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CN1537004A - 用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物 - Google Patents

用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物 Download PDF

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CN1537004A
CN1537004A CNA028114574A CN02811457A CN1537004A CN 1537004 A CN1537004 A CN 1537004A CN A028114574 A CNA028114574 A CN A028114574A CN 02811457 A CN02811457 A CN 02811457A CN 1537004 A CN1537004 A CN 1537004A
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Abstract

本发明涉及用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物。所述组合物除了含有所述cGMP PDE抑制剂以外，还含有少量局部麻醉剂。

Description

用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物
本发明涉及用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物，其中所述组合物除了含有咪唑并三嗪酮化合物以外，还含有少量局部麻醉剂。
缩写为cGMP PDE抑制剂的环鸟苷-3’，5’-一磷酸酯-磷酸二酯酶抑制剂具有众所周知的作用(参见例如EP-A-0463756，WO99/24433)。本发明所包括的咪唑并三嗪酮化合物作为这样的cGMP PDE抑制剂描述在WO99/24433中。特别是，几年前阐明了阴茎勃起过程的生化基础，并且在此基础上，据报道cGMP PDE抑制剂，尤其是PDE5抑制剂适于治疗男性勃起功能障碍(参见Rajfer等人，New England J.Med.326(1992)，90；Murray，Drug News & Perspectives 6(1993)，150)。WO94/28902中描述了一些cGMP-PDE抑制剂在治疗男性勃起功能障碍中的应用，其中一种抑制剂(西地那非柠檬酸盐，Viagra)现在已经被批准用作可口服给药来治疗此适应症的药物。然而，口服给药的一个缺点是，作用的开始被延迟，这不利于患者所希望的自发性，尤其是在该适应症中更是如此。此外，首过效应或食物影响可损害口服施用的药物的效力。
原则上应该能够通过经鼻给药活性组分来实现活性组分在血流中的水平的较快增长，以及与其相关的加速的作用开始。因此，现有技术中不乏关于cGMP-PDE抑制剂应当经鼻给药，以尤其是治疗男性勃起功能障碍的提议(参见WO96/32003、WO97/03985、WO98/53819、WO99/24433、EP-A-0967214、WO00/00199)。例如，EP-A-0967214描述了经鼻给药在水中具有较好溶解性的西地那非盐，即西地那非甲磺酸盐，并且与口服途径相比，需要较小量的活性组分就能实现活性组分在血流中的水平的较快增长。
然而，经鼻给药cGMP-PDE抑制剂可能会出现一些问题。由于它们的作用机理，这些物质是血管扩张剂。因为PDE5也存在于鼻腔组织中，所以经鼻给药PDE5抑制剂会导致鼻粘膜血管的局部扩张。结果是鼻中处于这样的状况，患者感觉不适例如瘙痒或刺痛，或眼睛流泪，鼻导气管阻力增加和/或鼻阻塞，虽然没有局部刺激具有可检测到的毒性。虽然据EP-A-0967214中描述，这些作用不影响西地那非甲磺酸盐的快速吸收，但是经发现特别是在性交过程中让人心烦的鼻中不适状况、鼻导气管阻力增加或鼻阻塞仍然是不得不考虑的缺点。
相当于WO98/53819的EP-A-0992240提出通过加入血管收缩活性组分例如肾上腺素、硝酸萘甲唑啉、盐酸曲马唑啉或四唑啉，抗过敏物质例如色甘酸钠或富马酸酮替芬，鼻粘膜分泌抑制剂例如氟托溴铵或甾族化合物例如泼尼松龙来防止由上述缺点引起的cGMP PDE抑制剂的不适当吸收，该专利中没有举例表明这种方法足以防止上述患者不适感的发生。
迄今为止，已经公开了经鼻给药局部麻醉剂来在鼻区域手术之前进行表面麻醉。此外，US 4,602,099描述了在抗鼻病毒药物中使用局部麻醉剂作为辅助剂来帮助治疗鼻病毒感染症状。在该专利中使用的局部麻醉剂的唯一实例是苯甲醇。应当注意，已知苯甲醇也用作防腐剂或助溶剂，并且EP-A-0967214和WO00/00199中描述了作为可附加用于其中所述制剂中的多种辅助剂当中的一种的苯甲醇的这些功能。此外，依据本发明，苯甲醇不能减轻或防止上述在经鼻给药cGMP PDE抑制剂时所发生的缺点。
WO99/15177描述了液晶烟碱制剂，其中加入了局部麻醉剂以防止由烟碱局部刺激作用引起的不利影响。在这种情况下，局部麻醉剂是通过阻断周围疼痛受体而起作用的。应当注意，经鼻给药的cGMP PDE抑制剂仅引起很小程度的这样的刺激作用或者根本不引起这样的刺激作用。
GB-A-2315673提出除了5-HT1D激动剂以外，还鼻内施用局部麻醉剂来治疗偏头痛。除了局部麻醉剂的已知的阻断疼痛传导的作用以外，该提议还基于局部麻醉剂的血管扩张作用，这种血管扩张作用促进5-HT1D激动剂的加速吸收和由此所致的更快地开始作用。
因此人们预计，由于其血管扩张作用，存在的局部麻醉剂将进一步加重上述基于cGMP PDE抑制剂的血管扩张性质的缺点。
本发明的目的是发现用于经鼻给药的含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物，其中所述组合物的使用不带来缺点例如经发现另人感觉不适、眼睛流泪、鼻导气管阻力增加或鼻堵塞的鼻状况。
含有至少一种咪唑并三嗪酮化合物和至少一种局部麻醉剂的组合物使得上述本发明目的得以实现，其中所述局部麻醉剂不是苯甲醇。
