BRPI0615201A2 - derivado de indol ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um derivativo de (indol-3-il) heterociclo, e, mÉtodo de tratamento da dor - Google Patents

Abstract

DERIVATIVO DE INDOL OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM DERIVATIVO DE (INDOL-3-IL)HETEROCICLO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DA DOR. A invenção refere-se a derivados de indol, tendo a fórmula geral (1), em que A, X~1~, X~2~, X~3~, Y, R~1~, R~2~, R~3~ e R~4~ são como definidos nas reivindicações, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a composições farmacêuticas compreendendo-os e ao uso de ditos derivados de indol no tratamento da dor.

Description

"DERIVATIVO DE INDOL OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DEUM DERIVATIVO DE (INDOL-3-IL)HETEROCICLO, E, MÉTODO DETRATAMENTO DA DOR"

A presente invenção refere-se a derivados de indol, acomposições farmacêuticas compreendendo-os e ao uso destes derivados deindol em terapia, especialmente no tratamento da dor.

O tratamento da dor é com freqüência limitada pelos efeitoscolaterais de medicação atualmente disponível. Para dor moderada a severa,são empregados largamente opióides. Estes agentes são baratos e eficazes,porém ressentem-se de efeitos colaterais sérios e potencialmente ameaçadoresda vida, mais notavelmente depressão respiratória e rigidez muscular. Alémdisso, as doses de opióides que podem ser administradas são limitadas pelanáusea, êmese, constipação, prurido e retenção urinária, com freqüênciaresultando em pacientes escolhendo receber controle da dor sub-ótimo em vezde sofrer destes efeitos colaterais penosos. Além disso, estes efeitos colateraiscom freqüência resultam em pacientes requerendo hospitalização prolongada.

Os opióides são altamente aditivos e são medicamentos programados emmuitos territórios. Há, portanto, uma demanda por novos analgésicos quetenham um melhorado perfil de efeito colateral, comparado com os produtosatualmente usados, em doses equi-analgésicas.

Acumula-se evidência de que os agonistas de canabinóidestêm potencial como agentes analgésicos e antiinflamatórios. Dois tipos dereceptores de canabinóides estão implicados, o receptor de canabinóides CB1,que é principalmente localizado em células imunes (Howlett, A.C. et al,International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of CannabinoidReceptors. Pharmacol. Rev. 54, 161-202, 2002). Embora o receptor CB2tenha estado implicado na modulação da resposta imune e antiinflamatóriados canabinóides, os agonistas do receptor de canabinóides, especialmenteaqueles atuando no receptor CB1, foram sugeridos como úteis no tratamentoda dor (vide Iversen, L. e Chapman, V. Current Opinion in Pharmacology 2,50-55, 2002 e referências ali)

WIN 55.212, o sal de mesilato de (R)-(+)-[2,3-diidro-5-metil-[(morfolinil)-metil]pirrolo [1,2,3 -de] -1,4-benzoxazinil] -(1 -naftalenil)metanonafoi descrito na Patente U.S. 4.939.138 (Sterling Drug Inc.) como um agenteanalgésico. O composto é o protótipo de aminoalquilindóis (Eissenstat, M.A.et al, J. Med. Chem. 38, 3094- 3105, 1995), que são agonistas do receptor decanabinóides CB1, que podem, produzir antinocicepção com equivalenteeficácia da morfina em modelos animais de dor aguda, dor inflamatóriapersistente e dor neuropática.

Aspectos estruturais chave de aminoalquilindóis, tendopropriedades canabimiméticas (Adam, J. e Cowley, P. Expert Opin. Ther.Patents, 12, 1475-1489, 2002) são um substituinte de aminoalquila naposição-1 do componente indol e um outro substituinte volumoso na posição-3 do anel indol, tais como exemplificados por um grupo aroíla dosaminoalquilindóis descritos na Patente U.S. No. 4.939.138 (Sterling DrugInc.) e no mais recente WO 02060447 (University of Connecticut) ou por umamido-grupo substituído dos compostos descritos no WO 01558869 (Bristol-Myers Squibb). Recentemente, derivados de l-(aminoalquil)indol, tendo umanel oxadiazol-5-ila substituído na posição-3, foram descritos em WO0236590 (Amrad Operations PTY Ltd.) como moduladores do receptor decanabinóides e úteis como agentes analgésicos.

No WO 04000832 (Akzo Nobel N.V.) são descritos derivadosde l-[(indol-3-il)carbonil]piperazina como agentes analgésicos que modulamo receptor de canabinóides. Permanece a necessidade de agonistas decanabinóides com melhoradas propriedades, tais como aumentadasolubilidade em água, para uso como agentes terapêuticos.

Para este fim, a presente invenção fornece derivados de indoltendo a fórmula geral I

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fórmula I

em que

A representa um anel heterocíclico aromático de 5 membros,em que Xi, X2 e X3 são independentemente selecionados de N, O, S e CR;

R, quando presente, é H, halogênio ou (CM )alquila; Y é CH2,

O, S ou S02;ri é (Ci.4)alquila, (Ci.4)alquilóxi, CN ou halogênio;R2 é H ou (Ci.4)alquila; ou

R2 junto com R3 e os átomos de carbono e nitrogênio a queeles são ligados formam um anel de 4-7 membros;

sendo opcionalmente substituídos por OH, (C1^alquiloxi, (Cl-4)alquiltio,(C1 -4)alquilsulfonila, CO-NR5R6, CO-OR7, CN ou halogênio;R4 é CO-NR5R6, CO-OR7, SO2-R8, SO2-NR9R10, ou CO-R11;

ou R4 é (Cr3)alquila, substituída por CO-NR5R6, CO-OR7,SO2-Rg, SO2-NR9R10, NH-CO-

R11, NH-SO2-R12, ou dois grupos OH; e opcionalmente aindasubstituído por OH; ou

R4 junto com R3 e o N a que eles são ligados formam um anelde 4-8 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionadode O, S e SO2, o anel sendo substituído por CH2-OH, CO-NR13R14, CO-OR7,SO2-R8, SO2-NR9R10, NH-CO-R11 ou NH-SO2-R12; ou o anel Rjng sendo

R3 é H, (C1.6)alquila ou (C3.7)cicloalquila, os grupos alquilasubstituído por (Cl-3)alquila, substituída por NH-CO-Rn ou NH-SO2-RniRs,quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmente substituída por OH, (Ci_4)alquilóxi ou CONR7R8;

R6, quando presente, é H ou (Ci_4)alquila; ou R6 junto com R5e o N a que eles são ligados formam um anel de 4-8 membros, opcionalmentecontendo um outro heteroátomo selecionado de O, S e SO2, o anel sendoopcionalmente substituído por OH;

R7, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila;

R8, quando presente, é (Ci_4)alquila ou (C3.7)Cicloalquila,opcionalmente substituída por OH ou (Ci.4)alquilóxi;

R9, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (Ci_4)alquilóxi;

R10, quando presente, é H ou (Ci^)alquila;

R11, quando presente, é H ou (Ci_4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (Ci_4)alquilóxi;

Ri2, quando presente, é (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (Ci_4)alquilóxi;

Ri3, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH3 (Ci.4)alquilóxi ou CONR7R8;

R14, quando presente, é H ou (Ci_4)alquila; ou

Ri4 junto com o átomo C a que o grupo CO-NRi3Ri4 é ligadoforma um anel-espiro de 5- ou 6- membros; com a condição de que, quando Yfor SO2, R4 pode ainda representar H, (Ci.6)alquila ou (C3.7)Cicloalquila, osgrupos alquila sendo opcionalmente substituídos por OH, (Ci_4)alquilóxi, (Q.4)alquiltio, (Ci.4)alquilsulfonila, CN ou halogênio; ou R3 junto com R4 e the Na que eles são ligados pode formar um anel de 4-8 membros opcionalmentecontendo um outro heteroátomo selecionado de O, S e SO2 o anel sendoopcionalmente substituído por OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, como agonistas do receptor de canabinóides CB1, que podem serusados no tratamento da dor, tais como, por exemplo, dor peri-operativa, dorcrônica, dor neuropática, dor de câncer e dor e espasticidade associadas comesclerose múltipla.

Na definição dos derivados de indol de Fórmula I, um maisamplo escopo é definido por meio de uma condição no caso de Y ter osignificado de SO2. Esta condição refere-se à descrição anterior de derivadosde indol relacionados, para os quais Y é CH2, O ou S, no Pedido de PatenteInternacional EP05/050833 (AKZO NOBEL N.V.), depositado em 28 defevereiro de 2005.

O anel A heterocíclico aromático de 5 membros, como usadona definição de Fórmula I, representa um anel heterocíclico aromático de 5membros, que contém 1 - 3 heteroátomos selecionados de N, Oe S. Istosignifica que pelo menos um de X1, X2 e X3, usado para definir o heterocicloA, não pode ser CR. Heterociclos representativos A são aqueles derivados detiofeno, furano, tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol e seus isômeros, incluindoisotiazol, isotiadiazol, isoxazol e isoxadiazol. Heterociclos preferidos A são1,2,4-oxadiazol (X1 é N, X2 é O, X3 é N), 1,3,4-oxadiazol (X1 é N, X2 é N, X3é O), 1,2,4-tiadiazol (X1 é N, X2 é S, X3 é N) e tiazol (X1 é S, X2 é CR, X3 é N).

A expressão (Ci.4 )alquila como usada na definição de FórmulaI, significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado, tendo 1-4 átomosde carbono, como butila, isobutila, butila terciária, propila, isopropila, etila emetila.

A expressão C]-C6alquila igualmente significa um grupoalquila ramificado ou não ramificado, tendo 1-6 átomos de carbono, comohexila, pentila, butila, isobutila, butila terciária, propila, isopropila, etila emetila. A expressão (C3.7)Cicloalquila significa um grupo cicloalquila tendo3-7 átomos de carbono, como cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila eciclopropila.Nas expressões (Ci_4 )alquilóxi, (C1.4 )alquiltio e (C1.4 )alquilsulfonila, (C]-4)alquila tem o significado como definido acima.

A expressão halogênio significa F, Cl, Br ou I.

Na definição de Fórmula I, R2 junto com R3 e e os átomos decarbono e nitrogênio a que eles são ligados pode formar um anel de 4-7membros. Exemplos de tais anéis saturados são azetidini-2-ila, pirrolidin-2-ila, piperidin-2-ila e azepin-2-ila.

Na definição de Fórmula I, R4 junto com R3 e o N a que elessão ligados pode formar um anel de 4-8 membros, opcionalmente contendoum outro heteroátomo selecionado de O, S e SO2. Exemplos de tais anéis sãopirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, azepin-l-ila, morfolin-4-ila e tiomorfolin-4-ila. Preferidos são pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila e morfolin-4-ila.

Na definição de Fórmula I, R6 junto com R5 e o N a que elessão ligados pode formar um anel de 4 - 8 membros, opcionalmente contendoum outro heteroátomo selecionado de O, S e SO2. Exemplos de tais anéis sãopirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, azepin-l-ila, morfolin-4-ila e tiomorfolin-4-ila. Preferida é morfolin-4-ila.

Na definição dos derivados de indol de Fórmula I pode havermúltiplas ocorrências dos substituintes R5, R6, R7 e R8. Para cada ocorrência,o significado é independentemente selecionado dos significados comodefinidos para cada um dos substituintes.

Há uma preferência para os derivados de indol de acordo coma Fórmula I, em que R, quando presente, é Η; Y é CH2, O ou SO2; R2 é H; ouR2 junto com R3 e o átomo de carbono aque eles são ligados forma um anel de5 membros. Mais preferidos são os compostos de acordo com a Fórmula I, emque o heterociclo A é 1,2,4-oxadiazol (X1 é N, X2 é O, X3 é Ν), 1,2,4-tiadiazol(X1 é N, X2 é S, X3 é N), tiazol (X1 é S, X2 é CR, X3 é N) ou 1,3,4-oxadiazol(X1 é N, X2 é N, X3 é O). Mais preferidos são os compostos em que oheterociclo A representa 1,2,4- oxadiazol (X1 é N, X2 é O, X3 é N) ou 1,2,4-tiadiazol (Xj é Ν, X2 é S, X3 é N), especialmente assim quando R3 for (Q.6)alquila opcionalmente substituída por OH e R4 é SO2-Re ou (Ci_3) alquila,substituída por CO-NR5Ri; ou quando R4, junto com R3 e o N a que eles sãoligados, formar um anel de 6-membros, o anel sendo substituído por CO-NRj3R14.

Derivados de indol especificamente preferidos são:

7-cloro-3-[(5- {[4-(N-metil)carboxamido]piperidin-1 -il}metil)-([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(1,1 -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil-lH-indol;

- 7-cloro-3-[(5-{4-[(N-{2-hidróxi} etil)carboxamido]piperidin-1 -il }metil)-([ 1,2,4] oxadiazol-3 -il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol;

7-cloro-3-[(5-{[N-(carboxamido)metil]-N-metilamino}metil)-([l,2,4] oxadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol;

- 7-cloro-3 -({5 - [(N- {[N-(carboxamido)metil] carboxamido } metil)-N-metil-amino]metil} -[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil -1 H-indol;

7-cloro-3 -( { 5 - [(N- {[N-(2-hidroxietil)] carboxamido } metil)-N-metil-amino]metil}-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol;

- 7-cloro-3 -( { 5 - [(N- { 2-hidróxi} etil)-(N-{ metilsulfonil} )amino]metil} -([ 1,2,4] -tiadiazol-3 -il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol;

- 7-etil-3-[(5-{4-[(N-{2-hidróxi}etil)carboxamido]piperidin-1 -il}metil) -([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os derivados de indol da invenção podem ser preparados prométodos conhecidos na técnica de química orgânica em geral.Os derivados de (indol-3-il) heterociclo de Fórmula I podem,por exemplo, ser preparados dos compostos de Fórmula II, em que L é umgrupo de partida, tal como um grupo de halogênio ou alquilsulfonato, pordeslocamento nucleofílico do grupo de partida por uma amina de fórmulaNHR3R4. Os compostos de fórmula II, em que L é um grupo alquilsulfonato,podem ser preparados dos compostos de fórmula II, em que L é hidróxi, porreação com um haleto de alquilsulfonila, na presença de uma base, tal comotrietilamina. Os (indol-3-il) heterociclos de Fórmula I, podem ser preparadosdos compostos de fórmula III por aminação redutiva, utilizando-se uma aminade fórmula NHR3R4, na presença de um agente redutor, tal comotriacetoxiboroidreto de sódio.

que L é hidróxi, podem ser inter-convertidos com compostos de fórmula III,por oxidação e redução, utilizando-se agentes de oxidação e reduçãoadequados, como descrito em Burke D. S., Danheiser, R. L. Handbook ofReagents for Organic Synthesis: Oxidising and Reducing agents (Wiley:Nova Iorque, 1999). Igualmente, os compostos de fórmula II, em que L éhidróxi e R2 é hidrogênio, podem ser preparados dos compostos de FórmulaIV, em que R]5 é hidrogênio ou (Ci_4)alquila, por redução utilizando-seagentes de redução adequados.

