre sí, CH3CH2OCO(CH2)2-, 2,4
dimetoxifenilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 7,7-dimetil-1-metil
biciclo[2.2.1]heptan-2-ona, 3-dimetilamino-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5
dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 4,5-diclorotiofen-2-ilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4
clorofenoximetilo, C6H5CH=CH-, 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilo, 2,4
difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etoxifenilo, 4
trifluorometoxifenilo, 2,5-bis(trifluorometil)fenilo, 1-fenil-5-propil-1H-pirazol
4-ilo,
3-metoxifenilo, 2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 4-trifluorometil
sulfanil-fenilo,
2,2,2-trifluor-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona o
NR5R6;
R5
y R6 significan, independientemente entre sí, H o 3-metoxifenilo, 4
metoxifenilo,
4-etoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5
difluorofenilo,
4-fluorobencilo, 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 4
trifluorometoxi-fenilo o 3-cianofenilo.
Los siguientes derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos
son particularmente preferentes:
etil éster de ácido 4-oxo-4-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1il]butírico (2,4-dimetoxifenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]metanona (2-cloropiridin-3-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona 7,7-dimetil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonilmetil]
biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (3-dimetilaminofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona 2-(3,4-dimetoxifenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona [2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-clorofenil)metanona 4-{5-[1-(4,5-diclorotiofen-2-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina 3-{5-[1-(2,5-dimetoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina 2-(2-fluorofenil)-5-[1-(2,4,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
5 2-(4-clorofenoxi)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona 3-fenil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]propenona (5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2
il)pirrolidin-1-il]metanona 3-{5-[1-(2,4-difluoro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
10 (4-bromofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona (2-cloropiridin-4-il)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}metanona (2,6-difluorofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona (4-etoxifenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
15 3-{5-[1-(4-trifluorometoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}metanona (2,5-bis-trifluorometil-fenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1
il]metanona
20 (1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]metanona (2,3-difluorofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1
il}metanona (2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1
25 il]metanona [2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-trifluorometilsulfanilfenil)metanona 2,2,2-trifluor-1-{7-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonil]-3,4
dihidro-1H-isoquinolin-2-il}etanona
1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-ciclopentil-1-propanona
1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-pentanona
5 En el sentido de esta invención, los conceptos “alquilo”, “alquilo(C1-10)” y “alquilo(C1-6)” incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple, igual o diferente, con (como en el caso del alquilo(C1-10)) 1 a 10 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10) o (como en
10 el caso del alquilo(C1-6)) 1 a 6 (1, 2, 3, 4, 5 ó 6), es decir, alcanilo(C1-10), alcanilo(C1-6), alquenilo(C2-10), alquenilo(C2-6) y alquinilo(C2-10), alquinilo(C2-6). Los “alquenilos” presentan al menos un enlace doble C-C y los “alquinilos” al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
15 terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo. En el sentido de esta invención, por el concepto “alquilo” también se entienden grupos cuya cadena de átomos
20 de C en caso dado está interrumpida por uno o más de los heteroátomos N, O o S, preferentemente por O.
En el sentido de esta invención, “cicloalquilo(C3-10)” (o “cicloalquilo”) significa grupos hidrocarburo cíclicos saturados o insaturados de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, pudiendo cada uno de los grupos no estar sustituido o estar
25 sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, y en caso dado benzocondensado. También se puede tratar de un sistema de anillo bicíclico, tricíclico o policíclico. Por ejemplo, cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanol y ciclooctanilo, y también adamantilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
30 Para los fines de la presente invención, por la expresión “arilo” se ha de entender un grupo seleccionado de entre el grupo que incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo y bifenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Preferentemente, el arilo es un fenilo, 1-naftilo o 2naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente.
