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EP1381368A2 - Imidazotriazinonhaltige zusammensetzungen zur nasalen applikation - Google Patents

Imidazotriazinonhaltige zusammensetzungen zur nasalen applikation

Info

Publication number
EP1381368A2
EP1381368A2 EP02732548A EP02732548A EP1381368A2 EP 1381368 A2 EP1381368 A2 EP 1381368A2 EP 02732548 A EP02732548 A EP 02732548A EP 02732548 A EP02732548 A EP 02732548A EP 1381368 A2 EP1381368 A2 EP 1381368A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrochloride
alkyl
composition according
optionally
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02732548A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Serno
Andreas Ohm
Wolfgang Barth
Richard-Josef Bauer
Hans-Martin Siefert
Dieter Zimmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1381368A2 publication Critical patent/EP1381368A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to imidiazotriazinone-containing compositions for nasal application which, in addition to the imidazotriazinon, contain a small amount of
  • Cyclic guanosine-3 ⁇ 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors have a known spectrum of action (cf. e.g. EP-A-0 463 756, WO 99/24433).
  • the imidazotriazinones encompassed by the present invention are described in WO 99/24433 as such cGMP PDE inhibitors.
  • the biochemical foundations of the process of penile erection were clarified a few years ago and it was described on the basis that cGMP-PDE inhibitors, in particular PDE5 inhibitors, are suitable for the treatment of male erectile dysfunction (cf. Rajfer et al., New England J. Med. 326
  • WO 94/28902 then described the use of certain cGMP-PDE inhibitors for the treatment of male erectile dysfunction, one of which (sildenafil citrate, Viagra ® ) has now been approved as an orally administrable medication for this indication.
  • cGMP-PDE inhibitors for the treatment of male erectile dysfunction, one of which (sildenafil citrate, Viagra ® ) has now been approved as an orally administrable medication for this indication.
  • one disadvantage of oral administration is that it is delayed
  • first-pass effects or food effects can impair the effectiveness of the orally administered drug.
  • EP-A-0 967 214 the nasal application of a more water-soluble salt of Sildenafil, namely of sildenafil mesylate, and the achievable faster active ingredient flooding in the bloodstream with a smaller required amount of active ingredient compared to the oral route are described.
  • WO 99/15177 describes liquid-crystalline nicotine preparations to which a local anesthetic is added in order to avoid adverse effects of the nicotine, which are caused by its local irritant effect.
  • the local anesthetic works by blocking peripheral pain receptors.
  • cGMP PDE inhibitors do not, or only to a small extent, produce such a local irritant effect when administered nasally.
  • GB-A-2 315 673 has proposed the intranasal application of local anesthetics such as lidocaine in addition to a 5-HTID agonist for the treatment of migraines.
  • local anesthetics such as lidocaine
  • this proposal is based on the vasodilating effect of local anesthetics, which leads to an accelerated absorption of the 5-HT1D agonist and thus to a faster onset of action.
  • composition which comprises at least one imidiazotriazinon and at least one local anesthetic, the local anesthetic not being benzyl alcohol.
  • the cGMP PDE inhibitor contained in the compositions is a compound of the formula (I) in which
  • R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 represents straight-chain alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent a straight-chain or branched alkyl chain with up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted up to twice the same or different by hydroxy or methoxy,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom represent a piperidinyl, morpholinyl,
  • R 7 is hydrogen, formyl, straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally one to two times, identical or different by hydroxy, carboxyl straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, or is C 3-8 cycloalkyl,
  • R 3 and R 4 formed together with the nitrogen atom, optionally one to two times, the same or different, optionally also geminal, by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms are substituted,
  • R ⁇ and R ⁇ and formed together with the nitrogen atom are optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally mono- or disubstituted, identically or differently, by hydroxyl, carboxyl,
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • compositions which, as cGMP PDE inhibitor, 2- ⁇ 2-ethoxy-5 - [(4-ethylpiperazin-l-yl) sulfonyl] phenyl ⁇ -5-methyl-7-propylimidazo [5, lf] [l , 2,4] triazin-4 (3H) -one (vardenafil), or their pharmaceutically acceptable salts, isomers and or hydrates such as the corresponding hydrochloride, hydrochloride trihydrate, citrate or mesylate.