É bem sabido na técnica que os compostos de fórmula II, em

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Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III ouFórmula IV podem ser preparados dos compostos de Fórmula V a FormulaXII inclusive, empregando-se métodos bem conhecidos na técnica paraconstruir anéis heterocíclicos. Tais métodos são descritos na referência geralKatritzky, A.R.: Comprehensive heterocyclic chemistry (First Edition,Pergamon Press, 1984, vide especialmente o Volume 4, Parte 3, Five-membered rings with one oxygen, sulfur or nitrogen atom e Volume 6, Parte4B, Five-membered rings with two ou more oxygen, sulfur or nitrogen atoms).

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Os compostos de Fórmula V a Formula XII inclusive, em queRI, R2, L e Y têm os significados como anteriormente definidos e R15 é H ou(Ci-C4)alquila, podem ser preparados pelos procedimentos da literatura oumodificações dos procedimentos da literatura conhecidos das pessoas hábeisna técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula VI podem serpreparados de compostos de fórmula V, ou seus derivados ativados, porreação com amônia em um solvente adequado. Os compostos de fórmula VIIpode ser preparados dos compostos de fórmula VI empregando-se reagentesde tionação, tais como pentassulfeto de fósforo ou reagente de Lawesson.Alternativamente, os compostos de fórmula VII podem ser preparados doscompostos de fórmula VIII, por reação com tioacetamida em um solvente, talcomo dimetilformamida. Os compostos de fórmula VIII podem serpreparados dos compostos de fórmula VI por desidratação, por exemplo,empregando-se anidrido trifluoroacético, na presença de uma base, tal comotrietilamina.

Os compostos de fórmula X podem ser preparados doscompostos de fórmula IX por reação com hidroxilamina em um solventeadequado.

Os compostos de fórmula XI, em que L é NH2, podem serpreparados dos compostos de fórmula V ou seus derivados ativados, porreação com ânion cianeto, para formar uma oxoacetonitrila, seguido porredução da nitrila em uma amina primária, empregando-se um agente redutor,tal como gás hidrogênio, na presença de um catalisador, tal como paládiosobre carvão vegetal.

Os compostos de fórmula XII podem ser preparados decompostos de fórmula VIII por reação com hidroxilamina em um solventeadequado.

Os compostos de fórmula V e os compostos de fórmula XIpodem ser preparados por acilação dos compostos de fórmulaXIII. Por exemplo, os compostos de Fórmula V, em que R8 é hidrogênio,podem ser preparados por acilação dos compostos de Fórmula XIII,empregando-se anidrido trifluoroacético em um solvente, tal comodimetilformamida, seguido por hidrólise usando-se hidróxido de sódio aquosoem uma elevada temperatura. Os compostos de Fórmula XI, em que L é cloro,podem ser preparados por acilação dos compostos de Fórmula XIII,empregando-se cloreto de cloroacetila, na presença de uma base, tal comopiridina. Os compostos de Fórmula IX podem ser preparados dos compostosde Fórmula XIII por formilação, por exemplo, usando-se reação de Vilsmeier(para uma recapitulação, vide Jutz, C. Adv. Org. Chem. 9, pt. 1, 225-342, 1976).

Alternativamente, os compostos de Fórmula V podem serpreparados dos compostos de Fórmula XIV empregando-se os procedimentosdescritos por Wijngaarden et al, (J. Med. Chem. 36, 3693-3699, 1993) ouHwu et al, (J. Org. Chem. 59, 1577-1582, 1994) ou modificações destesprocedimentos.

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Os compostos de Fórmula XIII podem ser preparados porprocedimentos da literatura ou modificações dos procedimentos da literaturaconhecidos daquelas pessoas hábeis na técnica. Por exemplo, os compostos deFórmula XIII podem ser preparados por alquilação dos compostos de FórmulaXV, por tratamento com uma base, tal como hidreto de sódio, seguido porreação com um agente alquilante de Fórmula XVI, em que Y tem osignificado como definido antes e L é um grupo de partida, tal como grupohalogênio ou alquilsulfonato. Os compostos de Fórmula XV podem serobtidos de fontes comerciais, preparados pelos procedimentos da literatura oumodificações dos procedimentos da literatura conhecidos daquelas pessoashábeis na técnica. Alternativamente, os compostos de Fórmula XIII podem serpreparados dos compostos de Fórmula XIV empregando-se a síntese de indolde Fischer ou suas modificações (Chem. Rev. 69, 227-250, 1969).

Os compostos de Fórmula XIV podem ser preparados porprocedimentos da literatura ou modificações dos procedimentos da literaturaconhecidos daquelas pessoas hábeis na técnica.

Os compostos de Fórmula I, Formula II, Formula III ouFormula IV podem alternativamente ser preparados dos compostos deFórmula XVII, empregando-se reações de acoplamento catalisadas por metalde transição, como descrito na referência geral Hegedus, L. S. TransitionMetals in the Synthesis of Complex Organic Molecules (Segunda Edição,University Science: Sausalito 1999).

Por exemplo, os compostos de Fórmula III podem serpreparados por reação dos compostos de Fórmula XVII, em que Y1 éhalogênio, com os compostos de Fórmula XVIII, em que Y2 é um ácidoborônico ou um éster de ácido borônico, empregando-se uma reação Suzuki(Chem. Rev. 95, 2457-2483, 1995) ou uma modificação dela.

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Os compostos de Fórmula XVII e os compostos de FórmulaXVIII podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados pelosprocedimentos da literatura ou modificações dos procedimentos da literaturaconhecidos daquelas pessoas hábeis na técnica. Por exemplo, os compostos deFormula XVII em que Y1 é bromo podem ser preparados por bromação de umcomposto de Fórmula XIII, empregando-se bromo em um solvente tal comodimetilformamida. Será observado por aqueles hábeis na técnica que onitrogênio do indol pode ser temporariamente protegido durante astransformações descritas acima, usando-se um grupo de proteção, tal comoum grupo arilsulfonila, para ser desprotegido e alquilado em um estágioposterior da síntese. Será ainda observado que tais grupos de proteção podemser usados para modificar a estabilidade dos intermediários e a reatividade doanel indol em relação aos eletrófilos. Grupos de proteção adequados sãodescritos em Kocienski, P. J.: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart; NovaIorque, 1994.A pessoa hábil igualmente observará que vários derivados de(indol-3-il) heterocíclicos de fórmula I podem ser obtidos por apropriadasreações de conversão de grupos funcionais correspondendo a certos dossubstituintes R3 e R4. Por exemplo, os compostos de fórmula I em que R3 ouR4 é um grupo alquila Cl a C6 linear, ramificado ou cíclico, opcionalmentesubstituído por hidroxila, (Ci_4)alquilóxi, (Ci.4)alquiltio, (Ci^)-alquilsulfonila,CO-OR7, CONRsRç, halogênio ou ciano, podem ser preparados pela reação deum composto de Fórmula I em que R3 ou R4 é hidrogênio com um haleto decl a C6 alquila ou um haleto de alquila Cl a Ç6 funcionalizado, na presençade uma base, tal como carbonato de potássio. Os compostos de Fórmula I emque R4 é CONR5R6 ou COOR7 ou CORn podem ser preparados pela reaçãode um composto de Fórmula I em que R4 é hidrogênio com um Cloreto de Cla C4 acila, ou isocianato de anidrido ou um cloreto de Cl a C4 acilafuncionalizado, na presença de uma base, tal como trietilamina.

Os compostos de Fórmula I em que R4 é SO2Rs podem serpreparados pela reação de um composto de Fórmula I em que R4 é hidrogêniocom um Cl a C4 ou C3 a Cl alquila ou cicloalquila, cloreto de sulfonila ouum alquil cloreto de sulfonila Cl a C4 funcionalizado, na presença de umabase, tal como trietilamina.

Os compostos de Fórmula I em que R4 é SO2NR9R10 podemser preparados pela reação de um composto de Fórmula I em que R4 éhidrogênio com sulfamida ou um cloreto de sulfamoíla funcionalizado, napresença de uma base, tal como piridina.

Os derivados de indol de Fórmula I e seus sais podem conterpelo menos um centro de quiralidade e existirem, portanto, comoestereoisômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros. A presenteinvenção inclui os estereoisômeros supracitados dentro de seu escopo e cadaum dos enantiômeros ReS individuais dos compostos de fórmula I e seussais, substancialmente livres, isto é, associados com menos do que 5%,preferivelmente menos do que 2%, em particular menos do que 1% do outroenantiômero e misturas de tais enantiômeros em quaisquer proporções,incluindo as misturas racêmicas contendo quantidades substancialmenteiguais dos dois enantiômeros.

Métodos de síntese assimétrica ou separação quiral, por meiodos quais os estereoisômeros puros são obtidos, são bem conhecidos natécnica, p. ex., síntese com indução quiral ou começando de substratos quiraiscomercialmente disponíveis, ou separação de estereoisômeros, por exemplo,empregando-se cromatografia em meios quirais ou por cristalização com umcontra-íon quiral.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidostratando-se uma base livre de um composto de fórmula I com um ácidomineral, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácidosulfórico, ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, ácido ascórbico,ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico,ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácidoacético e ácido metano sulfônico.

Os compostos da invenção podem existir em formas nãosolvatadas bem como em solvatadas com solventes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadassão consideradas equivalentes às formas não-solvatadas para fins da invenção.

A presente invenção provê ainda composições farmacêuticascompreendendo um derivativo de indol, de acordo com a fórmula geral I, ouum seu sal, em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e,opcionalmente, outros agentes terapêuticos. O termo "aceitável" significa sercompatível com os outros ingredientes da composição e não nocivos a seusreceptores. As composições incluem, p. ex., aquelas adequadas paraadministração oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, epidural, intratecal,intramuscular, transdérmica, pulmonar, local ou retal e similares, todas emformas de dosagem unitária para administração. Uma via de administraçãopreferida é a via oral.

Para administração oral, o ingrediente ativo pode serapresentado como distintas unidades, tais como tabletes, cápsulas, pós,granulados, soluções, suspensões e similares. Para administração parenteral, acomposição farmacêutica da invenção pode ser apresentada em recipientes dedose unitária ou de multi-doses, p. ex., líquidos para injeção em quantidadespredeterminadas, por exemplo, em frascos e ampolas selados e podemtambém ser armazenadas em uma condição secada por congelamento(liofilizada), requerendo somente a adição de veículo líquido, p. ex., água,antes do uso.

Misturado com tais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, p.ex., como descrito na referência padrão, Gennaro, A.R. et al, Remington: TheScience and Practice of Pharmacy (20a. Edição, Lippincott Williams &Wilkins, 2000, vide especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), oagente ativo pode ser comprimido em unidades de dosagem sólida, tais comopílulas, tabletes ou ser processadas em cápsulas, supositórios ou emplastros.Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis, o agente ativo pode seraplicado como uma composição fluida, p. ex., como preparação para injeção,na forma de uma solução, suspensão, emulsão ou como uma pulverização, p.ex., uma pulverização nasal.

Para produzir unidades de dosagem sólida, o uso de aditivosconvencionais, tais como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos esimilares, é contemplado. Em geral, qualquer aditivo farmaceuticamenteaceitável que não interfiram com a função dos compostos ativos pode serusado. Veículos adequados com que o agente ativo da invenção pode seradministrado como composições sólidas incluem lactose, amido, derivados decelulose e similares, ou misturas deles, usados em quantidades adequadas.Para administração parenteral, as suspensões aquosas, soluções salinasisotônicas e soluções injetáveis estéreis podem ser usadas, tais comopropileno glicol ou butileno glicol.

A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, comoaqui antes descrita, em combinação com material de embalagem adequadapara dita composição, dito material de embalagem incluindo instruções parauso da composição para o uso como aqui antes descrito.

Os derivados de indol da invenção foram constatados seremagonistas do receptor CB1, como determinado em um ensaio de repórter CB1,utilizando-se células CHO. Os métodos para determinar a ligação do receptor,bem como a atividade biológica in vitro de moduladores do receptor decanabinóides são bem conhecidos na técnica. Em geral, o receptor expresso écontatado com o composto a ser testado e a ligação, estimulação ou inibiçãode uma resposta funcional é medida.

Para medir uma resposta isolada funcional, o DNAcodificando o gene do receptor CB1, preferivelmente o receptor humano, éexpresso em células hospedeiras adequadas. Uma tal célula poderia ser acélula de ovário de hamster chinês, porém outras células são tambémadequadas. Preferivelmente, as células são de origem mamífera.

Os métodos para construir as linhagens celulares expressandoCB1 recombinante são bem conhecidos na técnica (Sambrook et al, MolecularCloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ColdSpring Harbor, última edição). A expressão do receptor é obtida pelaexpressão do DNA codificando a proteína desejada. As técnicas para ligaçãode seqüências adicionais e construção de sistemas de expressão adequados sãotodas, atualmente, bem conhecidas na técnica. Partes do ou todo o DNAcodificando a proteína desejada podem ser construídos sinteticamenteempregando-se técnicas de fase sólida padrão, preferivelmente incluindosítios de restrição para facilidade de ligação. Elementos de controleadequados para transcrição e translação da seqüência de codificação incluídapodem ser providos para as seqüências de codificação de DNA. Como é bemsabido, são agora disponíveis sistemas de expressão que são compatíveis comuma larga variedade de hospedeiros, incluindo hospedeiros procarióticos, taiscomo bactérias e hospedeiros eucarióticos, tais como levedura, células deplantas, células de insetos, células mamíferas, células aviárias e similares.

As células expressando o receptor são então contatadas com ocomposto de teste, para observar a ligação ou estimulação ou inibição de umaresposta funcional.

Alternativamente, membranas de células isoladas, contendo oreceptor de CBl (ou CB2) expresso, podem ser usadas para medir a ligaçãodo composto.

Para medição da ligação compostos radioativa oufluorescentemente rotulados podem ser usados. A sonda de canabinóidesradiorrotulada mais largamente usada é [3H]CP55940, que temaproximadamente igual afinidade para os sítios de ligação CBl e CB2. Aatividade do agonista CBl funcional pode ser medida determinando-se aresposta do segundo mensageiro, tal como, por exemplo, medição dasmudanças mediadas pelo receptor em trajetos de cAMP ou MAPcinase.Assim, tal método envolve expressão do receptor CBl na superfície da célulade uma célula hospedeira e exposição da célula ao composto de teste. Aresposta do segundo mensageiro é então medida. O nível do segundomensageiro será reduzido ou aumentado, dependendo do efeito do compostode teste sobre a ligação ao receptor.

Além da adição direta, p. ex., dos níveis de cAMP na célulaexposta, podem ser usadas células que, além da transfecção com o DNAcodificando o receptor, são também transfectadas com um segundo DNAcodificando um gene repórter, cuja expressão correlaciona-se com a ativaçãodo receptor. Em geral, a expressão do gene repórter poderia ser controlada porqualquer elemento de resposta reagindo com os níveis de mudança dosegundo mensageiro. Genes repórteres adequados são, p. ex., LacZ5 fosfatasealcalina, luciferase vagalume e proteína de fluorescência verde. Os princípiosde tais ensaios de transativação são bem conhecidos na técnica e sãodescritos, p. ex., em Stratowa, C, Himmler, A. e Czernilofsky, AP., Curr.Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Para selecionar compostos agonistas ativosno receptor CBl o valor EC50 deve ser < IO"5 M, preferivelmente < IO"7 M.

