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TW202139986A - 治療原發性嗜睡症之方法 - Google Patents

治療原發性嗜睡症之方法 Download PDF

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TW202139986A
TW202139986A TW110106000A TW110106000A TW202139986A TW 202139986 A TW202139986 A TW 202139986A TW 110106000 A TW110106000 A TW 110106000A TW 110106000 A TW110106000 A TW 110106000A TW 202139986 A TW202139986 A TW 202139986A
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TW
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mixed salt
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acid
day
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TW110106000A
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English (en)
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法蘭克 斯科比蘭達
陳丹
亞曼達 利格 史特寇
翠萍 陳
佩翠西亞 錢德勒
Original Assignee
愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於用羥丁酸鹽，較佳羥丁酸鹽混合物(羥丁酸混合鹽)治療原發性嗜睡症的方法。

Description

治療原發性嗜睡症之方法
γ-羥丁酸鹽(GHB) (亦稱為「羥丁酸鹽(oxybate)」)為一種發現於許多人體組織中之內源性化合物。舉例而言，GHB存在於哺乳動物大腦及其他組織中。在大腦中，最高GHB濃度發現於下視丘及基底神經節中，且假設GHB充當抑制性神經傳遞素(Snead及Morley, 1981, Brain Res. 227(4): 579-89)。GHB之神經藥理作用包括增加腦部乙醯膽鹼、增加腦部多巴胺、抑制GABA-酮戊二酸酯轉胺酶及降低腦部葡萄糖利用率但不降低氧消耗。GHB治療實質上減少發作性睡病之跡象及症狀，亦即日間嗜睡、猝倒、睡眠麻痹及入睡前幻覺。另外，GHB增加總睡眠時間及REM睡眠，且其減少REM潛伏期、減少睡眠呼吸中止症且改善全身麻醉(參見美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第7,851,506號；第8,263,650號；及第8,324,275號，其中之每一者之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入)。
原發性嗜睡症(Idiopathic hypersomnia；IH)為一種罕見的中樞過度嗜睡病症，其特徵在於幾乎每天發生持續至少3個月的嚴重的過度日間嗜睡(excessive daytime sleepiness；EDS)，以及夜間睡眠之時序。患有IH之患者面對許多病症相關之挑戰，諸如難以確保及維持就業、改變的認知、注意力不足、自主功能障礙之症狀(暈厥、難以調節體溫、頭痛及心悸)以及操作機動車輛時之顯著安全性風險。
目前不存在用於治療IH之經批准藥物。因此，在此項技術中需要治療IH之方法。
在一個態樣中，本發明提供使用羥丁酸鹽，較佳羥丁酸鹽混合物(羥丁酸混合鹽)治療原發性嗜睡症的方法。在一些實施例中，該羥丁酸混合鹽包含以下中之一或多者：鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽及鎂鹽。
在一些實施例中，該羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉、約23%羥丁酸鉀、約21%羥丁酸鎂及約48%羥丁酸鈣(莫耳當量%)。
在一些實施例中，每天投與約0.5 g-9 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約0.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約0.25 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約0.17 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約0.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約0.33 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約0.75 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約0.50 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約0.66 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約1.25 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約0.83 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約3.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約3.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約1.75 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約1.16 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約4.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約4.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約1.32 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約2.25 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約5.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約5.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約2.75 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約6 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與約6 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約7.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約3.75 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天投與約9.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，當患者想要入睡時，投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係在臨睡前及在臨睡前投與後約2.5 h-4 h投與。在一些實施例中，在睡眠時段之後投與羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽呈液體形式。在一些實施例中，混合鹽在液體中之濃度為約0.5 g/mL。在其他實施例中，羥丁酸混合鹽為固體。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年1月28日申請之美國申請案第63/142,738號；2020年10月7日申請之美國申請案第63/088,902號；2020年8月25日申請之美國申請案第63/069,811號；2020年3月23日申請之美國申請案第62/993,381號；及2020年2月21日申請之美國申請案第62/979,667號的優先權益，該等申請案中之每一者之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。定義
在整個本發明中，提及多個專利、專利申請案及公開案。此等專利、專利申請案及公開案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本發明中，以更充分地描述截至本發明之日期如熟習此項技術者所已知之目前先進技術。在所引用之該等專利、專利申請案及公開案與本發明之間存在任何不一致的情況下，將以本發明為準。
為方便起見，此處收集說明書、實例及申請專利範圍中採用的某些術語。除非另外定義，否則用於本發明中之所有技術及科學術語具有與本發明所屬的一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
當緊接在數值之前時，術語「約」意謂範圍(例如，該值之±10%)。舉例而言，除非本發明之上下文另外指示或與此類解釋不一致，否則「約50」可意謂45至55，「約25,000」可意謂22,500至27,500等。舉例而言，在諸如「約49、約50、約55、...」之數值清單中，「約50」意謂延伸至小於前值與後值之間的間隔之一半的範圍，例如大於49.5至小於52.5。此外，片語「小於約」一值或「大於約」一值應根據本文所提供之術語「約」之定義來理解。類似地，當在一系列數值或值範圍之前(例如，「約10、20、30」或「約10-30」)時，術語「約」分別指該系列中之所有值，或該範圍之端點。
如本文中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向患者投與化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽的組合物或調配物。
如本文中所使用，術語「γ-羥丁酸鹽」 (GHB)或「羥丁酸鹽」係指γ-羥丁酸之帶負電或陰離子形式(共軛鹼)。GHB具有以下結構式：
Figure 02_image003
。如本文中所使用，術語「γ-羥丁酸」 (GBA)係指γ-羥丁酸鹽之質子化形式(共軛酸)。GBA具有以下結構式：
Figure 02_image005
。GHB之鹽形式揭示於美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；及第10,195,168號中，該等專利出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
術語「有效量」及「治療有效量」在本發明中可互換使用且係指在向患者投與時能夠實現預期結果的化合物或其鹽之量。舉例而言，有效量之羥丁酸混合鹽為減少患者之猝倒所需的該量。包含「有效量」或「治療有效量」之實際量將視多種條件而變化，該等條件包括(但不限於)病症之嚴重程度、患者之身材及健康狀況以及投與途徑。熟習的開業醫師可易於使用醫學技術中已知之方法來判定適當量。
當比較Na.GHB及混合鹽形式時，術語「等效」含有約5% (按重量%計)的相同量之GHB。在較佳實施例中，混合鹽之液體調配物等效於含Na.GHB之液體調配物Xyrem (其含有0.409 g/mL之GHB)。
在較佳實施例中，混合鹽之液體調配物含有0.234 g/mL羥丁酸鈣、0.130 g/mL羥丁酸鉀、0.096 g/mL羥丁酸鎂及0.040 g/mL羥丁酸鈉。
如本文中所使用，術語「患者」係指哺乳動物，特定言之人類。
如本文中所使用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「載劑」涵蓋溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及其類似者。載劑用於活性醫藥成分之用途為此項技術中所熟知的。就與活性成分不相容的任何習知介質或試劑而言，其用於治療性組合物中為不適當的。
如本文中所使用之術語「治療效果」係指由方法及/或組合物提供之所需或有益效果。舉例而言，當方法減少IH之至少一種症狀，諸如過度日間嗜睡、睡眠後難以喚醒或認知功能障礙時，用於治療IH之方法提供治療效果。
如本文中關於患者所使用之術語「治療」係指改善患者之病症之至少一種症狀。治療可治癒、改善或至少部分地緩解病症。
術語「替代」、「轉換」、「改變」、「轉變」及「交換」在本發明之上下文中可互換使用。
如本文中所使用，術語「鹽(salt/salts)」係指藉由酸與鹼之相互作用所形成的化合物，酸之氫原子經鹼之正離子或陽離子置換。醫藥學上可接受之鹽包括無機酸，諸如(例如)鹽酸或磷酸，或有機酸，諸如蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及其類似者。所形成之鹽亦可衍生自無機鹼，諸如(例如)氫氧化鈉、氫氧化鉀、矽酸鹽氫氧化物、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，及有機鹼，諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及其類似者。在某些較佳實施例中，鹽係由作為金屬(例如鹼金屬，諸如鋰、鉀、鈉或其類似者；鹼土金屬，諸如鎂、鈣、鋇或其類似者；或鋁或鋅)之無機鹼形成。其他鹽可包含銨。可使用鹼金屬，諸如鋰、鉀、鈉及其類似者，較佳與酸一起形成pH調節劑。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括衍生自無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣或氫氧化銨及其類似者)的彼等鹼加成鹽(參見例如Berge等人, 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1、美國專利第6,472,431號及第8,591,922號)。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「一或多種GHB之鹽(salt of GHB/salts of GHB)」係指藉由γ-羥丁酸(GHB之共軛酸)與鹼(例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2 及Ca(OH)2 以及其類似者)之相互作用所形成的化合物，酸之氫原子經鹼之正離子或陽離子置換。此類鹽可包括例如羥丁酸鈉(「Na.GHB」)、羥丁酸鉀(「K.GHB」)、羥丁酸鎂(「Mg.(GHB)2 」)及羥丁酸鈣(「Ca.(GHB)2 」)以及其類似者。熟習此項技術者應理解，此類鹽可呈固體形式，或此類鹽可呈部分或完全溶劑化形式，例如如當溶解於水性介質中時。熟習此項技術者應進一步理解，視鹽於水性介質中之溶解度而定，鹽可以溶劑化陽離子及陰離子形式或以沈澱固體形式存在於水性介質中。
術語「羥丁酸鹽給藥強度」係指特定劑量中之GHB的量(例如，各毫升之Xyrem含有0.5 g羥丁酸鈉，此等效於0.409 g/mL羥丁酸鹽給藥強度)。儘管在整個本發明中，組合物中之羥丁酸鹽給藥強度通常根據存在於組合物中的羥丁酸鹽之量表述，但本發明涵蓋其中羥丁酸鹽給藥強度以劑量中所含有的GBA之當量濃度表述的實施例。
GBA於組合物中之當量濃度可由下式計算： GBA之當量濃度=
Figure 02_image007
因此，各毫升之Xyrem含有0.5 g羥丁酸鈉，此等效於0.413 g/mL的GBA之當量濃度。
如本文中所使用之術語「JZP-258」係指含有羥丁酸混合鹽之溶液，該羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉、約23%羥丁酸鉀、約21%羥丁酸鎂及約48%羥丁酸鈣(GHB之莫耳當量%)且具有0.409 g/mL之GHB濃度(或以另一方式表述，0.413 g/mL的GBA之當量濃度)。下表描述羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣在代表性劑量之JZP-258中的莫耳當量%、wt/vol%及絕對量。
莫耳當量% wt/wt% 1 g JZP-258 之量 9 g JZP-258 之量
Na.GHB 8 8 80 mg 720 mg
K. GHB 23 25.5 255 mg 2,295 mg
Mg.(GHB)2 21 19.5 195 mg 1,755 mg
Ca.(GHB)2 48 47 470 mg 4,230 mg
如本文中所使用之術語「混合鹽」或「羥丁酸混合鹽」係指GHB之鹽，其中兩種、三種、四種或更多種不同陽離子彼此組合地存在於組合物中。此類鹽之混合物可包括例如選自由以下組成之群的鹽：Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 。羥丁酸混合鹽描述於美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；及第10,195,168號中，該等專利之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用之術語「wt/wt%」係指鹽混合物中特定鹽之正規化重量%。
如本文中所使用，術語「wt/wt%比率」係指鹽混合物中wt/wt%值之比率。舉例而言，在鹽Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 分別以8%、25.5%、19.5%及47%之wt/wt%比率存在的情況下，Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 於混合物中之wt/wt%比率為8%:25.5%:19.5%:47%。