  • the compounds of formula (I) can be prepared, for example, as described in WO 99/24433.
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is bonded via a carbonyl group. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy isopentoxy, hexoxy, isohexoxy.
  • alkoxy and alkyloxy are used synonymously.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl radicals called: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples include: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, morpholol, imidazolyl, imaz. Thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl,
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or
  • Be sulfonic acids are particularly preferred. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid as well as sugar acids such as glucuronic acid or lactobionic acid.
  • hydrochloric acid Hydrobromic acid
  • sulfuric acid sulfuric acid
  • phosphoric acid methanesulfonic acid
  • methanesulfonic acid ethanesulfonic acid
  • p-toluenesulfonic acid benzenesulfonic acid
  • benzenesulfonic acid naphthalenedisulfonic acid
  • acetic acid
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine ,
  • the compounds of formula (I) can exist in isomeric forms. According to the present invention, these include stereoisomeric forms that are either like image and mirror image (enantiomers) or that are not like image and mirror image
  • Diastereomers behave to understand.
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by racemate resolution or chromatographic separation.
  • Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • the compounds of the formula (I) can also be in the form of hydrates, both hydrates of the free compounds and hydrates of their salts being included according to the present invention.
  • An example of a hydrate of a salt is
  • compositions according to the invention to be administered nasally are preferably only amounts of 0.001 mg / kg to 0.5 mg / kg of cGMP
  • the local anesthetics which can be used according to the invention are known per se and are listed, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, pp. 1048-1056. Local anesthetics are compounds that reversibly affect the excitability of sensory nerve endings or the neuronal conductivity for pain or other sensory
  • Preferred local anesthetics according to the present invention are compounds of the formula (II)
  • R 1 is H, NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), O-C ⁇ -6 - alkyl or CH 2 OPh;
  • R stands for OC 1-6 alkyl, which may be a radical from the group consisting of NH (C ⁇ -6 - alkyl), N (C 1-6 -A_kyl) or a saturated 5- or six-membered heterocycle, which is at least one Contains nitrogen atom and is bound via this and optionally one or two further hetero- atoms from the group consisting of N, O, S, and optionally carries one to three further -6 alkyl C ⁇ , may comprise, or
  • Het stands for (CH 2 ) 1-6 -Het, where Het stands for a saturated 5-membered or six-membered heterocycle which contains at least one nitrogen atom and is bonded thereto and optionally one or two further heteroatoms from the group consisting of N, O , S, and optionally carries one to three further C 1-6 alkyl radicals;
  • R 3 represents H, halogen or OC 1-6 alkyl
  • R 1 represents H or OH
  • R 2 represents C 1-6 alkyl-N (C 1-6 alkyl) 2 , where the bridging alkyl chain can optionally carry one or more C 1-6 alkyl radicals, or represents a saturated 5 or 6-membered heterocycle, which contains at least one nitrogen atom and optionally carries one or two further heteroatoms from the group consisting of N, O, S and optionally one to three further C 1-6 alkyl radicals,
  • R J is C 1-6 alkyl, halogen or COOC 1-6 alkyl; n represents 1 or 2;
  • R 1 represents H, NH 2 , NH-nC 4 H 9 , OnC 3 H 7 , OnC 4 H 9 or CH 2 OPh;
  • O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 or a radical from the group consisting out
  • R 3 represents H, CI, OnC 3 H 7 or OnC 4 H 9 ; or compounds of the formula (III)
  • R 1 represents H or OH
  • R 2 for CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 , CHCH 3 NH-nC 3 H 7 , CH 2 NH-nC 4 H 9 or a radical from the group consisting of
  • R J is CH 3 , CI or COOCH 3 ;
  • n 1 or 2;
  • the following can particularly preferably be used as local anesthetics: benzocaine, butambene, piperocaine, piperocaine hydrochloride, procaine,
  • These compounds are commercially available or can be prepared in a manner known to the person skilled in the art, for example as described in JL McGuire (ed.), Pharmaceuticals, Volume 2, Wiley-VCH 2000, p. 539 ff.