已经令人惊奇地发现，为了克服上述缺点，仅需要向含有咪唑并三嗪酮化合物的组合物中加入少量局部麻醉剂。实现该目的所需的局部麻醉剂的剂量一般显著低于表面麻醉所需的剂量。使用本发明组合物，由于例如局部麻醉所引起的神经传导性刺激被阻断后发生的局部麻木感因此得以避免。此外，令人惊奇的是，向本发明cGMP PDE抑制剂的经鼻用组合物中加入局部麻醉剂不导致血浆水平中过大峰值的积累(而原来基于局部麻醉剂的血管扩张性质预计会发生这样的积累)以及由此预计会带来的cGMP PDE抑制剂吸收的加快和增加。因此，使用本发明组合物不会发生任何与作用持续时间或副作用增加有关的缺点。
依据本发明，包含在组合物中的cGMP PDE抑制剂是式(I)化合物及其盐、异构体和/或水合物
Figure A0281145700091
其中
R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，
R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，
R3和R4相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基链，其中所述烷基可任选被最高达2个相同或不同的选自羟基或甲氧基的取代基取代，
或者
R3和R4与氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基环或下式所示
基团
其中
R7代表氢、甲酰基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任选被1-2个相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基，或代表C3-8-环烷基，
在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被1-2个相同或不同的选自下列的取代基取代、任选还偕取代：羟基、甲酰基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，和/或在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基可任选被1-2个相同或不同的选自羟基或羧基的取代基取代，
和/或在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被N-连接的哌啶基或吡咯烷基取代，
R5和R6相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
特别优选的本发明组合物含有2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(伐地那非)或其可药用盐、异构体和/或水合物例如相应的盐酸盐、盐酸盐三水合物、柠檬酸盐或甲磺酸盐作为cGMP PDE抑制剂。
式(I)化合物可例如按照WO99/24433中描述的方法制得。
除非另有说明，否则对于本发明目的，取代基一般具有下述含义：
烷基一般代表具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基。
酰基一般代表经由羰基连接的具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基。可提及的实例有乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基一般代表经由氧原子连接的具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”是作为同义词使用的。
烷氧基羰基可例如由下式代表
Figure A0281145700111
在该式中，烷基一般代表具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的是下列烷氧基羰基：：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
环烷基一般代表具有3-8个碳原子的环状烃基。环丙基、环戊基和环己基是优选的。可提及的实例有环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
对于本发明目的，杂环一般代表饱和、不饱和或芳族3-6元例如5或6元杂环，其可以含有最高达3个选自S、N和/或O的杂原子，并且当含有氮原子时，杂环还可以通过氮原子连接。可提及的实例有：噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基是优选的。术语“杂芳基”代表芳族杂环基。
上述式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。一般可提及的盐有有机或无机碱或酸的盐。
对于本发明目的来说，生理可接受盐是优选的。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的实例是与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸，马来酸或苯甲酸，和糖酸例如葡萄醛酸或乳糖酸。
生理可接受盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和衍射自氨或有机胺例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
式(I)化合物可以以异构体形式存在。依据本发明，这是指作为像与镜像关联(对映体)或者不作为像与镜像关联(非对映体)的立体异构体形式。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及对映体或非对映体的混合物。正象非对映体一样，可通过已知方式，例如通过外消旋拆分或色谱分离法将外消旋形式分离成立体异构纯的成分。存在于本发明化合物中的双键可以呈顺式或反式构型(Z或E构型)。
式(I)化合物还可以以水合物的形式存在，其中游离化合物的水合物及其盐的水合物都包括在本发明范围内。盐的水合物的一个实例是伐地那非盐酸盐三水合物。