La expresión “heterociclilo” representa un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que al menos un ciclo incluye 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, siendo el grupo saturado o insaturado y estando no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Grupos heterociclilo en el sentido de esta invención son, por ejemplo, grupos orgánicos monocíclicos de cinco, seis o siete miembros con 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o diferentes consistentes en nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y sus análogos benzocondensados. Un subgrupo de los grupos heterociclilo está formado por los grupos “heteroarilo”, que consisten en heterociclos en los que al menos un ciclo, que contiene el o los heteroátomos, es heteroaromático. Cada grupo heteroarilo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente. Grupos heterociclilo en el sentido de esta invención son, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo. Grupos heteroarilo son, por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo y oxadiazolilo, y también sus análogos benzocondensados (por ejemplo benzooxadiazolilo). Cada uno de estos grupos puede estar o no sustituido.
Para los fines de la presente invención, las expresiones “alquil(C1-6)cicloalquilo(C3-10)” y “alquil(C1-6)arilo” significan que el grupo cicloalquilo o arilo está unido al compuesto sustituido por él a través de un grupo alquilo(C1-6).
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo”, “alcanilo”, “alquenilo”, “alquinilo” y “cicloalquilo” se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N-alquil-N-arilo, NO2, OH, grupo ceto, O-alquilo, Oarilo, O-alquilarilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)arilo, C(=O)alquil(C1-6)arilo, C(=O)heterociclilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-alquilarilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilarilo)2, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, teniendo lugar la sustitución múltiple, por ejemplo doble o triple, en átomos iguales o diferentes. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes. También es posible la sustitución con una sulfonamida.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con “arilo”, “heterociclilo” y “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de
hidrógeno del sistema de anillo por un sustituyente adecuado. Siempre que el significado de estos sustituyentes adecuados en relación con “arilo”, “heterociclilo” o “heteroarilo” no esté definido en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones, algunos sustituyentes adecuados son F, Cl, Br, I, -CN, NH2, 5 NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, NO2, SH, S-alquilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-alquilarilo, Oheterociclilo, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)CF3, C(=O)arilo, C(=O)-alquil(C16)arilo, CO2H, CO2-alquilo, -alquil-CO2-arilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)2, SO2NH2, SO3H, CF3, 10 CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heterociclilo; en un mismo átomo o en caso dado en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes especialmente preferentes para arilo y heterociclilo son alquilo(C1
15 6), F, Cl, Br, I, CF3, Oalquilo, OCF3, fenilo, CN y/o NO2.
Para los fines de la presente invención, “benzocondensado” significa que un anillo de benceno está unido por condensación en otro ciclo.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de 20 fórmula general I. Las sustancias según la invención se preparan de acuerdo
con el siguiente esquema de síntesis:
imagen2
Para preparar los derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos según la invención se somete a reacción boc-prolina con 25 cloroformiato de etilo e hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo THF (tetrahidrofurano). La hidrazida resultante se somete a reacción con un cloruro
de ácido en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, para obtener una diacilhidrazida. Para la ciclación, la diacilhidrazida se combina con un ácido y un reactivo deshidratante, por ejemplo P2O5, CH3SO3H, piridina y/o SOCl2. Después de la ciclación, el grupo protector se disocia y el producto se somete a reacción con un cloruro de ácido o un isocianato, con lo que se obtienen los compuestos de fórmula general I según la invención.
Los derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de fórmula general I según la invención son toxicológicamente inocuos y, en consecuencia, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en medicamentos que contienen al menos un derivado de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]oxadiazol sustituido de fórmula general I según la invención y en caso dado también sustancias auxiliares fisiológicamente tolerables.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para la lucha contra el dolor y para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, incontinencia urinaria, diarrea, prurito, dependencia de alcohol, drogas y/o medicamentos, nauseas y vómitos, como ansiolítico, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido.
La utilización de al menos un derivado de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituido de fórmula general I para la producción de un medicamento para la lucha contra el dolor y para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, incontinencia urinaria, diarrea, prurito, dependencia de alcohol, drogas y/o medicamentos, nauseas y vómitos, como ansiolítico, para aumentar la vigilancia y/o para aumentar la libido, también es objeto de la presente invención.
Los medicamentos según la invención se pueden presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados.
Además de al menos un derivado de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituido de fórmula general I según la invención, los medicamentos según la invención normalmente también contienen otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente tolerables, seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en materiales de vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea también pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos según la invención tiene lugar con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos por los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en A.R. Gennaro (Editores), Remington’s Pharmaceutical Sciences, edición 17, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición de la invención.