  • benzocaine, lidocaine, tetracaine, benoxinate, polidocanol or their pharmaceutically acceptable salts can preferably be used as local anesthetics.
  • Lidocaine hydrochloride or lidocaine methanesulfonate are particularly preferred according to the invention.
  • the benzyl alcohol sometimes referred to as the local anesthetic is not covered by the subject matter of the present invention, since it has not proven to be suitable for overcoming the disadvantages described above and additionally led to local irritation on the nasal mucosa.
  • compositions according to the invention contain the local anesthetic (s) in a lower concentration than the standard amount of commercially available topical preparations for surface anesthesia, namely in a concentration of less than 4% (m / v), preferably less than 3% (m / v), where% (m / v) stands for% mass / volume, ie 3% (m / v) means, for example, 3 g of substance in 100 ml of solution.
  • lidocaine is contained in the compositions according to the invention in a concentration of less than 4% (m / v), preferably from 0.5 to 3.0% (m / v), which when administered
  • volume of 100 ul corresponds to a single dose of less than 4 mg, preferably 0.5-3 mg. This is below the concentration of lidocaine in the commercial product Xylocaine ® 4%, which contains 200 mg lidocaine per 5 ml volume for surface anesthesia in the ear, nose and throat area (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf).
  • oxybuprocaine (benoxinate) in the compositions according to the invention is in a concentration of less than 1%. (m / v) (corresponding to a single dose of 0.5 mg / 50 ⁇ l), preferably 0.1-0.8% (m / v).
  • tetracaine is contained in the compositions according to the invention in a concentration of less than 0.5 mg per single dose, preferably to less than 0.25 mg per single dose.
  • up to 20 mg of tetracin is recommended for nasal mucosal anesthesia (Reynolds 1990, cited in: Drugdex Drag Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
  • compositions according to the invention can be formulated as a solution, suspension, emulsion or powder for atomization in order to be sprayed into the nose, sucked in, dripped or applied to the nasal mucous wall. Wording in
  • a solution, suspension for example a nanoparticle suspension, or emulsion
  • a drip preparation for example from a nasal dropper bottle or a pipette, pump spray or compressed gas pack (for example an aerosol or an atomizing device), which can be calibrated so that the delivery of a specified amount of the active ingredient (s) is possible.
  • Powder preparations can, for example, be sprayed into the nose from a capsule provided with small holes with the aid of an air flow generated, for example, by a rubber ball. All forms of preparation can represent multi-dose containers or divided single-dose containers.
  • Nanoparticle suspensions can be obtained by grinding powdered constituents of the compositions according to the invention or by finely divided precipitation from solutions of constituents of the formulations according to the invention and generally have improved solubility properties.
  • compositions according to the invention When formulated in liquid form, the compositions according to the invention contain solvents and, if appropriate, one or more auxiliaries such as, for example, buffers or substances for adjusting the pH, substances which increase viscosity, preservatives, surfactants, solubilizers, isotonizing agents, antioxidants and / or flavorings.
  • auxiliaries such as, for example, buffers or substances for adjusting the pH, substances which increase viscosity, preservatives, surfactants, solubilizers, isotonizing agents, antioxidants and / or flavorings.
  • water, glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol or medium-strength triglycerides can be used as solvents.
  • liquid formulations of the invention are preferred.
  • this can be done by adding lactic acid (lactate), acetate, phosphate or citrate buffers or by adding methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, lactobionic acid, nitric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide , Sodium carbonate or trometamol can be achieved.
  • Viscosity-increasing auxiliaries are, for example, polymers such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
  • concentration of viscosity-increasing auxiliaries in the compositions according to the invention can depend on the substance used and the desired viscosity of the compositions according to the invention
  • compositions according to the invention can contain one or more preservatives such as, for example, benzalkonium chloride, sorbic acid or its salts or benzoic acid or its salts, parabens such as methylparaben or propylparaben, chlorobutanol or thiomersal.
  • preservatives such as, for example, benzalkonium chloride, sorbic acid or its salts or benzoic acid or its salts, parabens such as methylparaben or propylparaben, chlorobutanol or thiomersal.
