MX2010008861A - Tableta oral de liberacion controlada con efecto de liberacion masiva reducido. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una tableta oral de liberación controlada que proporciona un menor riesgo de la liberación masiva de la dosis inducida por alcohol; la tableta está formada por un núcleo formado por una primera capa comprimida que contiene un agente de hinchamiento, una segunda capa comprimida que contiene al menos un ingrediente terapéuticamente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable , en donde al menos un excipiente es un excipiente que controla la velocidad de liberación y en donde el por ciento en peso de excipientes que son solubles en alcohol no es mayor de 35% con relación al peso de la capa; como característica opcional una tercera capa comprimida que contiene un agente de hinchamiento y un recubrimiento que rodea al núcleo, el recubrimiento está constituido por un polímero insoluble en un medio acuoso que tiene un contenido de alcohol de 0% v/v a 40% v/v, por lo cual, al contacto con los fluidos acuosos gastrointestinales, la capa comprimida superior se hincha o expande y provoca la eliminación de recubrimiento del a superficie superior de la capa comprimida superior y luego esta capa superior se desintegra permitiendo la liberación del ingrediente activo a partir del área superficial definida de la superficie superior de la capa comprimida inferior con el recubrimiento cubriendo sus superficies inferior y latrales.

Description

TABLETA ORAL DE LIBERACIÓN CONTROLADA CON EFECT LIBERACION MASIVA REDUCIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con u reduce el riesgo de liberación masiva de l ucida por alcohol de un ingrediente activo terapé ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los sistemas de suministro de medicamento liberación controlada contienen al menos al d tidad de medicamento en comparación con las macéuticas convencionales y por lo tanto requi dadoso diseño para prevenir la liberación rápid tidad posológica. Esta rápida liberación no inte una fracción significativa del medicamento cont etanol en las formulaciones de liberación con ejemplo, la Administración de Medicamentos y A los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglé Purdue Pharma retirar del mercado las cáps eración prolongada Palladone* (clorhidra romorfona) (comunicado de prensa de la FDA, 13 2005) . La Administración de Medicamentos y Alim Estados Unidos, actualmente evalúa los criteri inir el procedimiento regulatorio para distinguí productos de liberación controlada vulnerabl dencia a la liberación masiva de la dosis) ustos (sin tendencia a la liberación masiva is) . Se utilizó una prueba in vitro de disolu ol al 40% v/v en agua o en HC1 0.1 N para inves beración masiva de la dosis" (FDA's ACPS ubre 2005, Tópico de Alerta: Disminuyendo los rí macéutica oral de liberación modificada, que c un agente terapéutico y (b) un recubrimiento i alcohol, en donde, entre 0% y 35% del agente ter libera de la forma f rmacéutica, in vitro, despu tos en presencia de alcohol al 40% a pH 1.2.

La publicación PCT, WO2007053698 A2 (Alza one un método para reducir los efectos ciados con la liberación masiva de la dosis indu ohol en pacientes que reciben por vía oral hidr liberación sostenida, el método consiste en prop forma farmacéutica de liberación sostenida que dosis de hidromorfona y administrar la macéutica a un paciente, en donde al analizar método de prueba in vitro que emplea un medio de contiene alcohol acuoso a una concentración ap 20% volumen/volumen, la forma farmacéutica lib preferencia, no se somete a la liberación masiv is, por ejemplo, la inducida por alimento o por a Otra solicitud de patente de los Estados la técnica anterior, la US20060193911 (en lo cionada como número de solicitud '3391) expone u macéutica sólida oral de liberación control prende : una matriz que contiene una apéuticamente eficaz de venlafaxina, un me ivo de la venlafaxina o una sal farmacéut ptable de la misma, dispersa en un age iculación, esta matriz permite la liberación co venlafaxina, de metabolito activo de la venlafaxi sal farmacéuticamente aceptable de la mism porcionar 24 horas de concentraciones pla apéuticas después de su administración oral a p anos. La solicitud '3991 se relaciona con , que se caracteriza porque es resistente orción inmediata de la dosis de PA en prese ohol .

La publicación PCT 02007103293 A2 ex odo para prevenir la liberación masiva de la dos icamento cuando está en presencia de etan siste en proporcionar a un paciente que proba suma etanol al estar en tratamiento con el medi cantidad eficaz del medicamento en la forma mulación de liberación sostenida que conti icamento y un sistema de disposición de li tenida, el sistema de disposición de li tenida contiene al menos una goma heteropolisacá os una goma homopolisacárida y al menos un d macéutico, en donde la formulación de li tenida resistente al etanol prácticamente ret r nida en ido gastrointestinal. Por lo general, los sist inistro de medicamentos de liberación controlada erar el medicamento durante un periodo aproximad horas dependiendo de la farmacocinética del medi lo tanto, cuando se analiza in vitro, si una ortante, por ejemplo, más de 80% de la dosis se la mitad de tiempo que comprende este periodo, e aproximadamente 4 a 10 horas, sería causa de u ocupación por el paciente. La libearación masiv is generalmente incluye tal liberación rápida fracción de dosis. No existe una definición liberación masiva de la dosis que pudiera apli ios ingredientes terapéuticamente activos. Má lquier liberación que se de a una v nificativamente acentuada que aumente la incide etos secundarios o efectos adversos indeseab " dosis en varias condiciones, por ejemplo, al e sona en ayuno o habiendo ingerido aliment ticular, existe la necesidad de proporcionar un a reducir el riesgo de liberación masiva de l ucida por alcohol, mediante la administración tema de suministro de medicamentos controlado 0 ista la liberación masiva de la dosis induc ohol .

Hemos descubierto un método para red sgo de la liberación masiva de la dosis induc ohol, mediante la administración de mod ectivas de los sistemas orales de suministro co medicamentos preparados según nuestras publicaci dientes, que son WO2005039481 , WO2006123364 icitud de patente de la India número 2374/MUM/200 OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Otro objetivo más de la presente inven porcionar una tableta de liberación controla tiene ingrediente activo, que libera el ing ivo de una manera controlada cuando la tab inistra con alcohol.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un mét uce el riesgo de la liberación masiva de l ucida por alcohol de un ingrediente terapéuti ivo, que consiste en administrarle a personas erido alcohol una tableta oral de liberación con tableta comprende : • un núcleo formado por ° una capa comprimida superior que cont nte de hinchamiento y ° una ca a com rimida inferior ue cont medio acuoso que contenga de 0% v/v a 40% ohol , por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la capa comprimida superior se voca la eliminación del recubrimiento de la' su erior de la capa comprimida superior y luego-erior se desintegra permitiendo la liberaci rediente activo a partir del área superficial la superficie superior de la capa comprimida i el recubrimiento cubriendo su parte inferior erficies laterales.