如本文中所使用，術語「調配物」係指穩定且醫藥學上可接受的本文所揭示之醫藥組合物之製劑。
如本文中所使用，術語「液體調配物」係指基於水之調配物，特定言之作為水溶液之調配物。 原發性嗜睡症
原發性嗜睡症(IH)為一種罕見的中樞過度嗜睡病症，其特徵在於儘管夜間睡眠之品質、數量及時序正常，但嚴重的過度日間嗜睡(EDS)幾乎每天發生持續至少3個月(American Academy of Sleep Medicine International Classification of Sleep Disorders，第三版[AASM 2014])。原發性嗜睡症之病理生理學仍有待闡明。IH之臨床表型基於附屬症狀之存在或不存在而為異質的，其中最值得注意地包括延長的睡眠時間及睡眠慣性(Basetti及Aldrich (1997), Idiopathic hypersomnia. A series of 42 patients,Brain: A Journal of Neurology , 120(8), 1423-35 [Basetti及Aldrich 1997]；Anderson等人(2007), Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases,Sleep , 30(10), 1274-81 [Anderson 2007]；Ali等人(2009), Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to treatment,Journal of Clinical Sleep Medicine , 5(6), 562-68 [Ali 2009]；Ahmed等人(2016), Overview of Central Disorders of Hypersomnolence,Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology ；Evangelista等人(2018), Update on treatment for idiopathic hypersomnia,Expert Opinion on Investigational Drugs , 27(2), 187-92 [Evangelista 2018]；Leu-Semenescu等人(2016), Benefits and risk of sodium oxybate in idiopathic hypersomnia versus narcolepsy type 1: a chart review,Sleep Medicine , 17, 38-44 [Leu-Semenescu 2016])。在患有IH之患者中通常延長夜間睡眠時間及24小時睡眠時間(例如，≥11小時)，且可用以確認診斷(AASM 2014)。在36至66%之患者中報導了定義為「長期難以喚醒，伴隨反覆入睡、煩躁不安、自動行為及神志不清」之睡眠慣性或「睡醉(sleep drunkenness)」 (AASM 2014；Vernet等人(2010), Subjective symptoms in idiopathic hypersomnia: beyond excessive sleepiness,Journal of Sleep Research , 19(4), 525-34；Roth等人(1972), Hypersomnia with sleep drunkenness,Archives of General Psychiatry , 26(5), 456-62)。患有IH之患者所經歷的睡眠慣性表示臨床挑戰，此係因為一些患者難以足夠清醒以服用其興奮劑藥物(Trotti LM (2017), Idiopathic Hypersomnia,Sleep Medicine Clinics 12(3), 331-44 [Trotti 2017])。IH之其他不太特定特徵包括睡眠麻痹及睡眠幻覺(在自清醒轉變至睡眠或自睡眠轉變至清醒時發生的入睡前或覺醒前幻覺)，其分別存在於大致20%及25%之患者中(Khan及Trotti (2015), Central disorders of hypersomnolence,Chest , 148(1), 262-73 [Khan及Trotti 2015])。大部分患有IH之患者具有在多年內保持穩定且需要長期治療的症狀，但在診斷後至多5.5年內在少數患有IH之患者(11-33%)中見到自發性緩解(Anderson 2007；Basetti及Aldrich 1997；Kim等人(2016), Different fates of excessive daytime sleepiness: survival analysis for remission,Acta Neurologica Scandinavica , 134(1), 35-41)。
原發性嗜睡症為與另一疾病或物質不相關的持久性過度嗜睡之三種中樞病症中之一者；1型發作性睡病及2型發作性睡病包含其他兩者(AASM 2014)。區分IH與1型發作性睡病之特徵包括根據ICSD-3及Billiard M (2017), Epidemiology of central disorders of hypersomnolence,Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology [Billiard 2017]之綜述，不存在猝倒及正常水準之下丘泌素。區分IH與2型發作性睡病更具有挑戰性，因為臨床特徵可能極其類似。IH及2型發作性睡病之診斷標準在不可抑制的睡眠需求或進入睡眠之日間流逝及不存在猝倒重疊。2型發作性睡病及IH之診斷標準在關於睡眠診斷測試之發現方面不同。2型發作性睡病之診斷標準需要多項生理睡眠檢查(PSG)上之睡眠發作快速眼動期(sleep onset rapid eye movement period；SOREMP)或多次睡眠潛伏期測試(multiple sleep latency test；MSLT)上之≥2 SOREMP，以及在MSLT上之平均睡眠潛伏期≤8分鐘；IH之診斷標準需要PSG上不存在SOREMP及MSLT上不存在≤1 SOREMP，以及MSLT上之平均睡眠潛伏期≤8分鐘或總24小時睡眠時間≥660分鐘(Billiard 2017，AASM 2014)。原發性嗜睡症為排除診斷，且重要的係醫師排除可引起過度嗜睡(例如，睡眠呼吸中止症、發作性睡病、晝夜節律病症、睡眠剝奪、醫學及精神病症)之其他病狀(Khan及Trotti 2015)。
關於IH之更多資訊，參見以全文引用之方式併入本文中的以下參考文獻：Lopez等人(2017), French consensus. Management of patients with hypersomnia: Which strategy?,Revue Neurologique , 173(1), 8-18；Pizza等人(2013), Polysomnographic study of nocturnal sleep in idiopathic hypersomnia without long sleep time,Journal of Sleep Research , 22(2), 185-96.；Billiard及Sonka (2016), Idiopathic hypersomnia,Sleep Medicine Reviews , 29, 23-33；Delrosso等人(2014), Manual Characterization of Sleep Spindle Index in Patients with Narcolepsy and Idiopathic Hypersomnia,Sleep Disorders, 2014；Evangelista等人(2018) Update on treatment for idiopathic hypersomnia,Expert Opin Investig Drugs , 27(2):187-192；Leu-Semenescu等人(2016), Benefits and risk of sodium oxybate in idiopathic hypersomnia versus narcolepsy type 1: a chart review,Sleep Med ., 17:38-44；Mignot EJ (2012), A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes,Neurotherapeutic, 9(4), 739-52；Ali等人(2009), Idiopathic hypersomnia: clinical features and response to treatment,Journal of Clinical Sleep Medicine, 5(6), 562-68。
患有IH之患者所經歷的EDS及其他症狀可不利地影響生活品質、維持就業之能力，且在操作機動車輛時產生安全性風險。與對照相比，患有IH之患者報導因身體能力及情感問題兩者所致之活動限制增加、能量降低、社交功能減少、一般健康問題之感受增加及抑鬱及焦慮之感覺增加(Ozaki等人(2008), Health-related quality of life among drug-naïve patients with narcolepsy with cataplexy, narcolepsy without cataplexy, and idiopathic hypersomnia without long sleep time,Journal of Clinical Sleep Medicine , 4(6), 572 [Ozaki 2008])。患有IH之患者面對許多病症相關之挑戰，該等挑戰干擾其確保及維持就業之能力，包括因衰弱EDS及睡眠慣性所致之延誤及曠工，其無法經由小睡、增加睡眠時間或在早晨喚醒之典型策略(諸如使用鬧鐘、光線照射或例行程序)有效地減輕(Philip (2001), Is there a link between subjective daytime somnolence and sickness absenteeism? A study in a working population,J Sleep Res. 10(2):111-5；Vernet等人(2010), Subjective symptoms in idiopathic hypersomnia: beyond excessive sleepiness,Journal of Sleep Research, 19(4), 525-34 [Vernet 2010])。除工作時曠工的可能性以外，工作時之效能可能在患有IH之患者中由於EDS及病症過程之其他態樣，包括改變的認知、注意力不足及自主功能障礙之症狀(暈厥、難以調節體溫、頭痛及心悸)而受損(Oosterloo等人(2006) Possible confusion between primary hypersomnia and adult attention-deficit/hyperactivity disorder, Psychiatry Res .143(2-3):293-7；Vernet 2010)。最後，當操作機動車輛時，與IH相關之症狀可造成顯著風險。在282名患有過度嗜睡之中樞病症之患者及470名健康對照之大型橫截面研究中，與對照相比患有過度嗜睡之中樞病症的患者在過去5年中報導了車輛事故之發生率的2倍增加(Pizza等人(2015), Car Crashes and Central Disorders of Hypersomnolence: A French Study,PLoS One . 2015;10(6):e0129386. 2015年6月8日出版.)。在同一研究中，在患有IH之患者中近期車輛事故之風險為健康對照群體之風險的2.04倍。在單獨的日本研究中，50%的患有IH而無長睡眠時間的未經藥物治療之患者在先前5年內報導了事故或未遂事故(near misses) (Ozaki 2008)。
目前不存在用於治療IH之經批准藥物。病理生理學為未知的，且對症地治療病症。少數大型隨機對照試驗評估了IH中EDS之療法，且治療由專家意見指導(Khan及Trotti 2015；Saini及Rye (2017), Hypersomnia: evaluation, treatment, and social and economic aspects,Sleep Medicine Clinics, 12(1), 47-60；Trotti 2017；Evangelista 2018)。因此，儘管患有IH及發作性睡病之患者中的臨床特徵略微不同，但用於治療發作性睡病之相同藥物及治療方法仿單核准適應症外(off-label)推薦用於管理IH中之EDS (Evangelista 2018, Morgenthaler等人(2007),  Practice Parameters for the Treatment of Narcolepsy and other Hypersomnias of Central Origin An American Academy of Sleep Medicine Report,Sleep , 30(12), 1705-1711)。此等包括促進清醒之藥劑及傳統興奮劑，諸如莫達非尼(modafinil)及阿莫非尼(armodafinil) (Lavault等人(2011), Benefit and risk of modafinil in idiopathic hypersomnia vs. narcolepsy with cataplexy,Sleep Medicine , 12(6), 550-56；Anderson 2007)、安非他命(amphetamine)及哌甲酯(methylphenidate) (Anderson 2007)。已在臨床試驗中在患有IH之患者中使用或測試的其他藥劑包括羥丁酸鈉(Leu-Semenescu 2016)、替洛利生(pitolisant) (Leu-Semenescu等人, (2014), Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review,Sleep Med. 15(6):681-7)、克拉黴素(clarithromycin) (Trotti等人(2014), Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: Clinical experience,J Psychopharmacol. 28(7): 697-702.)、氟馬西尼(flumazenil) (Trotti等人(2016), Flumazenil for the Treatment of Refractory Hypersomnolence: Clinical Experience with 153 Patients,Journal of clinical sleep medicine , 12(10) 1389-1394.)、左旋甲狀腺素(levothyroxine) (Shinno等人(2009), Successful treatment with levothyroxine for idiopathic hypersomnia patients with subclinical hypothyroidism,General Hospital Psychiatry , 31(2), 190-93)、馬吲哚(mazindol) (Nittur等人(2013), Mazindol in narcolepsy and idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review,Sleep Medicine , 14(1), 30-36)及戊四氮(pentetrazol) (Clinicaltrials.gov NCT02512588)。 羥丁酸鹽
以Xyrem® 形式商業出售的羥丁酸鈉(Na.GHB)經批准用於治療患有發作性睡病之7歲或更年長之患者的猝倒或過度日間嗜睡。投與經批准日劑量之Xyrem® (每夜經口投與6-9公克)使得患者每日攝入1100-1638 mg鈉。美國心臟協會(American Heart Association)推薦每日鈉攝入小於2300 mg及「理想的」每日攝入＜1500 mg (AHA 2017 (https://www.heart.org/-/media/data-import/downloadables/8/2/0/pe-abh-why-should-i-limit-sodium-ucm_300625.pdf)；Whelton等人(2012), Sodium, blood pressure, and cardiovascular disorder: further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations,Circulation , 126(24):2880-9)，且來自國家科學、工程與醫學院(National Academies of Science, Engineering, and Medicine)之近期報導(2019)基於高於此水準之心臟血管病症風險的有力因果證據建議成年人「在高於2300毫克/天之情況下減少攝入」。因此，Xyrem® 投與提供佔大量所推薦之每日攝入目標的鈉攝入，此使得對每日鈉攝入目標之依附性具有挑戰性，因為即使在不考慮Xyrem之情況下，≥2歲之美國人的平均每日鈉攝入＞3400 mg (US Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Nutrient intakes from food: mean amounts consumed per individual, by gender and age, in the United States, 2009-2010. In: What We Eat in America, NHANES 2009-2010. Washington, DC: US Department of Agriculture, Agricultural Research Service; 2012.)。 羥丁酸混合鹽