La cantidad del compuesto de fórmula general I según la invención correspondiente que se ha de administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos un derivado de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituido de fórmula general I según la invención.
Aunque los compuestos según la invención entran dentro de la amplia fórmula general de la solicitud JP 2001247569, no están mencionados expresamente en ningún lugar dentro de ella y tampoco forman parte de los compuestos preferentes. Los compuestos descritos en dicho documento han de ser adecuados para prolongar axones y por consiguiente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades como trastornos nerviosos diabéticos, neuropatía, nervios cortados, enfermedades que provocan destrucción nerviosa, como ELA o esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson, corea de Huntington o lesiones medulares.
En cambio, en el caso de los compuestos con efecto analgésico según la invención se ha podido demostrar un claro efecto antidepresivo.
Ejemplos
Ejp. nº
Compuesto según la invención
1
4-{5-[1-(4-nitro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
2
3-oxo-3-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]propanoato de etilo
3
4-{5-[1-(2,4,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2il}piridina
4
4-oxo-4-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]butanoato de etilo
5
(2,4-dimetoxifenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]metanona
6
(2-cloropiridin-3-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]metanona
7
7,7-dimetil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1sulfonilmetil]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
8
1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-butanona
9
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-metoxifenil)metanona
10
2-[1-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-5-tiofen-2-il[1,3,4]oxadiazol
11
[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
12
(3-dimetilaminofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
13
2-(3,4-dimetoxifenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]etanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
14
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il}pirrolidin-1-il]-(4-clorofenil)metanona
15
4-{5-[1-(4-cloro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
16
4-{5-[1-(4-metoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2il}piridina
17
isoxazol-5-il-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
18
4-{5-[1-(butano-1-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
19
2-(2-metoxietoxi)-1-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}etanona
20
ciclobutil-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
22
4-{5-[1-(4,5-diclorotiofeno-2-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
23
1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona
24
1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-metoxietanona
25
(2-cloropiridin-4-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
26
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
27
(4-bromofenil)-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
28
metil éster de ácido 5-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin1-il}-5-oxovaleriánico
29
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-[3-(2-clorofenil)-5metilisoxazol-4-il]metanona
30
3-{5-[1-(2,5-dimetoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
31
(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
32
2-fenil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona
33
3-oxo-3-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]propanoato de etilo
34
(3-dimetilaminofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin1-il}metanona
35
acetato de 2-oxo-2-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etilo
Ejp. nº
Compuesto según la invención
36
(4-etoxifenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
37
2-(2,5-dimetoxifenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]etanona
38
3-oxo-3-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]propanoato de metilo
39
(2-etoxifenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
40
3-[5-(1-fenilmetanosulfonil-pirrolidin-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]piridina
41
dimetilamida de ácido 2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1sulfónico
43
{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4trifluorometoxifenil)metanona
44
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-tiofen-2-il-metanona
45
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-o-tolil-metanona
46
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-metoxietanona
47
metil éster de ácido 5-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-5-oxovaleriánico
48
3-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3oxopropanoato de metilo
49
bifenil-4-il-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
50
(2-clorofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
51
(2-cloropiridin-3-il)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
52
1-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-butanona
53
acetato de 1,1-dimetil-2-oxo-2-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin1-il]etilo
54
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-p-tolil-metanona
55
(2,3-dimetilfenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
56
2-ciclopentil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona
57
3-{5-[1-(3-cloro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
58
1-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-pentanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
60
adamantan-1-il-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
61
2-(2-fluorofenil)-5-[1-(2,4,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il][1,3,4]oxadiazol
62
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(2-trifluorometil-fenil)metanona
63
2-[1-(3,4-dimetoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-5-(2-fluorofenil)[1,3,4]oxadiazol
64
acetato de 2-oxo-1-fenil-2-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etilo
65
furan-2-il-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
66
(4-bromofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
67
2-(4-clorofenoxi)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona
68
4-[5-(1-bencilsulfonil-pirrolidin-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]piridina
69
furan-2-il-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
70
1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-pent-4-en-1ona
71
3-{5-[1-(2-cloro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
72
4-{5-[1-(5-clorotiofen-2-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2il}piridina
73
[3-(2-clorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-il]-metanona
74
(5-metilisoxazol-3-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
75
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-pentafluorofenilmetanona
76
etil éster de ácido 4-oxo-4-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin1-il]butírico
77
2-(3-metoxifenil)-5-[1-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2il]-[1,3,4]oxadiazol
78
4-{5-[1-(2,3,5,6-tetrametil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2il}piridina
79
1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-hexanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
80
ciclopentil-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
81
(3-cloro-2-fluorofenil)-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin1-il}-metanona