Os compostos podem ser usados como agentes analgésicos notratamento da dor, tal como, por exemplo, dor peri-operativa, dor crônica, dorneuropática, dor de câncer e dor e espasticidade associadas com esclerose múltipla.

Os agonistas de canabinóides da invenção também seriamusados potencialmente no tratamento de outros distúrbios, incluindo esclerosemúltipla, espasticidade, inflamação, glaucoma, náusea e êmese, perda deapetite, perturbações do sono, distúrbios respiratórios, alergias, epilepsia,enxaqueca, distúrbios cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos,ansiedade, lesão cerebral traumática e acidente vascular cerebral.

Os compostos poderiam também ser usados em conjunto comoutros medicamentos, por exemplo, medicamentos analgésicos, tais comoopióides e medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs),incluindo inibidores seletivos de COX-2.

Os compostos da invenção podem ser administrados ahumanos em quantidade suficiente e por um tempo suficiente para aliviar ossintomas. Ilustrativamente, os níveis de dosagem para humanos pode ser nafaixa de 0,001 - 50 mg por kg de peso corporal, preferivelmente em umadosagem de 0,02 - 20 mg por kg de peso corporal.

A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.

Métodos Gerais

Reações de microondas foram realizadas usando-se umEmrys Optimizer™ (Personal Chemistry), a menos que de outro modo citado.

Cromatografia de coluna flash foi preparada sobre gel de sílica- Cromatografia líquida de elevada pressão semi-preparativa(HPLC semi-prep. foi realizada usando-se os métodos resumidos abaixo:

Método (i): Waters Xterra (RP 18,5 μπι) 30 mm χ 100 mm; 10- 100% acetonitrila-água através de um gradiente de 25 minutos; 25 ml/min;0,1% de tampão de ácido trifluoroacético; detecção por UV a 254 nm.

Método (ii): Waters Xterra (RP 18,5 μπι) 30 mm χ 100 mm;- 100% acetonitrila-água através de um gradiente de 25 minutos; 25ml/min; 5 mM tampão de bicarbonato de amônio, ajustado a pH 10 comamônia; detecção por UV a 254 nm.

As constantes de acoplamento 1H NMR são dadas em Hz.

Preparação de intermediários

L Intermediário de tetraidropiran-4-ilmetil éter do ácidotolueno-4-sulfônico

Cloreto de p-toluenossulfonila (29,8 g, 157 mmol) foi adicionadoem porções a uma mistura de tetraidro-2H-piran-4-il-metanol (20,0 g, 172mmol) e piridina (25,2 ml, 313 mmol) em diclorometano (200 ml). A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 17 h, em seguida esfriada rapidamentecom ácido clorídrico aquoso (2 M; 100 ml). As camadas foram separadas e acamada aquosa extraída com diclorometano (2 χ 100 ml). As camadas orgânicasforam combinadas e concentradas in vácuo. Recristalização de diclorometano: n-heptano (5:1) propiciou tetraídro-piran-4-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico. Os licores mãe foram ainda purificados por cromatografia de colunade gel de sílica eluindo com 50% de diclorometano em n-heptano para produzirmais uma quantidade de tetraídro-piran-4-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico (produção total 41,6 g, 154 mmol).

II: Intermediário de 1,1 -dioxo-hexaídro-1 -tiopiran-4-ilmetiléster do ácido tolueno-4-sulfônico

Etapa A: Tetraídro-tiopiran-4-carbonitrila

Uma mistura de tetraídro-tiopiran-4-ona (75 g, 646 mmol) eisocianeto de toluenossulfonilmetila (138,6 g, 710 mmol) em dimetoxietano(2,5 1) foi esfriada a 0°C e uma solução de terc-butóxido de potássio (145 g,1,29 mol) em terc-butanol (1,3 1) adicionada em gotas. A mistura foi entãopermitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 h antes da diluiçãocom dietiléter (3 1), lavagem com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 1,5 1) esecagem sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente in vácuo forneceutetraidro-tiopiran-4-carbonitrila como um óleo marrom pálido (88,3 g, 646mmol).

Etapa B: Acido tetraídro-tiopiran-4-carboxílico

Uma solução de tetraídro-tiopiran-4-carbonitrila (646 mmol)em etanol (600 ml) foi adicionada em uma porção a uma mistura rapidamenteagitando de hidróxido de sódio (258,4 g, 6,46 mol) em água (1,1 1). A misturafoi então aquecida a 90°C por 2 h, esfriada a 0°C e o pH ajustado a 2 comsolução de ácido clorídrico concentrada. O etanol foi então removido in vácuoe a suspensão extraída para dentro de diclorometano (3 χ 11). Os extratosorgânicos combinados foram então secados sobre sulfato de magnésio eevaporados in vácuo para fornecer ácido tetraídro-tiopiran-4-carboxílicocomo um sólido marrom (96, g, 646 mmol).

Etapa C: (Tetraídro-tiopiran-4-il)metanol

Uma solução de complexo de borano dimetilsulfeto (73,5 ml,775 mmol) em tetraidrofurano anidro (1,5 1) foi tratada em gotas durante 15min com uma solução de ácido tetraídro-tiopiran-4-carboxílico (646 mmol)em tetraidro anidro (300 ml). A mistura foi então aquecida a 70°C por 2 h,esfriada à temperatura ambiente e extinta por adição em gotas de água até aefervescência cessasse. Uma outra parte de água (500 ml) foi entãoadicionada e o tetraidrofurano removido in vácuo. O resíduo foi entãoacidificado com solução de ácido clorídrico diluída e extraído emdiclorometano (3 χ 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram entãosecadas sobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo para fornecer(tetraídro-tiopiran-4-il)-metanol como um óleo marrom (90,2 g, 646 mmol).

Etapa D: (1,1 -dioxo-hexaídro-1 -tiopiran-4-iQ-metanol

Uma solução de periodato de sódio (304 g, 1,42 mol) em água(3 1) foi tratada com uma solução de (tetraídro-tiopiran-4-il)-metanol emmetanol (1,7 1) e a mistura foi aquecida a 60°C por 3 h. Periodato de sódio (10g) foi então adicionado e o aquecimento continuado por mais 1 h antes daremoção de todos os voláteis in vácuo. O resíduo granular resultante foi entãoagitado com sucessivas porções de dietil éter (2 χ 500 ml), diclorometano (2 χ500 ml) e 50% (v/v) de diclorometano em metanol (2 χ 500 ml). O resíduoremanescente foi então tratado com uma contínua extração, empregando-sediclorometano por 18 h e o solvente combinado com as extrações de solventeanteriores, secado sobre sulfato de sódio e evaporado in vácuo para fornecer(1,1 -dioxo-hexaídro-1 -tiopiran-4-il)-metanol como um óleo laranja (106,2 g,646 mmol), que se cristalizou em repouso.

Etapa E: IJ-dioxo-hexaídro-l-tiopiran-4-ilmetil éster doácido tolueno-4-sulfônico

Uma solução de (l,l-dioxo-hexaídro-l-tiopiran-4-il)-metanol(105 g, 640 mmol), piridina (155 ml, 1,92 mol) e 4-dimetilaminopiridina (2,5g, 20,5 mmol) em clorofórmio (1,5 1) foi tratada em porções com cloreto de p-toluenossulfonila (244 g, 1,28 mol) durante 15 min. A mistura foi agitada por72 h, lavada com água (2 χ 1 1), solução de cloreto de sódio saturada (1 1) esecada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi removido in vácuo e oresíduo oleoso agitado com 60% (v/v de n-heptano em acetato de etila, parafornecer um sólido marrom na filtragem. Este foi dissolvido no diclorometanomínimo, passado através de uma almofada de celite eluindo com acetato deetila (4 1). O solvente foi então removido in vácuo até que o volume dasolução fosse 750 ml e n-heptano (1,5 1) adicionado. A suspensão resultantefoi então filtrada para fornecer o composto do título como um sólido arenoso(130 g, 408 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.80-2.00 (3H, m), 2.07-2.15 (2Η, m), 2.46 (s, 3Η), 2.90-3.09 (m, 4Η), 3.90 (2Η, d, J 6.3), 7.36 (2H, d,J 8.1) e 7.78 (2H, d, J 8.2).

Exemplo 1

Sal cloridreto de 7-Cloro-3-f(5-rN-(morfolin-l-ilcarboxamido)metill aminometil)-(T 1,2,41-tiadiazol-3-il))-1 -ítetraidropiran-4-iPinetil-lH-indol

Etapa A: Ácido 7-Cloro-1 H-indol-3-carboxílico

Uma solução de 7-cloroindol (7.1 g, 47.0 mmol) indimetilformamida (60 ml) foi esfriada a 5°C sob nitrogênio e anidridotrifluoroacético (7,6 ml, 54,0 mmol) foi adicionado durante 10 min,mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 5 - 10°Cpor 2 h, então vertida dentro de água (600 ml). A suspensão resultante foiagitada por 15 min e o precipitado de 7-cloro-3-[(trifluorometil)carbonil]-lH-indol foi filtrado, lavando-se com água até a neutralidade. O sólido úmido foisuspenso em hidróxido de sódio aquoso 4 M (500 ml) e aquecido ao refluxocom agitação por 1 h. A mistura foi esfriada e lavada com dietil éter (2 χ 100ml). A fase aquosa foi então acidificada com pH 1 usando-se ácido clorídrico5 M e o precipitado fino resultando filtrado, lavado com água à neutralidade esecado para propiciar ácido 7-cloro-l H-indol-3-carboxílico como um sólidorosa (7,5 g, 38,0 mmol).

Etapa B: Ácido 1 -(Tetraidropiran-4-i0metil-7-cloro-1 H-indol-3-carboxílico

Em uma solução de ácido 7-cloro-l H-indol-3-carboxílico (7.5g, 38.0 mmol) em dimetilformamida (100 ml) at IO0C sob nitrogênio foiadicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 3,1 g, 76,0mmol) em porções durante 10 min, mantendo-se a temperatura abaixo de15°C. O banho de esfriamento foi removido e a suspensão agitada por 90 min.Tetraidropiran-4-ilmetiléster do ácido tolueno-4-sulfônico (14,6 g, 53,0mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50°C com agitação por 6 h.Dimetilformamida foi removida por evaporação e o resíduo foi dissolvido emágua (500 ml). A emulsão foi lavada com diclorometano (2 χ 100 ml). A faseaquosa foi acidificada a pH 1 usando-se ácido clorídrico 5 M e o precipitadofiltrado, lavado com água à neutralidade e secado para propiciar ácido 1-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (15,0 g, 51,0 mmol)como um sólido branco.

Etapa C: Amida do ácido l-ÍTetraidropiran-4-i0metil-7-cloro-1 H-indol-3 -carboxí Iico

Cloreto de oxalila (9,0 ml, 102 mmol) foi adicionado em gotasem uma mistura de ácido l-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (15,0 g, 51,0 mmol) e diclorometano (300 ml) sob esfriamentodom água gelada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambientepor 18 h. Diclorometano e cloreto de oxalila em excesso foram removidos porevaporação e o resíduo obtido foi misturado com diclorometano (300 ml).Solução de amônia aquosa (200 ml) foi adicionada, seguido por carbonato depotássio (13,5 g, 102 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h. Oprecipitado foi filtrado e secado para propiciar amida do ácido 1-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico amida (8,0 g, 27,0mmol) como um sólido branco. O filtrado remanescente foi lavado com água(2 χ 100 ml), secado sobre sulfato de sódio, e concentrado in vácuo, parapropiciar amida do ácido l-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (5,0 g, 17,0 mmol) como um sólido marrom.

Etapa D: 7-Cloro-3-(Tl ,3,41-oxatiazol-2-on-5-ilV 1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma suspensão de amida do ácido l-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-l H-indol-3-carboxílico (8,0 g, 27,0 mmol) em tetraidrofurano(100 ml) foi adicionado cloreto de clorocarbonilsulfenila (4,7 ml, 55,0 mmol)e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3 h e permitida esfriar. Oprecipitado foi filtrado e secado para fornecer 5-(l-tetraidropiran-4-il) metil-7-cloro-l H-indol)-[1,3,4]-oxatiazol-2-ona (5,3 g, 15,0 mmol) como um sólidobranco. O filtrado foi concentrado in vácuo, e sólido resultante foi lavado com5% de etil acetato em n-heptano, em seguida secado para deixar 7-cloro-3-([ 1,3,4]-oxatiazol-2-on-5-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil- lH-indol (2,6 g, 7,0mmol) como um sólido rosa.

Etapa E: 7-Cloro-3- ( ( 5-etilcarboxilato 1-(T1,2.41 tiadiazol-3-il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma suspensão de 7-cloro-3-([l,3,4]-oxatiazol-2-on-5-il)-1 -(tetraidro-piran-4-il)metil-1 H-indol (0,79 g, 2,0 mmol) in m-xileno (10 ml)foi adicionado etilcianoformiato (2,2 ml, 23 mmol) e a reação submetida airradiação de microondas a 180°C por 15 min, empregando-se um EmrysOptimizer EXP™. A reação foi repetida dez vezes na mesma escala,combinada e o solvente removido in vácuo para fornecer 7-cloro-3-({5-etilcarboxilato} -([ 1,2,4]tiadiazol-3-il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol(7,1 g, 17 mmol) como um sólido branco.

Etapa F: 7-Cloro-3-(í5-hidroximetil)-(TL2,41tiadiazol-3-il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma solução esfriada (banho de gelo/metanol) de 7-cloro-3 -({5 -etilcarboxilato } -([ 1,2,4] tiadiazol-3 -il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol (7,1 g, 17,0 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) e metanol (80 ml) foiadicionado boridreto de sódio (1,9 g, 50,0 mmol) em porções. A reação foiagitada por 18 h e então extinta com ácido clorídrico 1 M (20 ml). O metanole tetraidrofurano foram removidos in vácuo e diclorometano (200 ml) e 2Mácido clorídrico (50 ml) foram adicionados. Os orgânicos foram separados elavados com salmoura (50 ml), secados sobre sulfato de sódio e o solventeremovido in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna flash, eluindo com 20% - 50% (v/v) etilacetato em n-heptano parafornecer 7-cloro-3-( { 5-hidróximetil} -([ 1,2,4]tiadiazol-3-il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (3,6 g, 10,0 mmol) como um sólido rosa claro.Etapa G: 3-Cl-(tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro- lH-indol^-iO-Çll tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico

Em uma solução esfriada (banho de gelo/metanol) of 7-cloro-3 -( { 5 -hidróximetil} -([ 1,2,4]tiadiazol-3 -il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol (3,6 g, 10,0 mmol) in diclorometano (150 ml) foi adicionado cloreto demetanossulfonila (0,97 ml, 12,0 mmol) e trietilamina (2,6 ml, 20,0 mmol)seqüencialmente. A reação foi permitida esfriar por lhe então vertida em umfunil separador. Os orgânicos foram lavados com solução de carbonato desódio 5% aquosa (2 χ 100 ml), salmoura (1 χ 100 ml), secados sobre sulfatode sódio e o solvente removido in vácuo para propiciar 3-(l-{tetraidropiran-4-il}metil-7-cloro-lH-indol-3-il)-[l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácidometanossulfônico (4,6 g, 10,0 mmol) que foi usado sem mais purificação.

