ES1064414U - Dispositivo para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificacion oral de liberacion sostenida de opioides. - Google Patents

Abstract

1. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, que siendo una forma de dosificación osmótica, se caracteriza porque incluye un compartimento formado, al menos en parte, por una membrana semipermeable, a través de la cual se libera de forma sostenida el opioide con la presencia de un alcohol acuoso.

Description

Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides.

Campo de la invención

La invención se refiere a un dispositivo para liberación sostenida de opioides, incluyendo, aunque sin limitación, hidromorfona y oxicodona, que exhiben propiedades mejoradas con respecto a coadministración con alcohol acuoso.

Antecedentes de la invención

La absorción rápida de la dosis inducida por etanol de formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides puede ser un problema grave para pacientes que toman dichas formas de dosificación oral.

Las formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides están destinadas a administrar opioides durante un período prolongado a un paciente. Una forma de dosificación oral de liberación sostenida de opioides se prescribe a menudo en lugar de múltiples formas de dosificación oral de liberación inmediata de opioides. Por ejemplo, hay gran demanda de formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides de una vez al día (qd) y dos veces al día (bid) que alivian el dolor de un paciente durante un día entero.

Consiguientemente, la cantidad de opioide contenida en tales formas de dosificación, en particular en las formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides de una vez al día, es significativamente mayor que la incluida tradicionalmente en formas de dosificación de opioides de liberación inmediata. Todo lo que produce absorción rápida de la dosis de tales formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides puede producir una sobredosis de medicamento opioide, dando lugar a depresión respiratoria y posiblemente incluso a muerte.

Los autores de la invención han reconocido que una modalidad de producir absorción rápida de la dosis (es decir, liberación inmediata) son las mejores velocidades de administración producidas por la coadministración de las formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides con alcohol acuoso, en particular etanol acuoso. Varios alcoholes pueden incrementar la liberación del opioide de las formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides a velocidades indeseablemente altas, que se aproximan incluso a la absorción rápida/liberación inmediata.

Por consiguiente, sería deseable desarrollar formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, y métodos relacionados, que no tengan los problemas de la técnica anterior relativos a la absorción rápida de dosis inducida por alcohol, especialmente la absorción rápida de dosis inducida por etanol. Sería más deseable aún que esas formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides y métodos relacionados fuesen formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides de una vez al día o dos veces al día y métodos relacionados.

Descripción de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a un dispositivo que incluye un compartimento formado, al menos en parte, por una membrana semipermeable para proporcionar una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 1,8:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 5:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona proporcionar una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día; donde la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día libera una cantidad menor o igual a aproximadamente 80 por ciento en peso de la dosis de hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día medida (a) utilizando un método de prueba in vitro que incluye medios de prueba y (b) en un período de aproximadamente 2 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro; y donde los medios de prueba incluyen alcohol que incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen.

En otro aspecto, el dispositivo de la invención proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 1,8:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de hidromorfona en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 5:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona incluyendo una dosis de hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona con alcohol acuoso a un paciente; liberar la dosis de hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona; donde la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona libera menos de aproximadamente 80 por ciento en peso de la dosis de hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona medida (a) utilizando un método de prueba in vitro que incluye medios de prueba y (b) en un período de aproximadamente 2 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro; y donde los medios de prueba incluyen alcohol que incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen.

En un aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma en dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma en dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 1,8:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma en dosis única de paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 5:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día; donde la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día libera una cantidad menor o igual a aproximadamente 80 por ciento en peso de la dosis de opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día medida (a) utilizando un método de prueba in vitro que incluye medios de prueba y (b) en un período de aproximadamente 2 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro; y donde los medios de prueba incluyen alcohol que incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen.

En un aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 1,8:1.

En un aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen; y donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 5:1.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide incluyendo una dosis de opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide con alcohol acuoso a un paciente; liberar la dosis de opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide; donde la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide libera menos de aproximadamente 80 por ciento en peso de la dosis de opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide medida (a) utilizando un método de prueba in vitro que incluye medios de prueba y (b) en un período de aproximadamente 2 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro; y donde los medios de prueba incluyen alcohol que incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% de volumen/volumen.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% de volumen/volumen; y donde una relación del tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, al tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es del rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona incluyendo hidromorfona y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona con alcohol acuoso a un paciente; liberar hidromorfona de la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% de volumen/volumen; y donde una relación del tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, al tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es del rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0.

En un aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida que proporciona dosificación de una vez al día; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% de volumen/volumen; y donde una relación del tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, al tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es del rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0.

En otro aspecto, el dispositivo proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide incluyendo opioide y una estructura de dosificación de liberación sostenida; coadministrar la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide con alcohol acuoso a un paciente; liberar opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide; donde el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% de volumen/volumen; y donde una relación del tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, al tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es del rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra una forma de dosificación de bomba osmótica elemental según la invención.

La figura 2 muestra algunas realizaciones de la invención de formas de dosificación de liberación sostenida.

La figura 3 muestra otra forma de dosificación ejemplar.

La figura 4 muestra otra forma de dosificación ejemplar.

Las figuras 5A-5C muestran otra forma de dosificación ejemplar.

La figura 6 muestra perfiles de liberación cumulativa in vitro de tabletas de 16 mg de hidromorfona HCl según la invención en soluciones de etanol.

La figura 7 muestra la comparación de los perfiles de disolución entre 16 mg de hidromorfona HCl según la invención y 32 mg de Palladone XL en presencia de alcohol acuoso.

La figura 8 muestra un perfil de concentración de hidromorfona en plasma medio (y DE).

La figura 9 muestra un perfil de concentración de hidromorfona en plasma medio (y DE).

La figura 10 muestra relaciones de Cmax individuales: estudio de alcohol en grupo 1 frente a estudio de dosificación replicada.

La figura 11 muestra relaciones de Cmax individuales: estudio de alcohol en grupo 2 frente a estudio de dosificación replicada.

La figura 12 muestra la liberación de oxicodona HCl de formulaciones con y sin alcohol estearílico.

La figura 13 muestra la liberación de hidromorfona HCl de formulaciones con y sin alcohol estearílico.

La figura 14 muestra el efecto de Eudragit ® RS PO en la liberación de medicamento de oxicodona HCl.

La figura 15 muestra el efecto de Eudragit ® RS PO en la liberación de medicamento de hidromorfona HCl.

La figura 16 muestra los efectos relativos de alcohol estearílico, cera carnauba, y aceite de ricino polioxil 60 hidrogenado en la funcionalidad de liberación de oxicodona HCl.

La figura 17 muestra perfiles de disolución in vitro de tabletas de OxyContin®.

Descripción detallada I. Formas expuestas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides

Después de reconocer los problemas de la técnica anterior indicados anteriormente, los inventores descubrieron inesperadamente las realizaciones de la invención que pueden proporcionar soluciones a la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, en particular la absorción rápida de la dosis inducida por etanol.

Importante para el descubrimiento es que la técnica anterior no logró apreciar la utilidad de los métodos de la invención y de las formas de dosificación de liberación sostenida asociadas para resolver los problemas de la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, especialmente inducida por etanol. Se han usado formas de dosificación similares a las aquí descritas por sus propiedades de disuasión del abuso, pero no existe ninguna exposición o sugerencia en la técnica anterior de que estas estructuras se puedan usar para resolver los problemas asociados con la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, especialmente inducida por etanol. Por ejemplo, la Solicitud de Patente publicada de Estados Unidos 2005163856 de Maloney y colaboradores describe una resina de intercambio catiónico de tamaño fino de partícula cuya inclusión en una forma de dosificación de oxicodona mejora el rendimiento de la forma de dosificación con respecto a las extracciones in vitro que podría realizar un abusador potencial. Sin embargo, Maloney y colaboradores no explican ni sugieren que esta propiedad podría ser útil al resolver el problema de la absorción rápida de la dosis in vivo inducida por alcohol acuoso, especialmente inducida por etanol acuoso, resuelto por los autores de esta invención. Dicha explicación o sugerencia la ofrecieron los autores de esta
invención.

Prueba adicional de que la presente invención no fue valorada en la técnica antes de la presente invención es el hecho de que otros expertos en la técnica desarrollaron formas de dosificación de liberación sostenida de opioides que son, de hecho, susceptibles de absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, especialmente inducida por etanol. Por ejemplo, se ha referido que Palladone® hidromorfona de liberación prolongada (Purdue Pharma LP), Kadian® (Alpharma US Pharms), y Avinza® (Ligand Pharmaceuticals) tienen problemas con la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, especialmente inducida por etanol. El hecho de que estos productos fuesen comercializados, a pesar de los peligros concomitantes de la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, especialmente inducida por etanol, prueba que el problema y las soluciones aquí ofrecidas no fueron valoradas en la técnica antes de la presente invención.

Después de reconocer el problema y su solución, los autores de la presente invención consideraron varias realizaciones de la presente invención. En algunas realizaciones, es posible proporcionar a las formas de dosificación recubrimientos que operan reduciendo o evitando la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso. En realizaciones adicionales, se pueden seleccionar ciertos componentes hidrófobos y/o hidrófilos que operan reduciendo o evitando la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol. En realizaciones de recubrimientos protectores de las formas de dosificación, los recubrimientos seleccionados pueden servir para modificar el tiempo de liberación, tal como los recubrimientos entéricos, o pueden ser resistentes al hinchamiento o a la disolución en alcohol, tales como los recubrimientos de membrana semipermeable o algunos recubrimientos no entéricos.

En realizaciones donde los componentes hidrófobos se seleccionan con el fin de reducir o evitar la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso, se puede seleccionar ventajosamente materiales que son relativamente insolubles en agua y se hinchan mínimamente en alcohol acuoso. Por ejemplo, se pueden seleccionar polímeros hidrófobos que se hinchan mínimamente y son relativamente insolubles en agua, y exhiben igual o menor hinchamiento y/o solubilidad en alcohol acuoso. En realizaciones que incluyen componentes hidrófobos no poliméricos (incluyendo, aunque sin limitación, ceras o alcoholes de ácidos grasos como alcohol estearílico), se prefieren los que tienen menos solubilidad/hinchamiento en alcohol acuoso que en agua. En realizaciones donde los componentes hidrófilos se seleccionan con el fin de reducir o evitar la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso, se pueden seleccionar ventajosamente materiales que son menos solubles y tienen menos tendencia a hincharse en alcohol acuoso, en comparación con el agua. Por ejemplo, se puede seleccionar polímeros hidrófilos que exhiben igual o menor hinchamiento y/o solubilidad en alcohol acuoso en comparación con el agua. En realizaciones que incluyen componentes hidrófilos no poliméricos, se prefieren los que tienen menos solubilidad/hinchamiento en alcohol acuoso que en agua.

Una técnica para establecer los recubrimientos deseables, y los componentes hidrófilos e hidrófobos, útiles en la práctica de esta invención es moldear películas de los materiales en cuestión, y comprobar el hinchamiento de estos materiales en presencia de alcohol acuoso. Se puede usar técnicas de exploración en masa con este ensayo de película para proporcionar una serie amplia de materiales adecuados. Se puede usar técnicas similares para evaluar la solubilidad de los materiales que se desea usar en la práctica de esta invención. Ejemplos operativos de materiales considerados útiles en la práctica de la invención se encuentran aquí en otro lugar.

Como se representa en las realizaciones de la invención descritas en los ejemplos siguientes, en particular el ejemplo 5, es posible controlar la cantidad de opioide liberado de formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides cuando se coadministra con alcohol acuoso. En las realizaciones descritas más adelante, el alcohol acuoso (por ejemplo, etanol acuoso) no da lugar a liberación inmediata, no controlada, de opioide de las realizaciones de las formas de dosificación puestas en práctica en los métodos de la invención. Por ejemplo, en el ejemplo 5, se han observado incrementos dependientes de la concentración de alcohol etílico en las velocidades de liberación de hidromorfona que dan lugar a un ligero incremento de Cmax y a una disminución de la Tmax media cuando los tratamientos se administraron en el estado de ayuno (el valor Tmax mínimo era 4 horas con alcohol en comparación con 6 h con 0% de etanol, y el incremento máximo de Cmax observado en cualquier individuo era 2,5 veces más en el tratamiento con 40% de etanol en comparación con 0% de etanol). Sin embargo, no se produjo severa absorción rápida de la dosis que habría dado lugar a fatalidad potencial.

En el ejemplo 5, las concentraciones de opioide en plasma (hidromorfona en este caso) estaban cerca del límite de cuantificación en el primer punto de tiempo después de la dosis a las 2 horas; posteriormente las concentraciones en plasma aumentaron lentamente en los 4 tratamientos en los grupos en ayunas y alimentado. La T_{max} media era entre 12 y 16 horas y el rango de T_{max} era similar entre tratamientos en ambos grupos. Estos datos indican que la propiedad de liberación controlada de las formas de dosificación indicadas se mantienen en presencia de etanol y no hay "absorción rápida de la dosis". El mantenimiento de las características de liberación controlada era coherente con el resultado in vitro de las realizaciones de la invención que se describen en los ejemplos 1 y 2 que tampoco mostraron absorción rápida de la dosis ni siquiera con exposición continua a etanol durante 24 horas.

Estos datos con formas de dosificación de hidromorfona según la invención contrastan con los resultados referidos para una formulación convencional de hidromorfona conocida como Palladone® (que se puede obtener de Purdue Pharma). Con respecto a ese producto, se observó una cantidad significativa de "absorción rápida de la dosis" tanto in vitro como in vivo. In vitro, como se ve en el ejemplo 2, se libera aproximadamente 90% del medicamento en 1 hora en etanol. In vivo, se refirió que el incremento máximo de Cmax para 4%, 20% y 40% de etanol con relación a 0% de alcohol era aproximadamente 2,0, 5,7 y 5,7, respectivamente, para un sujeto individual, y con respecto al incremento medio en sujetos se refirió que el incremento máximo de Cmax para 4%, 20% y 40% de etanol con relación a 0% de alcohol era aproximadamente 1,1, 2,1, y 5,8, respectivamente.

Los materiales que son útiles en la puesta en práctica de esta invención se exponen en la presente descripción y en particular en los ejemplos 1-3, y 7-11. Se describen varios materiales que son útiles para llevar a la práctica la presente invención. Un punto interesante es que OxyContin®, un producto de oxicodona de liberación prolongada que se puede obtener de Purdue Pharma LP comprobado a continuación en el ejemplo 12, muestra mínimos signos de absorción rápida de la dosis en presencia de alcohol acuoso. Como parte de la presente invención, se ha descubierto que el excipiente de alcohol estearílico puede ser responsable de la resistencia de OxyContin® a la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol. Este descubrimiento es evidencia de que de la naturaleza inesperada de la presente invención. OxyContin® ha estado disponible durante muchos años, pero la naturaleza de su resistencia a la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol y el descubrimiento de un mecanismo potencial de esa resistencia era desconocido hasta que el descubrimiento aquí expuesto. Otras estrategias de formulación, además de la inclusión de alcohol estearílico, útiles en el desarrollo de formas de dosificación de liberación sostenida y métodos relacionados que proporcionan resistencia a la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso, se pueden hallar aquí en otro lugar. Algunas de tales realizaciones se ejemplifican en los ejemplos 7-11.

La invención se describirá ahora en más detalle a continuación.

II. Definiciones

Todos los porcentajes son porcentajes en peso, a no ser que se indique lo contrario.

Todas las publicaciones aquí citadas se incorporan por referencia en su totalidad y a todos los efectos como si se reprodujesen aquí en su totalidad.

La presente invención se entiende mejor por referencia a las definiciones siguientes, los dibujos y la descripción ejemplar que aquí se ofrece. "Administrar" o "administración" significa proporcionar un medicamento a un paciente de manera que sea farmacológicamente útil.

"Alcohol" significa un compuesto orgánico, que tiene de 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono, en el que un grupo hidroxilo (-OH) está unido a un átomo de carbono, que a su vez está unido a otros átomos de hidrógeno y/o de carbono. En una realización preferida, el alcohol incluye etanol.

"Vida media terminal aparente" (t1/2) se calcula como 0,693/k, donde "k" significa la constante de velocidad de eliminación aparente, estimada por regresión lineal de la concentración en plasma sometida a transformación logarítmica durante la fase de eliminación logarítmica-lineal terminal.

"Alcohol acuoso" significa una combinación incluyendo agua y alcohol. Puede haber cantidades variables de alcohol en el alcohol acuoso. Preferiblemente, el alcohol acuoso incluye desde aproximadamente 1 por ciento en volumen/volumen (v/v%, es decir, volumen de alcohol/volumen total de alcohol acuoso, expresado como porcentaje) a aproximadamente 100 v/v% de alcohol en alcohol acuoso, más preferiblemente el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20 v/v%, más preferiblemente el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 25 v/v%, y aún más preferiblemente el alcohol acuoso incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 40 v/v%.

"Área bajo la curva" o "AUC" es el área medida bajo una curva de concentración de medicamento en plasma. A menudo, la AUC se especifica en términos del intervalo de tiempo durante el que la curva de concentración de medicamento en plasma está siendo integrada, por ejemplo AU-Cinicio-fin. Así, AUC0-48 se refiere a la AUC obtenida de integrar la curva de concentración en plasma durante un período de cero a 48 horas, donde cero es convencionalmente el tiempo de administración del medicamento o forma de dosificación incluyendo el medicamento a un paciente. AUC se refiere al área bajo la curva de concentración en plasma desde la hora 0 a la última concentración detectable en el tiempo t, calculado por la regla trapecial. AU-Cinf se refiere al valor AUC extrapolado al infinito, calculado como la suma de AUCt y el área extrapolada al infinito, calculado por la concentración en el tiempo t (CT) dividido por k. (Si el valor t1/2 no se podía estimar con respecto a un sujeto, el valor t1/2 medio de ese tratamiento se usó para calcular AUCinf). "AUCinf media, a dosis única, de la zona bajo una curva de tiempo concentración en plasma" significa la AUCinf media obtenida en varios pacientes o múltiples administraciones al mismo paciente en diferentes ocasiones con lavado suficiente entre dosificaciones para permitir que los niveles de medicamento desciendan a niveles pre-dosis después de una administración única de una forma de dosificación a cada paciente.

"C" significa la concentración de medicamento en plasma sanguíneo, o suero, de un sujeto, expresado en general como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración se puede denominar aquí "concentración en plasma de medicamento", "concentración de medicamento en plasma" o "concentración en plasma". La concentración de medicamento en plasma en cualquier momento después de la administración de medicamento se referencia como Ctime, como en C9 h o C24 h, etc. Una concentración en plasma máxima obtenida después de la administración de una forma de dosificación obtenida directamente de los datos experimentales sin interpolación se denomina Cmax. La concentración en plasma promedio o media obtenida durante un período de interés se denomina Cavg o Cmean. "Concentración media máxima en plasma, a dosis única" significa la Cmax media obtenida en varios pacientes o múltiples administraciones al mismo paciente con lavado suficiente entre dosificaciones para permitir que los niveles de medicamento desciendan a niveles pre-dosis, después de una administración única de una forma de dosificación a cada paciente. "Concentración en plasma máxima de dosis única en paciente individual" significa la Cmax obtenida para un único paciente después de unas administraciones únicas con lavado suficiente entre dosificaciones para permitir que los niveles de medicamento desciendan a niveles predosis, después de una administración única de una forma de dosificación a cada paciente.