La presente invención también se relaciona odo para reducir el riesgo de la liberación masiv is inducida por alcohol de un ing apéuticamente activo, que consiste en administ sonas que han ingerido alcohol, una tableta eración controlada la tableta com rende: solubles en alcohol no es mayor de 35% con rela O de la capa; y ° una capa comprimida inferior que cont te de hinchamiento, • un recubrimiento que rodea al núc ubrimiento está constituido por un polímero insol medio acuoso que tiene un contenido de alcohol de 0% v/v, por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la capa comprimida superior y primida inferior se hinchan y provocan la eli recubrimiento de la superficie superior de primida superior y la superficie inferior de primida inferior y luego la capa superior y erior se desintegran permitiendo la liberaci rediente activo a partir del área superficial nte de hinchamiento y ° una capa comprimida inferior que cont os un ingrediente terapéuticamente activo ipíente farmacéuticamente aceptable, en donde a excipiente es un excipiente que controla la velo eración y en donde el por ciento en peso de exc son solubles en alcohol no es mayor de 35% con peso de la capa; y • un recubrimiento que rodea al nuc ubrimiento está constituido por un polímero insol medio acuoso que contenga de 0% v/v a 40% ohol, para reducir el riesgo de la liberación ma dosis inducida por alcohol del ing apéuticamente activo al administrarse a personas erido alcohol, por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la ca a com rimida su erior se ingrediente terapéuticamente activo en la fabric tableta oral de liberación controlada, la prende : • un núcleo formado por una capa comprimida superior que con nte de hinchamiento y ° una capa comprimida intermedia que menos un ingrediente terapéuticamente activ ipíente farmacéuticamente aceptable, en donde a excipiente es un excipiente que controla la velo eración y en donde la cantidad total de excipie solubles en alcohol no es mayor de 35% con rel o de la capa; y ° una capa comprimida inferior que con nte de hinchamiento, • un recubrimiento que rodea al nüc r n lím r in recubrimiento de la superficie superior de primida superior y la superficie inferior de primida inferior y luego la capa superior y erior se desintegran permitiendo la liberaci rediente activo a partir del área superficial la superficie superior y la superficie inferio a comprimida intermedia con el recubrimiento c superficies laterales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Muchos aspectos de la invención se prender mejor tomando en consideración las si uras. Las figuras sólo representan una alidades de la presente invención. Los compone figuras no están necesariamente a escala, más 0 énfasis en ilustrar con claridad los principio sente invención. rediente terapéuticamente activo. 3. Recubrimiento constituido por un oluble en un medio acuoso con un contenido de 0 de alcohol . 4. Canal perforado con láser. 5. Entorno acuoso, las flechas represe rada de agua a través del canal (a) superficie superior de la capa co erior (b) superficie inferior de la capa co erior (c) superficie lateral de la capa co erior En la Figura 1, (A) representa una tablet rodea una pieza recubierta con un canal pr re su superficie superior. erior sobre la superficie del recubrimiento que al perforado con láser. Esto provoca la elimina ubrimiento de la superficie superior de la tabl a comprimida superior comienza entonces a desinte En la Figura 1, (D) representa la etapa e capa comprimida superior está desintegrada por ando la capa comprimida inferior expuesta al OSO permitiendo así la liberación del ing apéuticamente activo a partir del área sup inida de la superficie superior de la capa co erior con el recubrimiento cubriendo sus sup erior y laterales.

La Figura 2 representa una modalidad en l leo es una bicapa y el recubrimiento está con un polímero entérico y un polímero insoluble io acuoso de 0% v/v a 40% v/v de contenido de alc l r ub 4. Canales formados in situ sobre la su erior de la capa comprimida superior. 5. Entorno acuoso, las flechas represe rada de agua a través del canal. 6. Canales microporosos . 7. Superficie superior de la capa co erior . (a) superficie superior de la capa co erior (b) superficie inferior de la capa co erior (c) superficie lateral de la capa co erior En la Figura 2, (A) representa la tablet ubierta con una mezcla de polímero insoluble e oso de 0% v/v a aproximadamente 40% v/v de al im i . erior se hincha o expande rápidamente . La expa excipientes ejerce una presión sobre la su erior del recubrimiento. Esto provoca la elimin ubrimiento de la superficie superior de la tabl a comprimida superior comienza entonces a desinte En la Figura 2, (E) representa la etapa e capa comprimida superior está desintegrada por ando la capa comprimida inferior expuesta al OSO permitiendo así que ocurra la liberaci rediente terapéuticamente activo a partir d erficial definida de la superficie superior de primida inferior con el recubrimiento cubrie erficies inferior y laterales.

La Figura 3 representa una modalidad en l leo está formado por tres capas y el recubrimie stituido por un polímero entérico y un érico y un polímero insoluble en un medio acuoso tenido de 0% a 40% v/v de alcohol. 4. Canal formado in si tu. 5. Entorno acuoso, las flechas represe rada de agua a través del canal . 6. Canales microporosos . 7. Superficie superior de la capa co erior . superficie superior de la capa co erior superficie inferior de la capa co erior superficie lateral de la capa co erior En la Figura 3, (A) es una tableta ubierta con un polímero entérico y un polímero i i acuoso on un contenido de 0% la que al ingresar los fluidos acuosos, la primidas superior e inferior se hinchan o idamente. La expansión de los excipientes eje sión sobre la superficie del recubrimiento uentra en la proximidad inmediata de las primidas que tienen los agentes de hinchamient voca la eliminación de recubrimiento de las sup erior e inferior de la tableta. La capa co erior y la capa comprimida inferior comienzan en integrarse .

En la Figura 3, (E) representa la etapa e capas comprimidas superior e inferior integradas por completo dejando la capa co ermedia expuesta al entorno acuoso permitiendo eración del ingrediente terapéuticamente activo área superficial definida de la superficie sup 1. Capa comprimida superior que cont nte de hinchamiento . 2. Capa comprimida inferior que cont rediente terapéuticamente activo. 3. Recubrimiento constituido por un co iviable soluble en agua y un polímero insolubl io acuoso con un contenido de 0% a 40% v/v de alc 4. Canal formado in situ. 5. Entorno acuoso, las flechas represe rada de agua a través del canal . 6. Canales microporosos . 7. Superficie superior de la capa co erior . superficie superior de la capa erior (b) superficie inferior de la capa co En la Figura 4, (B) representa la etapa e tableta entra en contacto con el entorno acuoso ura 4, (C) representa la etapa en la que al cont entorno acuoso (5) se forman canales micropo ida que los componentes lixiviables se d mitiendo el ingreso de fluidos a la tableta.