Etapa H: 7-Cloro-3-((5-ΓΝ-ímorfolin-1 -ilcarboxamido)metil1aminometil)-('ri,2,41-tiadiazol-3-il))-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol

Em uma solução de 3-(l-{tetraidropiranp4-il}-metil-7-cloro-lH-indol-3-il)-[l,2,4,]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico(0,20 g, 0,45 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (4 ml) foi adicionadocloridreto de 2-amino-(l-morfolin-4-il)etanona (0,98 g, 0,54 mmol) ecarbonato de potássio (0,90 g, 0,68 mmol). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 18 h. A reação foi diluída com diclorometano (8ml) e filtrada através de um tubo giga Strata™ SCX de 5 g. O tubo foi lavadocom metanol e então eluído com amônia 2 M em metanol. A solução deamônia metanólica foi evaporada para propiciar o composto do título (115mg, 0,23 mmol) com a base livre. A base livre (0,04 g, 0,08 mmol) foidissolvida em diclorometano e cloreto de hidrogênio (solução 2 M em dietiléter; 1,0 ml, 2,0 mmol) foi adicionado, a mistura foi concentrada in vácuo erecristalizada por 30% (v/v) de diclorometano em dietiléter para propiciar ocomposto do título, (0,02 g, 0,037 mmol), como um sal cloridreto 1:1. EsIMS:m/z 490,3 [M+H]+.Exemplo 2

Sal cloridreto de (+/-)-7-Cloro-3-[(5- (2-carbóxipirrolidin-1 -il} metil)-([1,2,41 -tiadiazol-3 -il)1-1-(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

3 -(1 - {tetraidropiran-4-il} metil-7-cloro-1 H-indol-3 -il)-[l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (Exemplo 1; Etapa1G; 0,08 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml). DL-prolina (0,1 g,0,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida a irradiação de microondaspor 20 min a 150°C. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC semi-prep.(Método i) para propiciar o composto do título, (0,005 g, 0,009 mmol), como umsal do ácido 1:1 trifluoroacético. EsIMS: m/z 461,0 [M+H]+.

Exemplo 3

Sal cloridreto de 7-Cloro-3-r(5-(4-espiror(2-pirrolidinonaV3-ill piperidin-1 -il)metil)-([1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

3 -(1 - {tetraidropiran-4-il} metil-7-cloro-1 H-indol-3 -il)-[l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (Exemplo 1; Etapa1G; 0,10 g, 0,23 mmol) foi dissolvido l-metil-2-pirrolidinona (1 ml) ecloridreto de 4-espiro-[3-(2-pirrolidinona)]piperidina (0,21 g, 1,1 mmol) ecarbonato de potássio (0,30 g, 2,3 mmol) foi adicionado e a mistura foisubmetida a irradiação de microondas por 5 min at 100°C. A mistura foifiltrada através de um tubo giga Strata(TM) SCX de 5 g. O tubo foi lavadocom metanol e então eluído com amônia 2 M em metanol. Purificado porHPLC semi-prep. (Método ii) para propiciar o composto do título, (0,03 g,0,062 mmol), como a base livre. EsIMS: m/z 500,0 [M+H]+.

Exemplo 3A

Sal cloridreto de (SV7-Cloro-3-r(5-([((N-carboxamido)metil)2-carboxamida]pirrolidin-1 -il)metil)-(T 1,2,41-tiadiazol-3-il) 1 -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

7-Cloro-3-[(5-{ [({N-carbóxi}metil)-2-carboxamida] pirolidin-1 -il}metil)-([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il)]- l-(tetraidropiran-4-il)metil- ΙΗ-indol foipreparado de acordo com o método do Exemplo 3 empregando-se H-Pro-Gly-OH em vez de cloridreto de 4-espiro-[3-(2-pirrolidinona)]piperidina. 7-Cloro-3 - [(5~ {[({N-carbóxi} metil)-2-carboxamida]pirolidin-1 -il} metil)-( [1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (35 mg, 0,068 mmol) foidissolvido em diclorometano, cloreto de oxalila foi adicionado (0,012 ml,0,14 mmol) e a reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente.Diclorometano e cloreto de oxalila em excesso foram removidos porevaporação e o resíduo obtido foi misturado com diclorometano (10 ml).Solução de amônia aquosa foi adicionada e a reação foi agitada por 1 h. Amistura foi transferida para um funil separador e lavada com água (2x10 ml),secada com sulfato de sódio e concentrada in vácuo. Purificada por HPLCsemi-prep. (Método ii) para propiciar o composto do título, (0,008 g, 0,015mmol), como a base livre. EsIMS: m/z 517,2 [M+H]+, [a]D22 +1,7° (c=0,60mg/ml em metanol).

Exemplo 4

Sal cloridreto de (RV7-Cloro-3-IT5-{r3-N-acetilaminolpirrolidin-1 -il)metilV(ri ,2,41-tiadiazol-3-iD1-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

3 -(1 - {tetraidropiran-4-il} metil-7-cloro-1 H-indol-3 -il)-[l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (Exemplo 1; Etapa1G; 100 mg, 0,227 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e 3(R)-(+)-acetamidopirrolidina (0,145 g, 1,14 mmol) foi adicionada e a mistura foisubmetida a irradiação de microondas por 3 min at IOO0C. A reação foi entãodiluída em diclorometano e transferida para um funil separador, lavada comsolução de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi secada com sulfatode magnésio. A mistura foi filtrada através de um tubo giga Strata™ SCX de5 g. O tubo foi lavado com metanol e então eluído com amônia 2 M emmetanol. O solvente foi removido in vácuo para propiciar o composto dotítulo (70,1 mg, 0,148 mmol). EsIMS: m/z: 474,0 [M+H], [cx]D22 +28,8°(c=2,60 mg/ml em metanol).

Exemplo 4A

Sal cloridreto de 7-Cloro-3-[(5-{2-(R)-hidroximetil]pirrolidin-l-il}metil)-([l,2,4-tiadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol,

O composto do título foi preparado seguindo-se o método doExemplo 4 e purificado de acordo com HPLC (Método ii), empregando-se L-(+)-prolinol em vez de 3-acetamidopirrolidina. EsIMS: m/z: 447,0 [M+H]

Exemplo 5

Sal do ácido trifluoroacético de 7-Metóxi-3 - ΓΓ5 - (IYN-carboxamido)metil1metilamino)metilV(T 1,2,41-tiadiazol-3-iDl -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-metóxi-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetila éster do ácido metanossulfônico (106 mg, 0,25 mmol),preparado de acordo com o método do Exemplo 1 empregando-se 7-metóxiindol em vez de 7-clorindol, foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) etransferido para dentro de um frasco de microondas. Cloridreto de N-metilglicina amida (53 mg, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (174 mg, 1,26mmol) foram adicionados e a mistura de reação submetida a irradiação demicroondas a 150°C for 30 min empregando-se um Emrys Optimizer EXP™.A base livre foi purificada por HPLC semi-prep. (Método i) para propiciar ocomposto do título como um sal do ácido trifluoroacético 1:1 (17,4 mg, 0,03mmol). EsIMS: m/z 452,1 [M+Na]+, 429,8 [M+H]+

Exemplo 6

Sa]_cloridreto_de_7-Cloro-3-IT5-{N-r2-metilsulfonamido] etilenoamino) metil Γ(Τ 1,2.41 =tiadiazol-3 -ilYI -1 -ftetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Uma mistura de 3-[7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-il]-([l,2,4]-tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico(Exemplo 1; Etapa 1G; 44 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (55 mg,0,4 mmol) e sal cloridreto de N- (metanosulfonamido)etilenodiamina (35 mg,0,20 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) /acetonitrila (2 ml) foi submetida airradiação de microondas a 160°C por 10 min. A mistura de reação foi filtradaatravés de um tubo giga Strata™ SCX de 5 g. O tubo foi lavado com metanole então eluído com amônia 2 M em metanol. A solução de amônia metanólicafoi concentrada in vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna eluindo com 67-100% (v/v) acetato de etila em n-heptano, emseguida 10% (v/v) metanol in acetato de etila para fornecer a base livre docomposto do título. A formação de sal cloridreto foi conseguida pela adiçãode cloreto de hidrogênio (solução 1 M em dietil éter; 1 ml) em uma soluçãoda base livre em dietil éter (5 ml). A mistura foi concentrada in vácuo parapropiciar o composto do título como um sal cloridreto 1:1 (10 mg, 0,022mmol). EsIMS: m/z 506,0 [M+Na]+, 484,4 [M+H]+.

Exemplo 6A

Sal_cloridreto_de_7-α0Γ0-3-Γ(5-(Γ(Ν-carboxamido)metillaminolmetil)-(ri.,2,41-tiadiazol-3-il)l-l-(tetraidropiran-4-iOmetil-lH-indol

O composto do título foi preparado seguindo-se o método doExemplo 6, empregando-se cloridreto de glicinamida em vez de sal cloridreto de N-(metanosulfonamido)etilenodiamina. EsIMS: m/z 442,1 [M+Na]+, 420,0 [M+H]+.

Exemplo 7

7-Cloro-3-r{5-r(N-(2-metóxi)etin-(N-{metilsulfonil I )amino1metil)-C Γ1,2,41 -tiadiazol-3-iOV 1 -(tetraidropiran-4-iDmetil-lH-indol

A mistura de 3-[7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-il]-([l,2,4]-tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (Exemplo 1:Etapa 1G: 60 mg, 0,14 mmol) e 2-metoxietilamina (41 mg, 0,54 mmol) emtetraidrofurano (2 ml) foi submetida a irradiação de microondas a 160°C for10 min. A mistura de reação foi filtrada através de um tubo giga Strata™ SCXde 5 g. O tubo foi lavado com metanol e então eluído com amônia 2 M emmetanol. A solução de amônia metanólica foi concentrada in vácuo e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 0-10%(v/v) metanol in acetato de etila para fornecer 7-cloro-3-[(5-{[N-(2-metoxietil)amino]metil})-([l,2,4]-tiadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (58 mg, 0,14 mmol). A mistura of 7-cloro-3-[(5-{[N-(2-metoxietil)amino]metil})-([l,2,4]-tiadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (58 mg, 0,14 mmol), trietilamina (17 mg, 0,17 mmol) e cloreto demetanossulfonila (19 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada emtemperatura ambiente por 18 h. A quantidade em excesso de cloreto demetanossulfonila foi extinta com metanol (0,5 ml) e a mistura foi purificadapor cromatografia de coluna eluindo com 33-67% (v/v) de acetato de etila emn-heptano para fornecer o composto do título (37 mg, 0,074 mmol). EsIMS:m/z 521,0 [M+Na]+, 499,1 [M+H]+.

Exemplo 7A

7-Cloro-3-r(5-(r(N-(carboxamido)metini-(,N-(2-metoxietilsulfonil)) aminoImetilXT 1,2,41 -tiadiazol-3-ilYl-l-(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

O composto do título foi preparado seguindo-se o método doExemplo 7, empregando-se 7-cloro-3-[(5-{N-[(carboxamido)metil]amino } metil)-( [ 1,2,4] -tiadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol,(Exemplo 6A) e cloreto de 2-metoxietanossulfonila em vez de cloreto demetanossulfonila. EsIMS: m/z 564,0 [M+Na]+, 542,0 [M+H]+.

Exemplo 8

Sal cloridreto de 7-Cloro-3-r(S-(N-r(2-sulfonamidoV2-metoxietill etilenoamino)metil>(T 1,2,41-tiadiazol-3-il) 1 -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

Em uma solução de N-(2-terc-butoxicarbonil)-etilenodiamina(0,63 ml, 4,00 mmol) e trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol) em diclorometano(10 ml) foi adicionado cloreto de 2-metoxietanossulfonila (761 mg, 4,80mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Amistura de reação foi dividida entre diclorometano e água. A camada aquosafoi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuopara obter-se N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-metoxietanossulfonamida.

A mistura de N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-metoxietanossulfonamida e 5N HCl (8 ml) em metanol (8 ml) foi agitada emtemperatura ambiente por 2 h, em seguida a 5 0°C por 1 h, e concentrada invácuo para obter-se sal cloridreto de N-(2-aminoetil)-2-metoxietanossulfonamida. A base livre do composto do título foi preparadaseguindo-se o método do Exemplo 6 empregando-se 3-[7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-il]-([l ,2,4]-tiadiazol-5-ilmetil éster doácido metanossulfônico e sal cloridreto de N-(2-aminoetil)-2-metoxietanossulfonamida. A base livre bruta obtida do composto do título foipurificada por LCMS prep. para propiciar o sal do ácido trifluoroacético docomposto do título. EsIMS: m/z 528,0 [M+H]+.

Exemplo 9

Sal do ácido cloridreto de 7-Εΐΐ1-3-Γ(5-(ΓΝ-(carboxamido)metill-N-metilamino ImetiD-C Γ1,2,41-tiadiazol-3-ilVI-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-etil-lH-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (30 mg, 0,07 mmol)preparado de acordo com Exemplo 1, empregando-se 7-etilindol em vez de7-cloroindol, foi dissolvido em diclorometano seco (1 ml) em um frasco demicroondas de 5 ml e carbonato de potássio foi adicionado (70 mg, 0,51mmol) seguido por hidrocloreto de N-metil glicina amida (26 mg, 0,21mmol). A mistura é aquecida em um forno de microondas a IOO0C por 3min. Após esfriar até à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entreágua e diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com água,secada sobre sulfato de magnésio e evaporada in vácuo. O óleo bruto foipré-purificado em uma coluna SCX de 2 g e em uma coluna de isolutobaseada em Si de 2 g, eluindo com 50%-100% (v/v) de acetato de etila emn-heptano. A base livre foi convertida em seu sal cloridreto dissolvendo-aem diclorometano seco e adicionado-se uma solução 2 M de HCl em éter,para propiciar o composto do título: (7,9 mg, 0,017 mmol). EsIMS: m/z428,1 [M+H]+.

Exemplo 10

sal cloridreto de r+/-)-7-Etil-3-r(5-(r3-metilsulfoninpirrolidin-1 -il| metilH 1,2,41-tiadiazol-3-ilYI-1 -ftetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

3-( 1 -tetraidropiran-4-il)metil-7-etil-1 H-indol-3-il)-([ 1,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (60 mg, 0,14 mmol)preparado de acordo com Exemplo l_empregando-se 7-etilindol em vez de7-cloroindol, foi dissolvido em diclorometano seco (1 ml) em um frascode microondas de 5 ml seguido por (+/-)-3-(metilsulfonil)pirrolidina (104mg, 0,7 mmol). A mistura foi aquecida em um forno de microondas aIOO0C por 3 min (tempo de retenção fixo ligado). Após esfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano, emseguida lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. Apósevaporação à secura, o produto bruto foi purificado em uma coluna deisoluto baseada em Si 2 g, eluindo com 50% - 100% (v/v) de etil acetadoem n-heptano. As frações contendo o produto foram combinadas,evaporadas à secura e ainda purificadas sobre uma coluna SCX Strata™de 2 g. A base livre é convertida em seu sal cloridreto, dissolvendo-a emdiclorometano seco e adicionando-se uma solução 2M de HCl em éter,para propiciar o composto do título: (8,0 mg, 0,015 mmol). EsIMS: m/z489,1 [M+H]+.Exemplo IOA

7-Etil-3-r(5-{4-nSf-{2-hidroxiletil)carboxamido1piperidin-l-iümetilX 1,2,41-tiadiazol-3-il)l-1 -(tetraidropirano-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo1, empregando-se 3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-etil-lH-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico em vez de 3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-cloro-lH-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetiléster e 4-[({2-hidróxi}etil)-carboxamido] piperidina em vez de cloridreto de2-amino-1 -morfolin-4-il-etánona. EsIMS: m/z 512,3 [M+H]+.