与口服给药所需的cGMP PDE抑制剂的量相比，使用欲经鼻给药的本发明组合物优选仅需要0.001mg/kg-最高达0.5mg/kg cGMP PDE抑制剂。
可依据本发明使用的局部麻醉剂自身是已知的，并列在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences 1990，pp.1048-1056中。局部麻醉剂是在身体有限区域可逆地抑制感觉神经末梢应激性或对于疼痛或其它感觉刺激的神经传导，同时不引起持久伤害的化合物(参见J.L.McGuire(编者)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH，Weinheim 2000，pp.539及以后，Helwig/Otto，Arzneimittel，第II卷，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，2000，pp.37-1及以后)。在本发明含义内的局部麻醉剂优选是指在Index Nominum 2000，International Drug Directory，ScientificPublishers Stuttgart 2000中以治疗分类“局部麻醉剂”列出的物质。将该文献中涉及局部麻醉剂的这部分引入本文以供参考。
依据本发明优选的局部麻醉剂是式(II)化合物
其中
R1代表H、NH2、NH(C1-6-烷基)、O-C1-6-烷基或CH2OPh；
R2代表O-C1-6-烷基，所述烷基可任选具有选自下列的取代基：NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一个氮原子、且经由氮原子连接的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基，或者代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一个氮原子、且经由氮原子连接的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基；
R3代表H、卤素或O-C1-6-烷基；
或式(III)化合物
Figure A0281145700131
其中
R1代表H或OH；
R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中桥接烷基链可任选携带一个或多个C1-6-烷基，或代表含有至少一个氮原子的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基；
R3代表C1-6-烷基、卤素或COOC1-6-烷基；
n代表1或2；
或选自下列的化合物：
Figure A0281145700132
和聚醚醇(Polidocanol)和奥布卡因，和它们的生理可按受盐和/或水合物。
依据本发明特别优选的局部麻醉剂是式(II)化合物
其中
R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2OPh；
R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O(CH2)2N(CH3)2、或选自下列的基团：
Figure A0281145700141
R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9；
或式(III)化合物
其中
R1代表H或OH；
R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或选自下列的基团
Figure A0281145700142
R3代表CH3、Cl或COOCH3；
n代表1或2；
和奥布卡因，和它们的生理可接受盐和/或水合物。
依据本发明可特别优选使用的局部麻醉剂是：苯佐卡因、氨苯丁酯、哌罗卡因、盐酸哌罗卡因、普鲁卡因、盐酸普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、丙美卡因、盐酸丙美卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、nirvanin、利多卡因、盐酸利多卡因、丙胺卡因、盐酸丙胺卡因、甲哌卡因、盐酸甲哌卡因、布比卡因、盐酸布比卡因、罗哌卡因、盐酸罗哌卡因、依替卡因、盐酸依替卡因、布坦卡因、盐酸布坦卡因、阿替卡因、盐酸阿替卡因、辛可卡因、盐酸辛可卡因、奥昔卡因、盐酸奥昔卡因、丙哌卡因、盐酸丙哌卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁、普莫卡因、盐酸普莫卡因、福莫卡因、盐酸福莫卡因、奎尼卡因、盐酸奎尼卡因、奥布卡因和聚醚醇。这些化合物可以商购获得，或者按照本领域技术人员已知方法制得，例如按照J.L.McGuire(编者)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH 2000，pp.539及以后中描述的方法制得。
可依据本发明优选使用的局部麻醉剂是苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奥布卡因、聚醚醇或其可药用盐。依据本发明，盐酸利多卡因和甲磺酸利多卡因是特别优选的。
然而，应当再次指出，有时也称为局部麻醉剂的苯甲醇不包括在本发明范围内，因为经证明其不适于克服上述缺点，并且还导致鼻粘膜的局部刺激。