En la Figura 4, (D) representa la siguient la que al ingresar el medio acuoso, la capa co erior se hincha o expande rápidamente . La expan excipientes ejerce una presión sobre la su erior del recubrimiento. Esto provoca la elimina ubrimiento de la superficie de la tableta que t a comprimida en proximidad inmediata . La capa co erior comienza entonces a desintegrarse.

En la Figura 4, (E) representa la etapa e capas comprimidas superiores están desintegra io acuoso con un contenido de 0% v/v a 40% ohol .

Las diferentes partes de la tableta recub ominan de la siguiente forma: 1. Capa comprimida inferior/superio tiene un agente de hinchamiento . 2. Capa comprimida intermedia que cont rediente terapéuticamente activo. 3. Recubrimiento constituido por un co iviable y un polímero insoluble en un medio acu contenido de 0% a aproximadamente 40% v/v de alco 4. Canal formado in si tu. 5. Entorno acuoso, las flechas represe rada de agua a través del canal. 6. Canales microporosos . 7. Superficie superior de la capa co á formado por tres capas y el recubrimien stituido por componentes lixiviables y un oluble en medio acuoso con un contenido de 0% ??/ de alcohol.

En la Figura 5, (B) representa la etapa e tableta recubierta entra en contacto con el oso. En la Figura 5, (C) representa una etapa en contacto con el entorno acuoso (5) se forman oporosos a medida que el componente lixivi uelve en agua permitiendo el ingreso de fluidos a tableta.

En la Figura 5, (D) representa la siguien la que al ingresar los fluidos acuosos, la primidas superior e inferior se hinchan o I idamente. La expansión de los excipientes eje sión sobre la superficie del recubrimiento uentra en la roximidad inmediata de las ermedia expuesta al entorno acuoso permitiendo eración del ingrediente terapéuticamente activo área superficial definida de la superficie sup la superficie inferior de la capa comprimida in el recubrimiento cubriendo sus superficies later La Figura 6 representa el % de med erado por disolución in vitro cuando las table mplo 3 se analizaron, con o sin alcohol, rtiguador de fosfato a 6.8 y en un aparato tip a a una velocidad de 100 rpm.

La Figura 7 representa el % de med erado por disolución in vitro cuando las table mplo 4 se analizaron, con o sin alcohol, rtiguador de fosfato a 6.8 y en un aparato tip a a una velocidad de 100 rpm.

RIP IÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ucida por alcohol de un ingrediente terapéut ivo, que consiste en administrarles a personas erido alcohol una tableta oral de liberación con tableta está formada por: • un núcleo formado por ° una capa comprimida superior que con nte de hinchamiento y ° una capa comprimida inferior que con os un ingrediente terapéuticamente activo ipiente farmacéuticamente aceptable, en donde a excipiente es un excipiente que controla la velo I eración y en donde el por ciento en peso de exc son solubles en alcohol no es mayor de 35% con peso de la capa; y • un recubrimiento que rodea al núc ubrimiento está constituido por un polímero inso erior con el recubrimiento cubriendo sus sup erior y laterales.

La presente invención también proporc odo para reducir el riesgo de la liberación masi is inducida por alcohol de un ing apéuticamente activo, que consiste en administr sonas que han ingerido alcohol una tableta eración controlada, la tableta está formada por: • un núcleo formado por una capa comprimida superior que con nte de hinchamiento y ° una capa comprimida intermedia que menos un ingrediente terapéuticamente activ ipiente farmacéuticamente aceptable, en donde a excipiente es un excipiente que controla la velo eración y en donde la cantidad total de excipie trointestinales , la capa comprimida superior y primida inferior se hinchan y provocan la elimin ubrimiento de la superficie superior de 1 primida superior y la superficie inferior de primida inferior de la tableta y luego la capa a capa inferior se desintegran permitiendo la li ingrediente activo a partir del área sup inida de la superficie superior y la superficie la capa comprimida intermedia con el recub riendo sus superficies laterales.

La presente invención proporciona el us rediente terapéuticamente activo en la fabrica tableta oral de liberación controlada, la table mada por: • un núcleo formado por una capa comprimida superior que con n ubrimiento está constituido por un polímero inso medio acuoso que tiene un contenido de alcohol de 0% v/v, para reducir el riesgo de la liberación la dosis inducida por alcohol de un ing apéuticamente activo al administrarse a personas erido alcohol, por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la capa comprimida superior se ande y provoca la eliminación de recubrimient erficie superior de la capa comprimida superior a capa superior se desintegra permitiendo la li ingrediente activo a partir del área sup inida de la superficie superior de la capa co erior con el recubrimiento cubriendo sus sup erior y laterales.

La presente invención también proporciona excipiente es un excipiente que controla la velo eración y en donde la cantidad total de excipie solubles en alcohol no es mayor de 35% con rel o de la capa; y una capa comprimida inferior que cont te de hinchamiento, • un recubrimiento que rodea al núc ubrimiento está constituido por un polímero insó medio acuoso que tiene un contenido de alcohol d 0% v/v, para reducir el riesgo de la liberación la dosis inducida por alcohol de un ing apéuticamente activo al administrarse a personas erido alcohol, por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la capa comprimida superior y primida inferior se hinchan y provocan la elimin i rfi ie s ri r de l mino "liberación masiva de la dosis" se refie eración de más de 80% en cuatro horas o más de horas al analizarse por disolución in vitro. L disolución in vitro se hace en medio acuoso o e oso que tenga un pH de 1.2, por ejemplo, rhídrico 0.1 o amortiguador de acetato con p rtiguador de fosfato con pH 6.8, con oximadamente 40% de alcohol, por medio del apa olución USP tipo I o tipo II a una velocidad a general, se menciona que la tableta oral de li trolada previene o reduce el riesgo de la li iva de la dosis inducida por alcohol, cuando la libera más de 80% del ingrediente terapéut ivo en un término aproximado de cuatro horas des ciar la prueba de disolución in vitro en aproxim a 40% de alcohol acuoso o cuando la tableta no de 40% del in rediente tera éuticamente activ stésicos, medicamentos para acromegalia, ana,l iasmáticos, antineoplásicos , anticoagulant itrombóticos , anticonvulsivos, antidia ieméticos, antiglaucoma, antihista iinfecciosos , antiparkinson, agentes antiplaqu irreumáticos , antiespasmódicos y anticolin itusígenos, inhibidores de anhidrasa ca icamentos cardiovasculares, inhibidorés inestearasa, tratamiento de trastornos del vioso central, estimulantes del sistema tral, anticonceptivos, tratamiento de fibrosis q nistas de receptor de dopamina, tratamie ometriosis , terapia contra la disfunción icamentos para fertilidad, agentes gastrointes unomoduladores e inmunosupresores , mej oradores oria, preparaciones contra la migraña, re i o ratamien 006123364 y la solicitud de patente de la India 4/MUM/2007, en donde estas modalidades tienen m en peso de excipientes solubles en alcohol en primida que contiene al menos un ing apéuticamente activo en la tableta de li trolada. El término "soluble en alcohol", en el se utiliza en la presente, significa que al me te en peso del excipiente se disuelve en diez p o de etanol cuando se agita a temperatura ante 8 horas. La cantidad de excipiente disu ohol se puede determinar por cualquier método a cuado.