研發出JZP-258 (本發明之一較佳實施例)以提供與Xyrem相同的治療益處，其中鈉實質上較少。
JZP-258為含有羥丁酸鈣、羥丁酸鎂、羥丁酸鉀及羥丁酸鈉之羥丁酸混合鹽，且其在每夜以6-9公克之劑量範圍投與時提供87-131 mg鈉。此量之鈉比由當量劑量之Xyrem® 投與提供之鈉少92%。儘管對於每一個人而言至關重要，但鑒於多種心臟血管合併症(包括高血壓、充血性心臟衰竭及心肌梗塞)之存在增加，每日鈉攝入目標為患有發作性睡病之終身病症之所有患者的重要考量(Jennum等人(2013), Comorbidity and mortality of narcolepsy: a controlled retro- and prospective national study.Sleep, 36(6), 835-40；Ohayon MM (2013), Narcolepsy is complicated by high medical and psychiatric comorbidities: a comparison with the general population,Sleep Medicine, 14(6), 488-92；及Black等人(2017), Medical comorbidity in narcolepsy: findings from the Burden of Narcolepsy Disease (BOND) study,Sleep Medicine, 33, 13-18)。
以下專利、公開案及申請案與本發明有關且出於所有目的以全文引用之方式併入本文中：美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第8,263,650號；第8,461,203號；第8,859,619號；第9,539,330號；第7,851,506號；第8,324,275號；第8,952,062號；第8,731,963號；第8,772,306號；第8,952,029號；第9,050,302號；第9,486,426號；第10,213,400號；第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號；第8,778,301號；第9,801,852號；第8,771,735號；第8,778,398號；第9,795,567號；美國專利公開案第US 2018/0042855號；以及美國申請案序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382。
在一些實施例中，本發明之方法包含向有需要之患者(諸如患有IH之患者)投與羥丁酸鈉或羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含γ-羥丁酸鹽(GHB)及三種或四種或更多種醫藥學上可接受的鹼金屬或鹼土金屬之陽離子。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及超過一種醫藥學上可接受的鹼金屬或鹼土金屬之陽離子。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及兩種、三種或四種選自由以下組成之群的陽離子：Na+ 、K+ 、Mg+2 及Ca+2 。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及全部三種選自由以下組成之群的陽離子：K+ 、Mg+2 及Ca+2 。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽不含Na+ ，或包含小於100%之Na+ 。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含兩種、三種或四種選自由以下組成之群的鹽：γ-羥丁酸鹽之鈉鹽(Na.GHB)、γ-羥丁酸鹽之鉀鹽(K.GHB)、γ-羥丁酸鹽之鎂鹽(Mg.(GHB)2 )及γ-羥丁酸鹽之鈣鹽(Ca.(GHB)2 )。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含不同重量/重量百分比(wt/wt%)之Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 。
在一些實施例中，鹽(諸如Na.GHB鹽、K.GHB鹽、Mg.(GHB)2 鹽或Ca.(GHB)2 )中之任一者係以約1%-5%、約5%-10%、約10%-15%、約15%-20%、約20%-25%、約25%-30%、約30%-35%、約35%-40%、約40%-45%、約45%-50%、約50%-55%、約55%-60%、約60%-65%、約65%-70%、約70%-75%、約75%-80%、約80%-85%、約85%-90%、約90%-95%或約95%-100% (wt/wt%)存在。在一些實施例中，Na.GHB鹽係以約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100% (wt/wt%)之wt/wt%存在。在一些實施例中，不存在Na.GHB鹽。
在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%-15%、5%-10%或約8%之wt/wt%存在；K.GHB鹽係以約10%-30%、15%-25%或約25.5%之wt/wt%存在；Mg.(GHB)2 鹽係以約10%-30%、15%-25%或約19.5%之wt/wt%存在；且Ca.(GHB)2 鹽係以約30%-60%、40%-50%或約47% (wt/wt%)之wt/wt%存在。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約25.5%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約19.5%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約47%羥丁酸鈣(wt/wt%)。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 鹽分別以約8:25.5:19.5:47之wt/wt%比率存在。
在一些實施例中，將本發明之羥丁酸混合鹽溶解於液體(諸如水)中以提供醫藥組合物，且羥丁酸混合鹽之濃度係以wt/vol%表述。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%-15%、5%-10%或約8%之wt/vol%存在；K.GHB鹽係以約10%-30%、15%-25%或約26%之wt/vol%存在；Mg.(GHB)2 鹽係以約10%-30%、15%-25%或約19.2%之wt/wt%存在；且Ca.(GHB)2 鹽係以約30%-60%、40%-50%或約46.8% (wt/vol%)之wt/vol%存在。
在一些實施例中，含有羥丁酸混合鹽之液體醫藥組合物包含約8%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約26.0%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約19.2%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約46.8%羥丁酸鈣(wt/vol%)。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含不同百分比之羥丁酸鹽，其表述為Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之莫耳當量% (% molar equivalents/% mol. equiv.)。如本文中所使用，術語「莫耳當量%」及「% mol. equiv.」係指以GHB當量百分比表述的鹽之莫耳組成。熟習此項技術者應理解，當各GHB單位視為一個莫耳當量時，單價陽離子Na+ 及K+ 具有一個莫耳當量/鹽，且二價陽離子Mg+2 及Ca+2 具有兩個莫耳當量/鹽。關於適用於本發明中的莫耳當量%之量，參見美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號。
在一些實施例中，鹽(諸如Na.GHB鹽、K.GHB鹽、Mg.(GHB)2 鹽或Ca.(GHB)2 )中之任一者係以約1%-5%、約5%-10%、約10%-15%、約15%-20%、約20%-25%、約25%-30%、約30%-35%、約35%-40%、約40%-45%、約45%-50%、約50%-55%、約55%-60%、約60%-65%、約65%-70%、約70%-75%、約75%-80%、約80%-85%、約85%-90%、約90%-95%或約95%-100% (莫耳當量%)存在。在一些實施例中，Na.GHB鹽係以約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100% (莫耳當量%)之莫耳當量%存在。在一些實施例中，不存在Na.GHB鹽。
在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%-15%、5%-10%或約8%之莫耳當量%存在；K.GHB鹽係以約10%-30%、15%-25%或約23%之莫耳當量%存在；Mg.(GHB)2 鹽係以約10%-30%、15%-25%或約21%之莫耳當量%存在；且Ca.(GHB)2 鹽係以約30%-60%、40%-50%或約48% (莫耳當量%)之莫耳當量%存在。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%之羥丁酸鈣。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，其中Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB)2 及Ca.(GHB)2 鹽分別以約8:23:21:48之莫耳當量%比率存在。
在一些實施例中，在醫藥組合物包含Na.GHB、K.GHB及Ca.(GHB)2 之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約5%-40%之莫耳當量%存在，K.GHB鹽係以約10%-40%之莫耳當量%存在，且Ca.(GHB)2 鹽係以約20%-80%之莫耳當量%存在。 醫藥組合物：
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽呈適用於在本發明之方法中投與的醫藥組合物之形式。在一些實施例中，醫藥組合物包含水溶液。其他調配物可為固體調配物。
在一些實施例中，液體溶液中GHB之鹽混合物之濃度為約50 mg/mL-950 mg/mL、約250 mg/mL-750 mg/mL、約350 mg/mL-650 mg/mL或約450 mg/mL-550 mg/mL。在一些實施例中，溶液中GHB之鹽混合物之濃度為約500 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物之pH為約7.0-9.0、約7.0-8.5或約7.3-8.5。
在一些實施例中，醫藥組合物為化學穩定的且對微生物生長具有抗性。在一些實施例中，醫藥組合物不需要且不含防腐劑。關於pH與GHB濃度之間的關係及其對微生物生長之影響，參見美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第8,263,650號；第8,461,203號及其他專利。
在一些實施例中，可將pH調節劑或緩衝劑添加至醫藥組合物中。pH調節劑或緩衝劑之選擇可影響如由可分析之GHB的減少所量測之GHB對微生物攻擊之抗性及/或穩定性。用蘋果酸進行pH調節或緩衝的GHB之醫藥組合物對微生物生長及GHB之化學降解均具有抗性，且為較佳的。可選擇其他pH調節劑或緩衝劑。在此基礎上選擇的調節pH之試劑將經歷評味測試研究。然而，由本文所揭示之組合物或調配物預期本文所揭示或如熟習此項技術者將已知之任何pH調節劑或緩衝劑均適用。當然，預期本文所描述或如熟習此項技術者將已知的任何鹽、調味劑、賦形劑或其他醫藥學上可接受之添加物均適用於本文所揭示之組合物或調配物。
在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為無機酸或有機酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑係選自由以下組成之群：蘋果酸、檸檬酸、乙酸、
Figure 110106000-A0304-12-01
酸(boric acid)、乳酸、鹽酸、磷酸、硫酸、磺酸及硝酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為蘋果酸。參見美國專利第6,472,431號。
本文所揭示之水溶液通常包含有效量之GHB，其可溶解或分散於醫藥學上可接受之載劑及/或水性介質中。 調配物
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係以適用於在本發明之方法中投與的調配物形式提供。
在一些實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，調配物為固體調配物。在一些實施例中，調配物適用於經口投與。參見例如以引用之方式併入的美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382以及美國專利公開案第2018/0263936號。此等專利呈現調味劑、甜味劑、著色劑、界面活性劑、載劑、賦形劑、黏合劑、緩衝化合物或緩衝劑及其它調配物成分之實例。
在一些實施例中，調配物為化學穩定的且對微生物生長具有抗性。在一些實施例中，調配物不含防腐劑。在一些實施例中，γ-丁內酯(GBL)之含量為調配物之0.1%或更少。
在較佳實施例中，調配物為液體調配物，其中調配物包含0.234 g/mL羥丁酸鈣、0.130 g/mL羥丁酸鉀、0.096 g/mL羥丁酸鎂及0.040 g/mL羥丁酸鈉(其含有0.413 g/mL之GHB)。
在一些實施例中，調配物適用於以每天單次或多次給藥方案進行投與。參見美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382。
上述調配物中之任一者均可製備及/或封裝成粉末或乾燥形式，以便在經口投與之前與水性介質混合，或其可於水性介質中製備且封裝。在與水性介質混合較佳以製備溶液之後，此等調配物對微生物生長及GHB化學轉化為GBL均具有抗性，從而增加GHB於水性介質中的治療調配物之存放期。接著，此等調配物提供可容易地滴定之液體介質，用於量測待向患者投與的GHB之劑量。
適當時，可將GHB凍乾以更易於調配至所需媒劑或介質中。活性化合物可經調配以用於非經腸投與，例如經調配用於經由靜脈內、動脈內、肌肉內、皮膚下、病灶內、腹膜內或其他非經腸途徑注射。根據本發明，包含含有GHB劑作為活性組分或成分之水溶液的組合物之製備將為熟習此項技術者已知的。通常，此類組合物可製備成呈液體溶液或懸浮液形式之可注射劑。亦可製備適合用於在注射之前添加液體時使用以製備溶液或懸浮液的固體形式；且製劑亦可經乳化。關於非經腸投與之更多資訊，參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382，以及美國專利公開案第2018/0263936號。
在調配時，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以諸如治療有效之量投與。調配物易於以各種劑型，諸如上文所描述之可注射溶液之類型投與，但亦可採用藥物釋放膠囊及其類似者。
對於經口治療性投與，活性化合物可與賦形劑一起併入且以錠劑、頰內錠劑(buccal tablet/tab)、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物形式使用，以與水性介質混合。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在單位重量之約2-75%之間，或較佳在25-60%之間。此類治療適用之組合物中的活性化合物之量為使得將獲得適合劑量的量。參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382，以及美國專利公開案第2018/0263936號。 本發明之方法
在一個態樣中，本發明提供用於藉由向患者投與治療有效量之羥丁酸混合鹽來治療有需要之患者之原發性嗜睡症(IH)的方法。在一些實施例中，使用羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)來治療患有IH之患者，治療IH，治療IH之症狀，治療患有IH之患者之過度日間嗜睡，治療患有IH之患者之睡眠慣性且達成患有IH之患者之足夠睡眠持續時間。在一些實施例中，患者為成年患者。
本發明提供治療患有IH之患者之方法。診斷患者患有IH之方法為熟習此項技術者已知的。在一些實施例中，用國際睡眠障礙分類第三版(International Classification of Sleep Disorders third edition；ICSD-3)中所闡述之標準診斷患者患有IH。在一些實施例中，使用國際睡眠障礙分類(例如，國際睡眠障礙分類：診斷與編碼手冊第二版(International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, second edition；ICSD-2))之先前版本中所闡述之標準診斷患者患有IH。在一些實施例中，使用精神障礙診斷與統計手冊第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - fifth edition，DSM-5)中所闡述之標準診斷患者患有IH。在一些實施例中，使用精神障礙診斷與統計手冊之先前版本中所闡述之標準診斷患者患有IH。