En una realización, el método de la invención incluye liberar opioide (tal como, aunque sin limitación, hidromorfona u oxicodona) de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide, preferiblemente una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día o de dos veces al día, donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única media lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 1,8:1, más preferiblemente igual o menor que aproximadamente 1,6:1, y aún más preferiblemente igual o menor que aproximadamente 1,4:1.

En una realización, el método de la invención incluye liberar opioide (tal como, aunque sin limitación, hidromorfona u oxicodona) de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide donde una relación de una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide, preferiblemente una forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de una vez al día o de dos veces al día, se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, a una concentración máxima de opioide en plasma a dosis única en paciente individual lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o menor que aproximadamente 5:1, preferiblemente igual o menor que aproximadamente 4:1, más preferiblemente igual o menor que aproximadamente 3:1.

"Coadministrar" y "Coadministración" se refieren a dosificar dos o más sustancias a un paciente dentro de un período limitado, preferiblemente dentro de 180 minutos, más preferiblemente dentro de 60 minutos, aún más preferiblemente dentro de 45 minutos, más preferiblemente dentro de 30 minutos, y más preferiblemente dentro de 15 minutos.

"Forma de dosificación" significa un opioide en un medio, portador, vehículo, o dispositivo adecuado para administración a un paciente. "Forma de dosificación oral" significa una forma de dosificación adecuada para administración oral. En una realización, las formas de dosificación de la invención pueden incluir una estructura de dosificación de liberación sostenida para liberación sostenida del opioide, y opcionalmente un componente de liberación inmediata para liberación inmediata del opioide. En una realización, las formas de dosificación según la invención pueden incluir, o excluir, antagonistas de opioides tales como naltrexona, naloxona, u otros antagonistas de opioides convencionales.

"Dosis" significa una unidad de medicamento. Convencionalmente, una dosis se suministra como una forma de dosificación. Las dosis se pueden administrar a pacientes según varios regímenes de dosificación. Los regímenes de dosificación comunes incluyen una vez al día (qd), dos veces al día (bid), y tres veces al día (tid). Las dosis de opioide útiles en la práctica de la presente invención son del rango de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 750 mg, también preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 250 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, y muy preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg.

"Forma de dosificación de liberación inmediata" significa una forma de dosificación que libera más o igual a aproximadamente 75% del medicamento en un tiempo inferior o igual a aproximadamente 45 minutos después de la administración de la forma de dosificación a un paciente.

"Una vez al día" (es decir, qd) o "dos veces al día" (es decir, bid) se refiere a la frecuencia de dosificación según los métodos de la invención. Por ejemplo, dosificación de una vez por día significa dosificación en general una vez cada 24 horas, por ejemplo qd.

"Opioide" significa un agente que se une a receptores de opioides que se encuentran principalmente en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal, y se selecciona de alcaloides opiáceos y opioides semisintéticos o totalmente sintéticos. Los ejemplos de alcaloides opiáceos incluyen morfina, codeína y tebaína. Los ejemplos de opioides semisintéticos incluyen diamorfina (heroína), oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, y nicomorfina. Los ejemplos de opioides totalmente sintéticos incluyen metadona, hidrocloruro de acetato levometadil (LAAM), petidina (meperidina), cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, becitramida, piritramida, pentazocina, y fenazocina. Otros opioides son conocidos por los expertos en la técnica. Los opioides preferidos en la práctica de esta invención incluyen opioides que están biodisponibles oralmente. Los opioides más preferidos incluyen morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona y oxicodona. Los opioides incluyen sales farmaceúticamente aceptables, y formas de base libre o ácido libre de los opioides según la invención. En realizaciones, las formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides según la presente invención incluyen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de opioide, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de opioide, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente
300 mg de opioide, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de opioide. Se deberá notar que la solubilidad en agua y/o alcohol acuoso de opioides según la invención puede variar significativamente. En realizaciones, la cantidad de opioide en una forma de dosificación de liberación sostenida y/o la solubilidad en alcohol acuoso de ese opioide pueden impactar positiva o negativamente en el rendimiento de absorción rápida de la dosis en alcohol acuoso de formas de dosificación de liberación sostenida y/o métodos relacionados según la invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, grandes cantidades de un opioide altamente soluble en alcohol acuoso y/o la forma del opioide podrían incrementar la probabilidad de absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso. A la inversa, en algunas realizaciones, grandes cantidades de un opioide altamente insoluble en alcohol acuoso y/o la forma del opioide podrían disminuir la probabilidad de absorción rápida de la dosis inducida por alcohol acuoso.

"Estructura de dosificación oral de liberación sostenida" significa una estructura adecuada para administración oral a un paciente incluyendo uno o varios medicamentos, donde la estructura opera liberando de forma sostenible el (los) medicamento(s). "Estructura de dosificación de liberación sostenida oral osmótica" significa una estructura de dosificación oral de liberación sostenida donde la estructura opera mediante un mecanismo osmótico liberando de forma sostenible el (los) medicamento(s).

"Paciente" significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que necesita intervención terapéutica.

"Sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal cuyo anión no contribuya significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y como tales, son los equivalentes farmacológicos de la base del medicamento. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, reaccionando el compuesto medicamentoso con un ácido farmaceúticamente aceptable adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, aunque sin limitación, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato, y sales opioides farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a hidrocloruro de hidromorfona, hidrocloruro de oxicodona, sulfato de morfina, hidrocloruro de oximorfona y bitartrato de hidrocodona.

"Curva de concentración de medicamento en plasma" o "curva de concentración en plasma de medicamento", o "curva de concentración en plasma" o "perfil en plasma" o "perfil de concentración en plasma" se refieren a la curva obtenida representando la concentración de medicamento en plasma o la concentración en plasma de medicamento, o la concentración de plasma en función del tiempo. Por lo general, la convención es que el punto cero en la escala de tiempo (convencionalmente en el eje x) es el tiempo de administración del medicamento o forma de dosificación incluyendo el medicamento a un paciente.

"Período prolongado de tiempo" significa un período continuo de tiempo superior a aproximadamente 2 horas, preferiblemente, superior a aproximadamente 4 horas, más preferiblemente superior a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente superior a aproximadamente 10 horas, más preferiblemente, superior a aproximadamente 14 horas, muy preferiblemente superior a aproximadamente 14 horas y hasta aproximadamente 24 horas.

"Velocidad de liberación" o "tasa de liberación" significa la cantidad de un medicamento liberado de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de medicamento liberado por hora (mg/h). Las velocidades de liberación de medicamento de formas de dosificación se pueden medir como una velocidad de liberación de medicamento in vitro, es decir, una cantidad de medicamento liberado de la forma de dosificación por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en unos medios de prueba adecuados.

En una realización preferible, las velocidades de liberación aquí referidas se pueden determinar colocando una forma de dosificación a comprobar en agua desionizada en soportes de muestra de jaula metálica o bobina metálica unidos a un indizador de baño USP Tipo VII en un baño de agua a temperatura constante de 37ºC. Alícuotas de las soluciones de velocidad de liberación, recogidas a intervalos preestablecidos, se inyectan posteriormente a un sistema cromatográfico equipado con un detector de índice ultravioleta o de refracción para cuantificar las cantidades de medicamento liberadas durante los intervalos de prueba. En otras realizaciones, también se puede usar otras pruebas de velocidad de liberación conocidas convencionalmente y usadas in vitro en la puesta en práctica de esta invención, tal como el uso de un aparato USP Tipo II, por ejemplo el Distek Premiere® 5100.

En una realización, la forma de dosificación de liberación sostenida de opioides de la invención libera una cantidad menor o igual a aproximadamente 80 por ciento en peso, preferiblemente menor o igual a aproximadamente 70 por ciento en peso, más preferiblemente menor o igual a aproximadamente 60 por ciento en peso, aún más preferiblemente menor o igual a aproximadamente 50 por ciento en peso, aún más preferiblemente menor o igual a aproximadamente 40 por ciento en peso, y muy preferiblemente menor o igual a aproximadamente 25 por ciento en peso de la dosis de opioide de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioides medida usando un método de prueba in vitro. En una realización preferible, el método de prueba in vitro, tal como los métodos de prueba in vitro aquí descritos, u otros métodos de prueba in vitro convencionales, incluye medios de prueba en los que la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se coloca durante el período de prueba. En una realización, la cantidad de opioide liberada de la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide de la invención se mide durante un período específico, preferiblemente durante un período de aproximadamente 24 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro, más preferiblemente durante un período de aproximadamente 12 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro, y aún más preferiblemente durante un período de aproximadamente 2 horas después de la iniciación del método de prueba in vitro.

En una realización, los medios de prueba incluyen alcohol acuoso que incluye alcohol. En una realización preferible, los medios de prueba incluyen alcohol acuoso que incluye alcohol a concentraciones iguales o superiores a aproximadamente 20% volumen/volumen (volumen de alcohol/volumen total de medios de prueba), preferiblemente igual o mayor que aproximadamente 25% volumen/volumen, más preferiblemente igual o mayor que aproximadamente 30% volumen/volumen, aún más preferiblemente igual o mayor que aproximadamente 35% volumen/volumen, y muy preferiblemente igual o mayor que aproximadamente 40% volumen/volumen.

"Liberación sostenida" o "liberar de forma sostenible" significan liberación continua, o liberar de forma continua, de un medicamento o una dosis de un medicamento durante un período prolongado de tiempo.

"Estructura de dosificación de liberación sostenida" significa uno o más elementos físicos que realizan la liberación sostenida de un medicamento o una dosis de un medicamento.

"Forma de dosificación de liberación sostenida" significa un tipo de forma de dosificación que realiza la liberación sostenida de un medicamento o una dosis de un medicamento.

"Tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasmaTmax" es el tiempo medio, obtenido en varios pacientes o múltiples administraciones al mismo paciente con lavado suficiente entre dosificaciones para permitir que los niveles de medicamento desciendan a niveles pre-dosis, del tiempo transcurrido desde la administración a un paciente de una forma de dosificación incluyendo un medicamento al tiempo en que se obtiene la Cmax para ese medicamento, después de una administración única de la forma de dosificación a cada paciente y obtenido directamente de los datos experimentales sin interpolación. En una realización, una relación del tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación se coadministra al paciente con el alcohol acuoso, al tiempo medio, a dosis única, hasta máxima concentración en plasma lograda cuando la forma de dosificación de liberación sostenida de opioide se administra a un paciente sin coadministración del alcohol acuoso, es del rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0, preferiblemente de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,0, más preferiblemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,0, muy preferiblemente de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,0.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de medicamento que provoca en un sistema de tejido, animal o humano la respuesta biológica o medicinal que busca un investigador, veterinario, médico u otro clínico, la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.

III. Formas de dosificación

En realizaciones, las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención se formulan en formas de dosificación administrables a pacientes que lo necesiten. Ahora se describirán formas de dosificación de liberación sostenida y métodos de tratamiento que utilizan las formas de dosificación de liberación sostenida. Se apreciará que las formas de dosificación de liberación sostenida descritas a continuación son simplemente ejemplares.

Varias formas de dosificación de liberación sostenida son adecuadas para uso en la presente invención. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se puede administrar oralmente y se clasifica según tamaño y configura como una tableta o cápsula convencional. Las formas de dosificación administrables oralmente se pueden fabricar según alguno de varios acercamientos diferentes. Por ejemplo, la forma de dosificación se puede fabricar como un sistema de difusión, tal como un dispositivo depósito o dispositivo matriz, un sistema de disolución, tal como sistemas de disolución encapsulados (que incluyen, por ejemplo, "diminutas pastillas programadas", y perlas) y sistemas de disolución matriciales, y sistemas de difusión/disolución combinados y sistemas de resina de intercambio iónico, como se describe en Pharmaceutical Sciences, Remington, 18ª Ed., pág. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3rd Ed., pág. 1-28 (1984), Lea y Febreger, Philadelphia.

Las formas de dosificación osmótica utilizan en general presión osmótica para generar una fuerza de accionamiento para imbuir fluido en un compartimiento formado, al menos en parte, por una membrana semipermeable que permite la libre difusión de fluido, pero no medicamento o agente(s) osmótico(s), si están presentes. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación es independiente del pH y continúa así a la velocidad determinada osmóticamente durante todo un período de tiempo prolongado incluso cuando la forma de dosificación pasa por el tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microentornos que tienen valores de pH significativamente diferentes. Una revisión de tales forma de dosificación se halla en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature" Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, incorporado por referencia aquí. Las Patentes de Estados Unidos números 3.845.770, 3.916.899, 3.995.631, 4.008.719, 4.111.202, 4.160.020, 4.327.725, 4.578.075, 4.681.583, 5.019.397, y 5.156.850 describen dispositivos osmóticos para la dispensación continua de agente activo.

Las formas de dosificación de liberación sostenida osmótica en las que una composición de medicamento se administra como una lechada, suspensión o solución por un pequeño orificio de salida por la acción de una capa expansible, se describen en las Patentes de Estados Unidos números 5.633.011, 5.190.765, 5.252.338, 5.620.705, 4.931.285, 5.006.346, 5.024.842, y 5.160.743, que se incorporan aquí por referencia. Los dispositivos típicos incluyen una capa de empuje expansible y una capa de medicamento rodeada por una membrana semipermeable. En algunos casos, la capa de medicamento se suministra con un recubrimiento inferior para retardar la liberación de la composición de medicamento al entorno de uso o para formar un recubrimiento templado en unión con la membrana semipermeable. En una realización, se puede obtener otra protección contra la absorción rápida de la dosis aplicando a la forma de dosificación de liberación sostenida osmótica un recubrimiento entérico, preferiblemente uno que sea insoluble en alcohol acuoso y no se hinche en el alcohol acuoso y pH gástrico. Para proteger la membrana semipermeable, se puede recubrir una película de material hidrófilo (tal como alcohol polivinílico) o hidrófobo sobre la membrana semipermeable. Si la capa permite que menos etanol contacte la membrana semipermeable, el hinchamiento de la membrana semipermeable se puede evitar o minimizar.

Una forma de dosificación ejemplar, denominada en la técnica una forma de dosificación de bomba osmótica elemental, se representa en la figura 1. La forma de dosificación 20, representada en una vista cortada, también se denomina una forma osmótica elemental (EOP), y consta de una membrana semipermeable 22 que rodea y encierra un compartimiento interno 24. El compartimiento interno contiene una capa de componente único denominada aquí una capa de medicamento 26, incluyendo una sustancia de la invención 28 en una mezcla con excipientes seleccionados. Los excipientes están adaptados para proporcionar un gradiente de actividad osmótica para atraer fluido de un entorno externo a través de membrana 22 y para formar una formulación compleja administrable después de la imbibición de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también denominado aquí vehículo de medicamento 30, un ligante 32, un lubricante 34, y un agente osmóticamente activo denominado un osmagente 36. Los materiales ejemplares útiles para estos componentes se describen en toda la presente solicitud.

La membrana semipermeable 22 de la forma de dosificación osmótica es permeable al paso de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, pero es sustancialmente impermeable al paso de componentes en el compartimiento interno. Los materiales útiles para formar la membrana son esencialmente no erosionables y son sustancialmente insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. Los polímeros representativos para formar la membrana semipermeable incluyen homopolímeros y copolímeros, tal como, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, y éster-éteres de celulosa. Se puede mezclar agentes de regulación de flujo con el material formador de membrana para modular la permeabilidad a los fluidos de la membrana. Por ejemplo, los agentes que producen un marcado incremento de la permeabilidad al fluido tal como agua a menudo son esencialmente hidrófilos, mientras que los que producen una marcada disminución de la permeabilidad al agua son esencialmente hidrófobos. Los agentes reguladores de flujo ejemplares incluyen alcoholes polihídricos, polialquilen glicoles, polialquilen dioles, poliésteres de alquilen glicoles, y análogos.

En la operación, el gradiente osmótico a través de la membrana 22 debido a la presencia de agentes osmóticamente activos hace que el fluido gástrico se embeba a través de la membrana, hinchamiento de la capa de medicamento, y formación de una formulación compleja administrable (por ejemplo, una solución, suspensión, lechada u otra composición fluida) dentro del compartimiento interno. La formulación de sustancia administrable de la invención se libera a través de una salida 38 cuando sigue entrando fluido al compartimiento interno. Incluso cuando la formulación de medicamento se libera de la forma de dosificación, sigue aspirándose fluido al compartimiento interno, activando por ello la liberación continuada. De esta manera, la sustancia de la invención se libera de manera sostenida y continua durante un período prolongado.

La figura 2 ilustra algunas realizaciones de la invención de formas de dosificación de liberación sostenida. Formas de dosificación de este tipo se describen con detalle en la Patente de Estados Unidos números 4.612.008, 5.082.668 y 5.091.190, y se describen mejor más adelante.

La figura 2 muestra una realización de un tipo de forma de dosificación de liberación sostenida, a saber la forma de dosificación de liberación sostenida osmótica. La primera capa de medicamento 30 incluye componentes osmóticamente activos, y una cantidad de opioide menor que en la segunda capa de medicamento 40. El(los) componente(s)
osmóticamente activo(s) en la capa de medicamento del primer componente incluye(n) un osmagente tal como sal y uno o más osmopolímero(s) que tienen pesos moleculares relativamente pequeños que exhiben hinchamiento cuando se embebe fluido de tal manera que la liberación de estos osmopolímeros a través de la salida 60 se produzca de forma similar a la de la capa de medicamento 40. También se puede incluir excipientes adicionales tal como ligantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes en la primera capa de medicamento 30.

La segunda capa de medicamento 40 incluye opioide en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proporcionar un gradiente de actividad osmótica para mover fluido desde un entorno externo a través de membrana 20 y para formar una formulación de medicamento administrable después de la imbibición de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también denominado aquí un vehículo de medicamento, pero ningún agente osmóticamente activo, "osmagente", tal como sal, cloruro de sodio. Se ha descubierto que la omisión de sal de esta segunda capa de medicamento, que contiene una proporción más alta del medicamento general en la forma de dosificación, en combinación con la sal en la primera capa de medicamento, proporciona una mejor velocidad ascendente de liberación creando una velocidad ascendente de mayor duración.

La capa de medicamento 40 tiene una concentración más alta de opioide que la capa de medicamento 30. La relación de la concentración de opioide en la primera capa de medicamento 30 a la concentración de opioide en la segunda capa de medicamento 40 se mantiene preferiblemente a menos de 1 y preferiblemente menor o igual a aproximadamente 0,43 para proporcionar la velocidad sustancialmente ascendente deseada de liberación.

La capa de medicamento 40 también puede incluir otros excipientes tales como lubricantes, ligantes, etc.

La capa de medicamento 40, lo mismo que la capa de medicamento 30, incluye además un vehículo polimérico hidrófilo. El polímero hidrófilo contribuye a la administración controlada del opioide. Ejemplos representativos de estos polímeros son poli(óxido de alquileno) de número de peso molecular medio de 100.000 a 750.000, incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y un poli(carboximetilcelulosa) de número de peso molecular medio de 40.000 a 400.000, representado por poli(alcali carboximetilcelulosa), poli(carboxilmetilcelulosa sódica), poli(carboximetilcelulosa potásica) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La capa de medicamento 40 puede incluir además una hidroxipropilalquilcelulosa de número de peso molecular medio de 9.200 a 125.000 para mejorar las propiedades de administración de la forma de dosificación representada por hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa y hidroxipropilpentilcelulosa; y una poli(vinilpirrolidona) de número de peso molecular medio de 7.000 a 75.000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Entre estos polímeros se prefieren el poli(óxido de etileno) de número de peso molecular medio de 100.000-300.000. Los vehículos que se erosionan en el entorno gástrico, es decir, vehículos bioerosionables, son especialmente preferidos.