Ejemplos de excipientes solubles en aleo pueden usar en la capa comprimida que rediente terapéuticamente activo y excipient trolan la velocidad de liberación, incluyen, oxámero, polidextrosa, éteres alquil polioxi eres de ácidos grasos de polioxietilen s inato de propilenglicol con cierto gr erificación, sacarina y sus sales, ácido es do tartárico y lo similar y mezclas de los mis tidad de excipientes que son solubles en alcoho or de 40% con relación al peso de la capa compri tiene el ingrediente activo y los excipien trolan la velocidad de liberación. En fo ticular, la cantidad de excipientes solubles en es mayor de 35% con relación al peso de primida.

El núcleo de las tabletas de la ención que comprende la capa superior y/o compri tiene el agente de hinchamiento y la capa co erior/ intermedia que contiene el ingrediente act La capa comprimida que contiene el ing apéuticamente activo contiene excipientes que C liberación del ingrediente activo durante un longado, por ejemplo, durante más de aproxim S horas, pe preferencia, ocho horas. Estos exci lo sucesivo se denomina "excipientes de con ocidad" : Los excipientes de control de v lizados en la presente invención se pueden selec tir de polímeros hidrofílicos como metilc roxipropilmetil celulosa, hidroxietilc roxipropilcelulosa, hidroxietil metilc boximetilcelulosa y carboximetilcelulosa puestos hidrofóbicos como etilcelulosa, palmitoe glicerol, cera de abejas, Glycowax, cera de rici carnauba, monoestearato de glicerol, earílico, éster de ácido behénico y glicerol, peso de la capa comprimida que contiene el ing i o .

Una de las modalidades de la presente i como excipiente de control de veloci roxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una vi varía de aproximadamente 50 a 25,000 mPa.seg. la HPMC que se puede utilizar, incluye, entre , K15M y 100M y lo similar y mezclas de los mis a modalidad, de preferencia, algunos o tod imeros tienen una viscosidad en el intervalo de 000 mPa.seg. De preferencia, se usa la HPMC qu viscosidad de 100,000 cps . El porcent roxipropilmetilcelulosa puede variar de aproxim 50% con relación al peso de la capa comprim tiene el ingrediente terapéuticamente activo.

El agente de hinchamiento usado en la capa co r v me un gel firme se puede usar en la presente in , embargo, se prefiere que el agente de hinchami eccione a partir del grupo formado por orbentes que actúan como mecha [wicking erdesintegrantes y mezclas de los mism ferencia, el agente de hinchamiento es aquel ceptible de hincharse al embeber agua al menos su volumen original o puede ser un material que capacidad de hinchamiento de otros ex.c ceptibles de hincharse. Los agentes de hinc den ser una mezcla de al menos un superdesinteg ulosa microcristalina silicificada con adyuvan muevan la propiedad de hinchamiento. Estos ad luyen materiales como los generadores de gas ógenos. Es posible usar como agente de hinchamie agente absorbente que actúe como mecha [wicking minosilicato de magnesio (Veegum K) y lo si cías de los mismos. En una modalidad prefer te con efecto de mecha usado en la tableta eración controlada de la presente invención, ulosa y derivados de celulosa, dióxido de oidal y mezclas de los mismos.

En una modalidad de la presente invenc a comprimida inferior o superior contiene como efecto de mecha, celulosa microcristalina copr celulosa microcristalina se procesa con dió icio, de preferencia, dióxido de silicio coloida ulosa microcristalina coprocesada (CMC silic stra mejor compresibilidad en comparación c idades estándar de celulosa microcristalina. La rocristalina silicificada con cantidades varia xido de silicio se encuentra disponible comerc Según una modalidad de la presente invenc tidad de celulosa microcristalina silicificada de usar en la presente invención puede va oximadamente 0.1 a 95% p/p, con más preferén oximadamente 1 a 90% y con la máxima prefere oximadamente 5 a 80% con relación al peso de primida superior.

El agente de hinchamiento de la ención puede ser un superdesintegrante . Ejem erdesintegrantes que se pueden emplear se selecc tir del grupo formado por polímer ivinilpirrolidona reticulada como crospovidona; derivados de celulosa como carboxialquilce roxipropilcelulosa de baja sust boxialquilcelulosa reticulada y sus sales al idón y derivados de almidón como o agente de hinchamiento incluyen, entre bonatos como el carbonato de calcio, bicarbonat bicarbonato de sodio o potasio, sulfitos como su io, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodi ilar. Estas sales se pueden usar solas o en com una fuente de ácido como un par generador de nte de ácido puede ser un ácido orgánico comesti de un ácido orgánico comestible, componentes o polímeros de acrilato, o mezclas de los mplos de ácidos orgánicos que se pueden usar ácidos cítrico, málico, succínico, tartárico, f eico, ascórbico, glutámico, y sus sales y mezclas mos . La cantidad de generador de gas utilizad iar de aproximadamente 0 a 20% con relación al capa comprimida que contiene los agen chamiento.

E em los de osmó enos ue se ueden us noácidos hidrosolubles como glicina, leucina, al ionina; urea y lo similar; un polímero formado p ílico levemente reticulado con polialilsaca elas de los mismos. La cantidad de osmógeno iar de aproximadamente 0 a 20% con relación al capa comprimida que contiene los agen chamiento .