Exemplo 11

C+/-)-7-Etil-3-IY5-( r2-hidroximetillmorfolin-4-il Imetil)-(T1,2,4~l-tiadiazol-3-iD"l- l-(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-etil-lH-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (60 mg, 0,14 mmol) édissolvido em acetonitrila seca (1,5 ml) em um frasco de microondas de 5 mlseguido por sal do ácido trifluoroacético de (+/-)-2-hidroximetilmorfolina(207 mg, 0,9 mmol), carbonato de potássio (200 mg, 1,47 mmol) e iodeto depotássio (150 mg; 0,9 mmol). A mistura é aquecida em um forno demicroondas a 160°C por 5 min. Após esfriar até à temperatura ambiente, amistura é evaporada à secura e o resíduo dividido entre diclorometano e água.

A fase aquosa é separada, lavada novamente com água, e a fase orgânica é emseguida secada sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura. O produtobruto é purificado em uma coluna de Isoluto baseada em Si de 2 g, eluindocom 50%-100% (v/v) de acetato de etila em n-heptano. As frações contendo oproduto são combinadas, evaporadas à secura e ainda purificadas através deuma coluna SCX de 2 g. A base livre é convertida em seu sal cloridretodissolvendo-a em diclorometano seco e adicionando-se uma solução 2M deHCl em éter, para propiciar o composto do título: (44,3 mg, 0,09 mmol).

EsIMS: m/z 457,4 [M+H]+.O método do Exemplo 5 foi ainda usado para preparar osseguintes compostos empregando-se aminas alternativas em vez de cloridretode N-metil glicina amida, um tempo de reação de 5 min em vez de 30 min, epurificação de acordo com o método do Exemplo 10.

Exemplo 12

7-Etil-3-rr5-|N-r4-fcarboxamido)metil1piperidin-l-inmetilV(T1,2,41-tiadiazol-3-il)1-(tetraidropiran-4-i0metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-se amida doácido piperidino-4-N-metil carboxílico. EsIMS: m/z 482,1 [M+H]+.

Exemplo 12A

7-Etil-3-IT 5-í IY S)-(metilcarboxilato)metil 1 -N-Q-Iiidroximetinmetilamino Vmetil Vm,2,41-tiadiazol-3-il)1-l-(,tetraidropiran-4-il)metil-IH-indol.

O composto do título foi preparado empregando-se (S)-N-metil-serina. EsIMS: m/z 473,0 [M+H]+.

Exemplo 12B

7-Etil-3 - IY5 - (ΓΝ-(2,3 -diidroxipropiDlmetilamino) metil V(,n,2,41-tiadiazol-3-il)l-l-('tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol

O composto do título foi preparado empregando-se N-metil-N-(2,3-diidroxipropil)amina EsIMS: m/z 445,4 [M+H]+.

Exemplo 13

Sal de cloridreto de ÍSV7-Cloro-3-IY5-(r3-N-(2-hidroxietincarboxamidolpiperidin-l-inmetil)-(ri,2,41-tiadiazol-3-il)l-l-0,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil-1 H-indol

Etapa A: 7-Cloro-1 - \( 1,1 -dioxoexaidrotiopiran-4-inmetil 1 -1 H-indol

Uma solução de 7-clorindol (45 g, 296 mmol) indimetilformamida (450 ml) foi tratada em porções com hidreto de sódio(dispersão de 60% em óleo mineral; 17,8 g, 444 mmol). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 30 minutos. l,l-dioxo-hexaidro-l-tiopiran-4-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico (95,45 g, 300 mmol) foi em seguidaadicionado em porções durante 15 minutos e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 72 h. A reação foi extinta com água (2 L) e oprecipitado filtrado, lavado com água (3 χ 300 ml) e secado para propiciar ocomposto do título como um sólido incolor (79 g, 266 mmol).

Etapa B: Ácido 7-Cloro-1 -IYl, 1 -dioxo-hexaidrotiopiran-4-iPmetil 1-1 H-indol-3-carboxílico

Uma solução de l-[(l,l-dioxoexaidrotiopiran-4-il)metil]-7-cloro- lH-indol (79 g, 266 mmol) em dimetilformamida (800 ml) foi esfriadaem um banho de acetona / gelo sob nitrogênio e anidrido trifluoroacético(74,3 ml, 532 mmol) foi adicionada em gotas, mantendo-se a temperaturaabaixo 5°C. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente comagitação durante 2 h, e então rapidamente esfriada com água (3 L). Oresultante 7-cloro-1 -[(1,1 -dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-3-[(trifluorometil)-carbonil]-lH-indol precipitado foi filtrado, lavado com água(3 χ 700 ml). O sólido úmido foi suspenso em etanol (500 ml), 4 M hidróxidode sódio aquoso (500 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxocom agitação por 2 h. A mistura foi esfriada e o etanol removido in vácuo.

Agua (500 ml) e n-heptanos (200 ml) foram adicionados e a misturaacidificada a pH 2 com ácido clorídrico aquoso 5 Μ. A suspensão foi filtrada,lavada com água (3 χ 500 ml) e secada para propiciar o composto do títulocomo um sólido marrom claro (70 g, 205 mmol).

Etapa C: 7-Cloro-I-IYlJ-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil 1 -1 H-indol-3 -carboxamida

Uma solução de ácido 7-cloro-1-[( 1,1-dioxo-hexaidrotiopiran-4il)metil]-lH-indol-3-carboxílico (70 g, 205 mmol) em tetraidrofurano (750ml) foi esfriada a O0C sob nitrogênio e cloreto de oxalila (23 ml, 266 mmol)foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por16 h, os componentes voláteis evaporados in vácuo e o resíduo suspenso emdiclorometano. A mistura resultante foi adicionada lentamente (durante 3minutos) a uma mistura esfriada (O0C) hidróxido de amônio (33% solução emágua, 750 ml) e carbonato de potássio (56,5 g, 410 mmol). A suspensãobifásica resultante foi agitada por 1 h. O diclorometano foi em seguidaremovido in vácuo e o pH ajustado a 8-9 com ácido clorídrico aquoso. Asuspensão foi em seguida filtrada, lavando-se com água (2 χ 300 ml), n-heptanos (2 χ 300 ml) e dietil éter (2 χ 300 ml) e secada para propiciar ocomposto do título como um sólido colorido arenoso (66,5 g, 195 mmol).

Etapa D: 7-Cloro-I-IYhl-dioxo-hexaidrotiopiran-4-iQmetil 1 -3-(Tl,3,41-oxatiazol-2-on-5-il)-lH-indol

A mistura of 7-cloro-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-lH-indol-3-carboxamida (10,0 g, 29,3 mmol) eclorocarbonilsulfenilcloreto (5,05 ml, 60,9 mmol) em tetraidrofurano (150 ml)foi refluxada suavemente sob nitrogênio com agitação por 3 h. A mistura dereação foi concentrada in vácuo, esfriada e o sólido filtrado. O sólido foiabsorvido em acetona e a mistura foi concentrada in vácuo, esfriada e o sólidocolorido cor de camurça resultante filtrado e secado para propiciar ocomposto do título (8,7 g, 21,8 mmol).

Etapa E: 7-Cloro-I-TflJ-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metill-3-T(5-etoxicarboniiy(Tl,2,41tiadiazol-3-i01-lH-indol; approx. mistura 1:1 com7-cloro-3 -ciano- I-TflJ -dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil-1 H-indol

A mistura of 7-cloro-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil] -3 -([ 1,3,4] -oxatiazol-2-on-5 -il)-1 H-indol (8,3 g, 20,8 mmol) eetilcianoformiato (20 ml, 202 mmol) em xilenos misturados (200 ml) foiaquecida sob vigoroso refluxo por 3 h. A solução resultante foi concentrada invácuo, esfriada e diluída com n-heptano até não ocorrer mais precipitação. Osólido resultante foi filtrado, lavando-se com n-heptano e secado parapropiciar a mistura do título como um sólido colorido cor de camurça (8,2 g)Etapa F: 7-Cloro-1 -[(1,1 -dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil-3-[(5-hidroximetil)-([l ,2,4]tiadiazol-3-il)l- lH-indol

Em uma solução da mistura acima de 7-cloro-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotio-piran-4-il)metil]-3-[(5-etilcarboxil)-([l,2,4]tiadiazol-3-il)]-lH-indol e 7-cloro-3-ciano-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-lH-indol(8,0 g) em diclorometano / metanol (1:1; 240 ml) em temperatura ambientefoi adicionado boridreto de sódio (1,34 g, 35,4 mmol) em porções durante 5minutos. A reação foi agitada por 15 minutos. Acetona (20 ml) foi em seguidaadicionada e a mistura agitada por mais 5 minutos. A mistura foi concentradain vácuo a baixo volume e diluída com água até não ocorrer maisprecipitação. O precipitado foi filtrado, lavando-se com água e secado com ar.O sólido foi dissolvido em diclorometano (200 ml), lavado com água (100ml), salmoura (100 ml), secado sobre sulfato de sódio e filtrado. A solução foiconcentrada in vácuo. O composto cristalizou-se em repouso e foi filtrado(4,5 g, 10,9 mmol). Mais concentração do filtrado resultou em cristalização danitrila que foi completada pela etapa anterior, 7-cloro-3-ciano-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-lH-indol (1,7 g).

Etapa G: 7-Cloro-I-TflJ-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil1-3-{5-r(,metano-sulfonilóxi)metil1-(T1.2.41-tiadiazol-3-il))-lH-indol

Em uma suspensão de 7-cloro-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-3-[(5-hidroximetil)-([l,2,4]tiadiazol-3-il)]-lH-indol (4,5 g, 10,9mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina(3,7 ml, 21,4 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (1,01 ml, 13,1mmol) em gotas durante 2-3 minutos. A reação foi agitada por 15 minutos,então extinta com água gelada e agitada por mais 10 minutos. As camadasforam separadas e a fase orgânica lavada com água (100 ml), salmoura (100ml), secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido in vácuoe o resíduo recristalizado por acetona para propiciar o composto do títulocomo um sólido rosa (4,2 g, 8,6 mmol).Etapa Η: Sal de cloridreto de CSV7-Cloro-3-rC5-(r3-N-C2-hidroxietiDcarboxamidolpiperidin-1 -il)metil)-(Tl ,2,41-tiadiazol-3-ilYl-1 -ClJ-dioxo-hexaidrotiopiran-4-inmetil-1 H-indol

A mistura of 7-cloro-l-[(l,l-dioxo-hexaidrotiopiran-4-il)metil]-3-{5-[(metanosulfonilóxi)metil]-([l,2,4]-tiadiazol-3-il)}-lH-in^

(245 mg, 0,5 mmol), (S)-N-(2-hidroxietil)nipecotamida (103 mg, (103 mg,0,6 mmol) [preparada pelo acoplamento de amida padrão do ácido (S)-Boc-nipecótico e etanolamina] e carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) emacetona (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 5 h. Como a reação estavaincompleta, mais (S)-N-(2-hidroxietil) nipecotamida (40 mg) foi adicionada eo refluxo continuado por mais 2 h. Após filtragem dos inorgânicos, o solventefoi removido in vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano e água. Oproduto bruto foi em seguida filtrado através de um tubo giga Strata™ SCXde 5 g. O tubo foi lavado com metanol e então eluído com amônia 2 M emmetanol. A solução de amônia metanólica foi concentrada in vácuo e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 4-6%(v/v) de etanol em diclorometano para fornecer a base livre do composto dotítulo. Adição de cloreto de hidrogênio (solução 1 M em dietil éter) em umasolução de base livre em diclorometano (5 ml) seguido por precipitação duasvezes de diclorometano mas metanol traço com éter propiciou o composto dotítulo como um sólido não cristalino, 225 mg (0,37 mmol). EsIMS: m/z 566,5[M+H]+. [a]D-3,37° (c= 1,78 mg/mL em metanol).

Exemplo 13A

Sal_cloridreto_de_7-Cloro-3-IT5-(r4-CN-metiOcarboxamidolpiperidin-1 -il)metiQ-(Tl,2,41-tiadiazol-3-iQl-I-ClJ -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado de acordo com o métododo Exemplo 13, empregando-se amida do ácido piperidino-4-N-metilacarboxílico em vez de (S)-N-(2-hidroxietil)nipecotamida da Etapa H, umtempo de reação de 2 h, e purificação com água seguido por cristalização poracetona. EsIMS: m/z 536,5, 538,5 [M+H]+

Exemplo 14 Sal de cloridreto de 7-Cloro-3-IY5-(14-hidroxilpiperidin-1 -il)metil-(Tl ,2,41-tiadiazol-3-iD1-1 -(1.1 -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil-1 H-indol

7-Cloro-1 -(1,1 -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-ilmetil)-3 {-[5-[(metano-sulfonilóxi)metil]-([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il)- lH-indol (98 mg, 0,2mmol) foi dissolvido em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml), di-iso-propiletilamina (69 μΐ, 0,4 mmol) e 4-hidróxi-piperidina (26 mg, 0,26 mmol)adicionados e a mistura aquecida a 40°C por 3 h. A solução foi esfriada àtemperatura ambiente e água lentamente adicionada para precipitar o produtocomo um semi-sólido filtrado. O produto bruto cromatografado sobre sílica,eluindo com etanol em diclorometano 4% (v/v). Conversão ao sal decloridreto foi seguida por precipitação de diclorometano contendo um traço deetanol com dietil éter para fornecer o composto do título como um sólido não-cristalino (55 mg, 0,11 mmol). EsIMS: m/z 495,4, 497,4 [M+H]+

Exemplo 14A

Sal de cloridreto de 7-Cloro-3-IT5-frN-(2-metóxOetillmetilamino) metil)-( Γ1,2,41 -tiadiazol-3 -ΗΪ1 -1 -(Xl -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-se N-2-(metoxietil)metilamina em vez de 4-hidróxi-piperidina. EsIMS: m/z 483,3,485,3 [M+H]+

Exemplo 14B

M_cloridreto_de_7-Cloro-3-IY5-(rN-í2-hidróxi)etil1metilamino1metil)-(r 1,2,41-tiadiazol-3-ilVl-l -(l J -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-se 2-metilamino-etanol em vez de 4-hidróxi-piperidina. EsIMS: m/z 469,5, 471,5[Μ+Η]+