  • Preservatives in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application. Typically, a preservative, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration of up to 2% (m / v).
  • the compositions according to the invention can also contain one or more surfactants and or solubilizers in order to increase the solubility of the cGMP PDE inhibitor used, if necessary.
  • polysorbates polyethyleneglycol, polyoxyethylene derivatives of fatty acid half esters of sorbitol anhydrides such as, for example, Tweeen 80, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene 50 stearate, bile salts, octoxynol, polyoxyethylated castor oil, polyoxystearate, poloxamers, phospholipids, phospholipids, phospholipids , Vaniline, urea, nicotinamide, cyclodextrins or cyclodextrin ethers can be used.
  • nonionic, anionic or cationic additives of the above category can be used.
  • concentration of the surfactants and / or solubilizers in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application.
  • a surfactant and / or solubilizer, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention can also contain one or more isotonizing agents.
  • Mannitol or glucose can be used for this.
  • concentration of isotonization rankings in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application.
  • an isotonizing agent, if used, is present in the compositions of the invention at a concentration of from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • the compositions according to the invention can also contain one or more antioxidants.
  • antioxidants sodium metabisulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and salts thereof, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, metal chelators such as ethylenediaminetetraacetic acid, butylated hydroxyanisole, propyl gallate, ascorbyl palmitate or tocopherol can be used for this purpose.
  • the concentration of the antioxidants in the compositions according to the invention can be chosen depending on the substance used and the desired application. An antioxidant, if used, is typically present in the compositions according to the invention in a concentration of 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention can also contain one or more flavorings.
  • flavorings for example saccharin sodium, aspartame, acesulfame
  • Potassium or menthol can be used for this.
  • concentration of the flavors in the compositions according to the invention can be chosen depending on the substance used and the desired application.
  • a flavoring, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention are administered in the form of pressurized gas packs
  • these pressurized gas packs also contain propellant gases such as, for example, propane, butane, nitrogen or nitrous oxide.
  • propellant gases such as, for example, propane, butane, nitrogen or nitrous oxide.
  • compositions according to the invention in powder form also contain carriers such as, for example, glucose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose or lactose.
  • compositions according to the invention in powder form can furthermore contain substances for prolonging the contact time with the nasal mucosa, for example polymers such as carbomer, chitosan or cellulose ether.
  • concentration of these auxiliaries in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application.
  • such an adjuvant, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention can also contain moisturizers in order to prevent or reduce drying out of the mucosal membrane and thus to avoid irritation thereof.
  • moisturizers for example, according to the present invention, sorbitol, propylene glycol or glycerin can be used for this.
  • concentration of the wetting agents in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application. Typically, a wetting agent, if used, is present in the compositions of the invention at a concentration of from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • Soluble formulations can be prepared in a simple manner by dissolving the ingredients in the chosen solvent, then filtering the solution, filling it in the containers provided under aseptic conditions and, if necessary, heat sterilizing it.
  • the cGMP PDE inhibitor can be used in the form of the salt selected for the formulation.
  • the free base can be added to the above solution together with a corresponding acid, so that the corresponding salt only forms in the solution.
  • the subsequent further processing is carried out analogously to the procedure described above.
  • the cGMP PDE inhibitor vardenafil can be added to the above solution in the form of its hydrochloride trihydrate or as a free base together with hydrochloric acid.
  • compositions according to the invention may be advantageous to formulate as a powder.
  • Purified water means purified water in the sense of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), which is known to the person skilled in the art. It is demineralized water of standardized quality. example 1
  • Comparative example 1 A solution was prepared analogously to Example 1, but with the benoxinate
  • 100 ⁇ l of this solution were filled together with an excess of 20% into the product container of a single-dose nasal spray applicator and heat sterilized at a temperature of more than 121 ° C. for 15 minutes.
  • the product container was then installed in a single dose nasal spray applicator. After actuating the applicator, 100 ⁇ l solution (which is 2 mg of the cGMP PDE- Inhibitors corresponds) as an aerosol.