根據本發明之方法，所投與之羥丁酸混合鹽可為本文所描述之羥丁酸混合鹽組合物中之任一者。在一些實施例中，所投與之羥丁酸混合鹽中各鹽之相對量係以wt/wt%表示。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中羥丁酸混合鹽包含約5%-40%羥丁酸鈉(wt/wt%)。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約5%-40%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約10%-40%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約5%-30%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約20%-80%羥丁酸鈣(wt/wt%)。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約25.5%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約19.5%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約47%羥丁酸鈣(wt/wt%)。
在一些實施例中，所投與之羥丁酸混合鹽中之各鹽在液體醫藥組合物中的相對量係以wt/vol%表示。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中羥丁酸混合鹽包含約5%-40%羥丁酸鈉(wt/vol%)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含約5%-40%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約10%-40%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約5%-30%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約20%-80%羥丁酸鈣(wt/vol%)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含約8%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約26%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約19.2%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約46.8%羥丁酸鈣(wt/vol%)。
在一些實施例中，所投與之羥丁酸混合鹽中各鹽之相對量係以莫耳當量%表示。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中羥丁酸混合鹽包含約5莫耳當量%-40莫耳當量%之羥丁酸鈉。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約5莫耳當量%-40莫耳當量%之羥丁酸鈉、約10莫耳當量%-40莫耳當量%之羥丁酸鉀、約5莫耳當量%-30莫耳當量%之羥丁酸鎂及約20莫耳當量%-80莫耳當量%之羥丁酸鈣。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%之羥丁酸鈣。
在一些實施例中，治療有效劑量係藉由對患者以初始日劑量開始且藉由逐漸增加或減少羥丁酸混合鹽之每日投與量，直至達成有效(亦即，治療患有IH之患者)及耐受的劑量來滴定至有效及耐受的劑量而達成。在一些實施例中，有效劑量為改善患者之過度日間嗜睡(EDS)的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之艾普沃斯嗜睡量表(ESS)評分的降低所量測。在一些實施例中，有效劑量改善EDS，如藉由與治療前之基線相比患者之ESS降低至少1、2、3、4、5或6所量測。在一些實施例中，有效劑量為在所治療之患者中提供小於11之ESS的劑量。
在一些實施例中，有效劑量為改善患者之IH之至少一種症狀的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之原發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS)評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量為在所治療之患者中提供小於22之IHSS評分的劑量。
在一些實施例中，有效劑量為改善患者之IH之至少一種症狀的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之患者整體變化印象(PGIc)、臨床整體變化印象(Clinical Global Impression of change；CGIc)、睡眠功能結果調查表簡短版(FOSQ-10)、睡眠慣性之視覺類比量表(Visual analog scale；VAS)、來自每日睡眠日記之總睡眠時間(Total sleep time；TST)或工作生產力及活動損害調查表：特定健康問題(WPAI：SHP)的改善所量測。
在一些實施例中，本發明提供用於將目前正投與羥丁酸鈉之患有IH的患者轉換為治療有效劑量之羥丁酸混合鹽的方法。在一些實施例中，轉換包含向患有IH且正用羥丁酸鈉進行治療之患者投與羥丁酸混合鹽，其中羥丁酸鈉及羥丁酸混合鹽之劑量及時程相同。舉例而言，將一天一次用0.5 g羥丁酸鈉治療之患者轉換為一天一次0.5 g劑量之羥丁酸混合鹽。在一些其他實施例中，在將患者自羥丁酸鈉轉換為羥丁酸混合鹽之後，方法包含藉由逐漸增加或減少羥丁酸混合鹽之每日投與量，直至達成有效及耐受的劑量來滴定至有效及耐受的劑量。在一些實施例中，在將患者自羥丁酸鈉轉換為羥丁酸混合鹽組合物之後，羥丁酸混合鹽組合物係與食物一起投與。在一些實施例中，在將患者自羥丁酸鈉轉換為羥丁酸混合鹽組合物之後，羥丁酸混合鹽組合物不與食物一起投與。
在一些實施例中，在將患者自羥丁酸鈉轉換為羥丁酸混合鹽組合物之後，羥丁酸混合鹽組合物係在考慮或不考慮食物之情況下投與。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h向該患者投與羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h向該患者投與其第一劑量之羥丁酸混合鹽組合物(亦即，其中患者自羥丁酸鈉轉變為羥丁酸混合鹽組合物的劑量)。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h、至少1.5 h、約1.0 h、約0.5 h或約15 min向該患者投與其第一劑量之羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在如本文所描述的滴定期之後(亦即，在達成穩定劑量之羥丁酸混合鹽組合物時)，在考慮或不考慮食物之情況下投與羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於將正投與羥丁酸鈉及額外興奮劑或警覺劑之IH患者轉換為治療有效劑量之羥丁酸混合鹽的方法。在一些實施例中，額外治療劑為興奮劑。在一些實施例中，興奮劑為CNS興奮劑。
在一些實施例中，治療IH之方法進一步包含投與至少一種額外治療劑。在一些實施例中，治療劑係選自由以下組成之群：羥丁酸鈉、額外興奮劑或警覺劑，及羥丁酸鈉及興奮劑或警覺劑。在一些實施例中，額外治療劑為興奮劑。在一些實施例中，興奮劑為CNS興奮劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之原發性嗜睡症的方法，該方法包含向未投與羥丁酸鈉之患者投與治療有效量之羥丁酸混合鹽以用於治療原發性嗜睡症(亦即，未經羥丁酸鈉治療)。在一些實施例中，患者在開始用羥丁酸混合鹽治療時，未用羥丁酸鈉進行治療。在一些實施例中，患者在用羥丁酸混合鹽治療之前至少約2週未投與羥丁酸鈉。在一些實施例中，患者在用羥丁酸混合鹽治療之前至少約14至30天未投與羥丁酸鈉。在一些實施例中，患者在用羥丁酸混合鹽治療之前，先前從未投與有羥丁酸鈉。
在一些實施例中，對未經羥丁酸鈉治療之患者投與初始劑量之混合羥丁酸鹽(例如，每日一次或兩次)。在一些其他實施例中，在向患者投與初始日劑量之羥丁酸混合鹽之後，該方法包含藉由逐漸增加羥丁酸混合鹽之每日投與量，直至達成有效及耐受的劑量來滴定至有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，本發明之方法包含： (a)向患者投與初始日劑量之羥丁酸混合鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，本發明之方法包含： (a)向未經羥丁酸鈉治療之患者投與初始日劑量之羥丁酸混合鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，初始日劑量為約0.5 g至約4.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為少於約4.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為少於約3.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約0.25 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約0.50 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約1.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約3.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約4.5 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，滴定包含將患者自一天一次劑量轉換為一天兩次劑量之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含將患者自一天兩次劑量轉換為一天三次劑量之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含將患者自一天兩次劑量轉換為一天一次劑量之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含將患者自一天三次劑量轉換為一天兩次劑量之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，滴定包含投與遞增劑量之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，在每週基礎上增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週一次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週兩次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週三次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週四次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週五次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週六次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，總週劑量增加了少於約1.5 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，每天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天或每三天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天或每四天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每四天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天或每五天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每五天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天或每六天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每六天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每七天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，滴定包含使日劑量增加了少於約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含使日劑量增加了約0.25 g、約0.5 g、約0.75 g、約1.0 g、約1.25 g、約1.5 g、約1.75 g或約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含使日劑量增加了約1.0 g-1.5 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，日劑量每週增加了約0.5 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週增加了約0.25 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週增加了小於約1.5 g。
在一些實施例中，將羥丁酸混合鹽投與至例如由於顯著之睡眠慣性或較長睡眠時間(例如，大於約9小時、大於約11小時或約11小時至約24小時(包括其間的所有值及範圍)之睡眠時間)而難以喚醒的患者之亞群。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係以每夜一次給藥方案投與至難以喚醒之患者。
在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約3公克，且每週增加約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約3公克，且每週增加不超過約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約3公克，且每週增加小於或等於約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約3公克，且以每週時間間隔增加約1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，在未經羥丁酸鈉治療之患者中達成有效及耐受的羥丁酸混合鹽之劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。在一些實施例中，藉由自每夜一次投與變為每夜兩次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之總夜間劑量最初不超出每週超過約1.5公克/夜之先前總夜間劑量。在一些實施例中，藉由自每夜兩次投與變為每夜一次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之單次夜間劑量最初不超出每週超過約1.5公克/夜之先前第一夜間劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過約6公克。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過每夜一次投與之約6公克。
在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)之初始日劑量小於或等於每夜一次投與之約3公克，且每週增加小於或等於約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量，且其中最大劑量不超過每夜一次投與之約6公克。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約3公克，且每週增加約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約3公克，且每週增加不超過約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約3公克，且每週增加小於或等於約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約3公克，且以每週時間間隔增加約1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，在患有原發性嗜睡症之成年患者中達成有效及耐受的羥丁酸混合鹽之劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。在一些實施例中，藉由自每夜一次投與變為每夜兩次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之總夜間劑量最初不超出每週超過約1.5公克/夜之先前總夜間劑量。在一些實施例中，藉由自每夜兩次投與變為每夜一次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之單次夜間劑量最初不超出每週超過約1.5公克/夜之先前第一夜間劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過約6公克。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過每夜一次投與之約6公克。