Exemplo 14C

Sal_cloridreto_de_7-Εϋ1-3-ΙΤ5-(Γ4-(metilsulfonamido)metil 1 piperidin-1 -il)metil>(Tl ,2,41 -tiadiazol-3 -il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-se 3-(l-tetraidropiran-4-il)metil-7-etil-lH-indol-3-il)-([l,2,4]tiadiazol-5-ilmetil ésterdo ácido metanossulfônico, de acordo com Exemplo 1, empregando-se 7-etilindol em vez de 7-cloroindol, e de acordo com Exemplo 14 empregando-se N-(2-terc-butoxicarbonil)-4-aminometil-piperidina em vez de 4-hidróxi-piperidina. Remoção do grupo N-(2-terc-butoxicarbonil) foi conseguidaempregando-se ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (10 ml) emtemperatura ambiente. Subseqüente tratamento do sal do ácidotrifluoroacético com cloreto de metanossulfonila (13,8 μΐ, 0,18 mmol) emdiclorometano e DIPEA (56 μΐ, 0,3 mmol) em temperatura ambiente forneceuo composto do título seguindo-se cromatografia sobre sílica. EsIMS: m/z532,0 [M+H]+

Exemplo 15

7-Cloro-3 -d 5 - Γ(ΥΝ- { 2hidroxietilV CN-( metilsulfonil) aminol metil ) -(T-(T 1,2,41 -tiadiazol-3 -il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

A mistura de 3-[7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-il]-[l,2,4]-tiadiazol-5-ilmetil éster do ácido metanossulfônico (Exemplo 1;Etapa 1G: 300 mg, 0,68 mmol), sal cloridreto de etil éster de glicina (114mg, 0,82 mmol) e trietilamina (206 mg, 2,04 mmol) em tetraidrofurano (4 ml)foi submetida a irradiação de microondas a 160°C por 10 minutos. A misturade reação foi filtrada através de um tubo giga Strata(T SCX de 5 g. O tubo foilavado com metanol e então eluído com amônia 2 M em metanol. A soluçãode amônia metanólica foi concentrada in vácuo para fornecer 7-cloro-3-[(5-{[(etilcarboxilato)metil]amino}metil)-([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (144 mg, 0,32 mmol). A mistura de 7-cloro-3 - [(5 - {[(etilcarboxilato)metil] amino} metil)-( [ 1,2,4] -tiadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (60 mg, 0,13 mmol), trietilamina (19 mg,0,19 mmol) e cloreto de metanossulfonila (18 mg, 0,16 mmol) emdiclorometano (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Aquantidade em excesso de cloreto de metanossulfonila foi extinta com etanol(0,5 ml) e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com33-60% (v/v) acetato de etila em n-heptano para fornecer 7-çlóro-3-[(5-[({etilcarboxilato}metil)-(N-{metilsulfonil})amino]metil)-([l,2,4]-tiadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (46 mg, 0,87 mmol). Em umasolução de 7-cloro-3-[(5-[({etilcarboxilato}metil)-(N-{metilsulfonil})amino]metil)-([l,2,4]-tiadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (35 mg, 0,066 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (1ml) e metanol (1 ml) foi adicionado boridreto de sódio (10 mg, 0,27 mmol), ea mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reaçãofoi extinta com 5N HCl (0,1 ml) e concentrada in vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna eluindo com 33-100% (v/v) acetato deetila em n-heptano, em seguida 10% (v/v) metanol em acetato de etila parafornecer o composto do título (19 mg, 0,039 mmol). EsIMS: m/z 507,0[M+Na]+, 485,1 [M+H]+.

Exemplo 16

Sal cloridreto de 7-Cloro-l-(cicloexil)metil-3-({4-[4-hidroximetil) piperidin-1 -il]metil)-[ 1,3]-tiazol-2-il)-1 H-indol

Etapa A: 7-Cloro-l-cicloexilmetilindol

Em uma solução de 7-clorindol (4,91 g, 32,4 mmol) emdimetilformamida (60 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado hidreto desódio (60% dispersão em óleo mineral, 1,43 g, 35,6 mmol). A mistura foiagitada por 1 h em temperatura ambiente. Brometo de cicloexilmetila (5,0 ml,35,6 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada por 18 h emtemperatura ambiente. Em uma mistura de reação foi adicionado hidreto desódio (60% dispersão em óleo mineral, 358 mg, 8,94 mmol). Após agitar por15 min, brometo de cicloexilmetila (1,25 ml, 8,96 mmol) foi adicionado. Amistura foi aquecida a 70°C com agitação por 1,5 h. Após esfriar àtemperatura ambiente, a mistura foi dividida entre diclorometano e água. Acamada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna eluindo com 0-5% (v/v) acetato de etila em n-heptano para propiciar 7-cloro-l-cicloexilmetilindol (8,1 g, 32,0 mmol).

Etapa B: 7-Cloro-1 -( cicloexilmetil-3 -TftrifluorometiDcarbonil]-1 H-indol

Uma solução de 7-cloro-l-cicloexilmetilindol (8,1 g, 32,0mmol) em dimetilformamida (40 ml) foi esfriada a O0C sob nitrogênio eanidrido trifluoroacético (4,1 ml, 36,0 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi dividida entre acetatode etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobresulfato de sódio e concentradas in vácuo. Os cristais obtidos foram lavadoscom n-heptano para propiciar 7-cloro-l-(ciclo-exil)metil-3-[(trifluorometil)carbonil]-1 H-indol (8,6 g, 25,0 mmol).

Etapa C: Ácido 7-cloro-1 -(cicloexil)metil-1 H-indol-3 -carboxílico

A mistura of 7-cloro-l-(cicloexil)metil-3-[(trifluorometil)carbonil]-1 H-indol (8,6 g, 25,0 mmol) e 4N NaOH (60 ml) in etanol (40 ml)foi agitada at 850C por 18 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduofoi acidificado com 5N HCl, em seguida dividida entre diclorometano e água.A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. Os cristais obtidos foram lavados com n-heptano parapropiciar ácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carboxílico (6,4 g, 21,9mmol).

Etapa D: Amida do ácido 7-Cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3 -carboxílico

Cloreto de oxalila (4,95 g, 39,0 mmol) foi adicionado em gotasem uma mistura de ácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carboxílico(6,4 g, 21,9 mmol) e diclorometano (150 ml) sob esfriamento com águagelada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 h.Diclorometano e cloreto de oxalila em excesso foram removidos porevaporação e o resíduo obtido foi misturado com diclorometano (100 ml).Amônia aquosa (33 %, 50 ml) e carbonato de potássio (6,05 g, 43,8 mmol)foram adicionados em uma mistura sob esfriamento com banho de águagelada. Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foiconcentrada in vácuo, em seguida o sólido obtido foi lavado com água, emseguida n-heptano, e secado sob pressão reduzida para propiciar amida doácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carboxílico (6,4 g, 22,0 mmol).

Etapa E: 7-Cloro-3 - \4-( clorometiQtiazol-2-in -1 -(cicloexil)metil-1 H-indol

Uma mistura de amida do ácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carboxílico (1,74 g, 6,0 mmol), reagente de Lawesson (4,85 g, 12,0mmol), tolueno (150 ml) e tetraidrofiirano (50 ml) foi agitada em temperaturaambiente por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 20-50 % (v/v)de acetato de etila em n-heptano para propiciar amida do ácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carbotióico (1,38 g, 4,50 mmol). Uma mistura deamida do ácido 7-cloro-l-(cicloexil)metil-lH-indol-3-carbotióico (921 mg,3,00 mmol), 1,3-dicloroacetona (571 mg, 4,50 mmol) em tolueno (30 ml) foiagitada a 40°C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, e oscristais obtidos foram lavados com 10 % diclorometano (v/v) em n-heptanopara fornecer 7-cloro-3 - [4-(clorometil)tiazol-2-il] -1 -(cicloexil)metil-1 H-indol(587 mg, 1,55 mmol).

Etapa_F: 7-Cloro-1 -(cicloexinmetil-3 -(( 4 - Γ4-hidroximetiDpiperidin-1 -ilmetilV Γ1,3 l-tiazol-2-il)-1 H-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[4-(clorometil)tiazol-2-il]-l-(cicloexil)metil-l H-indol (140 mg, 0,37 mmol), 4-(hidroximetil) piperidina(85 mg, 0,74 mmol), carbonato de potássio (56 mg, 0,41 mmol), iodeto desódio (55 mg, 0,37 mmol) e acetonitrila (3 ml) foi submetida a irradiação demicroondas por 5 min at 160°C. A mistura de reação foi filtrada através deum tubo giga Strata™ SCX de 5 g. O tubo foi lavado com metanol e entãoeluído com amônia 2 M em metanol. A solução de amônia metanólica foiconcentrada in vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna eluindo com 0-25 % (v/v) metanol in acetato de etila para fornecer abase livre do composto do título. A formação do sal cloridreto foi conseguidapela adição de cloreto de hidrogênio (solução 1 M em dietil éter; 2 ml) emuma solução da base livre em dietil éter (10 ml). A mistura foi concentrada invácuo para propiciar o composto do título como um sal cloridreto 1:1 (167mg, 0,36 mmol). EsIMS: m/z 458,4 [M+H]+.

Exemplo 16A

7-Cloro-1 -ftetraidropiran-4-il)metil-3-(4-(ΓΝ-(carboxamido)metil-N-metilaminolmetil-r 1,31-tiazol-2-iQ-1 H-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[4-(clorometil)tiazol-2-il]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol (preparado como descrito no Exemplo 16,empregando-se tetraidropiran-4-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico emvez de brometo de cicloexilmetila) (40 mg, 0,10 mmol), cloridreto de N-metilglicino amida (18,4 mg, 0,15 mmol), di-isopropiletilamina (35 μΐ, 0,21 mmol) eiodeto de sódio (16 mg, 0,10 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi submetidaa irradiação de microondas por 5 min at 160°C. A mistura de reação foi filtradaatravés de um tubo giga Strata™ SCX de 5 g. O tubo foi lavado comdiclorometano e em seguida eluído com 10% (amônia 2 M em metanol) emdiclorometano. O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindocom 3:97 (v/v) (2M amônia em metanol): diclorometano para fornecer ocomposto do título (39 mg, 0,09 mmol). EsIMS: m/z 433,5, 435,4 [M+H]+.

Exemplo 17

Sal cloridreto de 7-Cloro-34(5-(44hidroximetillpiperidin-l-il ImetilWr 1,3,41-oxadiazol-2-iD1-1 -(cicloexiDmetil-1 H-indol

Em uma suspensão de ácido l-cicloexilmetil-7-cloro~lH-indol-3-carboxílico (como preparado no Exemplo 16; (2,0 g, 6,8 mmol) emdiclorometano (60 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (1,2 ml, 14 mmol) e areação agitada por 2 h e deixada repousar durante a noite. O solvente e reagenteem excesso foram removidos in vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido emdiclorometano (10 ml) e adicionado em gotas em uma solução esfriada (banhode gelo/metanol) de hidrato de hidrazina (1,7 ml, 34 mmol) em dietil éter (60 ml)durante 5 min. A mistura de reação foi em seguida agitada por mais 40 min antesde ser reduzida à metade de seu volume in vácuo e filtrada. O filtrado foi maisconcentrado e o precipitado resultante filtrado. Os precipitados foramcombinados e secados in vácuo para propiciar hidrazida do ácido 1-cicloexilmetil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (2,3 g, 7 mmol).

Em uma suspensão de hidrazida do ácido l-cicloexilmetil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (0,71 g, 2,3 mmol) em diclorometano (20 ml)foi adicionado carbonato de potássio (1,6 g, 11 mmol) e a reação agitada por 1h. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo seco / etanol ecloreto de cloroacetila (0,2 ml, 3,0 mmol) foi adicionado e a reação agitadapor 1 h. Solução de bicarbonato de sódio saturada (30 ml) foi adicionada e areação permitida aquecer à temperatura ambiente. A mistura de reação foiextraída com 9:1 (v/v) diclorometano:metanol (3 χ 20 ml), as fases orgânicascombinadas, lavadas com salmoura (1 χ 30 ml), secadas sobre sulfato desódio, e o solvente removido in vácuo para fornecer N'-(2-cloroacetil)hidrazida do ácido l-cicloexilmetil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico(0,6 g, 2,0 mmol).

Em uma solução de N,-(2-cloroacetil)hidrazida do ácido 1-cicloexilmetil-7-cloro-lH-indol-3-carboxílico (0,6 g, 2,0 mmol) emtetraidrofiirano (5 ml) foi adicionado sal interno de hidróxido de(metoxicarbonilsulfamoil) trietilamônio (0,78 g, 3,0 mmol) e a mistura de reaçãoresultante submetida a irradiação de microondas a 150°C por 15 min. A misturade reação foi extinta com metanol e o solvente evaporado. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia flash empregando-se 33-50% (v/v) de acetatode etila em n-heptano para fornecer 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,3,4]-oxadiazol-2-il]-l-(cicloexil) metil-lH-indol (0,48 g, 1,0 mmol) como um sólido amarelo.

Em uma solução de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,3,4]-oxadiazol-2-il]-l-(cicloexil)metil-lH-indol (0,08 g, 0,2 mmol) em diclorometano (2 ml) foiadicionado 4-piperidin metanol (0,13 g, 1,0 mmol) e a mistura de reaçãosubmetida a irradiação de microondas a 100°C por 20 min. A mistura resultantefoi purificada por HPLC semi-prep. (Método ii) para propiciar o composto dotítulo (10 mg, 0,02 mmol) como a base livre. A base livre foi dissolvida emdiclorometano e cloreto de hidrogênio (solução 2 M em dietil éter; 1,0 ml, 2,0mmol) foi adicionado. O reagente em excesso e o solvente foram removidos porevaporação para deixar o composto do título (1:1 sal cloridreto) como um sólidobranco. EsIMS: m/z 443,3 [M+H]+

Exemplo 18

( S)-7-Cloro-3-[(,5-(N-metilsulfoninDÍrrolidin-2-il)-([1.3,4]-oxadiazol-2-il)1-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

Etapa A: (S)-7-Cloro-3-[('5-(N-terc-butoxicarbonil}pirrolidin-2-il)-([1,2]-diidrazida)1-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

Uma mistura de l-(tetraidropiran)metil-7-cloro-3-(hidrazidado ácido carboxílico)-lH-indol (preparado de acordo com Exemplo 17empregando-se tetraidropiran-4-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico emvez de brometo de cicloexil metila) (1,0 g, 3,2 mmol), hexafluorofosfato de0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (1,8 g, 4,7 mmol), di-iso-propiletilamina (1,6 ml, 9,1 mmol) e N-Boc-[L]-Prolina (756 mg, 3,52 mmol)em diclorometano (35 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Amistura de reação foi em seguida lavada com HCl aquoso e em seguidasolução de bicarbonato saturada e diclorometano concentrado in vácuo. Istopropiciou (S)-7-cloro-3-[(5-{N-terc-butoxicarbonil}pirrolidin-2-il)-([l,2]-diidrazida)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (2,5 g, 50,0 mmol) comouma goma marrom.