82
2-[1-(4-cloro-2,5-dimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-5-(4-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol
83
(4-clorofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
84
3-fenil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-propenona
85
(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-il]-metanona
86
3-{5-[1-(2,4-difluoro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
87
2-benciloxi-1-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}etanona
88
(6-cloropiridin-3-il)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
89
3,3-dimetil-1-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1butanona
90
(2-etoxifenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
91
(4-etilfenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
92
(4-bromofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
93
(5-metilisoxazol-3-il)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
94
(2-cloropiridin-4-il)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}-metanona
95
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-nitrofenil)metanona
96
1-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-fenilpropan1-ona
97
(3-clorotiofen-2-il)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}-metanona
98
2-(2-fluorofenil)-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
99
4-{5-[1-(4-butoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
100
ciclopropil-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
101
(2,6-difluorofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
102
(2,5-dimetilfuran-3-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
103
2-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonil]benzoato de metilo
104
2-etil-1-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-butanona
105
(3-difluorometilsulfanil-fenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metano
106
benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
107
3-{5-[1-(tolueno-4-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
108
4-{5-[1-(3-trifluorometil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
109
(4-etoxifenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
110
2-(2-bromofenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etanona
111
[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-trifluorometil-fenil)metanona
112
2-tiofen-2-il-5-[1-(2,4,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
113
1-{4-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonil]fenil}etanona
114
furan-2-il-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
115
(3,5-difluorofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
116
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-nitrofenil)metanona
117
(4-fluorofenil)-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
118
{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-propilfenil)metanona
119
(3,4-difluorofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
120
(5-fluor-2-trifluorometil-fenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
121
2-fenil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
122
[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(3-trifluorometoxifenil)-metanona
123
(4-fluorofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
124
(4-propilfenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
125
2-fenil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-butanona
126
[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)metanona
127
(3-nitrofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
128
2-etil-1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1butanona
129
(5-fluor-2-trifluorometil-fenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]-metanona
130
1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-propilpentan1-ona
131
{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(5-metil-2-fenil2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona
132
[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(2-trifluorometil-fenil)metanona
133
2-(3-metoxifenil)-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona
134
3-{5-[1-(4-trifluorometoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2il}piridina
135
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-furan-2-ilmetanona
136
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-furan-2-ilmetanona
137
(4-metil-3-nitrofenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
138
(4-metoxifenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
139
(2-cloropiridin-4-il)-{2-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}-metanona
140
(3-bromofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
141
2-propil-1-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1pentanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
142
2-(4-clorofenil)-5-{1-[4-(1,1-dimetilpropil)bencilsulfonil]pirrolidin-2-il}[1,3,4]oxadiazol
143
(3-clorofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
144
(3-cloro-4-fluorofenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
145
(2,6-difluor-3-metilfenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]-metanona
146
(3-fluor-4-metilfenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin1-il}-metanona
147
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanona
148
2-tiofen-2-il-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
149
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(3,4-dimetoxifenil)metanona
150
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-etilfenil)metanona
151
(4-terc-butilfenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
152
naft-1-il-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
153
1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-4-penten-1-ona
154
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-propilfenil)metanona
155
1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-fenilpropenona
156
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3,3-dimetil-1butanona
157
2-[1-(4-cloro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
158
adamantan-1-il-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
159
{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-o-tolil-metanona
160
benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
161
(4-nitrofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
162
3-(2-clorofenil)-1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}propenona
163
4-{5-[1-(4-etil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina
Ejp. nº
Compuesto según la invención
164
(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
165
(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
166
(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
167
1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-(3-trifluorometilfenil)propenona
168
(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
169
(2,5-dimetilfuran-3-il)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
170
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(5-fluor-2trifluorometilfenil)-metanona
171
(3-clorofenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
172
(4-clorofenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
173
(2,3-difluorofenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1il}-metanona
174
(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
175
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-etil-1-butanona
176
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-4-penten-1-ona
177
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]pentafluorofenilmetanona