在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且每週增加約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約4.5公克，且每週增加小於或等於約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且每週增加不超過約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且以每週時間間隔增加約1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的約4.5公克。在一些實施例中，在未經羥丁酸鈉治療之患者中達成有效及耐受的羥丁酸混合鹽之劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。在一些實施例中，藉由自每夜一次投與變為每夜兩次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之總夜間劑量最初不超出每週超過1.5公克/夜之先前總夜間劑量。在一些實施例中，藉由自每夜兩次投與變為每夜一次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之單次夜間劑量最初不超出每週超過1.5公克/夜之先前第一夜間劑量。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過約9公克。在一些實施例中，向未經羥丁酸鈉治療之患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的9公克。
在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)之初始日劑量小於或等於相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的約4.5公克，且每週增加小於或等於相等地或不等地劃分成2次劑量的約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量，其中最大劑量不超過相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的約9公克。在一些實施例中，相等地劃分每夜劑量。在一些實施例中，不等地劃分每夜劑量。在一些實施例中，在臨睡前或在初始睡眠時段之後投與第一劑量，且約2.5小時至約4小時後投與第二劑量。在一些實施例中，在臨睡前投與第一劑量且約2.5小時至約4小時後投與第二劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且每週增加約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於約4.5公克，且每週增加小於或等於約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且每週增加不超過約1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量為約4.5公克，且以每週時間間隔增加約1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之初始日劑量小於或等於相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的約4.5公克。在一些實施例中，在患有原發性嗜睡症之成年患者中達成有效及耐受的羥丁酸混合鹽之劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。在一些實施例中，藉由自每夜一次投與變為每夜兩次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之總夜間劑量最初不超出每週超過1.5公克/夜之先前總夜間劑量。在一些實施例中，藉由自每夜兩次投與變為每夜一次投與來最佳化劑量，其中羥丁酸混合鹽之單次夜間劑量最初不超出每週超過1.5公克/夜之先前第一夜間劑量。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過約9公克。在一些實施例中，向患有原發性嗜睡症之成年患者投與的羥丁酸混合鹽之最大日劑量不超過相等地或不等地劃分成每夜投與之2次劑量的9公克。
在一些實施例中，初始日劑量為4.5公克，且每週一次增加1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，初始日劑量為4.5公克，且以每週時間間隔增加1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，在達成有效及耐受的劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。
在一些實施例中，滴定包含投與遞減劑量之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，在每週基礎上減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週一次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週兩次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週三次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週四次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週五次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週六次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，每天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天或每三天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天或每四天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每四天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天或每五天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每五天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天或每六天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每六天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每七天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。
在一些實施例中，滴定包含使日劑量減少了少於約1.5 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含使日劑量減少了約0.25 g、約0.5 g、約0.75 g、約1.0 g、約1.25 g、約1.5 g、約1.75 g或約2.0 g之羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，滴定包含使日劑量減少了約1.0 g-1.5 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，日劑量每週減少約0.5 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少約0.25 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少小於約1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少約0.5 g至9.0 g。在一些實施例中，日劑量每週減少約0.25 g至9.0 g。
在一些實施例中，初始日劑量為4.5公克，且每週一次減少1.5公克/夜直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，初始日劑量為4.5公克，且以每週時間間隔減少1.5公克直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，在達成有效及耐受的劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。劑量可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投與之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化。
在本發明之一些實施例中，本發明之方法提供治療有效血漿含量的羥丁酸鹽以用於治療原發性嗜睡症(亦即，在投與羥丁酸混合鹽，諸如JZP-258之後達成羥丁酸鹽之有效血漿含量)。羥丁酸鹽之血漿含量可使用熟習此項技術者已知之藥物動力學參數，諸如穩定狀態血漿含量、AUC、Cmax 及Cmin 來表述。
在一些實施例中，投與羥丁酸混合鹽提供如以有效Cmax表述的治療有效血漿含量之羥丁酸鹽。在一些實施例中，投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)提供約10 µg/mL至約300 µg/mL，包括約10 µg/mL、約20 µg/mL、約30 µg/mL、約40 µg/mL、約50 µg/mL、約60 µg/mL、約70 µg/mL、約80 µg/mL、約90 µg/mL、約100 µg/mL、約110 µg/mL、約120 µg/mL、約130 µg/mL、約140 µg/mL、約150 µg/mL、約160 µg/mL、約170 µg/mL、約180 µg/mL、約190 µg/mL、約200 µg/mL、約210 µg/mL、約220 µg/mL、約230 µg/mL、約240 µg/mL、約250 µg/mL、約260 µg/mL、約270 µg/mL、約280 µg/mL、約290 µg/mL至約300 µg/mL (包括其間的所有值及範圍)之Cmax。在一些實施例中，每天一次投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)。
在一些實施例中，向有需要之患者每天一次(例如，每夜一次)投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)，且投與提供約20 µg/mL至約130 µg/mL，包括約20 µg/mL、約25 µg/mL、約30 µg/mL、約35 µg/mL、約40 µg/mL、約45 µg/mL、約50 µg/mL、約55 µg/mL、約60 µg/mL、約65 µg/mL、約70 µg/mL、約75 µg/mL、約80 µg/mL、約85 µg/mL、約90 µg/mL、約95 µg/mL、約100 µg/mL、約105 µg/mL、約110 µg/mL、約115 µg/mL、約120 µg/mL、約125 µg/mL至約130 µg/mL (包括其間的所有範圍及值)之Cmax。在一些實施例中，每天一次投與在患者中提供約40 µg/mL至約110 µg/mL之Cmax。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)之每天一次投與在患者中提供約85 µg/mL之中值Cmax。
在一些實施例中，向有需要之患者每天兩次(例如，每夜兩次)投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)，且投與提供約30 µg/mL至約220 µg/mL，包括約20 µg/mL、約30 µg/mL、約40 µg/mL、約50 µg/mL、約60 µg/mL、約70 µg/mL、約80 µg/mL、約90 µg/mL、約100 µg/mL、約110 µg/mL、約120 µg/mL、約130 µg/mL、約140 µg/mL、約150 µg/mL、約160 µg/mL、約170 µg/mL、約180 µg/mL、約190 µg/mL、約200 µg/mL、約210 µg/mL至約220 µg/mL (包括其間的所有值及範圍)之Cmax。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽之每天兩次投與提供約40 µg/mL至約210 µg/mL或約50 µg/mL至約200 µg/mL之Cmax。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)之每天兩次投與提供約126 µg/mL之中值Cmax。
在一些實施例中，向有需要之患者投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)提供約50 µg/mL•h至約1500 µg/mL•h，包括約50 µg/mL•h、約60 µg/mL•h、約80 µg/mL•h、約100 µg/mL•h、約120 µg/mL•h、約140 µg/mL•h、約160 µg/mL•h、約180 µg/mL•h、約200 µg/mL•h、約220 µg/mL•h、約240 µg/mL•h、約260 µg/mL•h、約280 µg/mL•h、約300 µg/mL•h、約320 µg/mL•h、約340 µg/mL•h、約360 µg/mL•h、約380 µg/mL•h、約400 µg/mL•h、約420 µg/mL•h、約440 µg/mL•h、約460 µg/mL•h、約480 µg/mL•h、約500 µg/mL•h、約520 µg/mL•h、約540 µg/mL•h、約560 µg/mL•h、約580 µg/mL•h、約600 µg/mL•h、約620 µg/mL•h、約640 µg/mL•h、約660 µg/mL•h、約680 µg/mL•h、約700 µg/mL•h、約720 µg/mL•h、約740 µg/mL•h、約760 µg/mL•h、約780 µg/mL•h、約800 µg/mL•h、約820 µg/mL•h、約840 µg/mL•h、約860 µg/mL•h、約880 µg/mL•h、約900 µg/mL•h、約920 µg/mL•h、約940 µg/mL•h、約960 µg/mL•h、約980 µg/mL•h、約1000 µg/mL•h、約1020 µg/mL•h、約1040 µg/mL•h、約1060 µg/mL•h、約1080 µg/mL•h、約1100 µg/mL•h、約1120 µg/mL•h、約1140 µg/mL•h、約1160 µg/mL•h、約1180 µg/mL•h、約1200 µg/mL•h、約1250 µg/mL•h、約1300 µg/mL•h、約1350 µg/mL•h、約1400 µg/mL•h、約1450 µg/mL•h至約1500 µg/mL•h (包括其間的所有值及範圍)之AUC0-t last 。
在一些實施例中，向有需要之患者每天一次(例如，每夜一次)投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)，且投與提供約50 µg/mL•h至約600 µg/mL•h，包括約50 µg/mL•h、約60 µg/mL•h、約70 µg/mL•h、約80 µg/mL•h、約90 µg/mL•h、約100 µg/mL•h、約110 µg/mL•h、約120 µg/mL•h、約130 µg/mL•h、約140 µg/mL•h、約150 µg/mL•h、約160 µg/mL•h、約170 µg/mL•h、約180 µg/mL•h、約190 µg/mL•h、約200 µg/mL•h、約210 µg/mL•h、約220 µg/mL•h、約230 µg/mL•h、約240 µg/mL•h、約250 µg/mL•h、約260 µg/mL•h、約270 µg/mL•h、約280 µg/mL•h、約290 µg/mL•h、約300 µg/mL•h、約310 µg/mL•h、約320 µg/mL•h、約330 µg/mL•h、約340 µg/mL•h、約350 µg/mL•h、約360 µg/mL•h、約370 µg/mL•h、約380 µg/mL•h、約390 µg/mL•h、約400 µg/mL•h、約410 µg/mL•h、約420 µg/mL•h、約430 µg/mL•h、約440 µg/mL•h、約450 µg/mL•h、約460 µg/mL•h、約470 µg/mL•h、約480 µg/mL•h、約490 µg/mL•h、約500 µg/mL•h、約510 µg/mL•h、約520 µg/mL•h、約530 µg/mL•h、約540 µg/mL•h、約550 µg/mL•h、約560 µg/mL•h、約570 µg/mL•h、約580 µg/mL•h、約590 µg/mL•h至約600 µg/mL•h (包括其間的所有值及子範圍)之AUC0-t last 。在一些實施例中，向有需要之患者投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)提供約50 µg/mL•h至約500 µg/mL•h或約60 µg/mL•h至約450 µg/mL•h之AUC0-t last 。在一些實施例中，投與提供約229.5 µg/mL•h之中值AUC0-t last 。