Otros vehículos que se pueden incorporar en la capa de medicamento 40, y/o la capa de medicamento 30, incluyen carbohidratos que exhiben suficiente actividad osmótica para ser usados solos o con otros osmagentes. Tales carbohidratos incluyen monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los ejemplos representativos incluyen maltodextrinas (es decir, polímeros de glucosa producidos por el hidrólisis de almidón de maíz) y los azúcares incluyendo lactosa, glucosa, rafinosa, sucrosa, manitol, sorbitol, y análogos. Maltodextrinas preferidas son las que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, preferiblemente con una DE en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 20, y a menudo 9-20. Se ha hallado que es útil una maltodextrina que tiene una DE de 9-12.

La capa de medicamento 40 y la capa de medicamento 30 serán típicamente una composición sustancialmente seca, de <1% de agua por peso, formada por compresión del vehículo, el opioide, y otros excipientes como una
capa.

La capa de medicamento 40 se puede formar a partir de partículas por trituración que produce el tamaño del medicamento y el tamaño del polímero acompañante usado en la fabricación de la capa de medicamento, típicamente como un núcleo conteniendo el compuesto, según el modo y la manera de la invención. Los medios para producir partículas incluyen granulación, secado por pulverización, tamizado, liofilización, machacado, trituración, molienda de chorro, micronización y troceado para producir el tamaño de partícula micrométrico deseado.

El proceso se puede realizar con equipo de reducción de tamaño, tal como un molino micropulverizador, un molino triturador por energía de fluido, un molino triturador, un molino de rodillos, un molino de martillos, un molino por fricción, un molino chileno, un molino de bolas, un molino de bolas vibradoras, un molino pulverizador por impacto, una pulverizadora centrífuga, una machacadora basta y una machacadora fina. El tamaño de la partícula se puede determinar por tamizado, que incluye una rejilla, un tamiz plano, un tamiz vibrador, un tamiz rotativo, un tamiz de agitación, un tamiz oscilante y un tamiz alternante. Los procesos y el equipo para preparar medicamento y partículas portadoras se describen en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17ª Ed., pág. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6ª Ed., pág. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, número 6, pág. 813-829 (1974); y Chemical Engineer, Hixon, pág. 94-103 (1990).

La primera capa de medicamento 30 incluye agente activo en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proporcionar un gradiente de actividad osmótica para mover fluido desde un entorno externo a través de membrana 20 y para formar una formulación de medicamento administrable después de la imbibición de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, también denominado aquí un vehículo de medicamento, y un agente osmóticamente activo, es decir, un "osmagente", tal como sal. También se puede incluir otros excipientes tales como lubricantes, ligantes, etc. Se ha hallado inesperadamente que cuando la primera capa de medicamento componente 30 incluye un componente osmóticamente activo, y una cantidad de medicamento activo menor que la segunda capa de medicamento componente 40, se puede crear una mejor velocidad ascendente de liberación que proporciona una velocidad ascendente de mayor duración.

El componente osmóticamente activo en la primera capa de medicamento incluye típicamente un osmagente y uno o más osmopolímero(s) con pesos moleculares relativamente pequeños que exhiben hinchamiento cuando se embebe fluido de tal manera que la liberación de estos osmopolímeros a través de salida 60 se produzca de forma similar a la de capa de medicamento 40.

La relación de concentración de opioide entre la primera capa de medicamento y la segunda capa de medicamento altera el perfil de velocidad de liberación. El perfil de velocidad de liberación se calcula como la diferencia entre la velocidad de liberación máxima y la velocidad de liberación lograda en el primer punto de tiempo después del inicio (por ejemplo, a las 6 horas), dividida por la velocidad de liberación media entre los dos puntos de datos.

La capa de medicamento 30 y la capa de medicamento 40 pueden contener opcionalmente surfactantes y desintegrantes en ambas capas de medicamento. Ejemplos de surfactantes son los que tienen un valor HLB de aproximadamente 10-25, tal como polietilen glicol 400 monoestearato, polioxietilen-4-sorbitán monolaurato, polioxietilen-20-sorbitán monooleato, polioxietilen-20-sorbitán mono-palmitato, polioxietilen-20-monolaurato, polioxietilen-40-estearato, oleato de sodio y análogos.

Los desintegrantes se pueden seleccionar de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones entrecruzados, celulosas y polímeros. Los desintegrantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa, crospovidona, almidón glicolato de sodio, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y análogos.

La membrana 20 se forma de manera que sea permeable al paso de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al paso de paliperidona, osmagente, osmopolímero y análogos. Como tal, es semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizadas para formar la membrana 20 son esencialmente no erosionables y sustancialmente insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación.

Los polímeros representativos para formar la membrana 20 incluyen homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y análogos. En una realización actualmente preferida, las composiciones pueden incluir ésteres de celulosa, éteres de celulosa, y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen típicamente un grado de sustitución, "GS", en su unidad anhidroglucosa de más de 0 hasta 3 inclusive. Por grado de sustitución se entiende el número medio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad anhidroglucosa que son sustituidos por un grupo sustituyente, o convertidos en otro grupo. La unidad anhidroglucosa se puede sustituir parcial o completamente por grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, aiquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímeros semipermeables, y análogos. Las composiciones semipermeables incluyen típicamente un elemento seleccionado del grupo que consta de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di-, y tri-alquenilatos, mono-, di-, y tri-aroilatos, y análogos.

Los polímeros ejemplares pueden incluir, por ejemplo, acetato de celulosa con un GS de 1,8 a 2,3 y un contenido de acetilo de 32 a 39,9%; diacetato de celulosa que tiene un GS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%, triacetato de celulosa que tiene un GS de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44. 8%, y análogos. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un GS de 1,8 y un contenido de propionilo de 38,5%; acetato de celulosa propionato que tiene un contenido de acetilo de 1,5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; acetato propionato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2,5 a 3%, un contenido de propionilo medio de 39,2 a 45%, y un contenido de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; acetato butirato de celulosa que tiene un GS de 1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15%, y un contenido de butirilo de 34 a 39%; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulosa que tienen un GS de 2,6 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa, y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un GS de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa, y análogos; ésteres de celulosa mezclados tales como acetato valerato de celulosa, acetato succinato de celulosa, propionato succinato de celulosa, acetato octanoato de celulosa, valerato palmitato de celulosa, acetato heptonato de celulosa, y análogos. Se describen polímeros semipermeables en la Patente de Estados Unidos número 4.077.407 y se pueden sintetizar por procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicado por Interscience Publishers, Inc., New York.

Los polímeros semipermeables adicionales para formar la membrana semipermeable pueden incluir, por ejemplo, acetaldehído dimetil acetato de celulosa; acetato etilcarbamato de celulosa; acetato metilcarbamato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros selectivamente semipermeables entrecruzados formados por la coprecipitación de un polianión y un policatión como se describe en las Patentes de Estados Unidos números 3.173.876, 3.276,586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.142; polímeros semipermeables como los descritos en la Patente de Estados Unidos número 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirensulfonato de sodio) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; polímeros semipermeables, que exhiben una permeabilidad a los fluidos de 10-5 a 10-2 (cc. ml/cm h/atm) expresado por atmósfera de las diferencias de presión hidrostática u osmótica a través de una membrana semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica por las Patentes de Estados Unidos números 3.845.770, 3.916.899 y 4.160.020; y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J. R., y Roff, W. J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland. Ohio.

La membrana 20 también puede incluir un agente de regulación de flujo. El agente de regulación de flujo es un compuesto añadido para facilitar la regulación de la permeabibilidad a los fluidos o el flujo a través de la membrana 20.
El agente de regulación de flujo puede ser un agente mejorador de flujo o un agente reductor. El agente se puede preseleccionar para aumentar o disminuir el flujo líquido. Los agentes que producen un marcado incremento de la permeabilidad a los fluidos tal como agua a menudo son esencialmente hidrófilos, mientras que los que producen una marcada disminución a los fluidos tal como agua son esencialmente hidrófobos. La cantidad de regulador en la membrana 20 incorporada aquí en general es de aproximadamente 0,01% a 20% por peso o más. En una realización, los agentes de regulación de flujo que incrementan el flujo incluyen, por ejemplo, alcoholes polihídricos, polialquilen glicoles, polialquilen dioles, poliésteres de alquilen glicoles, y análogos. Los mejoradores de flujo típicos incluyen polietilen glicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poli(etilen glicol-co-propilen glicol), y análogos; glicoles de peso molecular bajo tales como polipropilen glicol, polibutilen glicol y poliamilen glicol; los polialquilen dioles tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol), y análogos; dioles alifáticos tales como 1,3-butilen glicol, 1,4-pentametilen glicol, 1,4-hexametilen glicol, y análogos; alquilen trioles tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y análogos; ésteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilen glucol, ésteres de acetato de glicerol, y análogos. Los agentes reductores de flujo representativos incluyen, por ejemplo, ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o con un alquilo y grupo alcoxi tal como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo, y [di(2-etilhexil)ftalato], ftalatos de arilo tales como ftalato de trifenilo, y butil bencil ftalato; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato cálcico, y análogos; óxidos insolubles tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, gránulo y forma análoga como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, y polisulfona; ésteres tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con materiales formadores de membrana a base de celulosa, y análogos.

Otros materiales que se pueden usar para formar la membrana 20 para impartir propiedades de flexibilidad y elongación a la pared, para hacer que la membrana no sea quebradiza y para darle resistencia al rasgado, incluyen, por ejemplo, plastificantes de ftalato tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, butil octil ftalato, ftalatos de cadena recta de seis a once carbonos, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo, y análogos. Los plastificantes incluyen no-ftalatos tales como triacetina, acelato de dioctilo, talato epoxidizado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, acetato isobutirato de sucrosa, aceite de soja epoxidizado, y análogos. La cantidad de plastificante en una membrana cuando se incorpora es de aproximadamente 0,01% a 20% en peso, o más.

La capa de empuje 50 incluye una capa expansible al contactar la disposición en capas con la segunda capa de medicamento 40 como se ilustra en la figura 2. La capa de empuje 50 incluye un polímero que embebe un fluido acuoso o biológico y se hincha empujando la composición de medicamento a través de la salida del dispositivo.

La capa expansible incluye en una realización una composición hidroactivada que se hincha en presencia de agua, tal como la presente en los fluidos gástricos. Convenientemente, puede incluir una composición osmótica incluyendo un soluto osmótico que exhibe un gradiente de presión osmótica a través de la membrana semipermeable contra un fluido externo presente en el entorno de uso. En otra realización, la capa hidroactivada incluye un hidrogel que embebe y/o absorbe fluido en la capa a través de la membrana semipermeable exterior. La membrana semipermeable es no tóxica. Mantiene su integridad física y química durante la operación y está esencialmente libre de interacción con la capa expansible.

En una realización preferida, la capa expansible incluye una capa hidroactiva que incluye un polímero hidrófilo, también conocido como osmopolímeros. Los osmopolímeros exhiben propiedades de imbibición de fluidos. Los osmopolímeros son polímeros hidrófilos hinchables, osmopolímeros que interactúan con agua y fluidos acuosos biológicos y se hinchan o expanden a un estado de equilibrio. Los osmopolímeros exhiben la capacidad de hincharse en agua y fluidos biológicos y retienen una porción significativa del fluido embebido dentro de la estructura polimérica. Los osmopolímeros se hinchan o expanden en grado muy alto, exhibiendo por lo general un incremento de 2 a 50 veces su volumen. Los osmopolímeros pueden ser no entrecruzados o entrecruzados. En una realización, los polímeros hidrófilos hinchables están ligeramente entrecruzados, formándose tales entrecruzamientos por uniones covalentes o iónicas o regiones cristalinas residuales después del hinchamiento. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal, animal o sintético.

Los osmopolímeros son polímeros hidrófilos. Los polímeros hidrófilos adecuados para la presente finalidad incluyen poli(hidroxi-alquil metacrilato) que tiene un peso molecular de 30.000 a 5.000.000; poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular de 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; polielectrolitos complejos; poli(alcohol vinílico) que tiene un bajo contenido residual de acetato, entrecruzado con glioxal, formaldehído, o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30.000; una mezcla de metil celulosa, agar entrecruzado y carboximetil celulosa; una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboxilmetilcelulosa sódica; una mezcla de hidroxipropil etil celulosa y carboximetil celulosa sódica, una mezcla de carboxilmetilcelulosa sódica y metilcelulosa, carboxilmetilcelulosa sódica; carboximetilcelulosa potásica; un copolímero insoluble en agua, hinchable en agua, formado a partir de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno entrecruzado con desde 0,001 a aproximadamente 0,5 moles de agente de entrecruzamiento saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; polioxietilen-polioxipropilen gel; goma de algarrobo; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliuria; gel de poliéter, gel de poliamida; gel policelulósico; gel de poligoma; hidrogeles inicialmente secos que embeben y absorben agua que penetra en el hidrogel vítreo y disminuye su temperatura vítrea, y análogos.

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Representativos de otros osmopolímeros son polímeros que forman hidrogeles tales como Carbopol^{TM}. El carboxipolímero ácido, un polímero de ácido acrílico entrecruzado con un polialil sucrosa, también denominado carboxipolimetileno, y el carboxivinil polímero que tiene un peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer^{TM}; polímeros de anhídrido indenomaleico hinchables en agua entrecruzables; ácido poliacrílico Godd-rite^{TM} que tiene un peso molecular de 80.000 a 200.000; polímero de óxido de polietileno Polyox^{TM} que tiene un peso molecular de 100.000 a 5.000.000 y mayor; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps^{TM} compuestos de unidades de glucosa condensadas tales como poliglurano entrecruzado con diéster; y análogos. Los polímeros representativos que forman hidrogeles son conocidos por la técnica anterior en la Patente de Estados Unidos número 3.865.108; Patente de Estados Unidos número 4.002.173; Patente de Estados Unidos número 4.207.893; y en Handbook of Common Polymers, por Scott y Roff, publicado por la Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. La cantidad de osmopolímero incluyendo una capa hidroactivada puede ser de aproximadamente 5% a 100%.

En otra fabricación, la capa expansible puede incluir un compuesto osmóticamente efectivo que incluye compuestos inorgánicos y orgánicos que exhiben un gradiente de presión osmótica a través de una membrana semipermeable contra un fluido externo. Los compuestos osmóticamente efectivos, como los osmopolímeros, embeben fluido en el sistema osmótico, haciendo por ello que el fluido disponible empuje contra la pared interior, es decir, en algunas realizaciones, la capa barrera y/o la membrana de la cápsula blanda o dura para empujar agente activo de la forma de dosificación. Los compuestos osmóticamente efectivos son conocidos como solutos osmóticamente efectivos, y también como osmagentes. Los solutos osmóticamente efectivos que se pueden usar incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos tales como rafinosa, sucrosa, glucosa, lactosa, sorbitol, y mezclas por lo tanto. La cantidad de osmagente puede ser de aproximadamente 5% a 100% del peso de la capa. La capa expansible incluye opcionalmente un osmopolímero y un osmagente, siendo la cantidad total de osmopolímero y osmagente igual a 100%. Los solutos osmóticamente efectivos son conocidos en la técnica anterior como se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.783.337.

El recubrimiento inferior protector, la pared interior 90, es permeable al paso de fluido que entra en el compartimiento definido por la membrana 20. La pared 90 realiza una función lubricante que facilita el movimiento de la primera capa de medicamento 30, la segunda capa de medicamento 40 y la capa de empuje 50 hacia la salida 60. La pared 90 se puede formar de materiales hidrófilos y excipientes. La pared 90 promueve la liberación de la composición de medicamento del compartimiento y reduce la cantidad de composición de medicamento residual que permanece en el compartimiento al final del período de administración, en particular cuando la lechada, suspensión o solución de la composición de medicamento que se está dispensando es altamente viscosa durante el período de tiempo en que se está dispensando. En formas de dosificación con agentes hidrófobos y sin pared interior, se ha observado que pueden permanecer cantidades residuales significativas de medicamento en el dispositivo después de haber terminado el período de administración. En algunos casos, pueden permanecer cantidades de 20% o mayores en la forma de dosificación al final de un período de veinticuatro horas cuando se comprueba en un ensayo de velocidad de liberación. En particular en el caso de compuestos activos que tienen costo alto, tal mejora presenta ventajas económicas sustanciales dado que no es necesario cargar en la capa de medicamento un exceso de medicamento para asegurar que se administre la cantidad mínima de medicamento requerida. La membrana interior 90 se puede formar como un recubrimiento aplicado sobre el núcleo comprimido.

La pared 90 puede ser típicamente de 0,01 a 5 mm de grueso, más típicamente 0,5 a 5 mm de grueso, e incluye un elemento seleccionado de hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de peso molecular bajo, por ejemplo, menor que 100.000 MW, hidroxialquilcelulosas, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa y hidroxifenilcelulosa, y hidroxialquil alquilcelulosas, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, y sus mezclas. Las hidroxialquilcelulosas incluyen polímeros que tienen un número de peso molecular medio de 9.500 a 1.250.000. Por ejemplo, son útiles hidroxipropil celulosas que tienen números de peso molecular medio de 80.000 a 850.000. La pared 90 se puede preparar a partir de soluciones o suspensiones convencionales de dichos materiales en solventes acuosos o solventes orgánicos inertes.

Los materiales preferidos para la pared 90 incluyen hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, povidona [poli(vinilpirrolidona)], polietilen glicol, y sus mezclas.

Muy preferidas son las mezclas de hidroxipropil celulosa y povidona, preparadas en solventes orgánicos, especialmente solventes orgánicos polares tales como alcanoles inferiores que tienen 1-8 átomos de carbono, preferiblemente etanol, mezclas de hidroxietil celulosa y hidroxipropil metil celulosa preparadas en solución acuosa, y mezclas de hidroxietil celulosa y polietilen glicol preparadas en solución acuosa. Muy preferiblemente, la pared 90 incluye una mezcla de hidroxipropil celulosa y providona preparada en etanol.

Se prefiere que la pared 90 incluya entre aproximadamente 50% y aproximadamente 90% de hidroxipropilcelulosa identificada como EF que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 80.000 y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32.

Convenientemente, el peso de la pared 90 aplicada al núcleo comprimido se puede correlacionar con el grosor de la pared 90 y el medicamento residual que permanece en una forma de dosificación en un ensayo de velocidad de liberación como el aquí descrito. Como tal, durante las operaciones de fabricación, el grosor de la pared 90 se puede controlar controlando el peso de la pared 90 tomado en la operación de recubrimiento.

Cuando la pared 90 se forma como un recubrimiento inferior, es decir, por recubrimiento sobre el compuesto en tabletas que incluyen una o todas de la primera capa de medicamento, la segunda capa de medicamento y la capa de empuje, la pared 90 puede llenar irregularidades superficiales formadas en el núcleo por el proceso de formación de tabletas. La superficie externa lisa resultante facilita el deslizamiento entre el núcleo de compuesto recubierto y la membrana semipermeable durante la dispensación del medicamento, dando lugar a que permanezca en el dispositivo una cantidad inferior de composición de medicamento residual al final del período de dosificación. Cuando la pared 90 se fabrica de un material formador de gel, el contacto con agua en el entorno de uso facilita la formación del recubrimiento interior de gel o parecido a gel que tiene una viscosidad que puede promover y mejorar el deslizamiento entre la membrana 20 y la capa de medicamento 30 y la capa de medicamento 40.