178
(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
179
1-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-4-fenoxi-1butanona
180
[1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il]-{2-[5-(2-fluorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
181
[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-metanona
182
2,2,2-trifluor-1-{7-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1sulfonil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
183
1-[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-metoxietanona
184
(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
185
(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1il]-metanona
186
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-fenoxietanona
187
(2,3-difluor-4-metilfenil)-{2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
188
2-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonil]benzoato de metilo
189
2-bifenil-4-il-5-{1-[4-(1,1-dimetilpropil)bencilsulfonil]pirrolidin-2-il}[1,3,4]oxadiazol
190
3-ciclopentil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-propanona
191
3,3-dimetil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-butanona
192
(2-cloro-4-nitrofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
193
1-[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-(2-metoxietoxi)etanona
194
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-etil-1hexanona
195
1-[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-fenil-1-butanona
196
(2,3-dimetilfenil)-{2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}metanona
197
(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
198
2-(4-clorofenoxi)-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona
199
(2-etoxifenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
200
(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
201
(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
202
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(3,4-diclorofenil)metanona
203
(4-propilfenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
204
(3,4-difluorofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
205
(3-cloro-2-fluorofenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
206
(2-clorofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
207
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-m-tolil-metanona
208
1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-butanona
209
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}piridin-2-ilmetanona
210
[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-trifluorometil-fenil)metanona
211
2-bifenil-4-il-5-[1-(4-cloro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
212
1-[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-fenoxietanona
213
2-fenil-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
214
[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(3-trifluorometoxi-fenil}metanona
215
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-(4-propilfenil)metanona
216
benzoato de 2-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1carbonil]bencilo
217
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-nitrofenil)metanona
218
2-fenoxi-1-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1propanona
219
2-(4-clorofenil)-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona
220
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(2-cloro-5trifluorometilfenil)-metanona
221
(2,3-difluorofenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
222
2-bifenil-4-il-5-[1-(3-cloro-4-fluoro-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol
223
(3,4-difluorofenil)-[2-(5-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
224
1-[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-propil-1pentanona
225
(3-fluor-4-trifluorometil-fenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-metanona
Ejp. nº
Compuesto según la invención
226
(6-cloro-2-fluor-3-metilfenil)-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-metanona
227
(2-fenilciclopropil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
228
(4-bromo-3-metilfenil)-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]metanona
229
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(2,3-dimetilfenil)metanona
230
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(3-clorofenil)metanona
231
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(2,3-difluor-4-metilfenil)-metanona
232
(2-cloro-6-fluorofenil)-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-pirrolidin1-il}-metanona
233
[2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(5-terc-butil-2-metil2H-pirazol-3-il)-metanona
234
{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-(2,3-diclorofenil)metanona
235
(4-etoxifenil)amida de ácido 2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-carboxílico
236
(2,5-diclorofenil)amida de ácido 2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-carboxílico
237
4-fluorobencilamida de ácido 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]pirrolidin-1-carboxílico
238
(2,5-dimetoxifenil)amida de ácido 2-[5-(2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]pirrolidin-1-carboxílico
239
(2,5-dimetoxifenil)amida de ácido 2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-carboxílico
240
(2,5-difluorofenil)amida de ácido 2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-carboxílico
241
(3-cianofenil)amida de ácido 2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-carboxílico
242
(3-cianofenil)amida de ácido 2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2il)pirrolidin-1-carboxílico
243
(3-cianofenil)amida de ácido 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]pirrolidin-1-carboxílico
Ejp. nº
Compuesto según la invención
244
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)amida de ácido 2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol2-il)pirrolidin-1-carboxílico
245
(4-metoxifenil)amida de ácido 2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1carboxílico
246
(4-trifluorometoxi-fenil)amida de ácido 2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol2-il)pirrolidin-1-carboxílico
247
1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-ciclopentil-1propanona
248
1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-pentanona
La preparación de los compuestos según la invención se llevó a cabo de
acuerdo con los procedimientos arriba descritos y se muestra a continuación
detalladamente por medio de los siguientes dos ejemplos:
Ejemplo 247: 1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}3-ciclopentil-1-propanona
Paso 1
imagen1
Una solución de cloroformiato de etilo (10,33 ml) en 20 ml de THF seco
10 se añadió gota a gota, a lo largo de 5 minutos, a una solución agitada y enfriada a -15ºC de boc-(L)-prolina (23,27 g) y 15,07 ml de trietilamina en 250 ml de THF seco. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -15ºC. La mezcla de reacción fría se filtró, el filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 125 ml y después se añadió gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una
15 solución agitada y enfriada (0ºC) de monohidrato de hidrazina en 150 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos a 0ºC y a continuación durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La solución se sometió a decantación para separarla de un aceite blanco lechoso situado en el fondo del matraz y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se utilizó sin
20 ninguna purificación adicional. Rendimiento: 25,63 g.