在一些實施例中，向有需要之患者每天兩次(例如，每夜兩次)投與羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)且投與提供約100 µg/mL•h至約1200 µg/mL•h，包括約100 µg/mL•h、約120 µg/mL•h、約140 µg/mL•h、約160 µg/mL•h、約180 µg/mL•h、200 µg/mL•h、約220 µg/mL•h、約240 µg/mL•h、約260 µg/mL•h、約280 µg/mL•h、約300 µg/mL•h、約320 µg/mL•h、約340 µg/mL•h、約360 µg/mL•h、約380 µg/mL•h、約400 µg/mL•h、約420 µg/mL•h、約440 µg/mL•h、約460 µg/mL•h、約480 µg/mL•h、約500 µg/mL•h、約520 µg/mL•h、約540 µg/mL•h、約560 µg/mL•h、約580 µg/mL•h、約600 µg/mL•h、約620 µg/mL•h、約640 µg/mL•h、約660 µg/mL•h、約680 µg/mL•h、約700 µg/mL•h、約720 µg/mL•h、約740 µg/mL•h、約760 µg/mL•h、約780 µg/mL•h、約800 µg/mL•h、約820 µg/mL•h、約840 µg/mL•h、約860 µg/mL•h、約880 µg/mL•h、約900 µg/mL•h、約920 µg/mL•h、約940 µg/mL•h、約960 µg/mL•h、約980 µg/mL•h、約1000 µg/mL•h、約1020 µg/mL•h、約1040 µg/mL•h、約1060 µg/mL•h、約1080 µg/mL•h、約1100 µg/mL•h、約1120 µg/mL•h、約1140 µg/mL•h、約1160 µg/mL•h、約1180 µg/mL•h至約1200 µg/mL•h，或約150 µg/mL•h至約1100 µg/mL•h之AUC0-t last 。在一些實施例中，投與提供約479.3 µg/mL•h之中值AUC0-t last 。
在一些實施例中，進行滴定持續約1週至約14週。
在一些實施例中，每天三次投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次以相等劑量投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天三次以不等劑量投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次以相等劑量投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天兩次以不等劑量投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，每天一次投與羥丁酸混合鹽，參見美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382。在一些實施例中，在臨睡前投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，在初始睡眠時段之後投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係在臨睡前及在臨睡前投與後約2.5 h-4 h投與。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係在初始睡眠時段之後及在臨睡前投與後約2.5 h-4 h投與。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係在臨睡前或在初始睡眠時段之後及在臨睡前投與後約2.5 h-4 h投與。在一些實施例中，在睡眠時段之後投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，在睡眠時段之後及約2.5 h-4 h後投與羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽之劑量係根據向患者投與的羥丁酸混合鹽之量進行描述。在一些實施例中，每天投與約0.25 g-10.0 g、約1.0 g-9.0 g、約2.0 g-10.0 g、約3.0 g-9.5 g或約4.5 g-9.0 g之羥丁酸混合鹽。
在一些實施例中，每天(例如，以單次劑量，或劃分成2或3次相等或不等劑量)投與約0.5 g-9 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)，包括約0.5 g、約1.0 g、約1.5 g、約2.0 g、約2.5 g、約3.0 g、約3.5 g、約4.0 g、約4.5 g、約5.0 g、約5.5 g、約6.0 g、約6.5 g、約7.0 g、約7.5 g、約8.0 g、約8.5 g至約9.0 g，包括其間的所有值及範圍(例如，每天一次投與約6 g，或每天一次投與約5 g至約6 g)。在一些實施例中，每天一次投與約2.0 g-9.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約2.0 g-6.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約4.5 g-6.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約4.0 g-9.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)，其中羥丁酸混合鹽係以兩個相等或不等的劑量投與。在一些實施例中，每天投與約0.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約0.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約0.25 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約0.17 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約0.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約0.33 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約0.75 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約0.50 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約0.66 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約1.25 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約0.83 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約3.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約3.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約1.75 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.16 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約4.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約4.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.32 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約2.25 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約5.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約5.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.7 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約5.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約5.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約2.75 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約1.8 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約6 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約6 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約2.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約7.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約7.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約3.75 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約2.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天投與約9.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與約9.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與約4.5 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與約3.0 g之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽之劑量係根據向患者投與的GHB之量進行描述。在一些實施例中，每天投與含有約0.818 g-7.362 g、約1.636 g-8.18 g、約2.454 g-7.771 g或約3.681 g-7.362 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約0.818 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約0.818 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約0.409 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.273 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.227 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.818 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約3.681 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約3.681 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.841 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.227 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約4.908 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約4.908 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.636 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約6.135 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約6.135 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.068 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.045 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約7.362 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天一次投與含有約7.362 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.681 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽係與食物一起投與。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽組合物不與食物一起投與。在一些實施例中，在考慮或不考慮食物之情況下投與羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在不考慮食物之情況下投與羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h向該患者投與羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h向該患者投與其第一劑量之羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在患者最後一次用餐後至少2 h、至少1.5 h、約1.0 h、約0.5 h或約15 min向該患者投與其第一劑量之羥丁酸混合鹽組合物。在一些實施例中，在如本文所描述的滴定期之後(亦即，在達成穩定劑量之羥丁酸混合鹽組合物時)，在考慮或不考慮食物之情況下投與羥丁酸混合鹽。
儘管在整個本發明中，組合物中投與的羥丁酸鹽之量通常以所投與之GHB之量表述(參見上文)，但本發明涵蓋其中羥丁酸鹽給藥以所投與之GBA之當量表述的實施例。
GBA於組合物中之當量可由下式計算： GBA之當量=
Figure 02_image009
在一些實施例中，羥丁酸混合鹽之劑量係根據向患者投與的當量GBA之量進行描述。在一些實施例中，每天投與含有約0.826 g-7.434 g、約1.652 g-8.26 g、約2.478 g-7.847 g或約3.717 g-7.434 g之當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約0.826 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約0.413 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.275 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.239 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.826 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約3.717 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.859 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.239 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約4.956 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.652 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約6.195 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.098 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.065 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，每天投與含有約7.434 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.717 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸混合鹽(諸如JZP-258)。
在一些實施例中，本發明之方法包含投與1與4.5公克/天之間或6與10公克/天之間的GHB。在一些實施例中，所投與調配物包含350-750 mg/ml或450-550 mg/ml之間的GHB且具有6-10或6.5-8之間的pH。
在一些實施例中，本發明之方法包含在多個給藥方案中經口投與包含羥丁酸混合鹽(本文所揭示)的組合物或調配物。參見美國專利第8,591,922號，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，多個給藥方案包含一或多個如下之步驟：(i)用水性介質稀釋包含約500 mg/mL羥丁酸混合鹽之水溶液以提供第一劑量之約1-10公克鹽混合物；(ii)向患者經口投與該劑量；(iii)稀釋包含約500 mg/mL羥丁酸混合鹽之水溶液以提供第二劑量之約1-10公克羥丁酸混合鹽；及(iv)向患者經口投與第二劑量。向患者投與之劑量可在約0.25-9.0公克之間。(所有體積及數目呈現為Na GHB等效物)。