En una modalidad preferida de la invenc a comprimida superior o la capa comprimida tiene un agente de hinchamiento que se selecció ivinilpirrolidona reticulada y metilcelulosa re n agente absorbente con efecto de mecha, por ulosa microcristalina silicificada .

La capa comprimida que contiene el ag chamiento puede contener además otros excipient factantes, lubricantes y otros excipientes de us la técnica farmacéutica. La ca a com rimida s La tableta oral de liberación controlad sente invención está formada por un núcleo ubrimiento que rodea el núcleo, el recubrimien stituido por un polímero insoluble en un medio contenga de 0% v/v a 40% v/v de alco ubrimiento según la presente invención pue ermeable o semipermeable . Se dice que un recub impermeable cuando no permite la permeación rediente activo ni del agua, mientras ubrimiento es semipermeable cuando permite la pe agua pero no la de los ingredientes activos. Se alidad, el recubrimiento está constituido por p son impermeables. Al desintegrarse la capa co contiene los agentes de hinchamiento , l primida que contiene el- ingrediente activo se e orno en una sola superficie proporcionando así ubrimiento de esa superficie. La capa compri ntes de hinchamiento se desintegra dejando de a comprimida de ingrediente activo cubierta ubrimiento en las otras superficies. Puesto ubrimiento es semipermeable, la liberaci rediente activo se confina sólo a esta su uesta .

Ejemplos del polímero insoluble en u OSO que contiene de 0 a 40% v/v de etanol, que el recubrimiento según la presente invención, i re otros, etilcelulosa, acetato de celulosa, ace ivinilo, nitrocelulosa, copolímeros de adieno y copolímeros de metacrilato insolubles e preferencia, el polímero insoluble en agua se se partir del grupo formado por etilcelulosa tenido de etoxilo mayor de 46.5%, de preferencia ervalo de 48.0 a 49.5% oli acrilato de En una modalidad de la presente invenc imero insoluble en agua incluido en el recub de estar en forma de una dispersión acuosa. Por pueden usar dispersiones acuosas de cualquiera imeros insolubles anteriormente mencionados. ima preferencia, se usa una dispersión acu lcelulosa .

Las dispersiones acuosas adecuad lcelulosa incluyen las que se encuentran en el ® los nombres comerciales Aquacoat ECD-30 poration (Filadelfia, EE.UU.) y Surelease® de st Point, PA) . El Aquacoat® es una dispersión po osa de etilcelulosa y contiene laurilsulfato de ohol cetilico, mientras que el Surelease persión polimérica acuosa de etilcelulosa y acato de dibutilo, ácido oleico, agua amoniacal ni a. El recubrimiento se ude a licar h recubrimiento incluyen, entre otros, citr etilo, acetilcitrato de trietilo, tracetina, cit butilo, polietilenglicol 600, polisorbato 80, gii similar y mezclas de los mismos. Ejempl stificante hidrofóbico que se puede usar ubrimiento incluyen, entre otros, sebacato de d acato de dietilo, ftalato de dietilo, aceites ve eral, tributirato de glicerilo y lo similar y mez mismos. Con más preferencia, el plastificante cla de plastificantes hidrofóbicos e hidrofíli modalidad particular en la que el recub tiene etilcelulosa como polímero insoluble en I de alcohol, el plastificante hidrofóbico es seb utilo y el plastificante hidrofílico es cit etilo, de preferencia, en la proporción aproxi . En particular, el por ciento de sebacato de eso de etilcelulosa es a roximadamente 5% ubrimiento quebradizo o un recubrimiento delgado recubrimiento quebradizo y delgado o un recub oso en las superficies de la tableta que está ximidad inmediata de la capa comprimida que cont ntes de hinchamiento . El defecto también s erar de manera instantánea sobre la superf iviar los componentes del recubrimiento al conta medio acuoso. El defecto también puede estar en falla visible, por ejemplo, una muesca o ra te o grabado, que comience a partir de la su erior del recubrimiento y pueda penetra cialmente a través del recubrimiento o pueda completo a la superficie interior del recub a formar un canal. Sin embargo, cabe señalar, ecto en la forma de rasgadura o corte, grabado expone de forma considerable las superficies de rimida ue contiene el in rediente activo el recubrimiento como, por ejemplo, el recub crito en la Patente de los Estados Unido 60,169. Al ingresar el medio acuoso, la capa co erior que contiene el agente de hinchamiento se rovoca la eliminación del recubrimiento de la su erior de la tableta que queda en la proximidad i la capa comprimida superior. La capa comprimida desintegra permitiendo la liberación del ing apéuticamente activo a partir del área sup inida de la capa comprimida que contiene el ing apéuticamente activo y al menos un ex trolador de la velocidad de liberación y en d tidad total de excipientes, que son solubles en excede de 35% con relación al peso de la capa. Es erficial definida de la capa comprimida p cticamente constante a través del periodo de li rm i n l liberación del in ivo de la tableta oral de liberación controlad sente invención inicia en un tiempo de 0 a 60 mi tir del momento en que la tableta hace contacto io acuoso, de preferencia, en 0 a 20 minutos y ima preferencia en o a 5 minutos. Estas modalid criben en nuestra solicitud PCT cope 005039481, la cual se considera parte de la p o referencia.

En las modalidades específicas en las ecto se genera in si tu al lixiviar un polímero; el fluido intestinal, se ilustra en las Figuras estas modalidades, no hay liberación del ing apéuticamente activo en el fluido gástrico sino tacto con los fluidos intestinales, el polímero solubiliza con lixiviación y la liberaci rediente activo sucede sin que haya retardo cons ués de hacer contacto con los fluidos intes ivo. Estas modalidades se describen en nuestra dú copendiente de solicitud de adición, 2374/M cual se considera parte de la presente, como ref una modalidad de la presente invención, el recub tiene un componente lixiviable. El componente li de ser seleccionado por un experto en la técnic sustancias hidrosolubles conocidas y en las ca normalmente se determinan mediante optimiza ina. En consecuencia, en una modalidad de la I ención, el recubrimiento contiene uno o más p son insolubles en un medio acuoso que tiene de de alcohol, componentes lixiviables y otros a recubrimiento convencionales, como plastif orantes y mezclas de los mismos y lo similar. componentes lixiviables que se pueden usar puestos inorgánicos hidrosolubles y compuestos o resolubles. Más es ecíficamente los co iglicol y lo similar. Los compuestos orgánicos den usar como componentes lixiviables también cosa, sacarosa, sorbitol, manitol, lactitol, zoato de sodio, acetato de sodio, citrato de roxipropilmetil celulosa de baja vis pilenglicol y lo similar. En una modalidad sente invención, el recubrimiento del núcle stituido por etilcelulosa y una mezcla de ma ivinilpirrolidona .