Paso 2
imagen1
11,42 ml de cloruro de 3-clorobenzoílo en 10 ml de THF seco se añadió gota a gota, a lo largo de 5 minutos, a una solución agitada y enfriada a -15ºC de la hidrazida b (18,6 g) y trietilamina (13 ml) en 180 ml de THF seco. La mezcla se agitó durante otros 20 minutos a -15ºC, 60 minutos a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto crudo marrón aceitoso se sometió a cromatografía en gel de sílice (DCM, 3,75% metanol). Rendimiento: 18,67 g.
Paso 3
imagen3
10
La ciclación se llevó a cabo en dietil éter anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. 6,3 g de SOCl2 se añadieron gota a gota a una solución enfriada a 0ºC de la hidrazida c (15 g) y 8,4 g de piridina en dietil éter seco. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. La sal formada se filtró y el filtrado se
15 concentró a 0ºC. El residuo se disolvió en 500 ml de tolueno y se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno. Dos horas después, la solución se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (dietil éter). Rendimiento 13 g.
Paso 4
imagen1
13 g del derivado de oxadiazol d se disolvieron en 25 ml de DCM. Después de añadir 5 ml de ácido trifluoroacético (Tfa), la mezcla se agitó durante 6 días bajo atmósfera de nitrógeno. Después de otra adición de 10 ml
5 de ácido trifluoroacético, la mezcla de reacción se agitó durante otras 6 horas y a continuación se concentró hasta sequedad. Luego se añadieron 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y 100 ml de DCM y la fase acuosa se extrajo otras dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El producto se utilizó sin
10 ninguna purificación adicional. Rendimiento: 10 g.
Paso 5
imagen1
804 mg del derivado de oxadiazol e se disolvieron en 9 ml de DCM. A una temperatura de -20ºC se añadieron 326 mg de trietilamina y 517 mg de cloruro
15 de 3-ciclopentilpropionilo en 1 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -20ºC y a continuación se concentró hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:2, después Allox básico, acetato de etilo/heptano 1:2). Rendimiento: 170 mg.
20 Ejemplo 248: 1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]pirrolidin-1-il}1-pentanona
Los pasos 1-4 correspondieron a los pasos 1-4 del Ejemplo 247.
Paso 5:
imagen1
1,3 g del derivado de oxadiazol e se disolvieron en 9 ml de DCM. A una temperatura de -20ºC se añadieron 1 g de trietilamina y 620 mg de cloruro de 3
5 valeroílo en 1 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -20ºC y a continuación se concentró hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano 1:2, después Allox básico, acetato de etilo/heptano 1:2). Rendimiento: 181 mg.
Análisis farmacológicos
10 Análisis de la inhibición de la reabsorción de serotonina (inhibición de la reabsorción de 5HT)
Para poder realizar estos estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata. En cada caso se utiliza una, así llamada, fracción “P2”, que se prepara de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker (E.G.
15 Gray y V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Para la reabsorción de 5-HT, estas partículas vesiculares se aíslan de la médula + región del puente de cerebros de ratas macho.