根據投與羥丁酸混合鹽組合物描述實施例；然而，本發明亦涵蓋在本文所描述之組合物及調配物中投與羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，混合鹽組合物為液體。在一些實施例中，混合鹽在液體中之濃度為50 mg/mL-950 mg/mL、約250 mg/mL-750 mg/mL、約350 mg/mL-650 mg/mL或約450 mg/mL-550 mg/mL。在一些實施例中，混合鹽在液體中之濃度為約0.5 g/mL。
在一個態樣中，本發明提供治療患有IH之患者的方法，其包含向患有IH之患者投與持續釋放型羥丁酸鹽組合物。在一些實施例中，持續釋放型組合物包含羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，組合物包含美國序列號16/025,487或美國序列號16/688,797中所描述之持續釋放型組合物，該等之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本發明尤其提供用於向患有IH之患者投與羥丁酸混合鹽之方法。根據本文所描述之方法投與的大部分患有IH之患者不患有心血管疾病或另一種病狀(例如，中風、腎損傷或高血壓之高風險)，此將指示該等患者用低羥丁酸鈉組合物進行治療。然而，在一些實施例中，投與羥丁酸混合鹽之患者為處於與高鈉攝入有關之非所需副作用風險下的患者。在一些實施例中，患者處於心臟衰竭。在一些實施例中，患者為高血壓。在一些實施例中，患者患有腎損傷。在一些實施例中，患者處於中風風險下。
在一些實施例中，在患有原發性嗜睡症之患者中，治療患者之過度日間嗜睡。參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382，以及美國專利公開案第2018/0263936號。
在一些實施例中，藥房管理系統可能需要或較佳作為藥物分配程式之部分。舉例而言，本發明包括一種用於將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房的方法，該方法包含：(1)鑑定具有所建立管理系統之經批准藥房，以向與開具該藥物的患者一起分配與攝取與該藥物相伴的MCT抑制劑有關的風險的資訊；(2)向該藥房提供與風險有關之該資訊；及(3)將該藥物之分配授權給該藥房，其中該藥房在填寫該藥物之處方時分配具有該資訊之藥物。所建立管理系統可包括在填寫處方時對雇員發出電子警報以將該資訊與該藥物一起分配。此類資訊可以書面形式，例如以解釋同時攝取GHB及MCT抑制劑(諸如雙氯芬酸、丙戊酸鹽或布洛芬(ibuprofen)或其組合)之風險的手冊形式分配。舉例而言，若患者亦服用丙戊酸鹽，則分配有GHB之資訊可告知患者GHB效力增強之可能性。替代地或除此之外，若患者亦服用雙氯芬酸，則分配有GHB之資訊可告知患者GHB效力降低之可能性。此類資訊亦可以口頭形式分配。經銷商可例如在電腦可讀儲存媒體中維持經批准藥店之目錄，以進一步確保僅將GHB分配給被告知加成效果之患者。 本發明之藥房管理系統可為如美國專利第7,895,059號；第7,797,171號；第7,668,730號及第8,731,963號中所提出之REMS系統。可經由如上文專利中所描述的現有藥房管理系統投與警告。 製造方法
羥丁酸混合鹽、組合物及調配物可使用熟習此項技術者已知之方法來製備，該等方法包括美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號以及美國公開案第2018/0263936號所描述之方法，該等專利以引用之方式併入本文中。 實例
實例 1 ：
此為具有開放標記安全性延長期的JZP-258口服溶液之功效及安全性之雙盲、安慰劑對照、隨機退出的多中心研究。
研究由以下週期組成： ● 14至30天的篩檢期，可選擇再篩檢一次 ● 10至14週的開放標記治療滴定及最佳化週期 ● 2週的穩定劑量週期 ● 2週的雙盲隨機退出期 ● 24週的開放標記安全性延長期 ● 2週的安全性隨訪期
至多30名個體之亞群將在開放標記治療滴定及最佳化週期或開放標記安全性延長期期間參與單次隔夜PK評估。
功效終點將包括以下： ● 艾普沃斯嗜睡量表ESS (主要終點)，如藉由自穩定劑量週期結束至雙盲隨機退出期結束之ESS評分之變化所評定。 ● 患者整體變化印象(PGIc；第一關鍵次要終點)，其藉由在雙盲隨機退出期結束時報導症狀惡化(最差、更差或非常差)的個體之比例來評定。 ● 原發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS；第二關鍵次要終點)：自穩定劑量週期結束至雙盲隨機退出期結束之總評分的變化。 ● 臨床整體變化印象(CGIC)：如藉由在雙盲隨機退出期結束時症狀惡化的參與者之比例所評定。 ● 睡眠功能結果調查表簡短版(FOSQ-10)：如藉由自SDP結束至雙盲隨機退出期結束之總評分的變化所評定。
探索性功效終點包括以下： ● 睡眠慣性之視覺類比量表(VAS)：如藉由自SDP之最後一週至雙盲隨機退出期之最後一週的平均每日評分之變化所評定。 ● 總睡眠時間(TST)：自每日睡眠日記開始：自SDP之最後一週至雙盲隨機退出期之最後一週，每日24小時TST之平均變化。 ● 工作生產力及活動損害調查表：特定健康問題(WPAI：SHP)：針對以下終點，自SDP結束至DBRWP之最後一週工作生產力及活動損害的百分比變化： ○ 由於IH而錯過之工作時間的百分比變化。 ○ 在工作時因IH所致之損害的百分比變化。 ○ 因IH所致之總體工作損害的百分比變化 ○ 因IH所致之活動損害的百分比變化。
安全性評定將包括AE監測、生命體徵、體檢、12導聯ECG、臨床實驗室測試及哥倫比亞自殺嚴重程度等級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)。
篩檢期 (14 至 30 天 )
將在篩檢期期間評估所有個體之合格性，此將歷經14至30天之時段進行。
開放標記治療滴定及最佳化週期 (10 至 14 週 ) ( 「 OTTP 」 )
JZP-258劑量滴定及最佳化之目的係最大化功效(改善IH症狀，例如，EDS、睡眠慣性及睡眠持續時間)，同時確保足夠夜間睡眠且使與安全性及耐受性相關之風險降至最低。
研究之第1天將在初次就診時進行當天藥物分配。在開放標記治療滴定及最佳化週期期間，個體將基於研究進入時之治療狀況自Xyrem轉變為JZP-258，或起始用JZP-258進行之治療。
在研究進入時服用穩定劑量之Xyrem的個體將自Xyrem轉換為JZP-258之相同給藥方案。可調節JZP-258之給藥方案直至建立最佳有效及可耐受的給藥方案。
在研究進入時不服用Xyrem之個體將由研究人員酌情處理以每夜一次或兩次給藥方案起始JZP-258。可調節JZP-258之給藥方案直至建立最佳有效及可耐受的給藥方案。
醫學監測者應與任何與給藥及滴定有關之問題聯繫。
所有個體將經歷最少10週開放標記治療滴定及最佳化週期，即使提前達成最佳化給藥方案。應盡一切努力在前8週內滴定至最佳有效及可耐受的給藥方案，且在進入穩定劑量週期之前維持不變劑量之JZP-258持續至少2週。在前10週內不建立有效及可耐受的給藥方案的任何個體可在醫學監測者批准之情況下經歷至多額外4週之滴定/調節。在14週之後不能獲得有效及可耐受的給藥方案的個體將退出研究。
已達至最佳化給藥方案且已完成開放標記治療滴定及最佳化週期之個體接著將進入2週穩定劑量週期且在整個穩定劑量週期中保持該給藥方案。
穩定劑量週期 (2 週 ) ( 「 SDP 」 )
在此2週週期期間，個體將保持穩定的JZP-258劑量不變。在完成穩定劑量週期之後，將評定個體之隨機分組合格性。
雙盲隨機 退出期 (2 週 ) ( 「 DBRW 」 )
在穩定劑量週期結束時符合隨機分組標準之個體將進行1:1隨機分組以在2週雙盲隨機退出期期間接受以下2種治療中之1種。 ● JZP-258：活性JZP-258將以穩定劑量及方案作為雙盲治療繼續2週 ● 安慰劑：安慰劑將以等效於JZP-258劑量及方案之體積及方案作為雙盲治療起始2週
隨機分組將藉由個體在基線處對興奮劑及/或Xyrem之使用根據以下基線藥物組進行分級：1)僅服用Xyrem之個體；2)服用Xyrem及額外興奮劑或警覺劑之個體；3)目前未服用Xyrem但服用興奮劑或警覺劑之個體；或4)目前未服用Xyrem或興奮劑或警覺劑之個體。
基於登記，當大致60%之112名規劃的隨機個體已完成或自雙盲隨機退出期提前終止時，可進行視情況選用之期間分析(interim analysis；IA)。若滿足預定義功效終止規則，則根據資料監測委員會(Data Monitoring Committee；DMC)通信，可以停止對安慰劑治療之登記及隨機分組。尚未進行隨機分組之所有個體接著將在雙盲隨機退出期期間接受開放標記JZP-258。已經進入雙盲隨機退出期之所有個體將按規劃完成該週期。
開放標記安全性延長期 (24 週 ) ( 「 OLE 」 )
完成雙盲隨機退出期之個體將進入24週開放標記安全性延長期。個體將以不高於其在穩定劑量週期結束時所接受之劑量的劑量開始開放標記安全性延長期。將由研究人員酌情處理允許較低起始劑量。若需要進一步滴定，則其將在此週期期間以每週≤1.5公克/夜之速率進行，不超出9公克/夜之最大總劑量。在IA之後停止對安慰劑之隨機分組的情形下，個體將在開放標記安全性延長期期間繼續服用有效及可耐受的劑量。
安全性隨訪期 (2 週 )
安全性隨訪問診將在開放標記安全性延長期(研究完成)之後2週進行。
藥物動力學研究 ( 開放標記治療滴定及最佳化週期或開放標記安全性延長期中的 1 個 夜晚 )
至多30名個體之亞群將在開放標記治療滴定及最佳化週期或開放標記安全性延長期期間選擇參與單次隔夜PK評估。PK評估夜可在2個週期中之1個期間，但較佳在所計劃的臨床內問診中之1個問診期間的任何夜晚進行。以每夜一次或兩次給藥方案給藥JZP-258之個體可能有資格參與。
選擇參與之個體將在與在家一般遵循之彼等類似的條件下服用其目前指配之劑量。個體將在其正常臨睡前服用第一夜間劑量。若個體在PK研究期間進食，則必須將用餐、零食及劑量之時序記錄於源文件及電子病例報導表(eCRF)中。
治療起始及滴定
在開放標記治療滴定及最佳化週期期間，個體將基於研究進入時之治療狀況自Xyrem轉變為JZP-258，或起始用JZP-258進行之治療： 1.在研究進入時服用穩定劑量之Xyrem的個體將自Xyrem轉換為JZP-258之相同給藥方案。接著可調節JZP-258之給藥方案直至建立最佳有效及可耐受的給藥方案。
在研究進入時不服用Xyrem之個體將由研究人員酌情處理以每夜一次或每夜兩次給藥方案起始JZP-258。可調節JZP-258之給藥方案直至建立最佳有效及可耐受的給藥方案。
JZP-258劑量滴定及最佳化之目的係最大化功效(減少IH症狀，例如，EDS、睡眠慣性及長睡眠持續時間)，同時確保足夠夜間睡眠且使與安全性及耐受性相關之風險降至最低。醫學監測者應與任何與給藥及滴定有關之問題聯繫。
開始每夜一次給藥方案之個體
由研究人員酌情處理，報導由於顯著睡眠慣性或長睡眠時間(＞11小時/24小時)而難以喚醒之個體可能考慮每夜一次給藥方案。對於以每夜一次給藥方案起始給藥JZP-258之個體，起始劑量不應超出3 g，最大單次劑量不應超出6 g，且最大夜間劑量不應超出9 g。滴定應以每週≤1.5公克/夜之速率進行，其中在容許時每隔數天增加增量。應在臨睡前服用劑量。若個體在服用單次夜間劑量時產生治療相關之睡眠不足，則可在初始睡眠時段之後服用劑量。
以每夜一次給藥方案起始JZP-258之個體可轉換為每夜兩次給藥方案，以最佳化功效及耐受性或確保足夠睡眠持續時間。當轉換為每夜兩次給藥方案時，總夜間劑量應為相同的或比目前劑量高不超過1.5 g。將在臨睡前或在初始睡眠時段之後投與第一劑量，且應在2.5至4小時後投與第二劑量。滴定應根據最佳功效及耐受性之需要以每週≤1.5公克/夜之速率進行；可在容許時遞增地進行劑量之增加。總夜間劑量不應超出9公克/夜。最大單次劑量不應超出6公克/夜。對於耐受性，可視需要在任何時間減少劑量。
開始每夜兩次給藥方案之個體
由研究人員酌情處理，報導中斷的夜間睡眠或難以維持睡眠之個體可能考慮每夜兩次給藥方案。
對於以每夜兩次給藥方案起始JZP-258之個體，起始劑量不應超出劃分成2次劑量(各自2.25 g)之4.5公克/夜。將在臨睡前或在初始睡眠時段之後投與第一劑量；應在2.5至4小時後投與第二劑量。滴定應根據最佳功效及耐受性之需要以每週≤1.5公克/夜之速率進行；可在容許時遞增地進行劑量之增加。最大單次劑量不應超出6 g，且總夜間劑量不應超出9 g。對於耐受性，可視需要在任何時間減少劑量。若個體未達成足夠睡眠持續時間，則可在初始睡眠時段之後服用第一劑量。
若以每夜兩次給藥方案起始JZP-258之個體不能喚醒以服用第二劑量或在早晨難以自睡眠喚醒，則該等個體可轉換為每夜一次。當轉換為每夜一次給藥方案時，以每夜兩次給藥方案服用之相同第一劑量可為起始劑量。滴定應接著以每週≤1.5公克/夜之速率進行。最大每夜一次劑量可不超出6 g。
儘管大部分個體應能夠達成有效及可耐受的劑量，同時在每夜兩次給藥方案之情況下維持足夠睡眠持續時間，但在一些情況下可能存在仍無法維持足夠睡眠持續時間之個體。在此等情況下，個體可將其夜間劑量劃分成3次投與以確保足夠睡眠持續時間。在此等情況下，相同給藥時間間隔(2.5至4小時)、滴定時程(每週＜1.5公克/夜)及總夜間劑量(9 g)保持可適用(參見表1)。表 1 JZP-258 給藥建議
給藥方案 起始夜間劑量 d 滴定增量a 最大夜間劑量 b
每夜一次 ≤3 g 每週≤ 1.5公克/夜 6 g
每夜兩次 ≤4.5 g (經劃分) 每週≤1.5公克/夜 9 g
每夜三次c (僅滴定，並非起始劑量) 不適用 每週≤1.5公克/夜 9 g
注意：JZP-258劑量滴定及最佳化之目的係最大化功效(減少IH症狀，例如，EDS、睡眠慣性及睡眠持續時間)，同時確保足夠夜間睡眠且使與安全性及耐受性相關之風險降至最低。 a可在容許時每隔數天遞增地進行≤1.5公克/夜之劑量的每週增加。 b最大單次劑量不應超出6 g且最大夜間劑量在每夜兩次或三次給藥時不應超出9 g c若需要最佳化功效、耐受性或睡眠持續時間，則參與者可在以每夜兩次起始(在方案中未規定時序)後將給藥調節為每夜三次。 EDS=過度日間嗜睡；IH=原發性嗜睡症。 d對於研究進入時不服用羥丁酸鈉之參與者
將指示個體在臥床上時服用各劑量且在各劑量後保持臥床。將亦指示個體完成每日給藥日記。對於所有給藥方案，研究人員應警告個體操作危險機械，包括汽車或飛機，直至個體合理地確定研究藥物不會對其產生不利影響(例如，判斷力、思維或運動技能受損)為止。研究允許在不考慮食物之情況下進行給藥。
結果
總共154名患有原發性嗜睡症之患者參與研究，且將115名患者隨機分組(56名患者在JZP-258治療組中，59名患者在安慰劑治療組中)。研究中之患者之人口統計資料及基線特徵描繪於表 2 中。在基線處，1.3%患者僅服用Xyrem，2.6%患者服用Xyrem及額外興奮劑或警覺劑，53%患者目前未服用Xyrem但正服用興奮劑或警覺劑，且43%未經治療。允許CNS興奮劑進入，且大致57%患者在整個穩定劑量及雙盲週期中繼續服用穩定劑量之興奮劑。研究中之患者之基線疾病特徵描繪於表 3 中。特徵在隨機治療組之間良好平衡且與安全性分析集(Safety Analysis Set)一致。表 2 人口統計資料及基線特性
   安全性分析集N=154
年齡( 歲)   
平均值(SD) 40.3 (13.73)
中值(最小值，最大值) 39.0 (19, 75)
     
性別，n (%)   
男性 49 (31.8)
女性 105 (68.2)
     
地區，n (%)   
北美洲 104 (67.5)
歐洲 50 (32.5)
     
研究進入時之基線藥物組 ，n (%)   
Xyrem 2 (1.3)
Xyrem +興奮劑或警覺劑 4 (2.6)
僅興奮劑或警覺劑 82 (53.2)
未經治療 66 (42.9)
表 3 基線疾病特徵
   安全性分析集N=154
基線ESS   
平均值(SD) 16.1 (3.59)
中值(最小值，最大值) 16.5 (0, 23)
     
基線IHSS   
平均值(SD) 32.1 (7.97)
中值(最小值，最大值) 33  (5, 48)
     
基線CGIs   
正常，根本沒有生病 0
邊緣性生病 1 (0.6)
輕度生病 4 (2.6)
中度生病 55 (35.7)
顯著生病 63 (40.9)
重度生病 30 (19.5)
最極端生病 1 (0.6)
JZP-258之安全性概況與羥丁酸鹽之安全性概況一致。
來自每夜一次或每夜兩次投與JZP-258之穩定劑量組的患者之藥物動力學參數展示於下表 4 中。
表 4    JZP-258 在 穩定劑量組中之 PK 參數
穩定劑量組 中值劑量公克/ 夜( 最小值 ， 最大值) 中值Cmax µg/mL ( 最小值 ， 最大值) 中值AUC0-t last µg/mL•h ( 最小值 ， 最大值)
每夜一次 4.0 (3, 6) 85.9 (39.7, 110) 229.5 (79.5, 421.8)
每夜兩次 7.5 (5.3, 9) 126 (57.1, 189) 479.3 (190.2, 1033)
在DBRWP結束時，23%患者採取範圍介於3 g至6 g之每夜一次劑量，且77%患者採取範圍介於4.5 g至9 g總夜間劑量之每夜兩次給藥。對於多次給藥方案，相等地或不等地劃分劑量，在臨睡前投與之第一劑量且間隔2.5至4 h投與後續劑量。
艾普沃斯嗜睡量表(ESS)評分之主要終點係藉由在JZP-258及安慰劑治療組中自穩定劑量週期結束至雙盲隨機退出期結束的ESS評分之變化來評定且呈現於表 5 中。在藉由在mITT群體中進行隨機治療之研究之平均ESS描繪於圖 1 中。
在JZP-258治療之情況下，患者在隨機分組之前的開放標記滴定期期間展示ESS評分之實質性改善(圖 1 )。
在試驗之隨機退出部分期間，對於主要終點ESS評分，投與JZP-258之患者展示臨床上有意義之功效維持。在所有給藥方案中，與隨機分組為JZP-258之患者相比，隨機分組為安慰劑之患者的ESS在統計學上顯著惡化(p值＜0.0001)。
在開放標記安全性延長期期間，在已隨機分組為JZP-258且在開放標記安全性延長期期間繼續JZP-258治療之患者中觀測到功效維持(圖 1 )。另外，如圖 1 中所展示，當將來自研究之隨機退出部分的安慰劑治療之患者轉換為開放標記安全性延長期之JZP-258治療時，觀測到平均ESS之顯著及持續改善。表 5 ESS 之變化 (mITT 群體 )