El recubrimiento en cuba se puede usar convenientemente para proporcionar la forma de dosificación terminada, a excepción del orificio de salida. En el sistema de recubrimiento en cuba, la composición de formación de pared para la pared o la membrana, según sea el caso, se deposita por pulverización sucesiva de la composición de membrana asociada sobre el núcleo de tres capas o comprimido multicapa incluyendo las capas de medicamento, la capa barrera opcional y la capa de empuje, acompañado de volteo en una cuba rotativa. Se utiliza una recubridora de cuba a causa de su disponibilidad a escala comercial. Se puede utilizar otras técnicas para recubrir el núcleo comprimido. Una vez recubierta, la membrana se seca en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controladas para liberar la forma de dosificación de solvente(s) usados en la fabricación. Las condiciones de secado se elegirán convencionalmente en base al equipo disponible, las condiciones ambiente, los solventes, los recubrimientos, el grosor de recubrimiento, y análogos.

También se puede emplear otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, la membrana o las paredes de la forma de dosificación se pueden formar en una técnica que usa el procedimiento de suspensión en aire. Este procedimiento consiste en suspender y voltear el núcleo comprimido en una corriente de aire y la composición de formación de membrana semipermeable, hasta que la membrana se aplica al núcleo. El procedimiento de suspensión en aire está adaptado para formar independientemente la membrana de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión en aire se describe en la Patente de Estados Unidos número 2.799.241; en J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pág. 451-459 (1959); y, ibid., Vol. 49, pág. 82-84 (1960). La forma de dosificación también se puede recubrir con una recubridora de suspensión en aire Wurster® usando, por ejemplo, dicloruro de metileno metanol como un cosolvente para el material formador de membrana. Se puede utilizar una recubridora de suspensión en aire Aeromatic® empleando un cosolvente.

En una realización, la forma de dosificación de liberación sostenida de la invención está provista de al menos una salida 60 como se representa en la figura 2. La salida 60 coopera con el núcleo comprimido para la liberación uniforme de medicamento de la forma de dosificación. La salida se puede proveer durante la fabricación de la forma de dosificación o durante la administración de medicamentos por la forma de dosificación en un entorno fluido de uso.

Se perforan uno o más orificios de salida en el extremo de capa de medicamento de la forma de dosificación, y recubrimientos superiores solubles en agua opcionales, que puede ser de color (por ejemplo, recubrimientos de color Opadry) o claros (por ejemplo, Opadry claro), se pueden recubrir sobre la forma de dosificación para obtener la forma de dosificación acabada.

La salida 60 puede incluir un orificio que se forma o se puede formar a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, se disuelve o se lixivia de la membrana exterior para formar por ello un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un poli(glicólico) ácido erosionable o ácido poli(láctico) en la pared semipermeable; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) extraíble en agua; un compuesto lixiviable, tal como un formador de poros extraíble por fluido seleccionado del grupo que consta de sal inorgánica y orgánica, óxido y carbohidrato.

Se puede formar una salida, o una pluralidad de salidas, lixiviando un elemento seleccionado del grupo que consta de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, manosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol para proporcionar un orificio de salida de poros clasificados según tamaño, de liberación uniforme.

La salida puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y análogos para la liberación uniforme medida de la dosis de un medicamento de la forma de dosificación. La forma de dosificación de liberación sostenida se puede construir con una o más salidas en relación espaciada o una o más superficies de la forma de dosificación de liberación sostenida.

Se puede usar perforación, incluyendo perforación mecánica y con láser, a través de la membrana semipermeable para formar el orificio de salida. Tales salidas y el equipo para formar tales salidas se describen en las Patentes de Estados Unidos números 3.916.899 de Theeuwes y Higuchi y en la Patente de Estados Unidos número 4.088.864 de Theeuwes, y colaboradores. Se prefiere actualmente utilizar dos salidas de igual diámetro. En una realización preferida, la salida 60 penetra a través del recubrimiento inferior 90, si está presente, a la capa de medicamento 30.

Las formas de dosificación según las realizaciones ilustradas en la figura 1 se fabrican por técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación se puede fabricar por la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el medicamento y el portador se mezclan usando un solvente orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido de granulación. Los ingredientes restantes se pueden disolver en una porción del fluido de granulación, tal como el solvente antes descrito, y esta última mezcla húmeda preparada se añade lentamente a la mezcla de medicamento con mezcla continua en la mezcladora. El fluido de granulación se añade hasta que se produce una mezcla húmeda, mezcla de masa húmeda que se empuja posteriormente a través de un tamiz predeterminado sobre bandejas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a 24ºC a 35ºC en un horno de aire forzado. Los gránulos secados se clasifica según tamaño posteriormente.

A continuación se añade estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado, a la granulación de medicamento, y la granulación se pone en jarros de moler y se mezcla en un molino de jarros durante 10 minutos. La composición se presiona en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un núcleo de tres capas, se colocan secuencialmente gránulos o polvos de las composiciones de capa de medicamento y composición de capa de empuje en una matriz de tamaño apropiado, aplicándose pasos de compresión intermedios a cada una de las dos primeras capas, seguido de un paso de compresión final después de añadir la última capa a la matriz para formar el núcleo de tres capas. La compresión intermedia tiene lugar típicamente bajo un empuje de aproximadamente 50-100 newtons. La compresión de la etapa final tiene lugar típicamente a un empuje de 3500 newtons o más, a menudo 3500-5000 newtons. Los núcleos comprimidos se alimentan a una prensa de recubridora seca, por ejemplo, prensa Kilian® Dry Coater, y después se recubren con los materiales de membrana como los descritos anteriormente.

En otra realización, el medicamento y otros ingredientes incluyendo la capa de medicamento se mezclan y comprimen a una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas de la zona que la capa ha de ocupar en la forma de dosificación, y también posee dimensiones correspondientes a la capa de empuje, si se incluye, para formar una disposición de contacto. El medicamento y otros ingredientes también se pueden mezclar con un solvente y mezclar en forma sólida o semisólida por métodos convencionales, tal como molienda en molino de bolas, calandrado, agitación o laminación, y después comprimir a una forma preseleccionada. A continuación, si se incluye, se coloca una capa de composición de osmopolímero en contacto con la capa de medicamento de manera análoga. La formación en capas de la formulación de medicamento y la capa de osmopolímero se puede realizar por técnicas convencionales de prensa de dos capas. Se puede seguir un procedimiento análogo para la preparación del núcleo de tres capas. Los núcleos comprimidos se pueden recubrir posteriormente con el material de pared y el material de membrana semipermeable como se ha descrito anteriormente.

Otro proceso de fabricación que se puede usar incluye mezclar los ingredientes en polvo para cada capa en un granulador de lecho fluido. Después de mezclar los ingredientes en polvo en seco en el granulador, se rocía un fluido de granulación, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, sobre los polvos. Los polvos recubiertos se secan posteriormente en el granulador. Este proceso granula todos los ingredientes presentes en él añadiendo al mismo tiempo el fluido de granulación. Después de secar los gránulos, se mezcla un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, en la granulación usando una mezcladora por ejemplo, una mezcladora en V o una mezcladora de bolsa. Los gránulos se comprimen después de la manera antes descrita.

Los solventes ejemplares adecuados para fabricar los componentes de forma de dosificación incluyen solventes orgánicos acuosos o inertes que no dañan adversamente los materiales usados en el sistema. Los solventes incluyen en sentido amplio elementos seleccionados del grupo que consta de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y sus mezclas. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, etilen glicol monoetil éter, etilen glicol monoetil acetato, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono nitroetano, nitropropano tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos conteniendo sales inorgánicas como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y análogos, y sus mezclas tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol.

Una consideración importante en la práctica de esta invención es el estado físico del opioide a administrar por la forma de dosificación. En algunas realizaciones, los opioides pueden estar en un estado de pasta o líquido. En tales casos, las formas de dosificación sólidas pueden no ser adecuadas para uso en la práctica de esta invención. En cambio, se deberán usar formas de dosificación capaces de administrar sustancias en un estado de pasta o líquido.

La presente invención proporciona una formulación líquida de sustancias para uso con dispositivos osmóticos orales. Los dispositivos osmóticos orales para administrar formulaciones líquidas y métodos de usarlos son conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe y reivindica en las siguientes Patentes de Estados Unidos propiedad de ALZA Corporation: 6.419.952, 6.174.547, 6.551.613, 5.324.280, 4.111.201, y 6.174.547. Los métodos de usar dispositivos osmóticos orales para administrar agentes terapéuticos a una velocidad ascendente de liberación se pueden hallar en las Solicitudes Internacionales números WO 98/06380, WO 98/23263, y WO 99/62496.

Los vehículos líquidos ejemplares para la presente invención incluyen solventes lipofílicos (por ejemplo, aceites y lípidos), surfactantes, y solventes hidrófilos. Los solventes lipofílicos ejemplares, por ejemplo, incluyen, aunque sin limitación, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, alcohol N-decílico, Caprol 10G10O, ácido oleico, vitamina E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, alcohol laurílico, Captex 355EP, Captex 500, triglicérido capílico/cáplico, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, niristato de isopropilo, Caprol PGE 860, aceite de oliva, Plurol Oleique, aceite de cacahuete, Captex 300 Low C6, y ácido cáprico.

Los surfactantes ejemplares incluyen, por ejemplo, aunque sin limitación, vitamina E TPGS, Cremophor (grados EL, EL-P, y RH40), Labrasol, Tween (grados 20, 60, 80), Pluronic (grados L-31, L-35, L-42, L-64, y L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15, y Span (grados 20, y 80). Los solventes hidrófilos ejemplares incluyen, por ejemplo, aunque sin limitación, isosorbida dimetil éter, polietilen glicol (PEG grados 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000, y 8000) y propilen glicol (PG).

Los expertos entenderán que en la presente invención se puede usar cualquier formulación incluyendo una dosificación suficiente de opioide solubilizado en un vehículo líquido adecuado para administración a un sujeto y para uso en un dispositivo osmótico. En una realización ejemplar de la presente invención, el vehículo líquido es PG, Solutol, Cremophor EL, o su combinación.

La formulación líquida según la presente invención también puede incluir, por ejemplo, excipientes adicionales tales como un antioxidante, mejorador de permeación y análogos. Se pueden prever antioxidantes para ralentizar o parar efectivamente la velocidad de cualquier material autooxidable presente en la cápsula. Los antioxidantes representativos pueden incluir un elemento seleccionado del grupo de ácido ascórbico; alfa tocoferol; palmitato de ascorbilo; ascorbatos; asiascorbatos; hidroxianisol butilado; hidroxitolueno butilado; ácido nordihidroguiarético; ésteres de ácido gárlico incluyendo al menos 3 átomos de carbono incluyendo un elemento seleccionado del grupo que consta de galato de propilo, galato de octilo, galato de decilo, galato de decilo; 6-etoxi-2, 2,4-trimetil-1,2-dihidro-guinolina; N-acetil-2,6-di-t-butil-paminofenol; tirosina de butilo; 3-butiloterciario-4-hidroxianisol; 2-butiloterciario-4-hidroxianisol; 4-cloro-2,6-butil fenol diterciario; 2,6-butil p-metoxi fenol diterciario; 2,6-butil-p-cresol diterciario: antioxidantes poliméricos; sales fisiológicamente aceptables de trihidroxibutiro-fenona de ácido ascórbico, ácido eritórbico, y acetato de ascorbilo; ascorbato de calcio; ascorbato de sodio; bisulfito de sodio; y análogos. La cantidad de antioxidante utilizado a los efectos de la invención, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0,001% a 25% del peso total de la composición presente en el lumen. Los antioxidantes son conocidos en la técnica anterior por las Patentes de Estados Unidos números 2.707.154, 3.573.936, 3.637.772, 4.038.434, 4.186.465 y 4.559.237, cada una de cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad a todos los efectos.

La formulación líquida de la invención puede incluir mejoradores de permeación que facilitan la absorción del medicamento en el entorno de uso. Tales mejoradores pueden abrir, por ejemplo, las llamadas "uniones fuertes" en el tracto gastrointestinal o modificar el efecto de componentes celulares, tal una p-glicoproteína y análogos. Los mejoradores adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácido salicíclico, tal como salicilato de sodio, ácido caprílico o cáprico, tal como caprilato de socio o caprato de sodio, y análogos. Los mejoradores pueden incluir, por ejemplo, las sales de bilis, tal como deoxicolato de sodio. Varios moduladores de p-glicoproteína se describen en las Patentes de Estados Unidos números 5.112.817 y 5.643.909. Otros varios compuestos mejoradores de absorción y materiales se describen en la Patente de Estados Unidos número 5.824.638. Los mejoradores se pueden usar solos o como mezclas en combinación con otros mejoradores.

En algunas realizaciones, las sustancias de la invención se administran como una formulación autoemulsionante. Como los otros vehículos líquidos, los surfactantes sirven para evitar la agregación, reducir la tensión interfacial entre constituyentes, mejorar el flujo libre de constituyentes, y disminuir la incidencia de retención de constituyentes en la forma de dosificación. La formulación de emulsión de esta invención incluye un surfactante que imparte emulsificación. Los surfactantes ejemplares también pueden incluir, por ejemplo, además de los surfactantes arriba indicados, un elemento seleccionado del grupo que consta de aceite de ricino polioxietilenizado incluyendo óxido de etileno en la concentración de 9 a 15 moles, monopalmitato de sorbitán polioxietilenizado, mono y triestearato incluyendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenizado incluyendo 4 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbirán polioxietilenizado incluyendo 20 moles de óxido de etileno, polioxietilen lauril éter, ácido esteárico polioxietilenizado incluyendo 40 a 50 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilenizado incluyendo 2 moles de óxido de etileno, y alcohol oleílico polioxietilenizado incluyendo 2 moles de óxido de etileno. Los surfactantes se pueden obtener de Atlas Chemical Industries.

Las formulaciones emulsionadas de medicamento de la presente invención pueden incluir inicialmente un aceite y un surfactante no iónico. La fase aceite de la emulsión incluye cualquier aceite farmacéuticamente aceptable que no sea inmiscible con agua. El aceite puede ser un líquido comestible tal como un éster no polar de un ácido graso insaturado, derivados de tales ésteres, o mezclas de tales ésteres. El aceite puede ser de origen vegetal, mineral, animal o marinó. Los ejemplos de aceites no tóxicos también pueden incluir, por ejemplo, además de los surfactantes arriba indicados, un elemento seleccionado del grupo que consta de aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de almendra, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, mantequilla de cacao, cartamo, una mezcla de mono- y diglicéridos de 16 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos insaturados, triglicéridos fraccionados derivados de aceite de coco, triglicéridos líquidos fraccionados derivados de ácidos grasos de cadena corta de 10 a 15 de átomos de carbono, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, triglicéridos acetilados, oleína conocida también como trioleato de gliceral, palmitina conocida como tripalmitato de glicerilo, estearina conocida también como triestearato de glicerilo, ácido laurico hexiléster, ácido oleico oleiléster, glicéridos etoxilados glicolizados de aceite naturales, ácidos grasos ramificados con 13 moléculas de óxido de etileno, y ácido oleico deciléster. La concentración de aceite, o derivado de aceite en la formulación de emulsión puede ser de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 40% en peso, siendo el porcentaje en peso de todos los constituyentes en la preparación de la emulsión igual a 100% en peso. Los aceites se describen en Pharmaceutical Sciences por Remington, 17ª Ed., pág. 403-405,
(1985) publicado por Mark Publishing Co., en Encyclopedia of Chemistry, por Van Nostrand Reinhold, 4ª Ed., pág. 644-645, (1984) publicado por Van Nostrand Reinhold Co.; y en la Patente de Estados Unidos número 4.259.323.

La cantidad de opioide incorporado en las formas de dosificación de la presente invención es generalmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso de la composición dependiendo de la indicación terapéutica y el período de administración deseado, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas, y análogos. Dependiendo de la dosis de opioide que se desee administrar, se puede administrar una o más formas de dosificación.

Las formas de dosificación osmóticas de la presente invención pueden poseer dos formas distintas, una forma de cápsula blanda (representada en la figura 3) y una forma de cápsula dura (representada en la figura 4). La cápsula blanda, en el sentido en que se usa en la presente invención, preferiblemente en su forma final incluye una pieza. La cápsula de una pieza es de una construcción sellada que encapsula la formulación de medicamento. La cápsula se puede hacer por varios procesos incluyendo el proceso de placa, el proceso de matriz rotativa, el proceso de matriz alternante, y el proceso continuo. Un ejemplo del proceso de placa es el siguiente. El proceso de placa usa un conjunto de moldes. Se extiende una lámina caliente de un material formador de lámina de cápsula preparado sobre el molde inferior y se vierte a ella la formulación. Se coloca una segunda hoja del material formador de lámina sobre la formulación seguido del molde superior. El conjunto de molde se coloca bajo una prensa y se aplica presión, con o sin calor, para formar una cápsula unitaria. Las cápsulas se lavan con un solvente para quitar la formulación de agente excedente del exterior de la cápsula, y la cápsula secada al aire se encapsula con una pared semipermeable. El proceso de matriz rotativa usa dos películas continuas de material formador de lámina de cápsula que se ponen en convergencia entre un par de matrices giratorias y una cuña inyectora. El proceso llena y sella la cápsula en operaciones dobles y coincidentes. En este proceso, las láminas de material formador de lámina de cápsula se alimentan sobre rodillos de guía, y después bajan entre el inyector de cuña y los rodillos de matriz.

La formulación de agente a encapsular fluye por gravedad en una bomba de desplazamiento positivo. La bomba mide la formulación de agente a través del inyector de cuña y en las láminas entre los rodillos de matriz. La parte inferior de la cuña contiene pequeños orificios alineados con las cavidades de matriz de los rodillos de matriz. La cápsula está aproximadamente semisellada cuando la presión de formulación de agente bombeada empuja las láminas en las cavidades de matriz, donde las cápsulas se llenan simultáneamente, configuran, sellan herméticamente y cortan de las láminas de materiales formadores de lámina. El sellado de la cápsula se logra por presión mecánica en los rodillos de matriz y calentamiento de las láminas de materiales formadores de lámina por la cuña. Después de la fabricación, las cápsulas llenas de formulación de agente se secan en presencia de aire forzado, y se encapsula en ellas una lámina semipermeable.

El proceso de matriz alternante produce cápsulas dirigiendo dos películas de material formador de lámina de cápsula entre un conjunto de matrices verticales. Las matrices, cuando se cierran, abren, y cierran funcionan como una placa vertical continua que forma una fila tras otra de cavidades a través de la película. Las cavidades se llenan con una formulación de la invención, y cuando las cavidades mueven a través de las matrices, se sellan, configuran y cortan de la película móvil como cápsulas llenas con formulación de agente. Se recubre una lámina encapsulante semipermeable para producir la cápsula. El proceso continuo es un sistema de fabricación que también utiliza matrices rotativas, con la característica adicional de que el proceso puede introducir satisfactoriamente agente activo en forma de polvo seco en una cápsula blanda, además de encapsular líquidos. La cápsula llenada del proceso continuo se encapsula con un material polimérico semipermeable para producir la cápsula. Se describen procedimientos para fabricar cápsulas blandas en la Patente de Estados Unidos número 4.627.850 y la Patente de Estados Unidos número 6.419.952.