  • Methanesulfonic acid 1 0.902 - 1,000 g
  • the ingredients are dissolved in water, filtered, filled with 120 ⁇ l each in plastic tubes and heat sterilized. 100 ⁇ l of solution corresponding to a single dose of 2 mg of the cGMP PDE inhibitor used can be removed per tube and administered nasally.
  • 100 ⁇ l of this solution were filled together with an excess of 25% in single dose nasal spray applicators, sealed and heat sterilized at a temperature of 121 ° C. for 15 minutes. After actuating the applicator, 100 ⁇ l solution (corresponding to 1 mg vardenafil) are dispensed as an aerosol.
  • Methanesulfonic acid 0.492-0.590 g purified water 96.428-96.33 g
  • the solution was filtered through a 0.2 ⁇ m filter and, together with an excess of 30%, filled into 50 ⁇ l in single-dose nasal spray applicators, sealed and heat-sterilized at a temperature of 121 ° C. for 15 minutes. After actuating the applicator, 50 ⁇ l solution (corresponding to 1 mg vardenafil) is dispensed as an aerosol.
  • 50 ⁇ l solution corresponding to 1 mg vardenafil
  • Test 1 Comparative pharmacokinetics in dogs
  • AUC norm AUC divided by the dose applied (mg per kg body weight)
  • Cmax, norm maximum active substance concentration in the plasma divided by the administered

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidiazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation, welche neben dem cGMP PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums enthalten.

Description

Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidiazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation, welche neben dem Imidazotriazinon eine geringe Menge eines
Lokalanästhetikums enthalten.
Cyclisches Guanosin-3\5'-monophosphat-Phosphodiesterase-lntabitoren, abgekürzt cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z.B. EP-A-0 463 756, WO 99/24433). Die von der vorliegenden Erfindung umfassten Imidazotriazinone sind in der WO 99/24433 als derartige cGMP PDE-Mtibitoren beschrieben. Unter anderem wurden vor wenigen Jahren die biochemischen Grundlagen des Prozesses der penilen Erektion aufgeklärt und darauf basierend beschrieben, dass cGMP-PDE- Inhibitoren, insbesondere PDE5-Inhibitoren, zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion geeignet sind (vgl. Rajfer et al., New England J. Med. 326
(1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150). In WO 94/28902 wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP-PDE-Inhibitoren zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion beschrieben, von denen einer (Sildenafil- Citrat, Viagra®) mittlerweile als oral applizierbares Medikament für diese Indikation zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation besteht allerdings im verzögerten
Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indikation zu Lasten der vom Patienten erwünschten Spontaneität geht. Zudem können First-Pass-Effekte oder Food-Effekte die Effektivität des oral applizierten Medikaments beeinträchtigen.
Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vorschlägen, cGMP-PDE-Inhibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der
EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringeren erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.
Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu
Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen Vasodilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine nasale Applikation von PDE 5-Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße der Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm empfundenen Zustand in der Nase, wie Jucken oder Brennen, zum Tränen der
Augen, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands und/oder zu einer nasalen Verstopfung, wenngleich aber zu keiner toxikologisch feststellbaren lokalen Irritation. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene unangenehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands beziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.
In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorption des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unangenehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.
Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der US-
4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus- Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus- Infektion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl- alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199 als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung heraus, dass Benzylalkohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.
In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben, denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren.
Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine derartige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.
In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie Lidocain zusätzlich zu einem 5-HTlD-Agonisten zur Behandlung von Migräne vorgeschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D- Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.
Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigenschaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nachteile durch die Anwesenheit eines Lokalanästhetikums aufgrund dessen vasodilato- rischer Wirkung noch verstärkt würden.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Imidiazotriazinonhaltige Zu- sammensetzung zur nasalen Applikation zu finden, deren Verwendung nicht mit Nachteilen wie einem als unangenehm empfundenen Nasenzustand, Tränen der Augen, einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen Verstopfung verbunden ist.
Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche mindestens ein Imidiazotriazinon und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst, wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen
Nachteile den Imidiazotriazinonhaltigen Zusammensetzungen nur eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür erforderlichen Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter denen, welche für eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der lokalen Taubheit, wie es nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispielsweise ein Lokalanästhetikum eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt der Zusatz von Lokalanästhetika zu nasalen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen cGMP PDE-Inhibitoren überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie es aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit zu erwartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors in der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der in den Zusammensetzungen enthaltene cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I) in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-,
Thiomo holinylring oder einen Rest der Formel
-N /~Λ N-R
V_V
bilden,
woπn R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alk- oxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschie- den durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R^ und R^ aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon. Erfmdungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP PDE-Inhibitor 2-{2-Ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7- propylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on (Vardenafil), oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere und oder Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder Mesylat, enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der WO 99/24433 beschrieben hergestellt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl genannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcar- bonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pen- toxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyl- oxy" werden synonym verwendet.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
-C— OAlkyl O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden
Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl,
Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Die vorstehenden Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vor- liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder
Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Di- cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in isomeren Formen vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild
(Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantio- meren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) auch als Hydrate vorliegen, wobei gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als auch Hydrate von deren Salzen umfasst sind. Ein Beispiel für ein Hydrat eines Salzes ist
Vardenafil-Hydrochlorid-Trihydrat.
Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE- Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen- Setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP
PDE-Inhibitor notwendig. Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt. Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische
Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter Schädigungen inhibieren (vgl. J.L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f. f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f.f.). Als Lokalan- ästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe verstanden werden, die im Index Nominum 2000, International Drag Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie „local anesthetic" verzeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird hier ausdrücklich Bezug genommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen der Formel (II)
woπn
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-Cι-6- Alkyl oder CH2OPh steht;
R für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(Cι-6- Alkyl), N(C1-6-A_kyl) oder einem gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero- atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cι-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5 -oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
RJ für C1-6- Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht; n für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polidocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (II),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2. O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, CI, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht; oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
RJ für CH3, CI oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt werden: Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain,
Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid,
Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydrochlorid,Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain- Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polidocanol. Diese Verbindungen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann bekanntem Weg hergestellt werden, beispielsweise wie in J.L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 f.f. beschrieben.
Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydrochlorid beziehungsweise Lidocain-Methansulfonat.
Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um- fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut führte.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokalanästhetika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher topischer Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise weniger als 3 % (m/v), wobei % (m/v) für % Masse/Volumen steht, d.h. 3 % (m/v) bedeutet beispielsweise 3 g Substanz in 100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise von 0,5 bis 3,0 % (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten
Volumen von 100 μl einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt Xylocain® 4 %, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Nasen-Ohrenbereich 200 mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1 % (m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 μl), vorzugsweise von 0,1-0,8 % (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht empfohlen (Fachinfoservice Novesine® Wander 1%, 1998, zitiert in: Drugdex Drag Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger als 0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhautanästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in: Drugdex Drag Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt, ge- tropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in
Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche oder einer Pipette, Pumpsprüh- oder Druckgaspackung (beispielsweise einem Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.
Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose- und Monopowdersystem oder das Becton-Dickinson-Accuspray®-System. Ferner geeignet sind auch Glas- oder Kunst- stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen. Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermählen pulverförmiger Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Foπnulierung in flüssiger Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie beispielsweise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierangsmittel, Anti- oxidantien und/oder Geschmacksstoffe.
Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen auf einen pH- Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis 8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch Zusatz von Milchsäure- (Laktat-), Acetat-, Phosphat- oder Citratpuffern beziehungs- weise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfon- säure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.
Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätserhöhen- den Hilfsstoffen in den erfmdungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängig- keit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gewählt werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des
Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Tenside und oder Solubilisatoren enthalten, um gegebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen. Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Pofyethylen- glykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitolanhydriden wie beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50-stearat, Gallensalze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat, Poloxamere, Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid, Cyclodextrine oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können nichtionische, anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie verwendet werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubilisatoren in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Tensid und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vorlie- genden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin,
Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Isotonisie- rangsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin- säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl- palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxidantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischer- weise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vorliegen- den Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam, Acesulfam-
Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Geschmacksstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- Setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgaspackungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas. Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose, Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasenschleimhaut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Celluloseether enthalten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten An- wendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosalmem- bran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden. Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol, Propylen- glykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuchtungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwen- deten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden be- vorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Beispiele
Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.
Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent- sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also der cGMP PDE-Inhibitor Vardenafil in Form seines Hydrochlorid-Trihydrats oder als freie Base zusammen mit Salzsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.
Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formulieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im Bereich von 1 bis 100 μm, vorzugsweise von 5 bis 40 μm, erwünscht, da kleinere Teil- chen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere Teilchen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.
Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und herkömmlich verwendete Einzel- oder Mehrfachdosisbehältnisse.
Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität. Beispiel 1
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil-Hydrochlorid Trihydrat 1 ,778 g
Benoxinat HC1 0,500 g
Milchsäure 20% 0,805 g
Glycerin wasserfrei 2,100 g gereinigtes Wasser 95,657 g
100,840 g = 100 ml
Die Lösung wurde anschließend sterilfiltriert und in Einzeldosis-Nasalapplikationen abgefüllt. 67 μl dieser Lösung enthielten 1 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors.
Vergϊeichsbeispiei 1 Es wurde eine Lösung analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Benoxinat
HC1 durch gereinigtes Wasser ersetzt worden war.
Beispiel 2
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil 2,000 g
Lidocain 1,000 g
Methansulfonsäure 0,902 - 1 ,000 g (ad pH 3,7)
Glycerin wasserfrei 2,000 g gereinigtes Wasser 95,168 - 95,070 g
101,07 g
100 μl dieser Lösung wurden zusammen mit einem Überschuss von 20 % in das Produktbehältnis eines Einzeldosis-Nasalsprayapplikators gefüllt und bei einer Temperatur von mehr als 121 °C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wurde anschließend in einen Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 100 μl Lösung (was 2 mg des eingesetzten cGMP PDE- Inhibitors entspricht) als Aerosol abgegeben.
Beispiel 3
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil 2,00 g
Lidocain 1,00 g
Methansulfonsäure1) 0,902 - 1,000 g
Glycerin wasserfrei 1 ,20 g Hygromellose 2,00 g gereinigtes Wasser 94,418 - 94,320 g
101,52 g
1} ad pH 3,7
Die Inhaltsstoffe werden in Wasser gelöst, filtriert, zu jeweils 120 μl in Kunststofftuben abgefüllt und hitzesterilisiert. Pro Tube können 100 μl Lösung entsprechend einer Einzeldosis von 2 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors entnommen und nasal appliziert werden.
Vergleichsbeispiel 2
Es wurde eine Lösung analog zu Beispiel 3 hergestellt, wobei jedoch Lidocain und die zur Salzbildung mit Lidocain notwendige Menge an Methansulfonsäure weggelassen wurde:
Vardenafil 2,00 g
Methansulfonsäure^ 0,492 - 0,590 g
Glycerin wasserfrei 2,00 g
Hygromellose 2,00 g gereinigtes Wasser 94,988 - 94,89 g 101,48 g υ ad pH 3,7 Beispiel 4
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil 1,00 g
Lidocain 2,00 g
Methansulfonsäure^ 1 ,0661 - 1,1152 g
Glycerin wasserfrei 1,00 g gereinigtes Wasser ad 100 ml ad pH 3,7
100 μl dieser Lösung wurden zusammen mit einem Überschuss von 25 % in Einzeldosis — Nasalsprayapplikatoren gefüllt, verschlossen und bei einer Temperatur von 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 100 μl Lösung (entsprechend 1 mg Vardenafil) als Aerosol abgegeben.