En la literatura se puede obtener una descripción detallada de los métodos (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert 20 (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
A modo de ejemplo se analizaron los siguientes compuestos en cuanto a su inhibición de la reabsorción de 5HT:
25
Tabla 1
Compuesto según el ejemplo nº
Reabsorción de 5HT, % de inhibición
4
72
5
81
6
84
7
64
12
54
13
67
14
69
22
60
30
60
61
50
67
50
84
61
85
61
86
73
92
58
94
50
101
54
109
54
134
55
164
80
165
76
166
78
173
62
174
61
181
62
182
52
Prueba de analgesia en el ensayo Writhing en ratones
El análisis del efecto analgésico se llevó a cabo en ratones mediante el ensayo Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot y
J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). Para ello se utilizaron
ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% 5 (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del 10 cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró solución fisiológica salina. Todas las sustancias se analizaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% inhibición) de la reacción Writhing por medio de una sustancia se calculó de
15 acuerdo con la siguiente fórmula:
Reacciones Writhing en animales tratados
% inhibición 100  x100
Reacciones Writhing en animales control
Para algunas sustancias se calcularon los valores ED50 con un margen de confianza de un 95% de la reacción Writhing mediante análisis de regresión a
20 partir de la disminución de las reacciones Writhing dependiente de la dosis en comparación con grupos de control de fenilquinona analizados paralelamente (programa de evaluación Martens EDV Service, Eckental).
Los compuestos según la invención analizados mostraron un buen efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
25 Tabla 2
Ejemplo
% de inhibición de la reacción Writhing con administración intravenosa de 10 mg/kg
247
33
248
45

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiazol sustituidos de fórmula general I
    imagen1
    5
    en la que
    R1 significa arilo o heteroarilo;
    R2 significa H, SO2R3 o COR4;
    R3 y R4 significan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10),
    10 cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-10), arilo, alquil(C1-6)arilo, heterociclilo, grupos éster de ácidos carboxílicos de 3-10 átomos de C, dimetilamina o NR5R6;
    R5 y R6 significan, independientemente entre sí, H, bencilo o fenilo, estando el bencilo o fenilo en cada caso sustituido de forma simple o 15 múltiple, igual o diferente, con F, Cl, O-alquilo, CN, CF3 u OCF3;
    incluyendo el concepto “alquilo” grupos hidrocarburo acíclicos, saturados o insaturados, ramificados o de cadena lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, estando también incluidos grupos cuya cadena de C está interrumpida por uno o más de los
    20 heteroátomos N, O o S, e incluyendo el concepto “cicloalquilo” grupos hidrocarburo cíclicos que pueden ser saturados o insaturados, estar sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, o en caso dado benzocondensados;
    entendiéndose por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo” y
    25 “cicloalquilo” la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquilarilo, NH-heterociclilo, N(alquilo)2, N(alquil-arilo)2, N-alquil-N-arilo, NO2, OH, grupo ceto, O-alquilo, O-arilo, O-alquil-arilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)arilo, C(=O)alquil(C1-6)arilo, C(=O)heterocicilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-alquilarilo, C(=O)NH2, C(=O)NHalquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilarilo)2, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
    R1 significa arilo o heteroarilo; siendo arilo igual a fenilo no sustituido o sustituido con F, Cl, O-alquilo o fenilo, y siendo heteroarilo igual a piridinilo o tienilo;
    R2 significa H, SO2R3 o COR4;
    R3 y R4 significan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-10), alquil(C1-6)cicloalquilo(C3-10); fenilo, bencilo o naftilo no sustituido, sustituido de forma simple o sustituido de forma múltiple, igual
    o diferente, con fenilo, NO2, alquilo(C1-6), cuya cadena de átomos de C en caso dado está interrumpida por uno o más de los heteroátomos N, O o S, preferentemente por O, O-alquilo, CO2-alquilo, C(=O)alquilo(C1-6), CH2OC(=O)C6H5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 o (C=O)CH3; alquil(C1-6)arilo, heterociclilo, grupos éster carboxílicos de 3-10 átomos de C, dimetilamina o NR5R6; donde