Las formas de dosificación de la presente invención también se pueden hacer de una composición moldeable por inyección por una técnica de moldeo por inyección. Las composiciones moldeables por inyección previstas para moldeo por inyección en la membrana semipermeable incluyen un polímero termoplástico, o las composiciones incluyen una mezcla de polímeros termoplásticos e ingredientes opcionales de moldeo por inyección. El polímero termoplástico que se puede usar para la finalidad presente incluyen polímeros que tienen un punto de ablandamiento bajo, por ejemplo, inferior a 200ºC, preferiblemente dentro del rango de 40ºC a 180ºC. Los polímeros son preferiblemente resinas sintéticas, resinas polimerizadas de adición, tal como poliamidas, resinas obtenidas de diepóxidos y alcanolaminas primarias, resinas de glicerina y anhídridos ftálicos, polimetano, resinas de polivinilo, resinas de polímero con grupos carboxilo o carboxamida esterificados o libres de posiciones finales, por ejemplo con ácido acrílico, amida acrílica, o ésteres de ácido acrílico, policaprolactona, y sus copolímeros con dilactida, diglicólido, valerolactona y decalactona, una composición de resina incluyendo policaprolactona y óxido de polialquileno, y una composición de resina incluyendo policaprolactona, un óxido de polialquleno tal como óxido de polietileno, poli(celulosa) tal como poli(hidroxipropilmetiletilcelulosa), poli(hidroxietil-metilcelulosa), y poli(hidroxipropilcelulosa). La composición de formación de membrana puede incluir ingredientes de formación de membrana adicionales tales como polietilen glicol, talco, alcohol polivinílico, lactosa, o polivinil pirrolidona. Las composiciones para formar una composición polimérica de moldeo por inyección pueden incluir 100% de polímero termoplástico. La composición en otra realización incluye 10% a 99% de un polímero termoplástico y 1% a 90% de un polímero diferente, siendo el total igual a 100%. La invención también proporciona una composición polimérica termoplástica incluyendo de 1% a 98% de un primer polímero termoplástico, de 1% a 90% de un segundo polímero diferente, y de 1% a 90% de un tercer polímero diferente, siendo todos los polímeros iguales a 100%.

Las composiciones representativas incluyen de 20% a 90% de policaprolactona termoplástica y de 10% a 80% de poli(óxido de alquileno); una composición incluyendo de 20% a 90% de policaprolactona y de 10% a 60% de poli(óxido de etileno), siendo los ingredientes iguales a 100%; una composición incluyendo de 10% a 97% de policaprolactona, de 10% a 97% de poli(óxido de alquileno), y de 1% a 97% de poli(etilenglicol), siendo todos los ingredientes iguales a 100%; una composición incluyendo de 20% a 90% de policaprolactona y de 10% a 80% de poli(hidroxipropilcelulosa), siendo todos los ingredientes iguales a 100%; y una composición incluyendo de 1% a 90% de policaprolactona, de 1% a 90% de poli(óxido de etileno), de 1% a 90% de poli(hidroxipropilcelulosa) y de 1% a 90% de poli(etilenglicol), siendo todos los ingredientes iguales a 100%. El porcentaje expresado es porcentaje en peso, % en peso.

En otra realización de la invención, se puede preparar una composición para moldeo por inyección para proporcionar una membrana mezclando una composición incluyendo una policaprolactona 63% en peso, óxido de poletileno 27% en peso, y polietilen glicol 10% en peso en una mezcladora convencional, tal como una mezcladora Moriyama^{TM} a 65ºC a 95ºC, con el ingrediente añadido a la mezcladora en la secuencia de adición siguiente, policaprolactona, óxido de poletileno y polietilen glicol. En un ejemplo, todos los ingredientes se mezclan durante 135 minutos en una velocidad del rotor de 10 a 20 rpm. A continuación, la mezcla se alimenta a un extrusor Baker Perkins Kneader^{TM} a 80ºC a 90ºC, a una velocidad de la bomba de 10 rpm y una velocidad del tornillo de 22 rpm, y después se enfría a 10ºC a 12ºC, para llegar a una temperatura uniforme. Entonces, la composición extruida enfriada se alimenta a un peletizador Albe, se convierte en pelets a 250ºC, y una longitud de 5 mm. A continuación, los pelets se alimentan a una máquina de moldeo por inyección, una Arburg Allrounder^{TM} a 200ºF a 350ºF (93ºC a 177ºC), calienta a una composición polimérica fundida, y la composición polimérica líquida es forzada a una cavidad de molde a alta presión y velocidad hasta que el molde se llena y la composición incluyendo los polímeros se solidifica en una forma preseleccionada. Los parámetros para el moldeo por inyección constan de una banda de temperaturas en la zona 1 a la zona 5 del cañón de 195ºF (91ºC) a 375ºF (191ºC), una presión de moldeo por inyección de 1818 bar, una velocidad de 55 cm^{3}/s, y una temperatura de molde de 75ºC. Las composiciones de moldeo por inyección y los procedimientos de moldeo por inyección se describen en la Patente de Estados Unidos número 5.614.578.

Alternativamente, la cápsula se puede hacer convenientemente en dos partes, deslizando una parte (el "tapón") sobre y cerrando la otra parte (el "cuerpo") mientras la cápsula se puede deformar bajo las fuerzas ejercidas por la capa expansible y se sella para evitar el escape del líquido, la formulación de agente activo de entre las porciones telescopizantes del cuerpo y el tapón. Los dos partes rodean completamente y encapsulan el lumen interno que contiene el líquido, la formulación de agente activo, que puede contener aditivos útiles. Las dos partes se pueden encajan conjuntamente después de llenar el cuerpo con una formulación preseleccionada. El conjunto se puede hacer deslizando o telescopizando la sección de tapón sobre la sección de cuerpo, y sellando el tapón y cuerpo, rodeando por ello completamente y encapsulando la formulación de agente activo.

Las cápsulas blandas tienen típicamente un grosor de pared mayor que el grosor de pared de las cápsulas duras. Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden tener, por ejemplo, un grosor de pared del orden de 10-40 milésimas de pulgada, siento típico aproximadamente 20 milésimas de pulgada, mientras que las cápsulas duras pueden tener, por ejemplo, un grosor de pared del orden de 2-6 milésimas de pulgada, siento típico aproximadamente 4 milésimas de pulgada.

En una realización del sistema de dosificación, una cápsula blanda puede ser de construcción de una sola unidad y puede estar rodeada por una capa hidroactivada no simétrica como la capa expansible. La capa expansible será en general asimétrica y tendrá una porción más gruesa alejada del orificio de salida. Cuando la capa hidroactivada embebe y/o absorbe fluido externo, se expande y aplica una presión de empuje contra la pared de la cápsula y la capa barrera opcional y empuja la formulación de agente activo a través del orificio de salida. La presencia de una capa asimétrica sirve para asegurar que se administre la dosis máxima de agente desde la forma de dosificación, cuando la sección más gruesa de la capa distante del paso se hincha y mueve hacia el orificio.

En otra configuración, la capa expansible se puede formar en secciones discretas que no rodean enteramente una cápsula opcionalmente recubierta con capa barrera. La capa expansible puede ser un único elemento que se forma para encajar la forma de la cápsula en la zona de contacto. La capa expansible se puede fabricar convenientemente mediante prensado en tabletas para formar la superficie cóncava que es complementaria de la superficie externa de la cápsula recubierta con barrera.

Utillaje apropiado, tal como un punzón convexo en una prensa convencional de formación de tabletas, puede proporcionar la forma complementaria necesaria para la capa expansible. En este caso, la capa expansible se granula y comprime, en vez de formarse como un recubrimiento. Los métodos de formación de una capa expansible mediante prensado en tabletas son conocidos, habiéndose descrito, por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos números 4.915,949, 5.126.142, 5.660.861, 5.633.011, 5.190.765, 5.252.338, 5.620.705, 4.931.285, 5.006.346, 5.024.842, y 5.160.743.

En algunas realizaciones, se puede recubrir primero una capa barrera sobre la cápsula y después la capa expansible, prensada en tabletas, se une a la cápsula recubierta con barrera con un adhesivo biológicamente compatible. Los adhesivos adecuados incluyen, por ejemplo, pasta de almidón, solución de gelatina acuosa, solución acuosa de gelatina/glicerina, adhesivos a base de acrilato-acetato de vinilo tales como los adhesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), soluciones acuosas de polímeros hidrófilos solubles en agua tales como hidroxipropil metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, y análogos. La forma de dosificación intermedia se puede recubrir posteriormente con una capa semipermeable. El orificio de salida se forma en el lado o extremo de la cápsula enfrente de la sección de capa expansible. Cuando la capa expansible embeba fluido, se hinchará. Dado que lo limita la capa semipermeable, cuando se expanda, comprimirá la cápsula recubierta con barrera y expulsará el líquido, la formulación de agente activo, del interior de la cápsula en el entorno de uso.

Las cápsulas duras se componen típicamente de dos partes, un tapón y un cuerpo, que se encajan conjuntamente después de llenar el cuerpo más grande con una formulación apropiada preseleccionada. Esto se puede hacer deslizando o telescopizando la sección de tapón sobre la sección de cuerpo, rodeando así completamente y encapsulando la formulación de agente útil. Las cápsulas duras se pueden hacer, por ejemplo, sumergiendo moldes de acero inoxidable en un baño conteniendo una solución de un material formador de lámina de cápsula para recubrir el molde con el material. Entonces, los moldes se retiran, enfrían, y secan en una corriente de aire. La cápsula se saca del molde y recorta para producir un elemento laminar con un lumen interno. El tapón de enganche que cierra telescópicamente el cuerpo receptor de formulación se hace de manera similar. Entonces, la cápsula cerrada y llenada se puede encapsular con una lámina semipermeable. La lámina semipermeable se puede aplicar a partes de la cápsula antes o después de unir las partes en la cápsula final. En otra realización, las cápsulas duras se pueden hacer teniendo cada parte aros de bloqueo coincidentes cerca de su extremo abierto que permiten unir y bloquear conjuntamente el tapón de solapamiento y el cuerpo después del llenado con formulación. En esta realización, se forma un par de aros de bloqueo coincidentes en la porción de tapón y la porción de cuerpo, y estos aros proporcionan los medios de bloqueo para sujetar fijamente la cápsula. La cápsula se puede llenar manualmente con la formulación, o se puede llenar a máquina con la formulación. En la fabricación final, la cápsula dura se encapsula con una lámina semipermeable permeable al paso de fluido y sustancialmente impermeable al paso de agente útil. Se describen métodos de formar formas de dosificación de cápsula dura en la Patente de Estados Unidos número 6.174.547, las Patentes de Estados Unidos números 6.596.314, 6.419.952 y 6.174.547.

Las cápsulas duras y blandas pueden incluir, por ejemplo, gelatina; gelatina que tiene una viscosidad de 15 a 30 milipoises y una resistencia de fluorescencia de hasta 150 gramos; gelatina que tiene un valor de fluorescencia de 160 a 250; una composición incluyendo gelatina, glicerina, agua y dióxido de titanio; una composición incluyendo gelatina, eritrosina, óxido de hierro y dióxido de titanio; una composición incluyendo gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potasio y dióxido de titanio; una composición incluyendo gelatina, glicerina de acacia, y agua; y análogos. Los materiales útiles para formar una membrana de cápsula son conocidos por las Patentes de Estados Unidos números 4.627.850 y 4.663.148. Alternativamente, las cápsulas se pueden hacer de materiales distintos de la gelatina (véase por ejemplo, los productos fabricados por BioProgres plc).

Las cápsulas se pueden proporcionar típicamente, por ejemplo, en tamaños de aproximadamente 3 a aproximadamente 22 minims (siendo 1 minim igual a 0,0616 ml) y en formas oval, oblonga u otros. Se pueden proporcionar en forma estándar y varios tamaños estándar, designados convencionalmente (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), y (5). El número más grande corresponde al tamaño más pequeño. También se puede usar formas no estándar. En el caso de cápsula blanda o cápsula dura, se puede proporcionar formas y tamaños no convencionales si es preciso para una aplicación particular.

Los dispositivos osmóticos de la presente invención pueden incluir una membrana semipermeable permeable al paso de fluido biológico exterior y sustancialmente impermeable al paso de formulación de opioide. Las composiciones selectivamente permeables utilizadas para formar la membrana son esencialmente no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida del sistema osmótico. La membrana semipermeable incluye una composición que no afecta adversamente al huésped, la formulación de opioide, un osmopolímero, osmagente y análogos. Materiales útiles en la formación de una membrana semipermeable se describen aquí en otro punto.

La membrana semipermeable también puede incluir un agente de regulación de flujo. Los materiales útiles como agentes reguladores de flujo se describen aquí en otro punto. También se describen aquí en otros puntos otros materiales que se pueden usar para formar la membrana semipermeable con el fin de impartir flexibilidad y propiedades de elongación a la membrana semipermeable.

La membrana semipermeable rodea y forma un compartimiento que contiene una o una pluralidad de capas, de las que una es una capa expansible que, en algunas realizaciones, pueden contener agentes osmóticos. La composición de tales capas expansibles se describe aquí en otro lugar.

En algunas realizaciones sólidas y líquidas, las formas de dosificación puede incluir además una capa barrera. La capa barrera en algunas realizaciones se puede deformar bajo la presión ejercida por la capa expansible y será impermeable (o menos permeable) a los fluidos y materiales que puedan estar presentes en la capa expansible, la formulación de agente activo líquido y en el entorno de uso, durante la administración de la formulación de agente activo. Se puede permitir un cierto grado de permeabilidad de la capa barrera si la velocidad de administración de la formulación de agente activo no queda afectada de forma nociva. Sin embargo, se prefiere que la capa barrera no transporta completamente a través de ella fluidos y materiales en la forma de dosificación y el entorno de uso durante el período de administración del agente activo. La capa barrera se puede deformar bajo fuerzas aplicadas por la capa expansible con el fin de permitir la compresión de cápsula para empujar el líquido, formulación de agente activo, por el orificio de salida. En algunas realizaciones, la capa barrera será deformable en una extensión tal que cree un cierre hermético entre la capa expansible y la capa semipermeable en la zona donde se forma el orificio de salida. De esa manera, la capa barrera se deformará o fluirá en una extensión limitada para sellar las zonas inicialmente expuestas de la capa expansible y la capa semipermeable cuando el orificio de salida se está formando, tal como por perforación o análogos, o durante las etapas iniciales de operación. Cuando está sellada, la única ruta para permeación de líquido en la capa expansible es a través de la capa semipermeable, y allí no hay retroflujo de fluido en la capa expansible a través del orificio de salida.

Los materiales adecuados para formar la capa barrera pueden incluir, por ejemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel^{TM} (Du Pont), acetato de celulosa, pseudolátex de acetato de celulosa (tal como se describe en la Patente de Estados Unidos número 5.024.842), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etil celulosa, pseudolátex de etil celulosa (tal como Surelease^{TM} suministrado por 10 Colorcon, West Point, Pa., o Aquacoat^{TM} suministrado por FMC Corporation, Philadelphia, Pa)., nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de polilactida glicólido, colágeno, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polietileno acetato de vinilo, tereftalato de polietileno, polibutadieno estireno, poliisobutileno, copolímero de poliisobutileno isopreno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de poliviniledeno-cloruro de vinilo, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, látex de ésteres de acrilato (tales como Eudragit^{TM} suministrado por RohmPharma, Darmstaat, Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros bloque de óxido de propileno óxido de etileno, copolímero de etileno alcohol vilínico, polisulfona, copolímero de etileno alcohol vinílico, polixililenos, polialcoxisilanos, polidimetil siloxano, elastómeros de polietilen glico-silicona, acrílicos entrecruzados por irradiación electromagnética, siliconas, o poliésteres, acrílicos entrecruzados térmicamente, siliconas, o poliésteres, caucho de butadieno-estireno, y mezclas de los anteriores.

Los materiales preferidos pueden incluir acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, y látex de ésteres de acrilato. Los copolímeros preferidos pueden incluir poli(metacrilato de butilo), (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metacrilato de metilo) 1:2:1, 150.000, comercializados bajo la marca comercial EUDRAGIT E; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, 800.000, comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT NE 30 D; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, 135.000, comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1, 250.000, comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, 135.000, comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT S; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetil cloruro) 1:2:0,2, 150.000, comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT RL; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilado de trimetilamonioetilo cloruro) 1:2:0,1, 150.000, comercializado como EUDRAGIT RS. En cada caso, la relación x:y:z indica las proporciones molares de las unidades de monómero y el último número es el número de peso molecular medio del polímero. Especialmente preferidos son los plastificantes que contienen acetato de celulosa tales como acetil tributil citrato y copoilmeros de acrilato de etilo metilacrilato de metilo tales como Eudragit NE.

Los materiales anteriores para uso como la capa barrera se pueden formular con plastificantes para hacer la capa barrera adecuadamente deformable de tal manera que la fuerza ejercida por la capa expansible aplaste el compartimiento formado por la capa barrera para dispensar la formulación líquida de agente activo. Ejemplos de plastificantes típicos son los siguientes: alcoholes polihídricos, triacetina, polietilen glicol, glicerol, propilen glicol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de trietilo, trietil citrato de acetilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites, aceite mineral, aceite de ricino y análogos. Los plastificantes se pueden mezclar en el material en cantidades de 10-50 porcentaje en peso en base al peso del material.

Las varias capas que forman la capa barrera, la capa expansible y la capa semipermeable se pueden aplicar por métodos de recubrimiento convencionales como los descritos en la Patente de Estados Unidos número 5.324.280. Mientras que la capa barrera, la capa expansible y la membrana semipermeable se han ilustrado y descrito por razones de conveniencia como capas únicas, cada una de esas capas puede estar compuesta de varias capas. Por ejemplo, para aplicaciones particulares puede ser deseable recubrir la cápsula con una primera capa de material que facilita el recubrimiento de una segunda capa que tiene las características de permeabilidad de la capa barrera. En ese caso, las capas primera y segunda incluyen la capa barrera. Se aplicarían consideraciones similares a la capa semipermeable y la capa expansible.

El orificio de salida se puede formar por perforación mecánica, perforación con láser, erosión de un elemento erosionable, extracción, disolución, explosión, o lixiviación de un formador de paso de la pared de compuesto. El orificio de salida puede ser un poro formado lixiviando sorbitol, lactosa o análogos de una membrana o capa como la descrita en la Patente de Estados Unidos número 4.200.098. Esta patente describe poros de porosidad de tamaño controlado formados disolviendo, extrayendo, o lixiviando un material de una pared, tal como sorbitol de acetato de celulosa. Una forma preferida de perforación con láser es el uso de un láser pulsado que quita incrementalmente material de la membrana compuesta a la profundidad deseada para formar el orificio de salida.

Las figuras 5A-5C ilustran otra forma de dosificación ejemplar, conocida en la técnica y descrita en las Patentes de Estados Unidos números 5.534.263, 5.667.804 y 6.020.000. Brevemente, una vista en sección transversal de una forma de dosificación 80 se representa antes de la ingestión en el tracto gastrointestinal en la figura 5A. La forma de dosificación consta de una matriz de forma cilíndrica 82 incluyendo una sustancia de la invención. Los extremos 84, 86 de la matriz 82 están preferiblemente redondeados y son de forma convexa con el fin de asegurar la facilidad de ingestión. Bandas 88, 90, y 92 rodean concéntricamente la matriz cilíndrica y se forman de un material que es relativamente insoluble en un entorno acuoso. Los materiales adecuados se exponen en los patentes indicadas anteriormente y aquí en otro lugar.