Etapa B: (S)-7-Cloro-3-IY5-IN-terc-butoxicarbonilIpirrolidin-2-il)-(T 1,3,41-oxadiazol-2-il)11 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Uma mistura de (S)-7-cloro-3-[(5-{N-terc-butoxicarbonil }pirrolidin-2-il)-([ 1,2]-diidrazida)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (2,5 g, 5 mmol), e reagente de Burgess (1,43 g, 10 mmol), emtetraidrofurano (15 ml) foi submetida a irradiação de microondas a 200°C por5 min empregando-se um Emrys Optimizer EXP™ em cinco bateladas. Asmisturas de reação foram concentradas in vácuo e o resíduo obtido foipurificado diretamente cromatografia de coluna flash eluindo com n-heptanoem seguida mudando-se para dietil éter e finalmente diclorometano parapropiciar (S)-7-cloro-3-[(5-{N-terc-butoxicarbonil}pirrolidin-2-il)-([ 1,3,4]-oxadiazol-2-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (1,0 g, 2,0 mmol).

Etapa C: (S)-7-Cloro-3-r(5-(N-metilsulfoninpirrolidin-2-in-(Γ1,3,·41-oxadiazol-2-il)l-l-(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

Uma mistura de (S)-7-cloro-3-[(5-{N-terc-butoxicarbonil}pirrolidin-2-il)-([l,3,4]-oxadiazol-2-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (210 mg, 0,43 mmol), e ácido trifluoroacético (1 ml, 13,0mmol), em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30min. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo obtido foiadicionado em uma mistura de trietilamina (93 μΐ, 0,66 mmol), cloreto demetanossulfonila (21 μΐ, 0,3 mmol) e dimetilaminopiridina (2 mg, 0,018mmol), em diclorometano (10 ml) e deixado agitar em temperatura ambientepor 16 h. Os orgânicos foram lavados com solução de HCl aquosa 2 M (20ml), secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente removido invácuo. O resíduo obtido foi purificado diretamente por cromatografia decoluna flash eluindo com diclorometano e finalmente recristalizado cometanol e água para propiciar o composto do título (25 mg, 0,048 mmol) comoum sólido. EsIMS: 465,0 m/z [M+H]+

Exemplo 18A

( SV7-Cloro-3-IY 5-(N-(carboxamido)etil>pirrolidiii-2-in-(T1,3,4~l-oxadiazol-2-ilV|-1 -(tetraidropiran-4-il)metil- lH-indol

O composto do título foi preparado empregando-se etilisocianato. EsIMS: 480,0 m/z [M+Na]+, [a]D22-40,0° (c=2,55 mg/ml emmetanol).

Exemplo 18B

(S)-7-Cloro-3-r('5-(N-ciclopropanossulfoninpirrolidin-2-il)-(T1,3,41-oxadiazol-2-ilTl-1 -ftetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-seciclopropanossulfonil cloreto. EsIMS: 513,0 m/z [M+Na]+, [a]D22-56,0°(c=l,0 mg/ml em metanol).

O seguinte composto foi preparado seguindo-se o método doExemplo 18, empregando-se N-Boc-[D]-Prolina em vez de N-Boc-[L]-Prolina.

Exemplo 18C

(R)-7-Cloro-3-rf5-(N-rN',N'-dimetilsulfonamido))pirrolidin-2-il)-( Γ 1,3,41 -oxadiazol-2-il)1 -1 -(tetraidropiran-4-inmetil-1 H-indol

O composto do título foi preparado empregando-sedimetilsulfamoilcloreto. EsIMS: 516,0 m/z [M+Na]+, [a]D22 +58,8° (c=l,40mg/ml em metanol).

Exemplo 19

Sal cloridreto de 7-Cloro-3-r(5-{4-r(N-(2-hidróxi)etil)carboxamido1 piperidin-1 -il)metiP-(T 1,2,41 oxadiazol-3 -ilTl -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Etapa A: 7-Cloro-1 -ftetraidropiran-4-iOmetil-1 H-indol-3 -carbonitrila

Oxicloreto de fósforo (9,6 ml, 103 mmol) foi adicionado emgotas, via um funil equalizador pressurizado, em uma solução esfriada (5-10°C) de amida do ácido 7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol-3-carboxílico (20,0 g, 68,3 mmol) em dimetilformamida (200 ml). Em seguida àcompleta adição de oxicloreto de fósforo, a reação foi deixada agitar por 10min antes de aquecer à temperatura ambiente e permitindo-se esfriar por mais30 min. A mistura de reação foi em seguida vertida cuidadosamente dentro deágua gelada (2000 ml), o precipitado resultante filtrado e lavado com água. Atorta de filtro foi em seguida dissolvida em diclorometano, lavada com água esalmoura, secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo. Osólido resultante foi cristalizado de dietil éter para produzir 7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-carbonitrila (12,9 g, 46,9 mmol) comoum sólido branco.

Etapa B: 7-Cloro-1 -(tetraidropiran-4-il)metil~ 1 H-indol-3-carboxamidina

Em uma suspensão de 7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol-3-carbonitrila (12,9 g, 46,9 mmol) in etanol (280 ml) e di-iso-propiletilamina (16,7 ml, 96,0 mmol) foi adicionado cloridreto dehidroxilamina (6,8 g, 121,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida aorefluxo e agitada por 6 h antes de esfriar à temperatura ambiente e o solventeremovido in vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano lavado comágua e salmoura, secado sobre sulfato de sódio e o solvente removido invácuo. O sólido resultante foi cristalizado de dietil éter para produzir 7-cloro-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol-3-carboxamidina (13,1 g, 42,5 mmol)como um sólido não totalmente branco.

Etapa C: 7-Cloro-3-rf5-clorometin-(ri,2.41oxadiazol-3-ini-l-(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Peneiras moleculares (5,3 g) foram adicionadas a uma soluçãoagitada de 7-cloro-l-(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol-3-carboxamidina (5 ,3g, 17,2 mmol) em tetraidrofurano (150 ml) e a mistura de reação foi agitadapor 60 min. Hidreto de sódio (2,8 g, 116,6 mmol) foi adicionado em porções ea mistura de reação permitida agitar por mais 60 min antes de aquecer a 40°Cpor 30 min. A reação foi em seguida esfriada to -70°C (banho de geloseco/acetona) antes da adição de cloreto de cloroacetila (2,8 ml, 35,2 mmol)em gotas, via um funil equalizador pressurizado. A reação foi em seguidapermitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por mais 4 h antes de serextinta pela adição de água (5 ml), filtrada e o solvente removido in vácuo. Osólido foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e salmoura, secadosobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com 1 % (v/v) etanolem diclorometano através de 3% (v/v) etanol em diclorometano. As fraçõescontendo produto foram combinadas, o solvente removido in vácuo, e osólido resultante recristalizado por dietil éter para produzir 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([ 1,2,4]oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (4,1g, 1 1,2 mmol) como um sólido branco.

Etapa_D: 7-01ογο-3-Γ(5-{4-Γ('Ν-(2-hidróxi)etil)carboxamidolpiperidin-1 -il)metilV (Τ 1,2,41 oxadiazol-3-iQl-1 -(,tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma solução de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([ 1,2,4] oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (0,25 g, 0,68mmol) in acetonitrila (2 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)amida do ácidopiperidino-4-carboxílico (0,24 g, 1,36 mmol) e carbonato de potássio (0,15 g,1,05 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 h antes deser diluída com diclorometano (8 ml) e filtrada através de um tubo giga SCXStrata™ de 20 g. O tubo foi lavado com metanol e então eluído com amônia 2M em metanol. A solução de amônia metanólica foi evaporada à secura. Estafoi re-dissolvida em diclorometano, lavada com solução de carbonato desódio, água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e o solvente removidoin vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano e cloreto de hidrogênio(solução 2 M em dietil éter) foi adicionado. O resultante sal cloridreto foiprecipitado de uma mistura de metanol e dietil éter para propiciar o compostodo título como um sal cloridreto 1:1 (190 mg, 0,38 mmol). EsIMS: m/z 502,3[M+H]+.

Exemplo 20

Sal cloridreto 7-Cloro-34í5-(IWcarboxamido)metill-N-metilamino) metilV (Τ 1,2,41oxadiazol-3-iD1-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol

Em uma solução de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,2,4]oxadiazol-3-il)]-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-lH-indol (Exemplo 19; EtapaC; 1,5 g, 4,09 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 ml) foi adicionadocloridreto de N-metil glicino amida (1,0 g, 8,19 mmol) e carbonato depotássio (3,4 g, 24,6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambientepor 18 h antes de ser diluída com diclorometano (10 ml) e filtrada através deum tubo giga SCX Strata™ de 20 g. O tubo foi lavado com metanol e entãoeluído com amônia 2 M em metanol. A solução de amônia metanólica foievaporada à secura. Esta foi re-dissolvida em diclorometano, lavada com águae salmoura, secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido in vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindocom 2% (v/v) etanol em diclorometano. O sólido foi dissolvido emdiclorometano e cloreto de hidrogênio (solução 2 M em dietil éter) foiadicionado. O resultante sal cloridreto foi cristalizado de acetona parapropiciar o composto do título como um sal cloridreto 1:1 (1,24 g, 2,73mmol). EsIMS: m/z 418,3 [M+H]+.

Exemplo 20A

7-Cloro-3-((5-r(N-(ÍN-(carboxamido)metil] carboxamido} metil)-N-metilamino) metil) -(Τ 1,2,41oxadiazol-3-il)-1 -ftetraidropiran-4-iQmetil-1 H-indol

Uma solução de sal cloridreto de 7-Cloro-3-[(5-{[N-(carboxamido)metil]-N-metilamino}metil)-([ 1,2,4]oxadiazol-3-il)]-1 -

(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (1,19 g, 2,6 mmol) em dimetilformamida(15 ml) foi esfriada a O0C sob nitrogênio e hidreto de sódio (dispersão de 60%em óleo mineral; 420 mg, 10,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitidaaquecer à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 1 h.2-Cloroacetamida (257 mg, 2,7 mmol) foi em seguida adicionada e a misturaagitada por 4 dias. A mistura de reação foi filtrada através de um tubo gigaSCX Strata™ de 20 g. O tubo foi lavado com 10% metanol em diclorometanoe em seguida eluído com 10% (amônia 2 M em metanol) em diclorometano.O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5:95 (v/v)(2M amônia em metanol): diclorometano para fornecer o composto do título(32 mg, 0,07 mmol). EsIMS: m/z 475,3 [M+H]+

Exemplo 20B

7-Cloro-3-( í 5 - IYN- (ΓΝ-ί 2-hidroxietim carboxamido)metilVN-metilamino1metilVri,2,41oxadiazol-3-ilVl-('tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol

Etapa A: 7-Cloro-3-a5-r(N-(metoxicarboninmetilVN-metilaminol metil)-Γ1,2,41oxadiazol-3-il> 1 -(tetraidropiran-4-iQmetil-1H-indol

Em uma solução de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([1,2,4]oxadiazol-3-il)]-1 -(tetra-hidropiran-4-il)metil-1 H-indol (Exemplo 19:Etapa C; 1,0 g, 2,7 mmol) in acetonitrila (50 ml) foi adicionado cloridreto demetil éster de sarcosina (754 mg, 5,4 mmol) e di-isopropiletilamina (0,94 ml,5,4 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C com agitação por 18 h. A misturafoi em seguida concentrada in vácuo e o resíduo absorvido em diclorometano,lavado com água, secado sobre sulfato de sódio e o solvente removido invácuo para propiciar 7-cloro-3-({5-[(N-{metoxicarbonil}metil)-N-metilaminojmetil} -[ 1,2,4] oxadiazol-3-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol como um óleo marrom (1,2 g, 2,7 mmol).

Etapa B: 7-Cloro-3 -((5-Γ(Ν-( carboxinmetin-N-metilaminol metil)- Γ1,2,41 oxadiazol-3 -il V1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma solução de 7-cloro-3-({5-[(N-{metoxicarbonil}metil)-N-metilamino]-metil}-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-l-(tetraidropiran-4-il)metil-IH-indol (1,2 g, 2,7 mmol) em metanol (20 ml) e água (2 ml) foi adicionadohidróxido de sódio (146 mg, 3,6 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C comagitação por 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo e filtrada através de umtubo giga SCX Strata™ de 20 g. O tubo foi lavado com metanol e entãoeluído com 2M amônia em metanol para propiciar 7-cloro-3-({5-[(N-{ carboxil} metil)-N-metilamino] metil} - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol como um pó amarelo pálido (750 mg, 1,8mmol).

Etapa _Ç: 7-Cloro-3-((5-rrN-irC2-idroxietil)]carboxamido>metil)-N-metilaminolmetil)ri,2,41oxadiazol-3-il)-l-(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Em uma suspensão de 7-cloro-3-({5-[(N-{carboxil}metil)-N-metilamino]metil}-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (500 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,65 ml, 4,8 mmol) e etanolamina (0,29 ml, 4,8 mmol).A mistura foi esfriada a 0°C e anidrido cíclico de ácido 1-propilfosfônico(solução de 50% em acetato de etila; 1,42 ml, 2,4 mmol) foi adicionado emgotas. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitadapor 1 h. A mistura foi em seguida diluída com diclorometano (30 ml),lavada com solução de carbonato de sódio (5% p/v em água; 50 ml), secadasobre sulfato de sódio e o solvente removido. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna flash eluindo com 2:98 (v/v) metanol:diclorometano para fornecer um óleo incolor. Trituração com dietil éterpropiciou o composto do título como um sólido branco (269 mg, 0,6mmol). EsIMS: m/z 462,1 [M+H]+

Exemplo 21

Sal de cloridreto de (S)-7-Cloro-3-({5-[N-(l-carboxamido-2-hidroxietil)-N-metilamino]metil)-[ 1,2,4] -oxadiazol-3 -il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([ 1,2,4]oxadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidro-piran-4-il)metil-1 H-indol (Exemplo19; Etapa C; 29 mg, 0,08 mmol), carbonato de sódio (9 mg, 0,09 mmol),iodeto de sódio (12 mg, 0,08 mmol) e N-metil-L-serinamida (14 mg, 0,12mmol) em acetonitrila (2 ml) foi submetida a irradiação de microondas a160°C por 5 min. A mistura de reação foi filtrada através de um tubo gigaStrata™ SCX de 5 g. O tubo foi lavado com metanol e então eluído comamônia 2 M em metanol. A solução de amônia metanólica foi concentradaem vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunaeluindo com 50-100% (v/v) acetato de etila em n-heptano, em seguida10% (v/v) metanol em acetato de etila para fornecer a base livre docomposto do título. A formação do sal cloridreto foi conseguida pelaadição de cloreto de hidrogênio (solução 1 M em dietil éter; 1 ml) em umasolução da base livre em dietil éter (5 ml), a mistura foi concentrada invácuo para propiciar o composto do título como um sal cloridreto 1:1 (24mg). EsIMS: m/z 470,5 [M+Na]+, 448,3 [M+H]+, [a]D22 +3,1° (c=2,75mg/ml em metanol).Exemplo 22

7-Cloro-3-Γ(5-( ΓΝ-ciclopropilsulfonil 1 -N-metilamino)metilV(Γ1.2,41-oxadiazol-3-ilV 1 -(tetraidropiran-4-i Qmetil-1 H-indol

Etapa A: 7-Cloro-3-r(5-(N-metilamino)metil>-(r 1.2.41-oxadiazol-3-il)1-l -(tetraidropiran-4-iQmetil-1 H-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,2,4]oxadiazol-3-il)]-l-(tetraidro-piran-4-il)metil-lH-indol (Exemplo 19; Etapa C; 700 mg,1,9 mmol), e 8M metilamina em etanol (5,0 ml, 40 mmol), em diclorometano(50 ml) foi agitada a 40°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada invácuo e o resíduo obtido foi purificado eluindo-se com metanol e solução deamônia através de uma coluna SCX Strata™ de 5 g. A mistura foiconcentrada in vácuo para propiciar 7-cloro-3-[(5-{N-metilamino}metil)-([l,2,41-oxadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (660 mg, 1,8mmol) como um óleo marrom. EsIMS: 361,1 m/z [M+H]+

Etapa B: Reação com ciclopropanossulfonil cloreto de acordocom o método descrito no exemplo 18 propiciou o composto do título.