主要功效終點之分析 JZP-258 N=56 安慰劑 N=59
穩定劑量週期結束(基線)      
平均值(SD) 6.3 (4.33) 5.8 (3.66)
中值(Q1，Q3) 6.5 (2.0, 9.5) 5.0 (3.0, 8.0)
最小值，最大值 0, 15 0, 17
        
雙盲隨機退出期結束      
平均值(SD) 7.0 (5.03) 13.3 (4.06)
中值(Q1，Q3) 7.0 (3.0, 10.0) 14.0 (11.0, 16.0)
最小值，最大值 0, 21 3, 21
        
SDP至DBRWP之變化      
平均值(SD) 0.7 (3.22) 7.4 (5.16)
中值(Q1，Q3) 0.0 (-0.5, 1.0) 8.0 (3.0, 11.0)
最小值，最大值 -6, 10 -4, 18
     
LS平均差(95% CI)* -6.51 (-7.99, -5.03)
p值 ＜ 0.0001
*基於ANCOVA模型，包括SDP ESS結束、基線藥物組及治療作為共變數；報導治療共變數之對應p值。LS平均值差估算JZP-258 - 安慰劑
藉由在雙盲隨機退出期結束時報導症狀惡化(最差、更差或非常差)的個體之比例來評定PGIc次要功效終點。
在試驗之隨機退出部分期間，投與JZP-258之患者在關鍵PGIc次要終點中展示臨床上有意義的功效維持。如圖 2 及表 6 中所展示，與隨機分組為JZP-258之患者相比，在隨機分組為安慰劑之患者中存在原發性嗜睡症總體之顯著惡化。在雙盲隨機退出期結束時，88.1%之隨機分組為安慰劑之患者報導惡化症狀，而僅21.4%之隨機分組為JZP-258之患者報導惡化症狀(p值＜0.0001)。表 6 在 DBRWP* 結束時之 PGIc
關鍵次要功效終點PGIc* 原發性嗜睡症總體之分析 安慰劑 (N = 59) XYWAV (N = 56)
具有至少1次調查之患者數目，n 59 56
最差、更差或非常差，n (%) 52 (88.1) 12 (21.4)
p值 ＜0.0001 無
PGIc為7分患者報導量表，藉由該量表患者在雙盲隨機退出期結束時對其症狀變化進行評級。反應範圍介於「非常好」至「非常差」。 *在DB RWP/提前終止問診結束時，患者對自從開放標記穩定劑量週期結束其病狀之變化進行評級。
關鍵IHSS次要功效終點係藉由在調整意向治療(mITT)群體中之JZP-258及安慰劑治療組中自穩定劑量週期結束至雙盲隨機退出期結束的總評分之變化來評定且呈現於表 7 中。在藉由在mITT群體中進行隨機治療之研究之平均IHSS描繪於圖 3 中。
在JZP-258治療之情況下，患者在隨機分組之前的開放標記滴定期期間展示平均IHSS之實質性改善(圖 3 )。
在試驗之隨機退出部分期間，對於原發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS)之關鍵次要終點，投與JZP-258之患者展示臨床上有意義的功效維持。與隨機分組為JZP-258之患者相比，隨機分組為安慰劑之患者的IHSS顯著惡化(p值＜0.0001)。表 7 IHSS 之變化 (mITT 群體 )
關鍵次要功效終點之分析 JZP-258 N=56 安慰劑 N=59
穩定劑量週期結束(基線)
平均值(SD) 15.5 (9.20) 15.2 (7.78)
中值(Q1,Q3) 14.0 (7.0, 22.0) 14.0 (10.0, 21.0)
最小值，最大值 1, 39 2, 37
雙盲隨機退出期結束
平均值(SD) 16.9 (8.09) 28.5 (8.96)
中值(Q1，Q3) 16.0 (11.0, 23.0) 29.0 (23.0, 34.0)
最小值，最大值 1, 34 8, 49
SDP至DBRWP之變化
平均值(SD) 1.5 (5.82) 13.3 (9.29)
中值(Q1，Q3) 0 (-2.0, 2.5) 14.0 (4.0, 19.0)
最小值，最大值 -8, 24 -2, 38
所估算中值差(95% CI)* -12.00 (-15.0, -8.0)
p值** ＜0.0001
*JZP-258 - 安慰劑之霍奇斯萊曼估算(Hodges-Lehman estimate) **基於等級之ANCOVA模型，包括SDP IHSS結束、基線藥物組及治療作為共變數；報導治療共變數之對應p值。
睡眠慣性之視覺類比量表(VAS)為在此研究中評估的次要終點且量測了自穩定劑量週期之最後一週至DBRWP之最後一週的平均每日VAS評分之變化。睡眠慣性隨著JZP-258治療而得到改善。在SDP之後隨機分組為安慰劑之患者經歷平均每日VAS評分(22.5)相對於隨機分組為JZP-258之彼等評分(2.3，p＜0.0001)的顯著增加(惡化)。
與安慰劑相比，XYWAV對其他次要及探索性終點(包括臨床整體變化印象(CGIc)、睡眠功能結果調查表(FOSQ)、睡眠慣性之視覺類比量表(VAS)、總睡眠時間(TST)及工作生產力及活動損害調查表：特定健康問題(WPAI：SHP))之影響進一步支持JZP-258之功效。
在此研究中，JZP-258治療係以每夜一次或兩次給藥方案起始，隨後在該方案內滴定至最佳有效及可耐受的劑量，滴定至其他方案或滴定至每夜三次投與。在穩定劑量週期時，約75%參與者進行JZP-258之每夜兩次給藥方案，且25%進行每夜一次給藥方案。mITT群體中穩定給藥方案的ESS評分之變化展示於表 8 中。mITT群體中患者之每夜一次亞群的PGIc展示於圖 4 (81.8% [安慰劑]對比於26.7% [JZP-258])中。相對於在每夜一次群組中繼續JZP-258之彼等參與者，IHSS評分在隨機分組為安慰劑之參與者中亦惡化(所估算中值差[95% CI] −9.00 [−16.0, −3.0])。研究展示歷經DBRWP的ESS之變化類似於採取每夜兩次方案之患者的變化。對於採取每夜一次及每夜兩次方案之患者，基線處之疾病負荷類似。對於採取每夜一次及每夜兩次方案之患者，歷經OLOTTP及SDP的ESS之變化類似(圖 5 )。另外，研究中之33名患者暴露於＞4.5 g之單次劑量。劑量＞4.5 g之中值(最小值，最大值)暴露持續時間為73天(1，276)。表 8 穩定給藥方案的 ESS 之變化之子群分析 (mITT)
每夜一次 N= 26 每夜兩次 N=88
   JZP-258 安慰劑 JZP-258 安慰劑
n 15 11 41 47
平均值(SD) 0.9 (2.22) 5.6 (3.07) 0.6 (3.54) 7.7 (5.45)
中值 1.0 5.0 0.0 8.0
Q1，Q3 0.0, 3.0 3.0, 9.0 -1.0, 1.0 4.0, 11.0
最小值，最大值 -4, 4 1, 10 -6, 10 -4, 18
結論
來自此研究之結果證實JZP-258用於治療IH之功效。滿足所有臨床終點。進入研究之患者具有原發性嗜睡症群體典型具有的過度日間嗜睡。在JZP-258治療之情況下，患者在隨機分組之前的開放標記滴定期期間展示實質性改善。在試驗之隨機退出部分期間，針對艾普沃斯嗜睡量表(ESS)評分之主要終點及患者整體變化印象(PGIc)評分之變化之關鍵次要終點以及原發性嗜睡症嚴重程度量表(IHSS)，隨機分組為JZP-258之患者展示臨床上有意義的功效維持。與JZP-258相比，投與安慰劑之患者的ESS (p值＜0.0001)、PGIc (p值＜0.0001)及IHSS (p值＜0.0001)顯著惡化。在患有IH之患者中未觀測到JZP-258之新安全性信號，且JZP-258之總體安全性概況與羥丁酸鈉(Xyrem)所報導之安全性概況一致。
圖 1 展示在實例1中描述之研究期間用JZP-258治療之患者及用安慰劑治療之患者的平均艾普沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale；ESS)評分之變化。
圖 2 展示在實例1中描述之研究中在雙盲隨機退出期結束時用JZP-258治療之患者及用安慰劑治療之患者的患者整體變化印象(Patient Global Impression of change；PGIc) (p值＜0.0001)。*用於比較關於治療之間的PGIc惡化之比例的p值係來自藉由基線藥物組分層之科克倫-曼特爾-亨賽爾(Cochran-Mantel-Haenszel；CMH)測試。
圖 3 展示在實例1中描述之研究期間用JZP-258治療之患者及用安慰劑治療之患者的平均原發性嗜睡症嚴重程度量表(Idiopathic Hypersomnia Severity Scale；IHSS)評分。
圖 4 展示在來自實例1中描述之研究的調整意向治療(modified intent-to-treat；mITT)群體中，在雙盲隨機退出期結束時每夜一次亞群(每夜一次用JZP-258治療之患者(n=15)及每夜一次用安慰劑治療之患者(n=11))的PGIc。
圖 5 展示在實例1中描述之研究期間，在穩定劑量階段期間每夜一次用JZP-258治療之患者及每夜兩次用JZP-258治療之患者(mITT群體)的平均ESS評分之變化。
Figure 110106000-A0101-11-0001-1

Claims (61)

  1. 一種治療有需要患者之原發性嗜睡症的方法，該方法包含： 向該患者投與治療有效量之羥丁酸混合鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(莫耳當量%)。
  3. 如請求項2之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約5%-40%羥丁酸鈉、約10%-40%羥丁酸鉀、約5%-30%羥丁酸鎂及約20%-80%羥丁酸鈣(莫耳當量%)。
  4. 如請求項3之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉、約23%羥丁酸鉀、約21%羥丁酸鎂及約48%羥丁酸鈣(莫耳當量%)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法包含： (a)向該患者投與初始日劑量之該羥丁酸混合鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之該羥丁酸混合鹽。
  6. 如請求項5之方法，其中該初始日劑量為約0.5 g至約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中該初始日劑量為約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含投與遞增劑量之該羥丁酸混合鹽。
  9. 如請求項8之方法，其中劑量每週增加約0.5 g至1.5 g。
  10. 如請求項5至9中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)為約1週至約10週。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中每天投與約0.25 g-10.0 g、2.0 g-10.0 g；約3.0 g-9.5 g，或約4.5 g及9.0 g之該羥丁酸混合鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中每天兩次投與該羥丁酸混合鹽。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中每天一次投與該羥丁酸混合鹽。
  14. 如請求項1至11中任一項之方法，其中每天三次投與該羥丁酸混合鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中每天投與約2.25 g之該羥丁酸混合鹽。
  16. 如請求項1至14中任一項之方法，其中每天投與約6 g之該羥丁酸混合鹽。
  17. 如請求項16之方法，其中每天兩次投與約3 g之該羥丁酸混合鹽。
  18. 如請求項1至14中任一項之方法，其中每天投與約7.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  19. 如請求項18之方法，其中每天兩次投與約3.75 g之該羥丁酸混合鹽。
  20. 如請求項1至14中任一項之方法，其中每天投與約9 g之該羥丁酸混合鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中每天兩次投與約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中混合鹽組合物為液體。
  23. 如請求項22之方法，其中該混合鹽在該液體中之濃度為350 mg/ml-650 mg/ml或約450 mg/ml-550 mg/ml。
  24. 如請求項23之方法，其中該混合鹽在該液體中之濃度為約0.5 g/mL。
  25. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該組合物為固體。
  26. 如請求項25之方法，其中該固體以包衣顆粒形式形成。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該羥丁酸混合鹽係在臨睡前投與。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該羥丁酸混合鹽係在臨睡前及在臨睡前投與後約2.5小時-4小時投與。
  29. 一種治療有需要患者之原發性嗜睡症的方法，該方法包含： 向該患者投與治療有效量之羥丁酸混合鹽，其中該羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉、約23%羥丁酸鉀、約21%羥丁酸鎂及約48%羥丁酸鈣(莫耳當量%)。
  30. 如請求項29之方法，其中該方法包含： (a)向該患者投與初始日劑量之該羥丁酸混合鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之該羥丁酸混合鹽。
  31. 如請求項30之方法，其中該初始日劑量為每天投與約0.5 g至約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  32. 如請求項31之方法，其中該初始日劑量為每天投與約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含投與遞增劑量之該羥丁酸混合鹽。
  34. 如請求項33之方法，其中劑量每週增加約0.5 g至1.5 g。
  35. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含投與遞減劑量之該羥丁酸混合鹽。
  36. 如請求項35之方法，其中劑量每週減少約0.5 g至9.0 g。
  37. 如請求項30至36中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天一次劑量轉換為一天兩次劑量之該羥丁酸混合鹽。
  38. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天三次劑量之該羥丁酸混合鹽。
  39. 如請求項30至36中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天一次劑量之該羥丁酸混合鹽。
  40. 如請求項30至36中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天三次劑量轉換為一天兩次劑量之該羥丁酸混合鹽。
  41. 如請求項30至40中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)為約1週至約14週。
  42. 如請求項29至41中任一項之方法，其中每天投與約0.25 g-10.0 g、2.0 g-10.0 g、約3.0 g-9.5 g，或約4.5 g及9.0 g之該羥丁酸混合鹽。
  43. 如請求項29至42中任一項之方法，其中每天兩次投與該羥丁酸混合鹽。
  44. 如請求項29至42中任一項之方法，其中每天一次投與該羥丁酸混合鹽。
  45. 如請求項29至42中任一項之方法，其中每天三次投與該羥丁酸混合鹽。
  46. 如請求項29至45中任一項之方法，其中每天投與約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  47. 如請求項46之方法，其中每天兩次投與約2.25 g之該羥丁酸混合鹽。
  48. 如請求項29至45中任一項之方法，其中每天投與約6 g之該羥丁酸混合鹽。
  49. 如請求項48之方法，其中每天兩次投與約3 g之該羥丁酸混合鹽。
  50. 如請求項29至45中任一項之方法，其中每天投與約7.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  51. 如請求項50之方法，其中每天兩次投與約3.75 g之該羥丁酸混合鹽。
  52. 如請求項29至45中任一項之方法，其中每天投與約9 g之該羥丁酸混合鹽。
  53. 如請求項52之方法，其中每天兩次投與約4.5 g之該羥丁酸混合鹽。
  54. 如請求項29至53中任一項之方法，其中混合鹽組合物為液體。
  55. 如請求項54之方法，其中該混合鹽在該液體中之濃度為350 mg/ml-650 mg/ml或約450 mg/ml-550 mg/ml。
  56. 如請求項55之方法，其中該混合鹽在該液體中之濃度為約0.5 g/mL。
  57. 如請求項29至53中任一項之方法，其中該混合鹽呈固體形式。
  58. 如請求項1至57中任一項之方法，其中該投與提供足夠的睡眠持續時間。
  59. 如請求項11或42之方法，其中每天一次投與約4.5 g-6.0 g之該羥丁酸混合鹽。
  60. 如請求項1至59中任一項之方法，其中該羥丁酸混合鹽係在不考慮食物之情況下投與。
  61. 如請求項1至59中任一項之方法，其中在該患者最後一次用餐後至少2小時向該患者投與該羥丁酸混合鹽組合物。
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