Después de la ingestión de la forma de dosificación 80, las regiones de matriz 82 entre las bandas 88, 90, 92 comienzan a erosionarse, como se ilustra en la figura 5B. La erosión de la matriz inicia la liberación de la sustancia de la invención en el entorno fluídico del tracto GI. Cuando la forma de dosificación sigue pasando a través del tracto GI, la matriz sigue erosionándose, como se ilustra en la figura 5C. Aquí, la erosión de la matriz ha progresado en un grado tal que la forma de dosificación se rompe en tres piezas 94, 96, 98. La erosión continuará hasta que las porciones de matriz de cada una de las piezas se hayan erosionado completamente. Las bandas 94, 96, 98 serán expulsadas posteriormente del tracto GI.

Otros acercamientos para lograr la liberación sostenida de medicamentos de formas de dosificación oral son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los sistemas de difusión tales como dispositivos depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (que incluyen, por ejemplo, "diminutas pastillas programadas") y sistemas de disolución matriciales, sistemas de difusión/disolución combinados y sistemas de resina de intercambio iónico son conocidos y se describen en Pharmaceutical Sciences de Remington, 1990 Ed., pág. 1682-1685. Las formas de dosificación que operan según estos otros acercamientos quedan abarcadas por el alcance de la descripción en la medida en que las características de liberación de medicamento y/o las características de concentración en plasma sanguíneo aquí expuestas y en las reivindicaciones describen esas formas de dosificación de forma literal o equivalente.

En otras realizaciones de los métodos de la invención, las formas de dosificación de liberación sostenida indicadas se pueden proteger contra los efectos de etanol en el tracto gastrointestinal mediante el uso de un recubrimiento entérico. El alcohol, especialmente etanol, tiende a ser absorbido en el tracto gastrointestinal superior, en particular el estómago. Por consiguiente, el uso de un recubrimiento entérico puede mitigar los efectos del alcohol coadministrado en una forma de dosificación de liberación sostenida de la invención retardando la liberación inicial de medicamento en el tracto GI superior.

En una realización preferible, el recubrimiento entérico incluye un polímero entérico. Preferiblemente, el polímero entérico no se disolverá rápidamente en etanol, pero se puede hinchar o disolver muy lentamente. Se puede mezclar otros polímeros o materiales con el polímero entérico, a condición de que su adición no ponga en peligro el rendimiento del recubrimiento entérico en etanol. En algunas realizaciones, el polímero o material que se puede mezclar con el polímero entérico se puede elegir para mejorar el rendimiento del polímero entérico en alcohol acuoso. Por ejemplo, en una realización, se puede mezclar ventajosamente con el polímero entérico un polímero o material que tiene poco o nulo hinchamiento/solubilidad en alcohol acuoso. Un plastificante tal como PEG 6000 a nivel de 1-20%, puede ser necesario para evitar la fragibilidad. Los polímeros entéricos adecuados para uso en la invención incluyen ftalatos de acetato de celulosa, tal como los fabricados por Eastman Chemical. En algunas realizaciones, se pueden aplicar polímeros entéricos a partir de sistemas de solvente, tales como acetona o mezclas de acetona/etanol, o de dispersiones acuosas. En algunos casos, los recubrimientos entéricos se pueden aplicar utilizando técnicas de moldeo por compresión.

En otras realizaciones de la presente invención, se pueden usar polímeros no entéricos para recubrir las formas de dosificación de liberación sostenida, y reducir así la susceptibilidad a la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol, en particular la absorción rápida de la dosis inducida por etanol. En una realización se puede usar Eudragit® RS100 y Eudragit® RL100. Se refiere que estos polímeros son insolubles en agua y tienen lenta disolución en mezclas de etanol/agua. Se ha referido que ofrecen baja y moderada permeabilidad al agua, respectivamente. Aplicados a una matriz de tableta de liberación sostenida, serían películas razonablemente efectivas de limitación de la velocidad en agua y en mezclas de etanol/agua. Tales estructuras podrían funcionar según los principios de liberación controlada por difusión. Estas películas se aplican típicamente a partir de dispersiones acuosas y formuladas con un plastificante, tales como citrato de trietilo, y un antiadherente tal como talco. En otra realización se puede usar acetato de celulosa con contenido de acetilo de 24-28%. Se refiere que este material es soluble en agua y menos soluble en mezclas de etanol/agua, reduciendo así la probabilidad de absorción rápida de la dosis cuando se coadministra una forma de dosificación con alcohol, especialmente con etanol. Los polímeros no entéricos se pueden recubrir en solución o aplicar utilizando técnicas de moldeo por compresión.

En una realización, la forma de dosificación de liberación sostenida de los métodos de la invención puede ser una forma de dosificación de matriz. Una forma de dosificación de matriz contiene típicamente un componente gelificante, un excipiente hidrófobo para controlar la explosión inicial, medicamento, y diluyente. Típicamente, el componente gelificante es 20-60% en peso y el excipiente hidrófobo es 5-20% en peso, en base al peso seco total de la forma de dosificación. Estas formas de dosificación se pueden producir utilizando granulación o mezcla seca y compresión en tabletas. Alternativamente, la formulación se podría extruir por fusión en caliente en hilos que se cortan e introducen en cápsulas, produciendo así formas de dosificación según la presente invención.

Los componentes gelificantes adecuados incluyen:

1. Mezclas de diferentes grados de HPMC (K4M, K100, E5) para obtener el hinchamiento y la viscosidad deseados. HPMC es insoluble en etanol, y por lo tanto cabría esperar su liberación más lenta en alcohol/agua que en agua. Se puede añadir HPC (Klucel® de Hercules-Aqualon) para retardar la velocidad de hidratación.

2. Mezclas de diferentes grados de óxido de poletileno (Polyox®, que se puede obtener de Dow Chemical). Poliox se hincha mucho menos en etanol/agua que en agua. Los grados sugeridos son POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Estos incluyen por lo general 20-55% de la formulación.

3. NaCMC (carboxilmetilcelulosa sódica) es insoluble en etanol, de modo que sería probablemente menos susceptible a la absorción rápida de la dosis en mezclas de etanol/agua.

4. El ácido algínico es insoluble en etanol, se hincha en agua, y por lo tanto cabría esperar que se hinche menos en etanol/agua.

5. Matrices de goma de xantano y goma guar.

6. Se refiere que el alcohol polivinílico es soluble en agua, pero insoluble en etanol.

Los siguientes excipientes hidrófobos para control de explosión deberán ser tan o más efectivos en mezclas de etanol/agua, debido a la baja solubilidad en etanol:

1. MC (metilcelulosa, Methocel-A Premium® de Dow Chemical)

2. Palmitoestearato de glicerol (Precirol® ATO-5, Gattefosse)

3. Behenato de glicerol (Compritol® 888-ATO, Gattefosse)

4. Estearato de calcio

5. Ceras

6. Aceites vegetales y minerales

7. Alcoholes alifáticos

8. Policaprolactona

9. PLGA

10. Rosina.

En una realización, los excipientes hidrófobos incluyen excipientes hidrófobos que tienen unas temperaturas de fusión superiores o iguales a aproximadamente 55ºC. Tales excipientes hidrófobos incluyen, aunque sin limitación, cera de parafina blanca, alcohol estearílico, cera de abeja, Lubritab® (aceite vegetal), rosina, cera carnauba, y aceite de ricino hidrogenado.

Los diluyentes o rellenos usados en las formulaciones de matriz no afectan típicamente al perfil de liberación significativamente. Sin embargo, se deberá tener cuidado al seleccionar estos excipientes puesto que, en presencia de alcohol, los diluyentes pueden afectan significativamente al inicio y perfil de liberación de las matrices de liberación controlada. En una realización, se puede seleccionar de forma útil un diluyente de manera que tenga menor solubilidad en alcohol acuoso que en agua de tal manera que la hidratación del núcleo, y por lo tanto la disolución del medicamento, se pueda limitar en entornos de alcohol acuoso. En una realización preferible, un diluyente útil incluye manitol.

Los siguientes excipientes hidrófobos son de uso menos preferido en la presente invención:

1. EC (etilcelulosa, de Dow Chemical) se utiliza típicamente, pero es soluble en etanol.

2. Aceite de ricino polioxil 60 hidrogenado.

Las Patentes de Estados Unidos números 5.871.778 y 5.656.299 describen formulaciones de microesferas sostenidas que tienen una velocidad de orden casi cero de liberación de componente activo cuando se administran a un paciente. Las Patentes de Estados Unidos números 5.654.008, 5.650.173, 5.770.231, 6.077.843, 6.368.632, y 5.965.168 describen composiciones de micropartículas de liberación sostenida y su uso para administración controlada de agentes activos.

En otra realización, se puede usar perlas osmóticas en la práctica de la presente invención. El opioide se puede recubrir con Wurster sobre semillas sin par u otros sustratos que tienen suficiente actividad osmótica. Posteriormente se deposita una película semipermeable mediante otro proceso de recubrimiento Wurster. Por último, se quita producto en tiempos o grados variables de recubrimiento de manera que se logre una amplia distribución de grosores de recubrimiento. Después de la hidratación, los sistemas aspiran agua debido a ósmosis y explotan liberando el medicamento. El tiempo de explosión deberá ser proporcional al grosor de membrana en cada perla. Estas perlas, incluyendo opcionalmente algunas sin ningún recubrimiento semipermeable de manera que actúen como un componente de liberación inmediata, se pueden cargar en cápsulas para formar una realización de las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención.

Si la carga de medicamento utilizando perlas osmóticas es demasiado limitadora, las perlas se pueden hacer con técnicas de extrusión-esferonización. Una ventaja de este acercamiento es que se puede incorporar más medicamento en la perla y hay un proceso de recubrimiento menos. Los vehículos preferidos para técnicas de extrusión-esferonización podrían incluir, aunque sin limitación, PLGA R208, rosina, y otros materiales de peso molecular alto. También se puede usar otras técnicas de fabricación de perlas, tal como recubrir núcleos que no contienen medicamento. Las perlas conteniendo medicamento se pueden recubrir alternativamente con películas no semipermeables al agua, y la liberación estaría controlada por una combinación de difusión y ósmosis. En realizaciones, se puede incorporar agentes reforzadores y/o materiales hidrófobos en la estructura de dosificación de liberación sostenida para evitar la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol. Los agentes reforzadores preferibles y/o materiales hidrófobos incluyen, aunque sin limitación, alcoholes grasos, ceras, aceites y materiales biodegradables; más preferiblemente tales materiales incluyen, aunque sin limitación, alcohol estearílico, cera carnauba, cera de ricino, y rosina.

En realizaciones, también se pueden usar sistemas de retención gástrica. Los sistemas gastrorretentivos convencionales logran retención gástrica en virtud de su tamaño (es decir, mayor que el agujero pilórico) y densidad (más ligero que contenido GI permitiendo la flotación). Los sistemas que utilizan polímeros incluyendo, aunque sin limitación, óxido de polietileno (Polyox), HPC, HPMC, Crosspovidone, Sodium CMC, etil celulosa, y análogos. La adición de materiales hidrófobos o ceras puede mejorar el rendimiento de tales materiales (que tienden a formar geles más débiles en alcohol acuoso y así pueden proporcionar un rendimiento insatisfactorio). Sin embargo, los materiales hidrófobos podrían aumentar significativamente el riesgo de despliegue de dicho sistema gastrorretentivo más hacia abajo del estómago.

Otros tipos de sistemas gastrorretentivos incluyen estructuras rígidas con porciones de liberación controlada unidas y/o integrales. Estas estructuras y/o porciones de liberación controlada integrales se componen preferiblemente de materiales que son relativamente insensibles a alcohol acuoso de manera que mantengan propiedades gastrorretentivas y de liberación controlada.

Se apreciará que las formas de dosificación y estrategias de formulación aquí descritas son simplemente ejemplares de una variedad de formas de dosificación destinadas para lograr la administración de la(s) sustancia(s) de la invención. Los expertos en las técnicas farmacéuticas pueden identificar otras estrategias de formulación que serían adecuadas, especialmente porque no todas las estrategias de formulación operarán necesariamente para todos los opioides. La optimización dentro de los conocimientos ordinarios en la técnica puede ser útil en la práctica de la presente invención.

IV. Ejemplos Ejemplo 1 Sistema de tableta de hidromorfona, bicapa 16 mg

Una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de la invención adaptada, diseñada y configurada como un dispositivo de administración osmótica de medicamento se fabricó de la siguiente manera: En primer lugar se preparó una composición de medicamento. Se añadieron 8,98 kg de hidromorfona hidrocloruro, 2,2 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32, y 67,06 kg de óxido de poletileno con peso molecular medio de 200.000 a un cuenco de granulador de lecho fluido. Posteriormente se disolvieron 6,0 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32 y con un peso molecular medio de 40.000 en 54,0 kg de agua para preparar la solución ligante. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociando con 18,0 kg de solución ligante. A continuación, la granulación húmeda se secó en el granulador a un contenido de humedad aceptable, y se clasificó según tamaño usando un molino provisto de un tamizado de malla 7. La granulación se transfirió posteriormente a una mezcladora y mezcló con 16 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y lubricó con 0,20 kg de estearato de magnesio.

A continuación, se preparó una composición de empuje de la siguiente manera: se clasificaron según tamaño 24,0 kg de cloruro de sodio y 0,32 kg de óxido de hierro negro utilizando un Quadro Comil con un tamizado de malla 21. Los materiales tamizados, 1,6 kg de hidroxipropilmetil celulosa identificada como 2910, y 51,44 kg de óxido de poletileno con un peso molecular medio de aproximadamente 7.000.000, se añadieron a un cuenco de granulador de lecho fluido. Posteriormente se preparó una solución ligante. Después, se disolvieron 6,0 kg de hidroxipropilmetil celulosa identificada como 2910 y con una viscosidad media de 5 cps en 54,0 kg de agua para preparar la solución ligante. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociando 24,0 kg de solución ligante. A continuación, la granulación húmeda se secó en el granulador a un contenido de humedad aceptable, y clasificó según tamaño usando un molino provisto de un tamiz de 0,094 pulgada. La granulación se transfirió posteriormente a una mezcladora y mezcló con 40 g de hidroxitolueno butilado y lubricó con 0,20 kg de estearato de magnesio.

A continuación, la composición de medicamento de hidromorfona y la composición de empuje se comprimieron en núcleos bicapa. En primer lugar, se añadieron 150 mg de la composición de medicamento de hidromorfona a la cavidad de matriz y precomprimieron, después se añadieron 130 mg de la composición de empuje y las capas se comprimieron a disposiciones bicapa cóncavas estándar de diámetro de 11/32 pulgada.

Las disposiciones bicapa se recubrieron con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 99% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y que tiene un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 1% de polietilen glicol identificado como 3350 y que tiene un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disolvió en 95% de acetona y 4% de mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se roció sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 30 mg de membrana a cada tableta.

Se taladró con láser un paso de salida de 0,64 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quitó secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad ambiente.

Ejemplo 2 Estudio de liberación in vitro - 16 mg de hidromorfona

Se realizó una serie de experimentos de disolución utilizando las tabletas de hidromorfona del ejemplo 1 para evaluar el efecto del alcohol en las características de liberación in vitro de formas de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona según la invención que incluyen 16 mg de hidromorfona como hidromorfona HCl. La liberación de hidromorfona hidrocloruro se midió en 24 horas en soluciones acuosas conteniendo 0, 4, 20, y 40% de etanol por volumen utilizando un baño de disolución Tipo VII.

Se utilizaron tabletas de hidromorfona HCl de 16 mg según el ejemplo 1 para determinar la velocidad de liberación y los perfiles de liberación cumulativos en 0%, 4%, 20% y 40% de etanol. Los resultados de la velocidad de liberación desde el punto de tiempo de estabilidad de mes 0 se utilizaron para la condición de 0% de etanol (agua). Los resultados para las condiciones de 4%, 20%, y 40% de etanol se generaron utilizando muestras extra del punto de atracción de estabilidad de mes O. Las condiciones de velocidad de liberación eran las siguientes: Aparato: USP Tipo VII; Medio: soluciones acuosas conteniendo 0%, 4%, 20% y 40% de etanol por volumen; Volumen: 50 ml; Temperatura: 37 \pm 0,5ºC; Puntos de tiempo: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 y 24 horas.

Nota: se tomaron precauciones para minimizar la evaporación de los medios de velocidad de liberación. Durante los 6 primeros intervalos y el último intervalo (2-12 horas y 24 horas), se añadieron medios de velocidad de liberación aproximadamente 30 minutos antes de cada intervalo y los tubos de velocidad de liberación se sacaron del baño de velocidad de liberación inmediatamente después de cada intervalo. Para los intervalos 14, 16 y 18, se colocaron medios en el baño al mismo tiempo de modo que los tubos de velocidad de liberación estaban en el baño durante aproximadamente 6 horas y media.

Los medios se prepararon de la siguiente manera:

4% de etanol por volumen: se añadió un volumen de 140 ml de etanol puro (Sigma-Aldrich, 200 prueba) a 3360 ml de agua y mezcló bien.

20% de etanol por volumen: se añadió un volumen de 700 ml de etanol puro a 2800 ml de agua y mezcló bien.

40% de etanol por volumen: se añadió un volumen de 1400 ml de etanol puro a 2100 ml de agua y mezcló bien.

Se prepararon muestras de la siguiente manera: se inyectaron soluciones de muestra a 4% y 20% de etanol después de la mezcla. Se realizó un estudio rápido para demostrar la validez de este acercamiento. Se diluyeron dos estándares preparados en agua a diferentes concentraciones utilizando 20% y 40% de etanol y analizaron por HPLC respectivamente, evaluándose % de recuperación y forma máxima. Dado que se observó división máxima para muestras en presencia de 40% de etanol pero no en las otras soluciones de muestra, y las soluciones de muestra en 40% de etanol se tienen que tratar adicionalmente mientras que las soluciones de muestra en 4% y 20% de etanol se inyectaron tal cual.

Para evitar la división máxima, las soluciones de muestra en 40% de etanol se prepararon de la siguiente manera: después de enfriamiento a temperatura ambiente, las soluciones en los tubos de velocidad de liberación se volvieron a ajustar a 50 ml con 40% de solución de etanol y mezclaron bien. Posteriormente se añadió un volumen de 2 ml de solución de muestra a un vial de escintilación. La solución de muestra se evaporó a sequedad utilizando un evaporador a 45ºC (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). Se volvió a añadir un volumen de 2 ml de agua al vial de escintilación y se mezclaron bien. La solución de muestra se inyectó posteriormente sobre HPLC.

Condiciones de HPLC

Columna:

Varian Inertsil Phenyl-3,5 mm, 4,6x150 mm

Fase móvil:

35% de metanol 65% de solución tampón (0,1% de fosfato sódico, 0,2% de ácido octansulfónico, sal sódica, pH = 2,2)

Caudal:

1,5 ml/min

Temperatura:

45ºC

Volumen de inyección:

50 ml

Longitud de onda:

280 nm

Tiempo de ejecución:

7 min.