EsIMS: 465,0 m/z [M+H]+

Exemplo 22A

7-Cloro-3-r(5-(N-(N,.N-dimetilsulfonamido))-N-metilamino) metilH Γ1.2,41 -oxadiazol-3-ilíl -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

O composto do título foi preparado de acordo com o método doExemplo 22 empregando-se dimetilsulfamoilcloreto. EsIMS: 489,9 m/z [M+Na]+

Exemplo 23

7-Cloro-3 - [(5 - {[N-(formamido)etil] amino } metil)-( [ 1,2,4] -oxadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-l H-indol

Etapa A: 7-Cloro-3-[(5-aminometil)-([l,2,4]-oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,2,4] oxadiazol-3-il)]-l-(tetraidropiran-4-il)metil-lH-indol (Exemplo 19; Etapa C; 500 mg, 1,4mmol), e 2Μ amônia em metanol (3,0 ml, 6,0 mmol) foi submetida airradiação de microondas a 120°C por 20 min empregando-se um EmrysOptimizer EXP™. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduoobtido foi purificado por eluição com metanol e solução de amônia através deum coluna SCX Strata(TM) de 5 g. A mistura foi concentrada in vácuo edissolvida em diclorometano (1 ml) a que 2M HCl em dietil éter foiadicionado para produzir 7-cloro-3-[(5-aminometil)-([l,2,4]-oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (500 mg, 1,8 mmol) como o salcloridreto. EsIMS: 347m/z [M+H]+

Etapa B: Reação com etil isocianato, de acordo com o métododescrito no exemplo 18, propiciou o composto do título. EsIMS: 418,1 m/z [M+H]+

Exemplo 24

7-Cloro-3 - [(5 - {[N-metoximetilformil] amino]metil)-( 1,2,4] -oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol

A mistura de sal cloridreto de 7-cloro-3-[(5-aminometil)-([1,2,4] -oxadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (preparadocomo no Exemplo 23) (50 mg, 0,14 mmol), hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (53 mg, 2,1 mmol), di-iso-propiletilamina (51 μΐ, 9,1 mmol) e ácido metoxiacético (15 μΐ, 0,15 mmol)em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Osorgânicos foram lavados com solução de HCl aquosa 2 M (20 ml), secadossobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente removido in vácuo.Purificado por HPLC semi-prep. (Método i) para o composto do título (10mg, 0,024 mmol) como um sólido. EsIMS: 419,1 m/z [M+H]+

Exemplo 25:

7-Cloro-3 - IY5 - (N-CN' .N-dimetilsulfonamido)) -(N- (2-hidroxietilamino) metil)-(T 1,2,41-oxadiazol-3-ilTI-1 -ftetraidropiran-4-iQmetil-1 H-indol

Uma mistura de 7-cloro-3-[(5-clorometil)-([l,2,4] oxadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol (Exemplo 19; Etapa C; 500 mg, 1,4mmol) e 2-etanolamina (0,5 ml, 8,0 mmol) em diclorometano (3 ml) foisubmetida a irradiação de microondas a IOO0C por 60 min empregando-se umEmrys Optimizer EXP(TM). A mistura de reação foi concentrada in vácuo e oresíduo obtido foi purificado por eluição com metanol e solução de amôniaatravés de uma coluna SCX Strata(TM) de 5 g para produzir 180 mg de umlíquido amarelo. O resíduo foi misturado cloreto de trimetilsilila (63 μΐ, 0,51mmol), imidazol (35 mg, 0,51 mmol), e dimetilaminopiridina (2 mg, 0,018mmol) por 30 min em temperatura ambiente. Água (5 ml) foi adicionada e areação concentrada in vácuo. Uma mistura do resíduo e di-iso-propiletilamina(63 μΐ, 0,48 mmol), cloreto de dimetilsulfamoilcloreto (20 μΐ, 0,27 mmol) edimetilaminopiridina (2 mg, 0,018 mmol) em diclorometano (10 ml) foideixada agitar em temperatura ambiente por 16 h. Os orgânicos foram lavadoscom solução de HCl aquosa 2 M (20 ml), secados sobre sulfato de magnésio,filtrados, e o solvente removido in vácuo. Purificado por HPLC semi-prep.(Método i) para propiciar o composto do título (10 mg, 0,020 mmol) comoum sólido. EsIMS: 498,1 m/z [M+H]+

Exemplo 26

Determinação in vitro da eficácia e potência no receptor CBlhumano expresso em células CHO

Células de ovário de hamster chinês (CHO), expressando oreceptor CBl humano e um gene repórter de luciferase foram suspensas emmistura de vermelho de fenol/DMEM livre de soro/Nut F-12, contendopenicilina/estreptomicina (50U/50 μg/ml) e fungizona (1 μg/ml) e semeadasdentro de placas de 96 poços em uma densidade de 3 χ IO4 células por poço(100 μΐ volume final). As células foram incubadas durante a noite(aproximadamente 18 h a 37°C, 5% C02/95% AR) antes do ensaio. Ocomposto de teste (solução 10 mM em dimetilsulfóxido) foi diluído emMistura Nut F12, para fornecer uma faixa de soluções de estoque de 0,11 mMa 0,11 nM. As soluções de estoque (10 μΐ) foram adicionadas diretamente aospoços pertinentes. As placas foram incubadas a 37°C por 5 h para permitirexpressão induzida por agonista da enzima de luciferase. Sob luz moderada,substrato LucLite (Packard; reconstituído conforme instruções do fabricante;100 μl) foi adicionado a cada poço. As placas foram cobertas com Top Seal eentão incubadas em temperatura ambiente por 5 minutos antes de contagemno Packard TopCount (contagem de fótons única, tempo de contagem 0,01minuto, retardo de contagem 5 minutos).

Uma curva de "melhor-ajuste" foi ajustada por uma somamínima de método de quadrados à plotagem de contagens por segundo (CPS)em relação à concentração do composto (M), para obter-se um valor EC50. ATabela 1 mostra os valores pEC50 obtidos para alguns compostosrepresentativos da invenção.

Tabela 1

<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

Exemplo 27

Teste de Pata de Formalina em Camundongos

Quatro - seis grupos de seis camundongos foram tratados comveículo e uma de quatro a cinco doses do composto de teste (tipicamente entre0,03, 0,1, 3 e 10 μιηοΐ/kg), administradas intravenosamente dentro da veia dacauda (veículo: 10% Tween-80 em solução salina; volume da injeção 10ml/kg). Esta injeção foi seguida 5 minutos mais tarde por 20 μΐ de 5% deformalina, que foram administrados subcutaneamente no dorso da patatraseira esquerda. Imediatamente após a administração de formalina, o animalfoi colocado em uma câmara de teste e aquisição de dados, empregando-seum dispositivo de detecção (Automated Nocicepcion Analyser (ANA)(analisador de nocicepção automatizado); Department of Anesthesiology,University of Califórnia, San Diego), que foi iniciado independentementepara cada câmara. O comportamento noniceptivo foi medido como o númerode contagens (ações de lambição, levantamento, mordida e encolhimento)detectadas dentro das duas fases da nocicepção (Yaksh et al., 2001). Ocomportamento nociceptivo entre 0 e 5 min após injeção de formalina (Fase1) e entre 20 e 30 min após injeção de formalina (Fase 2) foi registrado e onúmero de contagens para cada camundongo, comparado com o númeromédio de contagens para os animais tratados com veículo, foi calculado. Umavez os valores para cada camundongo tinham sido obtidos, a média e s.e.m.foram calculados para cada grupo de tratamento. Os dados de inibiçãopercentual foram então usados para calcular os valores ED50 para a Fase 1 eFase 2.

Os compostos dos exemplos 10A, 15, 19 e 20 inibiram ocomportamento nociceptivo da Fase 2 em uma ED50 < 5 μιηοΐ/kg.

Claims (11)

1. Derivativo de indol ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, characterizado pelo fato de ter a formula geral I:<formula>formula see original document page 63</formula>em queA representa um anel heterocíclico aromático de 5 membros,em que X1, X2 e X3 são independentemente selecionados de N, O, S e CR;R, quando presente, é H, halogênio ou (C1-C4)alquila;Y é CH2, O, S ou SO2;R1 é (Ci.4)alquila, (Ci.4)alquilóxi, CN ou halogênio;R2 é H ou (Ci_4)alquila; ouR2 junto com R3 e os átomos de carbono e nitrogênio a queeles são ligados formam um anel de 4 - 7 membros;R3 é H, (Ci.6)alquila ou (C3.7)cicloalquila, os grupos alquilasendo opcionalmente substituídos por OH, (Ci_4)alquilóxi, (CrC4)alquiltio,(C1-C4)alquilsulfonila, CO-NR5R6, CO-OR7, CN ou halogênio;R4 é CO-NR5R6, CO-OR7, SO2-R8, SO2-NR9R10, ou CO-R11;R4 é (Cl-3)alquila, substituída por CO-NR5R6, CO-OR7, SO2-R8, SO2-NR9R10, NH-CO-R11, NH-SO2-R12, ou dois grupos OH; eopcionalmente ainda substituído por OH; ouR4 junto com R3 e o N a que eles são ligados formam um anelde 4 - 8 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionadode O, S e SO2, o anel sendo substituído por CH2-OH5 CO-NRi3Ri4, CO-OR7,SO2-R8, SO2-NR9Ri0, NH-CO-Rn ou NH-SO2-Ri2; ou o anel sendosubstituído por (Ci.3)alquila, substituído por NH-CO-Rn ou NH-SO2-R12; R5, quando presente, é H ou (Ci_4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH, (Ci-C4)alquilóxi ou CONR7R8;R6, quando presente, é H ou (CrC4)alquila; ouR6 junto com R5 e o N a que eles são ligados formam um anelde 4 - 8 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionadode O, S e SO2, o anel sendo opcionalmente substituído por OH;R7, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila;R8, quando presente, é (CM)alquila ou (C3.7)Cicloalquila,opcionalmente substituída por OH ou (C1-4)alquilóxi;R9, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (C ι .4)alquilóxi;R10, quando presente, é H ou (C1-^alquila;R11, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (Ci_4)alquilóxi;Ri2, quando presente, é (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH ou (Ci_4)alquilóxi;Ri3, quando presente, é H ou (Ci.4)alquila, opcionalmentesubstituída por OH, (Ci.4)alquilóxi ou CONR7R8;Ri4, quando presente, é H ou (CM)alquila; ouRi4 junto com o átomo C a que o grupo CO-NRi3Ri4 é ligadoforma um anel-espiro de 5- ou 6- membros;com a condição de que, quando Y for SO2,R4 pode ainda representar H, (Ci.6)alquila ou (C3.7)Cicloalquila, os grupos alquila sendo opcionalmente substituídos por OH,(C1-4)alquilóxi, (Ci.4)alquiltio, (CM)alquilsulfonila, CN ou halogênio; ou R3junto com R4 e the N a que eles são ligados pode formar um anel de 4-8membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado de O, Se SO2, o anel sendo opcionalmente substituído por OH.

2. Derivativo de indol de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato deR, quando presente, ser H;Y ser CH2, O ou SO2;R2 ser H; ouR2, junto com R3 e os átomos de carbono e nitrogênio a queeles são ligados formarem um anel de 5 membros.

3. Derivativo de indol de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de:Xi ser N ou S;X2 ser S, O, N ou CR;X3SerNouO.

4. Derivativo de indol de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato deo heterociclo A ser 1,2,4-oxadiazol (X1 ser N, X2 ser O, X3 ser N),1,2,4-tiadiazol (X1 é N5 X2 é S, X3 é N), tiazol (X1 ser S, X2 serCR, X3 ser N) ou-1,3,4-oxadiazol (Xi ser N, X2 ser N, X3 ser O).

5. Derivativo de indol de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de o heterociclo A ser 1,2,4-oxadiazol (X1 ser N, X2ser O, X3 ser N) ou 1,2,4-tiadiazol (X1 ser N, X2 ser S, X3 ser N).

6. Derivativo de indol de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato deR3 ser (C1-C6)alquila, opcionalmente substituída por OH;R4 ser SO2-R8; ouR4 ser (C1-C3) alquila, substituída por CO-NR5R6; ouR4 junto com R3 e o N a que eles são ligados formarem umanel de 6-membros, o anel sendo substituído por CO-NR13R14.

7. Derivativo de indol ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serselecionado de- 7-cloro-3 - [(5- {[4-(N-metil)carboxamido]piperidin-1 -il} metil)-([1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(1,1 -dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)metil- lH-indol;- 7-cloro-3-[(5-{4-[(N-{2-hidróxi}etil)carboxamido]piperidin-- 1 -il} metil)-([ 1,2,4] oxadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol;- 7-cloro-3-[(5-{pN-(carboxamido)metil]-N-metilamino}metil)-([ 1,2,4] oxadiazol-3 -il)] -1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol;- 7-cloro-3-({5-[(N-{[N-(carboxamido)metil]carboxamido}metil)-N-metil-amino]metil} - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol;- 7-cloro-3 -({5 - [(N- {[N-(2-hidroxietil)] carboxamido} metil)-N-metil- amino]metil}-[l ,2,4]oxadiazol-3-il)-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1H-indol;- 7-cloro-3-( { 5-[(N- {2-hidróxi} etil)-(N- {metilsulfonil} )amino]metil}-([ 1,2,4]-tiadiazol-3-il))-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol; e- 7-etil-3-[(5-{4-[(N-{2-hidróxi}etil)carboxamido]piperidin-1 -il}metil) -([1,2,4]-tiadiazol-3-il)]-1 -(tetraidropiran-4-il)metil-1 H-indol.

8. Derivativo de indol de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um derivativo de indol como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

10. Uso de um derivativo de (indol-3-il)heterociclo de FórmulaI como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento da dor.

11. Método de tratamento da dor, tal como dor peri-operativa,dor crônica, dor neuropática, dor de câncer e dor e espasticidade associadascom esclerose múltipla, caracterizado pelo fato de ser pela administração aum paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum derivativo de indol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.