Según una modalidad de la presente invenc ubrimiento que rodea al núcleo de la tab eración controlada de la presente invención ferencia, impermeable al ingrediente terapéut ivo y tiene sobre sí un canal preformado. alidad preferida de recubrimiento con can ubrimiento está constituido por polímeros insol invención y se usan sólo como ilustraciones .

EJEMPLO 1 ¦prepararon tabletas orales de liberación contro ingredientes enlistados en la Tabla 1 que se p tinuación .

Tabla 1 % con r al peso mg por capa com redientes tableta infe a comprimida inferior cinato de metoprolol 47.50 32. roxipropilmetil celulosa K100M 20.0 13. tosa directamente compresible 40.50 27. ivinilpir olido a 10.0 6. ragit L-100 55 10.0 6. roxipropilmetil celulosa K M 15.0 10. osil 0.50 0. co 1.25 0. earato de magnesio 1.25 0. % con' r mg por al peso La cantidad de excipientes solubles en alc capa comprimida superior, es decir, polivinilpir udragit L-100 55 es aproximadamente 13.5% con peso de la capa comprimida superior.

El succinato de metoprolol, la hidroxipro ulosa, el lactitol monohidratado y la Povidone aron a través de un tamiz ASTM (American Soci ting and Materials) # 40 y se mezclaron adecua mezcla así obtenida se sometió a granulación c ificada hasta un punto de término adecuado nulos obtenidos se secaron hasta un contenido de oximado de 1 a 2%, Los gránulos secos se cuadamente y se lubricaron con una mezcla de g ico de almidón, dióxido de silicio coloidal, earato de magnesio, para obtener la mezcla de primida inferior.

Celulosa microcristalina silic er un aumento de peso adecuado. Se hizo ento ficio en la superficie de la tableta que ximidad inmediata con la capa comprimida superior La tableta del Ejemplo 1 al contacto con oso se comporta de la forma ilustrada en la Fi ndo la tableta recubierta hace contacto con los OSOS hay un rápido ingreso de fluidos a tra al . La celulosa microcristalina silicificada de primida superior facilita el rápido ingreso del erdesintegrante, es decir, la crospovidona embebe hincha o expande ejerciendo presión desde el recubrimiento que rodea la superficie superio leta tal como se representa en el diagrama de la arte (B) . Esto hace que el recubrimiento se eli superficie superior y la capa comprimida supe onga al entorno acuoso. Esta capa luego se de erficies inferior y laterales de la capa co erior. Al ser el recubrimiento impermeable al s metoprolol, la liberación de éste se da básica vés de una área superficial prácticamente inalte superficie superior de la capa comprimida , ante el periodo de liberación. La capa co erior al exponerse al agua forma un gel y le era al succinato de metoprolol. Sin limitarlo a ría, creemos que la liberación en esta modalida suceda a través de un mecanismo combinado de cial y difusión. En esta modalidad ilustrada p t????, en el cual la capa comprimida inferior dos de hidroxipropilmetil celulosa de alt ecular en cantidades aproximadas mayores de ación al peso de la capa comprimida inferior, al periodo de liberación, la capa comprimida r or com leto el in rediente activo de ando d Tabla 2 Ingredientes Cantidad mg por % con tableta al pes c a comprimida inferior rhidrato de paroxetina hemihidrato 42.66 24 uivalente a 37.5 mg de paroxetina e) roxipropilmetil celulosa (Methocel 40.0 22 OLV) ivinilpirrolidona (Povidone K-30) 10.0 5. tosa monohidrato 52.31 29 ulosa microcristalina silicificada 27.00 15 osolv SMCC) xido de silicio coloidal 1.00 0. earato de magnesio 2.00 1. a comprimida superior ulosa microcristalina silicificada 84.8 84 osolv SMCC) spovidona 10.0 1 xido de silicio coloidal 2.5 2 rilsulfato de sodio 1.0 1 orante (FD&C Blue lake No.l) 0.4 0 earato de magnesio 1.05 1. CO 0.25 0. ubrimiento a comprimida inferior) se hicieron pasar a travé iz ASTM (American Society for Testing and Mater y se mezclaron adecuadamente. La mezcla asi obte etió a granulación con agua purificada hasta un mino adecuado y los granulos obtenidos se secaro contenido de humedad aproximado de 1 a 2%. Los os se molieron adecuadamente y se lubricaron cla de Prosolv SMCC 90, dióxido de silicio c eo y estearato de magnesio, para obtener la mezc primera capa. Celulosa microcristalina silic spovidona, laurilsulfato de sodio y un c cuado se hicieron pasar a través de un tamiz AST mezclaron adecuadamente. La mezcla así obte ricó con una mezcla de dióxido de silicio c eo y estearato de magnesio (previamente tam vés de un tamiz ASTM # 60) .

Las dos re araciones anteriores se com decir, el Acryl-Eze no es soluble en medio ác tacto con los fluidos intestinales alcalin imero entérico se disuelve y se forman oporosos en el recubrimiento, tal como se ilust ura 2 parte (C) . A través de estos microporos S ido ingreso de fluidos. La capa comprimida stituida por celulosa microcristalina sili ilita el rápido ingreso del agua. El superdesint decir, la crospovidona, embebe agua y se h ande ejerciendo presión desde el interi ubrimiento ubicado en la superficie superior ieta provocando la eliminación del recubrimiento erficie. Después de esto, la capa comprimida desintegra por completo, tal como se represent ura 2 parte (D) . La capa comprimida infer tiene el clorhidrato de paroxetina y otros exc controlan la velocidad de liberación, se expone va a cabo a partir de la superficie superior exp capa comprimida inferior gelificada. El área sup liberación permanece casi constante durante el liberación. En esta modalidad, se observa que a se da la liberación, la capa comprimida infe siona y su grosor se reduce hasta que la copa el recubrimiento se vacía por completo al térm iodo de liberación.

EJEMPLO 3 El núcleo bicapa está constituido por u primida superior y una capa comprimida infer tiene el ingrediente activo, tiene los ingredie presentan en la Tabla 3 y se prepara en la form cribe a continuación.