Los resultados de esta prueba se pueden ver en la figura 6. Con formas de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona según la invención, las varias soluciones de etanol no produjeron absorción rápida de la dosis o liberación no controlada. Sin embargo, se observó una tendencia a incrementar la velocidad de liberación cuando se incrementó la concentración de etanol en los medios de disolución. La velocidad de liberación media era mayor (aproximadamente 10% de prospecto/h) en el 40% de los medios de etanol y no quedó afectada (aproximadamente 6% de prospecto/h) en el 4% de los medios de etanol con relación al 0% de control (6% de prospecto/h). Correspondientemente, el tiempo para administrar 90% del medicamento (T90) no quedó afectado en el 4% de medios con relación al control y quedó muy afectado en el 40% de los medios como se muestra en la tabla 1. Incluso para la condición de 40% de etanol, T90 era a 12 h. Además, había impacto mínimo en el intervalo de tiempo de liberación cumulativo de 2 horas (tiempo de inicio) para la tableta que refleja la falta de absorción rápida de la dosis en todas las concentraciones de etanol evaluadas.

TABLA 1 Resumen de los atributos de liberación in vitro en soluciones de etanol para tabletas de 16 mg de hidromorfona (del ejemplo 1)

Hidromorfona	Composición de solución de etanol/agua (% v/v)
	0% (control)	4%	20%	40%
T90 (h)	18	18	15	12
% cumulativo liberado a 2 horas (% prospecto)	<1	<1	<1	4
Velocidad de liberación media (%prospecto/h)	6	6	7	10
Velocidad de liberación media con relación a 0% etanol (%)	Referencia	100	116	160

Ejemplo 3 Estudio de comparación de la liberación in vitro

Como comparación, la liberación de hidromorfona hidrocloruro de cápsulas de 32 mg de Palladone XL® se evaluó en vodka (27% v/v de etanol) y agua utilizando un baño de disolución de Tipo II, en comparación con las tabletas de hidromorfona del ejemplo 1.

Los parámetros de disolución son los siguientes: Aparato de disolución: unidad de disolución Varian VK7010 y VK8000 Autosampler; Medio: agua y vodka (Pavlova, 40% alcohol/vol) respectivamente; Volumen: 900 ml; Velocidad de paleta: 50 rpm; Volumen de aspiración: 5 ml; Temperatura: 37 \pm 0,5ºC; Puntos de tiempo: T=1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 y 24 horas. Nota: los resultados de la prueba indicaron que el contenido de alcohol para Pavlova es solamente 27%.

Debido a la interferencia cromatográfica de vodka, las soluciones de muestra en vodka se evaporaron antes del análisis, los procedimientos detallados fueron los siguientes: se extrajo un volumen de 5 ml de solución de muestra usando el automuestreador en un tubo de ensayo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió un volumen de 2 ml de solución de muestra a un vial de escintilación. La solución de muestra se evaporó a sequedad utilizando un evaporador a 45ºC (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). Se volvió a añadir un volumen de 2 ml de agua al vial de escintilación y mezclaron bien. Posteriormente se inyectó solución de muestra sobre HPLC. Las soluciones de muestra en agua se enfriaron a temperatura ambiente e inyectaron sobre HPLC.

Dado que las soluciones de muestra en agua se inyectaron tal cual, mientras que las soluciones de muestra en vodka se evaporaron y volvieron a reconstruir con agua como parte de la preparación de la muestra, se realizó un breve estudio de validación para demostrar que no había diferencia entre las dos preparaciones de muestra. Para las soluciones de muestra en agua, se evaporaron a sequedad dos estándares a 100,04 y 180,07 mg/ml, se volvió a añadir por separado 2 ml de agua y se mezclaron bien seguido de análisis de HPLC. Para las soluciones de muestra en vodka, se diluyó un estándar a 250,13 mg/ml a 50,03 mg/ml con vodka por triplicado, se evaporaron a sequedad, se volvió a añadir 2 ml de agua y se mezclaron bien seguido de análisis de HPLC. En la recuperación se evaluó la equivalencia entre las dos preparaciones de muestra.

El volumen de solución de muestra para agua y vodka se midió después de 24 horas, y la velocidad de evaporación se calculó mediante la fórmula siguiente en base a la evaporación lineal: velocidad de evaporación = (900 - volumen final - 8 x 5)/24 hora 8 x 5 = 5 ml por aspiración durante 8 puntos de tiempo. La evaporación se corrigió en los cálculos del perfil de disolución. El volumen de extracción de muestra se verificó como un experimento separado en agua y vodka en mediciones por triplicado.

Las condiciones de HPLC eran las siguientes:

Columna:

Varian Inersil Phenyl-3,5 mm, 4,6x150 mm

Fase móvil:

5% de metanol 65% de solución tampón (0,1% de fosfato sódico, 0,2% de ácido octansulfónico, sal sódica, pH = 2,2)

Caudal:

1,5 ml/min

Temperatura:

45 grados C

Volumen de inyección:

100 ml

Longitud de onda:

280 nm

Tiempo de ejecución:

6,5 min

El volumen de inyección se incrementó a 100 ml debido a la baja concentración de las soluciones de muestra en los puntos de tiempo anteriores.

Cuando se expuso a 27% de etanol, Palladone XL administró 100% de prospecto en 2 horas en comparación con 21% de prospecto en agua como se expone en la tabla 2 y se representa en la figura 7.

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TABLA 2 Resumen de los atributos de liberación in vitro en soluciones a base de etanol para cápsulas de 32 mg de Palladone XL

Palladone XL	Composiciones de solución de etanol/agua (v/v)
	0% (control)	27%
T90 (h)	>24	1
% cumulativo liberado a 2 horas (% prospecto)	21	100

Ejemplo 4 Sistema de tabletas de hidromorfona bicapa de 16 mg

Una forma de dosificación de liberación sostenida de hidromorfona de la invención adaptada, diseñada y configurada como un dispositivo de administración osmótica de medicamento se fabricó de la siguiente manera: en primer lugar, se preparó una composición de medicamento. Se añadieron 8,98 kg de hidromorfona hidrocloruro, 2,2 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32, y 67,06 kg de óxido de poletileno con molecular medio peso de 200.000 a un cuenco de granulador de lecho fluido. Entonces, se disolvieron 6,0 kg de povidona (polivinilpirrolidona) identificada como K29-32 y con un peso molecular medio de 40.000 en 54,0 kg de agua para preparar la solución ligante. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociando con 18,0 kg de solución ligante. A continuación, la granulación húmeda se secó en el granulador a un contenido de humedad aceptable, y clasificó según tamaño usando un molino provisto de un tamiz de malla 7. La granulación se transfirió posteriormente a una mezcladora y mezcló con 16 g de hidroxitolueno butilado como un antioxidante y lubricó con 0,20 kg de estearato de
magnesio.

A continuación, se preparó una composición de empuje de la siguiente manera: se clasificaron según tamaño 24,0 kg de cloruro de sodio y 0,32 kg de óxido de hierro negro utilizando un Quadro Cornil con un tamiz de malla 21. Los materiales tamizados, 1,6 kg de hidroxipropilmetil celulosa identificada como 2910, y 51,44 kg de óxido de poletileno con un peso molecular medio de aproximadamente 7.000.000, se añadieron a un cuenco de granulador de lecho fluido. Entonces se preparó una solución ligante. A continuación, se disolvieron 6,0 kg de hidroxipropilmetil celulosa identificada como 2910 y con una viscosidad media de 5 cps en 54,0 kg de agua para preparar la solución ligante. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociando 24,0 kg de solución ligante. A continuación, la granulación húmeda se secó en el granulador a un contenido de humedad aceptable, y clasificó según tamaño usando un molino provisto de un tamiz de 0,094 pulgada. La granulación se transfirió posteriormente a una mezcladora y mezcló con 40 g de hidroxitolueno butilado y lubricó con 0,20 kg de estearato de magnesio. A continuación, la composición de medicamento de hidromorfona y la composición de empuje se comprimieron en núcleos bicapa. Primero, se añadieron 150 mg de la composición de medicamento de hidromorfona a la cavidad de matriz y precomprimieron, posteriormente se añadieron 130 mg de la composición de empuje y las capas se comprimieron en disposiciones bicapa cóncavas estándar de 11/32 pulgada de diámetro.

Las disposiciones bicapa se recubrieron con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 99% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y con un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 1% de polietilen glicol identificado como 3350 y con un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disolvió en 96% de acetona y 4% mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se roció sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 33 mg de membrana a cada tableta.

Se taladró con láser un paso de salida de 0,64 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quitó secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad ambiente.

Las tabletas secas se recubrieron posteriormente con un recubrimiento de color y claro. El recubrimiento de color amarillo Opadry II se identificó como Y-30-12863-A. Se mezclaron 14,4 kg del color amarillo Opadry II en 105,6 kg de agua para formar una suspensión de color. La suspensión de color se roció sobre y alrededor de las tabletas secas en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 18 mg a cada tableta. Posteriormente se preparó una solución de recubrimiento claro mezclando 2,4 kg de claro Opadry identificado como YS-1-19025 en 45,6 kg de agua. La solución clara se roció sobre y alrededor de las tabletas secas en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 1,5 mg a cada tableta.

Después del recubrimiento de color y claro, se imprimió HM 16 en cada tableta con una tinta negra a base de agua Opacode identificada como NS-78-17715. La impresión se realizó en una impresora de rampa.

Ejemplo 5 Estudio in vivo

Se realizó un estudio de fase I para evaluar el efecto de alcohol en la farmacocinética de tabletas de hidromorfona según el ejemplo 3 bajo un estado de ayuno y alimentado en sujetos sanos.

Se enrolaron en el estudio dos grupos de 24 varones y mujeres adultos sanos, de 21-45 años (inclusive) de edad de al menos 70 kg de peso y dentro del 25% de peso normal para altura y complexión corporal. El estudio era un estudio cruzado de centro único, dosis única, prospecto abierto, cuatro tratamientos, cuatro períodos, cuatro secuencias, en dos grupos de sujetos.

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En el grupo 1 cada sujeto recibió los tratamientos siguientes en el estado en ayunas:

Tratamiento A -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de zumo de naranja

Tratamiento B -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 5% v/v alcohol en zumo de naranja

Tratamiento C -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 20% v/v alcohol en zumo de naranja

Tratamiento D -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 40% v/v alcohol en zumo de naranja

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En el grupo 2 cada sujeto recibió los tratamientos siguientes después de un desayuno estándar:

Tratamiento E -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de zumo de naranja

Tratamiento F -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 4% v/v alcohol en zumo de naranja

Tratamiento G -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 20% v/v alcohol en zumo de naranja

Tratamiento H -

tabletas de hidromorfona de 16 mg según el ejemplo 3 con 240 ml de 40% v/v alcohol en zumo de naranja

El alcohol en tratamientos B, C, D, F, G y H se diluyó con zumo de naranja y consumió en aproximadamente 30 minutos en general sin ingerirlo de un trago. Para cada tratamiento, el sujeto recibió aproximadamente 50 mg de naltrexona como los antagonistas de opioides empezando aproximadamente 14 horas antes de la dosificación y dos veces al día durante la dosificación y durante aproximadamente 48 horas después de la dosis. Había un período de lavado de aproximadamente 6 a 14 días entre períodos de tratamiento, comenzando el período de lavado aproximadamente 24 horas después de la dosificación.

Durante cada tratamiento, se recogieron muestras de sangre de cada sujeto con el fin de medir la concentración de hidromorfona en plasma en aproximadamente 0 (predosis), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42, y 48 horas después de la dosis.

Se analizaron muestras de sangre utilizando un método validado de cromatografía de líquido-espectrometría de masa en tándem (LC/MS/MS) desarrollado en CEDRA Corporation. Se extrajo plasma humano conteniendo hidromorfona y la hidromorfona-D3 estándar interna con una solución de acetato de etilo/hexano, y se quitó la capa orgánica y volvió a extraer antes de evaporarse a sequedad. El extracto se reconstituyó, y se inyectó una alícuota sobre un SCIEX API 4000 LC/MS/MS equipado con una columna HPLC. Se supervisaron los iones positivos en el modo de supervisión de reacciones múltiples (MRM).

Este método se validó con una concentración de hidromorfona mínima cuantificable de 0,05 ng/ml. Durante la validación, se crearon curvas de calibración para el analito representando la relación de analito:estándar interno en función de las concentraciones conocidas de analito. Se creó una curva de calibración utilizando relaciones de área máxima (PAR) de los estándares de calibración aplicando un algoritmo de regresión ponderado linealmente de 1/concentración^{2}. La curva de calibración para hidromorfona era lineal en el rango de 0,05 a 10,0 ng/ml.

Los parámetros farmacocinéticos siguientes se determinaron, en base a las concentraciones en plasma de hidromorfona:

Cmax - concentraciones en plasma máximas observadas

Tmax - tiempo a concentración máxima

k - la constante de velocidad de eliminación aparente se estimó por regresión lineal de las concentraciones en plasma sometidas a transformación logarítmica durante la fase de disminución logarítmica-lineal terminal.

T1/2 - los valores de duración media aparente (t1/2) se calcularon como 0,693/k.

AUCt - la zona bajo el perfil de tiempo de concentración en plasma de hora 0 a la última concentración detectable en el tiempo t se determinó por el método trapecial lineal.

AUCinf - el valor AUC extrapolado a infinito se calculó como la suma de AUCt, y el área extrapolada al infinito, calculada por la concentración en tiempo t (Ct) dividido por k.

En los grupos en ayunas y alimentado, las concentraciones en plasma estaban cerca del límite de cuantificación en el primer punto de tiempo después de la dosis a las 2 horas; posteriormente las concentraciones en plasma aumentaron lentamente en los 4 tratamientos. En cada grupo había algunos sujetos sin valores de concentración para algunos tratamientos (abandonos) o valores bajos sin explicación clínica; estos sujetos con valores bajos se excluyeron del análisis. La Tmax media era entre 12 y 16 horas. Los valores Cmax en los 3 tratamientos de alcohol eran ligeramente más altos en función del valor en el tratamiento de alcohol a 0% con relaciones de 117, 131, y 128% en los tratamientos de 4, 20 y 40% de alcohol, respectivamente en el estado en ayunas. En el estado alimentado, los perfiles de concentración de hidromorfona en plasma eran similares para los 4 tratamientos y resultaron en relaciones Cmax más bajas en comparación con el estado en ayunas. Las relaciones Cmax no mostraron ninguna relación con el porcentaje de alcohol (114, 114, y 110% en los tratamientos con 4, 20, y 40% de alcohol, respectivamente, frente a tratamiento con 0% de alcohol).

Los valores AUC para los 3 tratamientos con alcohol en relación al tratamiento con 0% de alcohol cumplían los criterios de bioequivalencia de 80 a 125% para el intervalo de confianza en ambos estados alimentado y en ayunas. La figura 8 presenta el perfil de concentración media después de los 4 tratamientos que se administraron en el estado en ayunas (grupo 1). La Tabla 3 resume los parámetros farmacocinéticos. La figura 9 presenta el perfil de concentración media después de los 4 tratamientos en el grupo 2 en el que todos los tratamientos se administraron después de un desayuno estándar. La Tabla 4 resume los parámetros PK.

TABLA 3 Parámetros farmacocinéticos de hidromorfona medios (DE) - Grupo 1 en ayunas

	0% alcohol	4% alcohol	20% alcohol	40% alcohol
C_{max} (ng/ml)	1,37 (0,32)	1,56 (0,39)	1,90 (0,66)	1,89 (0,85)
T_{max} (h) [media (rango)]	16 (6-27)	12 (6-27)	12 (4-16)	12 (6-24)
T_{1/2} (h)	12,4 (5,1)	12,6 (6,5)	12,4 (7,2)	11,1 (3,0)
AUC_{inf}	40,6 (11,0)	39,9 (14,1)	43,7 (12,1)	42,2 (13,2)
Relación - media aritmética (rango)
Cmax	Ref	1,19 (0,8-1,7)	1,35 (0,7-2,4)	1,37 (0,7-2,5)
Relación - % media geométrica (90% Cl)
C_{max}	Ref	116,70	131,16	128,31
		(104,48-130,36)	(117,01-147,02)	(114,18-144,17)
AUC_{inf}	Ref	96,83	103,21	191,65
		(87,48-107,19)	(92,93-114,62)	(91,32-113,13)

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TABLA 4 Parámetros farmacocinéticos de hidromorfona medios (DE) - Grupo 1 alimentado

	0% alcohol	4% alcohol	20% alcohol	40% alcohol
C_{max} (ng/ml)	1,42 (0,50)	1,64 (0,60)	1,52 (0,32)	1,56 (0,56)
T_{max} (h) [media (rango)]	16 (6-27)	12 (8-24)	12 (6-24)	16 (6-27)
T_{1/2} (h)	11,6 (5,1)	11,6 (4,9)	10,4 (3,9)	10,8 (4,8)
AUC_{inf}	37,1 (8,6)	36,7(10,5)	36,6 (9,7)	34,8 (11,9)
Relación - media aritmética (rango)
Cmax	Ref	1,20 (0,7-1,8)	1,20 (0,8-1,9)	1,14 (0,6-2,0)
Relación - % media geométrica (90% Cl)
C_{max}	Ref	113,72 (99,97-129,36)	114,36(100,14-130,61)	110,34 (97,08-125,41)
AUC_{inf}	Ref	94,72 (86,44-103,79)	106,21(96,63-116,73)	94,09 (85,91-103,04)

Ejemplo 6 Comparación de relaciones individuales: estudio de alcohol en función del estudio de dosificación replicada

Se realizó un estudio con el fin de evaluar la bioequivalencia entre lotes producidos en dos lugares diferentes (lote A frente a Lote B). Éste era un diseño de estudio replicado de cuatro períodos, en el que cada uno de los dos lotes se administró en dos diferentes ocasiones con lavado entre tratamientos para caracterizar la variabilidad inter e intrasujetos, variabilidad farmacocinétrica, de la dosificación en sujetos sanos.

Se fabricaron suministros de medicamento para el lote A y el lote B como formas de dosificación oral de liberación sostenida osmótica según la invención, generalmente según los métodos y las técnicas expuestas en los ejemplos 1 y 2. Cada sujeto recibió cada uno de los tratamientos siguientes dos veces, en una secuencia de cuatro períodos determinada por un programa de aleatorización:

Tratamiento A: Lote A, con naltrexona HCl 50 mg

Tratamiento B: Lote B, con naltrexona HCl 50 mg.

Se administraron 50 mg de naltrexona 12 horas antes de y al tiempo en que se administraron las formas de dosificación de hidromorfona de la invención. Se administró una dosis adicional de 50 mg de naltrexona 12 y 24 horas después de la administración de hidromorfona según necesidad. Hubo un mínimo de un período de lavado de siete días entre dosis.

En plasma de las muestras de sangre programadas recogidas después de la administración de medicamento se analizaron las concentraciones de hidromorfona a partir de las que se determinaron Cmax, Tmax, vida media terminal (t1/2), y la zona bajo la curva de concentracióntiempo (RUCO-72 y AUCO-inf).

Se extrajeron muestras de diez milímetros de sangre venosa en tubos de muestra conteniendo anticoagulantes en cada tiempo de muestreo. Las muestras se centrifugaron dentro de 1 hora de recogida y guardaron a -40ºC hasta que se analizaron. Hubo que extraer muestras de sangre durante cada período de dosificación a 0 (antes de la dosificación), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64, y 72 horas después de cada dosificación de formas de dosificación de hidromorfona según la invención. Se analizaron muestras de sangre utilizando un método validado de cromatografía de líquido-espectrometría de masa en tándem (LC/MS/MS) desarrollado por CEDRA Corporation.