Beispiel 5
Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Vardenafil 2,00 g Polidocanol 0,10 g
Glycerin wasserfrei 2,00 g
Methansulfonsäure 0,492 - 0,590 g gereinigtes Wasser 96,428 - 96,33 g
101,02 g
Die Lösung wurde durch ein 0,2 μm-Filter filtriert und zusammen mit einem Überschuss von 30 % in Einzeldosis-Nasalsprayapplikatoren zu 50 μl gefüllt, verschlossen und bei einer Temperatur von 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 50 μl Lösung (entsprechend 1 mg Vardenafil) als Aerosol abgegeben. Biologische Tests
Test 1: Vergleichende Pharmakokinetik am Hund
Es wurden je 200 μl der Lösungen aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 (entsprechend 3 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors) an weiblichen Hunden intranasal appliziert. Die pharmakokinetischen Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in nachstehender Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
Hierbei bedeuten:
AUC: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt t=0 bis t= unendlich AUCnorm: AUC geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht)
Cmax,norm: maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma geteilt durch die applizierte
Dosis (mg pro kg Körpergewicht) tmax: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration
Die Ergebnisse aus Tabelle 1 zeigen, dass der erfindungsgemäße Zusatz eines Lokal- anästhetikums nicht zu Nachteilen in der Pharmakokinetik der Zusammensetzung führt. Es entsteht kein übermäßiger Plasmakonzentrationspeak, der zu verstärkten Nebenwirkungen führen könnte. Zudem kommt es auch nicht zu einer unerwünscht schnellen Wirkstoffaufhahme durch den erfindungsgemäßen Zusatz eines Lokalanästhetikums. Test 2: Vergleichende Verträglichkeitsprüfung an gesunden Probanden
19 gesunde Probanden erhielten im Doppelblind- Verfahren an zwei verschiedenen Studientagen jeweils 100 μl der Lösung des Beispiel 3 und 100 μl der Lösung des Vergleichsbeispieles 2. Anhand eines Fragebogens wurde die lokale Verträglichkeit der beiden Lösungen ermittelt und die Ergebnisse der Tabelle 2 erhalten.
Tabelle 2:
Nasale Verträglichkeit von Vardenafil-Lösungen (10 min. nach Applikation)
(jeweils Anzahl der Probanden)

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung, umfassend mindestens einen cGMP PDE-Inhibitor und mindestens ein Lokalanästhetikum, mit der Maßgabe, dass es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt, wobei es sich bei dem cGMP PDE-Inhibitor um eine Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkett iges od
Kohlenstoffatomen steht,
R für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholi- nyl-, Thiomo holinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
woπn
R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder C3-8- Cycloalkyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und/oder die unter R^ und R^ aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist, und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-ver- knüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor 2- {2-Ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl} -5-methyl-7-propylimi- dazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-4(3H)-on oder ein Salz, Isomer und/oder Hydrat davon.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (II)
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R >2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoff- atom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder für (CH2)ι-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R ι 3J für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
wonn
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O,
S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für Ci-β-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht; n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat,, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Ansprach 3, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (II),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R >2^ für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
RJ für H, CI, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R ,3J für CH3, CI oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht:
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain- Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid,
Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydrochlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polidocanol.
6. Zusammensetzung nach Ansprach 3, worin das Lokalanästhetikum aus der Gruppe, bestehend aus Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, ausgewählt ist.
7. Zusammensetzung nach Ansprach 3, wobei das Lokalanästhetikum Lidocain- Hydrochlorid oder Lidocain-Methansulfonat ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Lokal- anästhetikum in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v) enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach Ansprach 8, wobei das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von weniger als 3 % (m/v) enthalten ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der cGMP PDE-
Inhibitor in einer Menge von 0,5 g/kg bis zu 200 g/kg enthalten ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, ferner umfassend Lösungsmittel sowie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, be- stehend aus Puffern beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren, Isotonisierungsmitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Stoffen zur Verlängerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ferner umfassend einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Puffern be- ziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, Viskositätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren, Isotonisierungs- mitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Trägerstoffen, Stoffen zur Verlängerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Krankheiten.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Applikation, enthaltend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion.
16. Verwendung nach Ansprach 15, wobei die Behandlung per nasaler Applikation erfolgt.
17. Nasalsprayapplikator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der An- spräche 1 bis 14.
18. Nasalsprayapplikator nach Ansprach 17, wobei es sich um einen Einzeldosis- Nasalsprayapplikator handelt.
19. Pulverinsufflator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
20. Pulverinsufflator nach Anspruch 19, wobei es sich um einen Einzeldosis- Pulverinsufflator handelt.
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