Tabla 3: Núcleo bica a de la tableta redientes de la capa comprimida mg por % con rela erior tableta peso de l comprimida con ingre acti rhidrato de venlafaxina 169.710 36.5 roxipropilmetil celulosa K4M 33.00 7.1 ivinilpirrolidona 40.00 8.62 tosa monohidrato 175.290 37.7 ragit L100 55 60.0 8.62 co 3.0 0.64 earato de magnesio 3.0 0.64 El núcleo bicapa se recubre con la compos ubrimiento, cuyos detalles se presentan en la tab Tabla 4 : Composición del recubrimiento Núcleo bicapa Igual que en la Tabl Composición del recubrimiento * Etilcelulosa 26.73 * Alcohol cetílico 0.99 * laurilsulfato de sodio 1.98 Citrato de trietilo 1.4/86 Sebacato de dibutilo 7.428 Figura 4. Al contacto con los fluidos acuos ponentes lixiviables hidrosolubles , es decir, ma ivinilpirrolidona, se disuelven y forman roporosos en el recubrimiento. A través de roporos se da un rápido ingreso de los fluidos. primida superior que contiene celulosa microcr icificada facilita el rápido ingreso del a erdesintegrante , es decir, la crospovidona embebe hincha o expande ejerciendo presión desde el recubrimiento ubicado en la superficie superio ieta provocando que el recubrimiento se elimin erficie. Después de esto, la capa comprimida desintegra por completo, tal como se represent ura 4 parte (D) . La capa comprimida infer tiene el clorhidrato de venlafaxina y otros exc controlan la velocidad de liberación, se expone a su erficial definida a artir de la cual se capa comprimida inferior gelificada. El área sup liberación permanece casi constante durante el liberación. En esta modalidad, se observa que a se da la liberación, la capa comprimida infe siona y su grosor se reduce hasta que la copa el recubrimiento se vacía por completo al térm iodo de liberación.

EJEMPLO 4 Los contenidos y cantidades de la capa co erior y la capa comprimida inferior se presenta la 5. El succinato de metoprolol, la hidroxipro ulosa, lactosa, povidona y Eudragit E se mezclar etieron a granulación. Los granulos se secar nulos secos de la composición que conti icamento se mezclaron con Eudragit L-100-55 y la l m n i ió letas recubiertas se recubrieron despué ubrimiento Opadry hasta obtener un aumento oximado de 3%.

Tabla 5: Composición del núcleo bicapa redientes mg por % con relación al p a comprimida superior tableta la capa comprim superior ulosa microcristalina 49.6 79.32 icificada xido de silicio 1.55 2.48 oidal spovidona 9.3 14.87 rilsulfato de sodio 0.62 0.991 cC Blue No .1 Alu Lake 0.651 1.04 earato de magnesio 0.651 1.04 co 0.155 0.248 al 62.53 100 a comprimida inferior mg por % con relación al p tableta la capa comprim inferior cinato de metoprolol 47.50 34.42 ivalente a 50 mg de trato de metoprolol Tabla 6: Composición de recubrimiento * Aplicado en forma de Aquacoat ECD 30 que dispersión acuosa que contiene etilcelulosa (21 laurilsulfato de sodio 1% p/p y alcohol cetí p/v en agua.

La cantidad de excipientes solubles eri decir, polivinilpirrolidona, Eudragit E y Eudrag es a roximadamente de 31.22% con relación al es roporos se da un rápido ingreso de los fluidos. primida superior que contiene' celulosa microcr icificada facilita el rápido ingreso del a erdesintegrante , es decir, la crospovidona embebe hincha o expande ejerciendo presión desde el recubrimiento ubicado en la superficie superio leta provocando que el recubrimiento se elimin erficie. Después de esto, la capa comprimid desintegra por completo, tal como se represent ura 4 parte (D) . La capa comprimida inferi tiene el succinato de metoprolol y otros exci controlan la velocidad de liberación, se expone a superficial definida a partir de la cual se o la liberación del medicamento, según se ilustr grama de la Figura 4 parte (E) .

La liberación del medicamento se lleva a forma similar a la del E em lo 1. Est ro por medio de un aparato de cesta tipo I ocidad de rotación de 100 rpm a 37 °C en 900 mL disolución que tiene amortiguador de fosfato a y sin etanol al 40%. La liberación del medica itoreó durante 24 horas. Los detalles de la di tabularon y se presentan en la Tabla 7 y la gráf disolución contra tiempo en horas se presenta ura 6. La disolución de las tabletas del Ejemp paró con cápsulas de venlafaxina dis ercialmente con la marca Effexor XR de Wyeth. la 7: Disolución in vitro en amortiguador de fosf y sin etanol al 40% v/v mpo % de venlafaxina liberada en 900 mL de amortiguad horas fosfato a pH 6.8 Con etanol al 40% v/v Sin etanol al 40% Ejemplo 3 de la Effexor ER Ejemplo 3 de Effe presente cápsulas la presente cap invención invención Las tabletas del Ejemplo 3 también se so ruebas de disolución interior en HC1 0.1 N con e . La liberación del medicamento se monitoreó du as en los puntos de evaluación especific cionados en la Tabla 8. la 8: Disolución in vitro del medicamento del en HC1 0.1 N en etanol al 40% v/v Se observa que la tableta oral de li trolada de la resente invención reduce el ri disolución que tiene amortiguador de fosfato a y sin etanol al 40%. La liberación del medica itoreó durante 24 horas. Los detalles de la di tabularon y se presentan en la Tabla 9 y la gráf disolución contra tiempo en horas, se present ura 7. la 9: Disolución in vitro en amortiguador de fosf y sin etanol al 40% v/v iempo % de metoprolol liberado en 900 mL de amortigua horas fosfato a pH 6.8 Con etanol al 40% v/v Sin etanol al 40 0 0 0 1 7 5 2 15 9 4 38 16 6 63 25 8 83 33 10 94 - 12 99 47 14 99 - la 10: Disolución in vitro del medicamento del Ej oprol XL en HCl 0.1 N con cantidades variables de en un aparato tipo II (de paletas) % de disolución de metoprolol en HCl 0.1 N que tiene 5%, 40% de alcohol rol XL es un producto que se encuentra en el come ma de granulos comprimidos en tabletas .