    alquilo(C1-10) representa metilo, propilo, butilo, butenilo, isobutilo, pentilo, pent-3-ilo, hept-3-ilo, hept-4-ilo, 2,2-dimetilpropilo, CH2OCH3 o CH2O(CH2)2OCH3;
    cicloalquilo(C3-10) representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, adamantan-1-ilo o 2-fenilciclopropilo;
    alquil(C1-6)cicloalquilo(C3-10) representa CH2-ciclopentilo, (CH2)2ciclopentilo o 7,7-dimetil-1-metil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
    alquil(C1-6)arilo representa 3,4-dimetoxifenilo-CH2, 4-clorofenoxi-CH2, fenil-CH=CH, bencil-OCH2, fenil-(CH2)2, 2-bromofenil-CH2, 1-fenilpropilo, 2-clorofenil-CH=CH, 3-trifluorometil-fenil-CH=CH, fenoxi-CH2, fenoxi(CH2)3 o fenoxi-CH(CH3);
    heterociclilo representa piridinilo, isoxazol, tienilo, furanilo, triazol, benzooxadiazol, tiadiazol, pirazol o isoquinolina, no sustituido o sustituido
    de forma simple o múltiple, igual o diferente, con Cl, alquilo(C1-6), fenilo,
    que a su vez no está sustituido o está sustituido de forma simple o
    múltiple, igual o diferente, con Cl o alquilo(C1-6), CF3, C(=O)CF3 o SCH3;
    los grupos éster carboxílicos de 3-10 átomos de C representan
    5
    CH3OC(=O)CH2
    CH3OC(=O)(CH2)3
    CH3CH2OC(=O)CH2
    CH3CH2OC(=O)(CH2)2
    CH3C(=O)OCH2
    10
    CH3C(=O)OC(CH3)2 o
    CH3C(=O)OCH(C6H5).
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque
    R1 significa fenilo, bisfenilo-4-ilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2
    15
    fluorofenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo o tiofen-2-ilo;
    R2 significa H, SO2R3 o COR4;
    R3 y R4 significan, independientemente entre sí, CH3CH2OCO(CH2)2-, 2,4
    dimetoxifenilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 7,7-dimetil-1-metil
    biciclo[2.2.1]heptan-2-ona, 3-dimetilamino-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5
    20
    dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 4,5-diclorotiofen-2-ilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4
    clorofenoxi-metilo, C6H5CH=CH-, 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilo, 2,4
    difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etoxifenilo, 4
    trifluorometoxifenilo, 2,5-bis-trifluorometil-fenilo, 1-fenil-5-propil-1H-pirazol
    4-ilo, 3-metoxifenilo, 2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 4-trifluorometil
    25
    sulfanil-fenilo, 2,2,2-trifluor-1-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etanona o
    NR5R6;
    R5 y R6 significan, independientemente entre sí, H o 3-metoxifenilo, 4
    metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5
    difluorofenilo, 4-fluorobencilo, 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 4
    30
    trifluorometoxi-fenilo o 3-cianofenilo.
  4. 4.
    Derivado de 2-pirrolidin-2-il-[1,3,4]-oxadiaxol sustituido según la
    reivindicación 1 del grupo que incluye:
    etil éster de ácido 4-oxo-4-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1
    il]butírico
    5
    (2,4-dimetoxifenil)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]
    metanona
    (2-cloropiridin-3-il)-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]
    metanona
    7,7-dimetil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-sulfonilmetil]
    10
    biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
    (3-dimetilamino-fenil)-[2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]
    metanona
    2-(3,4-dimetoxifenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]
    etanona
    15
    [2-(5-bifenil-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-(4-clorofenil)-metanona
    4-{5-[1-(4,5-diclorotiofeno-2-sulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2
    il}piridina
    3-{5-[1-(2,5-dimetoxi-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}
    piridina
    20
    2-(2-fluorofenil)-5-[1-(2,4,6-trimetil-bencilsulfonil)pirrolidin-2-il]-[1,3,4]
    oxadiazol
    2-(4-clorofenoxi)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]
    etanona
    3-fenil-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il]-propenona.
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