La relación Cmax de esta administración replicada representa la variabilidad intraindividual. La relación de valores Cmax (valor alto/valor bajo) se estimó a partir de este estudio para cada individuo y se comparó con la relación de valores Cmax (tratamiento con alcohol/sin alcohol) del ejemplo anterior. Las figuras 10 y 11 presentan esta comparación para los grupos 1 y 2, respectivamente, del ejemplo 5. Como se representa en estas figuras, el rango de relación Cmax observada con alcohol frente a tratamiento sin alcohol está en el mismo rango de relaciones que representan la variabilidad intraindividual.

Ejemplo 7 Estudio relativo al efecto de agentes reforzadores y resina acrílica en la liberación de oxicodona en agua y en 40/60 (% en volumen) de etanol/agua

Se prepararon diez gramos cada formulación con y sin alcohol estearílico mediante la técnica de granulación en húmedo. Se combinó la cantidad requerida de oxicodona hidrocloruro, lactosa y Eudragit® RS PO en el recipiente apropiado y mezcló durante 5 minutos. La mezcla en polvo se granuló con agua hasta que se produjo una masa húmeda. La masa húmeda se pasó después a través de un tamiz de tamaño de malla 16 y se dejó secar durante la noche en condiciones ambiente. En un recipiente pequeño, la cantidad requerida de alcohol estearílico se fundió sobre un baño de agua. Manteniendo el alcohol estearílico fundido en el baño de agua, se añadió y mezcló la cantidad deseada de gránulos secados hasta que los gránulos estaban suficientemente recubiertos con el alcohol estearílico fundido. La mezcla se sacó del baño de agua y dejó enfriar en condiciones ambiente antes de la clasificación según tamaño a través de un tamiz de malla 16. Se añadieron talco y estearato de magnesio a los gránulos recubiertos y se mezclaron usando una mezcladora adecuada. Los gránulos se comprimieron posteriormente a tabletas de 375 mg utilizando una maquina apropiada de formar tabletas, tal como una prensa Carver. Para los gránulos que no se recubrieron con alcohol estearílico, los gránulos se comprimieron a tabletas de 300 mg.

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TABLA 5

Formulación de tabletas de 30 mg de oxicodona HCl con alcohol estearílico
Dosis = 30 mg/tableta; tableta = 375 mg
Sustancias	% en peso
Oxicodona HCl	8,02
Lactosa	56,72
Eudragit RS PO	11,97
Alcohol estearílico	20,29
Talco	1,99
Estearato Mg	1,00

TABLA 6

Formulación de tabletas de 30 mg de oxicodona HCl, sin alcohol estearílico
Dosis = 30 mg/tableta; tableta = 300 mg
Sustancias	% en peso
Oxicodona HCl	10,09
Lactosa	71,13
Eudragit RS PO	14,99
Talco	2,49
Estearato Mg	1,30

Ejemplo 8 Formulaciones de hidromorfona HCl con y sin alcohol estearílico

Se utilizó el mismo procedimiento de fabricación que el del ejemplo 7, con la utilización de hidromorfona HCl en lugar de oxicodona HCl.

TABLA 7

Formulación de tabletas de 30 mg de hidromorfona HCl con alcohol estearílico
Dosis = 30 mg/tableta; tableta = 375 mg
Sustancias	% en peso
Hidromorfona HCl	8,02
Lactosa	56,72
Eudragit RS PO	11,97
Alcohol estearílico	20,29
Talco	1,99
Estearato Mg	1,00

TABLA 8

Formulación de tabletas de 30 mg de hidromorfona HCl, sin alcohol estearílico
Dosis = 30 mg/tableta; tableta = 300 mg
Sustancias	% en peso
Hidromorfona HCl	10,09
Lactosa	71,13
Eudragit RS PO	14,99
Talco	2,49
Estearato Mg	1,30

Ejemplo 9 Funcionalidades de liberación de opioides de las formulaciones con y sin alcohol estearílico

Las muestras para esta prueba procedían de los ejemplos 7 y 8. La liberación de las tabletas se verificó mediante USP Tipo VII. Los medios de liberación usados eran los siguientes:

Datos de etanol: etanol = 40% EtOH/agua = 0-4 h, y después agua = 4-24 h; Datos de agua: agua usada como medios para todos los intervalos. El ensayo de medicamento se realizó en el laboratorio analítico mediante métodos HPLC (LAR 007411, AAM 1.773vl, AAM 1.585v50).

Resultado: El alcohol estearílico suprimió el efecto de etanol en la funcionalidad de opioide, como se ve en figuras 12 y 13.

Ejemplo 10 Efecto de Eudragit® RS PO en la funcionalidad 5 de opioide

Se siguió el mismo método de granulación en húmedo que el detallado en el ejemplo 1 para hacer las granulaciones. Sin embargo, se omitió Eudragit RS PO de las mezclas en polvo. El peso de tableta se ajustó para obtener 0 30 mg de opioides en cada tableta. Las formulaciones son las expuestas en las tablas 9 y 10.

TABLA 9

Formulación de tabletas de 25 mg de oxicodona HCl, sin Eudragit RS
Dosis = 25 mg/tableta; Tableta = 310 mg
Sustancias	% en peso
Oxicodona HCl	8,05
Lactosa	69,04
Alcohol estearílico	19,92
Talco	1,99
Estearato Mg	1,00

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TABLA 10

Formulación de tabletas de 25 mg dehidromorfona HCl, sin Eudragit RS
Dosis = 25 mg/tableta; tableta = 310 mg
Sustancias	% en peso
Hidromorofona HCl	7,99
Lactosa	69,03
Alcohol estearílico	19,98
Talco	2,00
Estearato Mg	1,00

Resultados: como se representa en la figura 14, la ausencia de Eudragit® RS PO en la formulación no tenía efecto en la funcionalidad de oxicodona HCl en medios de agua o agua/etanol. Como se representa en la figura 15, la ausencia de Eudragit® RS PO en la formulación no tenía efecto en la funcionalidad de hidromorfona HCl en medios de agua o agua/etanol.

Ejemplo 11 Efectos relativos del alcohol estearílico, aceite de ricino polioxil 60 hidrogenado y cera carnauba en la funcionalidad de oxicodona HCl

Se siguió el mismo método de granulación en húmedo que el detallado en el ejemplo 7 para hacer las granulaciones. Sin embargo, el alcohol estearílico se sustituyó por aceite de ricino polioxil 60 hidrogenado o cera carnauba. El peso de tableta se mantuvo en 375 mg para obtener 30 mg de opioides en cada tableta. Las formulaciones son las expuestas en la tabla 11. Las tabletas se liberan en los medios siguientes: Datos de etanol: 40% EtOH/agua = 0-4 h, agua = 4-24 h; Datos de agua: agua usada como medios en todos los intervalos.

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TABLA 11

Formulación de tabletas de 30 mg de oxicodona HCl
% en peso
Sustancias	Alcohol estearílico	Aceite de ricino poli hidrogenado	Cera carnauba
Oxicodona HCl	8,02	8,06	8,08
Lactosa	56,72	57,00	57,13
Eudragit RS PO	11,97	12,03	12,06
Alcohol estearílico	20,29	19,92	19,76
Talco	1,99	1,98	1,98
Estearato Mg	1,00	0,99	0,99

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Resultado: Como se representa en la figura 16, se pudo usar cera carnauba como una sustitución del alcohol estearílico, pero no aceite de ricino polioxil hidrogenado.

Ejemplo 12 Verificación de formas de dosificación OxyContin®

La verificación de la disolución in vitro de formas de dosificación OxyContin® se realizó sustancialmente en las condiciones siguientes:

Condiciones de disolución

Aparato:

USP Type II

Velocidad de paleta:

50 rpm

Volumen:

900 ml

Temperatura del baño:

37 \pm 0,5ºC

Volumen de muestra:

5 ml

Medios de disolución:

Analytical Grande Water y 40% de etanol respectivamente (n=6 tabletas por medio)

Intervalo de muestreo:

T=0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas.

Las soluciones de muestra se analizaron usando una columna C18 y detectaron por UV a 286 nm de longitud de onda. La cuantificación se realizó por curva de linealidad en el rango de 1,05-100,53 \mug/ml para acomodar concentraciones de muestra. Las condiciones HPLC detalladas de este análisis particular eran sustancialmente las
siguientes.

Condiciones de HPLC

Columna:

Zorbax Extended C18,5 \mu, 50 x 4,6 mm

Fase móvil:

THF: acetonitrilo: 34 mM tampón fosfato (3: 25:72, v/v/v)

Caudal:

1,2 ml/min

Longitud de onda del detector:

286 nm

Volumen de inyección:

30 \mul

Temperatura de columna:

50ºC

Tiempo de ejecución:

4 min

Los resultados se muestran en la figura 17.

Ejemplo 13 Matriz de hidromorfona 16 mg

Una mezcla de 100 gramos conteniendo 6 g hidromoforna HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g estearato de magnesio y 47 g celulosa microcristalina se mezclan en seco en un molino de rodillos durante 3 minutos. Se pesan muestras de 267 mg y después comprimen en una prensa Carver con utillaje redondo estándar de 11/32 pulgada y una fuerza de compresión de media tonelada para producir tabletas de liberación prolongada.

Ejemplo 14 Matriz de oxicodona 40 mg

Una mezcla de 100 gramos conteniendo 15 g oxicodona HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g estearato de magnesio y 38 g celulosa microcristalina se mezclan en seco en un molino de rodillos durante 3 minutos. Se pesan muestras de 267 mg y después comprimen en una prensa Carver con utillaje redondo estándar de 11/32 pulgada y una fuerza de compresión de media tonelada para producir tabletas de liberación prolongada.

Ejemplo 15 Matriz de morfina sulfato 90 mg

Una mezcla de 100 gramos conteniendo 18 g morfina sulfato, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g estearato de magnesio y 40 g celulosa microcristalina se mezclan en seco en un molino de rodillos durante 3 minutos. Se pesan muestras de 500 mg y después comprimen en una prensa Carver con utillaje redondo estándar de 13/32 pulgada y una fuerza de compresión de ¾ tonelada para producir tabletas de liberación prolongada.

Ejemplo 16 Matriz de oximorfona HCl 40 mg

Una mezcla de 100 gramos conteniendo 15 g oximorfona HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g estearato de magnesio y 38 g celulosa microcristalina se mezclan en seco en un molino de rodillos durante 3 minutos. Se pesan muestras de 267 mg y después comprimen en una prensa Carver con utillaje redondo estándar de 11/32 pulgada y una fuerza de compresión de media tonelada para producir tabletas de liberación prolongada.

Ejemplo 17 Matriz de hidrocodona bitratato 90 mg

Una mezcla de 100 gramos conteniendo 15 g hidrocodona bitratato, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g estearato de magnesio y 38 g celulosa microcristalina se mezclan en seco en un molino de rodillos durante 3 minutos. Se pesan muestras de 267 mg y después comprimen en una prensa Carver con utillaje redondo estándar de 11/32 pulgada y una fuerza de compresión de media tonelada para producir tabletas de liberación prolongada.

Ejemplo 18 Sistema de oxicodona OROS® 40 mg

En primer lugar se prepara una composición de medicamento mezclando en seco los materiales siguientes: 135,6 de óxido de polietileno N-150, 54 g de oxicodona hidrocloruro y 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Mientras se mezcla en una mezcladora planetaria KitchenAid, se añaden lentamente 70 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se devuelve a la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, se prepara una composición de empuje mezclando en seco los materiales siguientes en una mezcladora planetaria KitchenAid: 147,5 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 7000K, 40 g de cloruro sódico en polvo, 8 g de povidona K29-32, y 2 g de óxido de hierro verde. Mientras se mezcla, se añaden lentamente 100 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se coloca en la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, la composición de medicamento de oxicodona y la composición de empuje se comprimen en núcleos bicapa. En primer lugar, se añaden 148 g de la composición de medicamento de oxicodona a la cavidad de troquel y se precomprimen, posteriormente se añaden 123 mg de la composición de empuje y las capas se prensan a disposiciones bicapa cóncavas estándar de 11/32 pulgada de diámetro.

Las disposiciones bicapa se recubren con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 99% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y con un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 1% de polietilen glicol identificado como 3350 y con un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disuelve en 96% de acetona y 4% mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se rocía sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 43 mg de membrana a cada tableta.

Se taladra un paso de salida de 1,0 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quita secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad
ambiente.

Ejemplo 19 Morfina sulfato OROS® 90 mg

En primer lugar se prepara una composición de medicamento mezclando en seco los materiales siguientes: 135,6 de óxido de polietileno N-80, 54 g de morfina sulfato y 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Mientras se mezcla en una mezcladora planetaria KitchenAid, se añaden lentamente 70 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se devuelve a la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, se prepara una composición de empuje mezclando en seco los materiales siguientes en una mezcladora planetaria KitchenAid: 147,5 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 7000K, 40 g de cloruro sódico en polvo, 8 g de povidona K29-32, y 2 g de óxido de hierro verde. Mientras se mezcla, se añaden lentamente 100 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se coloca en la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, la composición de medicamento de morfina sulfato y la composición de empuje se comprimen en núcleos bicapa. En primer lugar, se añaden 333 mg de la composición de medicamento de morfina sulfato a la cavidad de troquel y se precomprimen, posteriormente se añaden 280 mg de la composición de empuje y las capas se prensan a disposiciones bicapa cóncavas estándar de 7/16 pulgada de diámetro.

Las disposiciones bicapa se recubren con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 95% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y con un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 5% de polietilen glicol identificado como 3350 y con un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disuelve en 96% de acetona y 4% mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se rocía sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 33 mg de membrana a cada tableta.

Se taladra un paso de salida de 1,0 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quita secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad ambiente.

Ejemplo 20 Oximorfona HCl OROS® 40 mg

En primer lugar se prepara una composición de medicamento mezclando en seco los materiales siguientes: 135,6 de óxido de polietileno N-80, 54 g de morfina sulfato y 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Mientras se mezcla en una mezcladora planetaria KitchenAid, se añaden lentamente 70 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se devuelve a la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, se prepara una composición de empuje mezclando en seco los materiales siguientes en una mezcladora planetaria KitchenAid: 147,5 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 7000K, 40 g de cloruro sódico en polvo, 8 g de povidona K29-32, y 2 g de óxido de hierro verde. Mientras se mezcla, se añaden lentamente 100 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se coloca en la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, la composición de medicamento de oximorfina HCl y la composición de empuje se comprimen en núcleos bicapa. En primer lugar, se añaden 148 mg de la composición de medicamento de oxicodona a la cavidad de troquel y se precomprimen, posteriormente se añaden 123 mg de la composición de empuje y las capas se prensan a disposiciones bicapa cóncavas estándar de 11/32 pulgada de diámetro.

Las disposiciones bicapa se recubren con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 99% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y con un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 1% de polietilen glicol identificado como 3350 y con un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disuelve en 96% de acetona y 4% mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se rocía sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 43 mg de membrana a cada tableta.

Se taladra un paso de salida de 1,0 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quita secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad ambiente.

Ejemplo 21 Hidrocodona bitartrato OROS® 40 mg

En primer lugar se prepara una composición de medicamento mezclando en seco los materiales siguientes: 135,6 de óxido de polietileno N-80, 54 g de hidrocodona bitartrato y 8 g de povidona (polivinilpirrolidona). Mientras se mezcla en una mezcladora planetaria KitchenAid, se añaden lentamente 70 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se devuelve a la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, se prepara una composición de empuje mezclando en seco los materiales siguientes en una mezcladora planetaria KitchenAid: 147,5 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 7000K, 40 g de cloruro sódico en polvo, 8 g de povidona K29-32, y 2 g de óxido de hierro verde. Mientras se mezcla, se añaden lentamente 100 g de etanol. La granulación húmeda resultante se clasifica según tamaño a través de un tamiz de malla 16, se extiende en una cuba, seca al aire a temperatura ambiente y después se clasifica según tamaño por segunda vez a través de un tamiz de malla 16. Finalmente, el material se coloca en la mezcladora y con él se mezclan 0,5 g de estearato de magnesio durante 1 minuto.

A continuación, la composición de medicamento de oximorfina HCl y la composición de empuje se comprimen en núcleos bicapa. En primer lugar, se añaden 148 mg de la composición de medicamento de oxicodona a la cavidad de troquel y se precomprimen, posteriormente se añaden 123 mg de la composición de empuje y las capas se prensan a disposiciones bicapa cóncavas estándar de 11/32 pulgada de diámetro.

Las disposiciones bicapa se recubren con una pared semipermeable. La composición formadora de pared constaba de 99% de acetato de celulosa identificado como 398-10 y con un contenido de acetilo medio de 39,8%, y 1% de polietilen glicol identificado como 3350 y con un peso molecular medio de 3350. La composición formadora de pared se disuelve en 96% de acetona y 4% mezcla de agua para hacer una solución de 6% de sólidos. La composición formadora de pared se rocía sobre y alrededor de las disposiciones bicapa en una recubridora de cuba hasta que se aplicaron aproximadamente 43 mg de membrana a cada tableta.

Se taladra un paso de salida de 1,0 mm a través de la pared semipermeable para conectar la capa de medicamento con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se quita secando durante 72 horas a 45ºC y 45% de humedad relativa. Después del secado de humedad, las tabletas se secaron durante 4 horas a 45ºC y humedad ambiente.

Claims (14)

1. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, que siendo una forma de dosificación osmótica, se caracteriza porque incluye un compartimento formado, al menos en parte, por una membrana semipermeable, a través de la cual se libera de forma sostenida el opioide con la presencia de un alcohol acuoso.

2. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según la reivindicación anterior, caracterizado porque dicha membrana semipermeable se recubre con una película de alcohol polivinílico.

3. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque incluye un pequeño orificio de salida y una capa expansible.

4. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque incluye un recubrimiento entérico para la dosificación sostenida osmótica.

5. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque incluye un recubrimiento no entérico para la dosificación sostenida osmótica.

6. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según la reivindicación 4, caracterizado porque el recubrimiento entérico incluye un material seleccionado de "CAP", HMPCP y "PVAP".

7. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la membrana semipermeable rodea y encierra a un compartimento interno que contiene una capa de medicamento en mezcla con uno o varios excipientes.

8. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la membrana semipermeable incluye un polímero seleccionado de homopilimeros y copolímeros, tal como ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa.

9. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque incluye una primera capa de medicamento incorporando componentes osmóticamente activos y una segunda capa de medicamento incluyendo más medicamento que la primera capa de medicamento, y opcionalmente, una capa expansible.

10. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según la reivindicación anterior, caracterizado porque la membrana semipermeable está compuesta en particular por ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa.

11. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque la capa expansible incluye una capa hidroactiva incluyendo osmopolímeros u osmangentes.

12. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque incluye una capa hidroactiva no simétrica como una capa expansible que rodea a una cápsula y el orificio de salida.

13. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según la reivindicación anterior, caracterizado porque la capa expansible se forma en secciones discretas que no rodean enteramente la cápsula recubierta con capa barrera.

14. Dispositivo para reducir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol para formas de dosificación oral de liberación sostenida de opioides, según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una estructura de matriz de forma cilíndrica incluyendo el opioide, con extremos de la matriz que son de forma redondeada y convexa, y bandas que rodean concéntricamente a la matriz cilíndrica y se forman de un material que es relativamente insoluble en un entorno acuoso.