Se observa que la tableta oral de li trolada de la presente invención reduce el ri eración masiva de la dosis inducida por alcohol ilustra or el % de disolución de las tabletas Tabla 11 redientes mg por % con relación a tableta de la capa comp inferior a comprimida inferior cinato de metoprolol 95 49.6 roxipropilmetil celulosa 13.5 7 , 04 0M tosa directamente 10 5.22 presible ivinilpirrolidona 17.5 9.13 ' ragit EPO 13 6.78 ragit L-100-55 32.5 16.97 osil 1.5 0.78 co 4.25 2.21 earato de magnesio 4.25 2.21 a comprimida superior mg por % con relación tableta de la capa comp superior ulosa microcristalina 41.65 80.49 icificada xido de silicio coloidal 1.3 2.51 spovidona 7.8 15.07 rilsulfato de sodio 0.52 1-0 C Blue No .1 Alu Lake 0.05 0.09; earato de magnesio 0.55 1.06 , co 0.13 0.25 La cantidad de excipientes solubles en al capa comprimida superior, es decir, polivinilpir Eudragit L-100 55 es aproximadamente de 13. ación al peso de la capa comprimida super cinato de metoprolol, la hidroxipropilmetil celu ohidrato de lactitol y la Povidone K-30 se ar a través de un tamiz ASTM (American Soci ting and Materials) # 40 y se mezclaron adecua mezcla así obtenida se sometió a granulación c ificada hasta un punto de término adecuado ulos obtenidos se secaron hasta un contenido de oximado de 1 a 2%. Los granulos secos se cuadamente y se lubricaron con una mezcla de g ico de almidón, dióxido de silicio coloidal, earato de magnesio, para obtener la mezcla para primida inferior.

Celulosa microcristalina silic hasta tener un aumento de peso adecuado abla 12: Disolución in vitro en amortiguador con y sin etanol al 40% v/v iempo en % de metoprolol liberado en 900 mL de amortigü horas fosfato a pH 6.8 Con etanol al 40% v/v Sin etanol al 4 0 0 0 1 5 3 2 11 8 4 19 14 6 26 23 8 32 30 10 38 37 12 43 44 14 51 57 20 59 69 24 66 77 EJEMPLO 8 Las tabletas orales de liberación contro pararon con los ingredientes enlistados en la T Tabla 13 rilsulfato de sodio 1% p/p y alcohol cetílico 2% a .

La cantidad de excipientes solubles en al capa comprimida superior, es ivinilpirrolidona, Eudragit L-100 55 y Eudragit oximadamente de 32.89% con relación al peso de primida superior. El succinato de metoprol roxipropilmetil celulosa y la lactosa se hiciero ravés de un tamiz ASTM (American Society for Tes erials) # 40 y se mezclaron adecuadamente. La me enida se sometió a granulación con agua purifica punto de término adecuado y los granulos obten aron hasta un contenido de. humedad aproximado de gránulos secos se molieron adecuadamente ricaron con una mezcla de glicolato sódico de xido de silicio coloidal, talco y estearato de m cuales se recubrieron con una dispersión ac lcelulosa hasta tener un aumento de peso adecuado Disolución in vitro en amortiguador de con y sin etanol al 40% v/v iempo en % de metoprolol liberado en 900 mL de amor minutos de fosfato a pH 6.8 Con etanol al 40% v/v Sin etanol al 4 0 0 0 15 0 1 30 0 3 , 45 2 4 60 3 6 75 4 7 90 5 8 102 6 9 ; 120 6 10

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES ; 1. Un método para reducir el ríe eración masiva de la dosis inducida por alcoho rediente terapéuticamente activo, que consi inistrarles a personas que han ingerido alcoh ieta oral de liberación controlada, la table mada por: • un núcleo formado por ° una capa comprimida superior que con nte de hinchamiento y ° una capa comprimida inferior que con os un ingrediente terapéuticamente activó ipiente farmacéuticamente aceptable, en donde a excipiente es un excipiente que controla la velo eración y en donde el por ciento en peso de exc son solubles en alcohol no es mayor de 35% con peso de la capa; y a capa superior se desintegra permitiendo la li ingrediente activo a partir del área sup inida de la superficie superior de la capa co erior con el recubrimiento cubriendo sus sup erior y laterales. 2. Un método para reducir el ríe eración masiva de la dosis inducida por alcoho rediente terapéuticamente activo, que consi inistrles a personas que han ingerido alcoh leta oral de liberación controlada, la table mada por: un núcleo formado por ° una capa comprimida superior que con nte de hinchamiento y ° una capa comprimida intermedia que menos un ingrediente terapéuticamente activ ipíente farmacéuticamente aceptable, en donde a medio acuoso que tiene un contenido de alcohol d 0% v/v, por lo cual, al contacto con los fluidos trointestinales , la capa comprimida superior y primida inferior se hinchan y provocan la elimin ubrimiento de la superficie superior de l primida superior y la superficie inferior de primida inferior de la tableta y luego la capa a capa inferior se desintegran permitiendo la li ingrediente activo a partir del área sup inida de la superficie superior y la superficie la capa comprimida intermedia con el recub riendo sus superficies laterales. 3. Un método según las reivindicaciones donde el agente de hinchamiento se selecciona a grupo formado por superdesintegrantes , agen cto de mecha, osmógenos, agentes generadores d capas comprimidas superior e inferior. 6. Un método según la reivindicación de el superdesintegrante está presente en una varía de aproximadamente 5 a 30% con relación la capa comprimida superior. 7. Un método según la reivindicación de el superdesintegrante está presente en una varia de aproximadamente 5 a 30% en peso de la primidas superior e inferior, 8. Un método según las reivindicaciones donde el recubrimiento es impermeable o semiperm rediente terapéuticamente activo. 9. Un método según las reivindicaciones donde el recubrimiento contiene uno o más com iviables . 10. Un método según las reivindicaciones donde el recubrimiento tiene uno o más ohol no es mayor de 25% con relación al peso de primida intermedia. 13. Un método según las reivindicaciones donde la tableta oral de liberación controlada n de 80% del ingrediente activo en aproximada as cuando se analiza in vitro en etanol al 40% 14. Un método según las reivindicaciones donde la tableta oral de liberación controlada n de 40% del ingrediente activo en aproximada as cuando se analiza in vitro en etanol al 40% 15. Un método según las reivindicaciones donde el polímero insoluble en un medio acuoso tenido de alcohol de 0 a 40% v/v, es etilcelulosa 16. Un método según las reivindicaciones donde la etilcelulosa tiene un contenido de or de 46.5%. 17. Un método según las reivindicaciones