本发明组合物含有浓度低于市售表面麻醉用局部制剂中的标准量的局部麻醉剂，即其浓度小于4％(m/v)、优选小于3％(m/v)，其中％(m/v)代表％质量/体积，例如也就是说，3％(m/v)表示在100ml溶液中有3g物质。按照本发明利多卡因以小于4％(m/v)、优选为0.5-3.0％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中，对于100μl的给药体积，这相当于小于4mg、优选为0.5-3mg的单剂量。该浓度低于利多卡因在市售产品Xylocaine4％中浓度，用于在耳朵、鼻子和咽喉中表面麻醉的该产品每5ml体积含有200mg利多卡因(RoteListe1999，Editio Cantor，Aulendorf)。依据本发明，丁氧普鲁卡因(奥布卡因)在本发明组合物中的浓度小于1％(m/v)(相当于0.5mg/50μl的单剂量)，优选为0.1-0.8％(m/v)。作为比较，在鼻科表面麻醉期间，推荐使用的是每70kg体重最高达105mg奥布卡因的单剂量(专门医师信息服务NovesineWander 1％，1998，引用于：Drugdex DrugEvaluations，Micromedex 2001，Engelwood，Colorado，USA)。依据本发明，丁卡因以小于0.5mg/单剂量、优选小于0.25mg/单剂量的浓度存在于本发明组合物中。作为比较，对于鼻粘膜麻醉，推荐使用最高达20mg的丁卡因(Reynolds 1990，引用于：Drugdex DrugEvaluations，Micromedex 2001，Engelwood，Colorado，USA)。
鼻内制剂是现有技术中已知的。本发明组合物可类似地配制成溶液、悬浮液、乳液或雾化粉末，以喷雾、吸入或滴入鼻子中或施加到鼻子的粘膜壁上。溶液、悬浮液例如纳米颗粒悬浮液或乳液形式的制剂可以作为滴剂从滴鼻瓶或吸移管、泵喷雾包装或压缩气体包装(例如气雾剂或雾化装置)中施用，这些容器可以是校准的，这样能够递送固定量的活性组分。粉末制剂可以从例如具有小孔的胶囊中通过由例如橡胶球产生的气流喷雾到鼻子内。所有剂型都可以在多剂量容器或分开的单剂量容器中给予。
市售鼻施药器是例如Pfeiffer单剂量和双剂量系统，Valois单喷雾、双剂量和单粉末系统，或Becton-Dickinson-Accusprayt系统。具有市售计量泵喷雾头的玻璃或塑料瓶也是合适的。
纳米颗粒悬浮液可通过将本发明组合物的粉末组分研磨或通过从本发明制剂组分的溶液中细分散沉淀来获得，并通常表现出改善的溶解性质。
当配制成液体形式时，本发明组合物含有溶剂和如果适当的话一种或多种赋形剂例如缓冲剂或用于调节pH的物质、增加粘度的物质、防腐剂、表面活性剂、助溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂和/或矫味剂。
可依据本发明使用的溶剂是水、甘油、聚乙二醇、丙二醇或中链甘油三酯。
依据本发明，对于本发明组合物的液体制剂来说，优选将pH值调节至2-9、优选3-8，以避免在鼻中的刺激和优化cGMP PDE抑制剂的吸收。依据本发明，这可通过加入乳酸(乳酸盐)、乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液，或通过加入甲磺酸、盐酸、硫酸、甲苯磺酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳糖酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或氨丁三醇来实现。
增加粘度的赋形剂是例如聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或黄原胶。依据本发明，还可以使用糖或糖醇例如山梨醇。增加粘度的赋形剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的本发明组合物的粘度来选择。
本发明组合物还可以含有一种或多种防腐剂例如苯扎氯铵、山梨酸或其盐或苯甲酸或其盐，对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，氯丁醇或硫柳汞。防腐剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，防腐剂一般以最高达2％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
依据本发明，本发明组合物还可以含有一种或多种表面活性剂和/或助溶剂以如果适当的话提高所用cGMP PDE抑制剂的溶解度。依据本发明，可使用例如聚山梨醇酯，聚乙二醇，山梨醇脱水物脂肪酸单酯的聚氧乙烯衍生物，例如吐温80、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-50-硬脂酸酯、胆汁盐、辛苯昔醇、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊咯沙姆、磷脂、苯甲酸、咖啡因、香草醛、尿素、烟酰胺、环糊精或环糊精醚。依据本发明，可使用非离子、阴离子或阳离子型上述种类的添加剂。表面活性剂和/或助溶剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，表面活性剂和/或助溶剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
依据本发明，本发明组合物还可以含有一种或多种渗透压调节剂。对于本发明目的，可使用的渗透压调节剂的实例有氯化钠、氯化钙、甘油、甘露醇或葡萄糖。渗透压调节剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，渗透压调节剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
依据本发明，本发明组合物还可以含有一种或多种抗氧化剂。对于本发明目的，可使用的抗氧化剂的实例有偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其盐、丁羟甲苯、丁羟茴醚、金属鳌合剂例如乙二胺四乙酸、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯或生育酚。抗氧化剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，抗氧化剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
依据本发明，本发明组合物还可以含有一种或多种矫味剂。对于本发明目的，可使用的矫味剂的实例有糖精钠、阿司帕坦、乙酰舒泛钾或薄荷醇。矫味剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，矫味剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
如果本发明组合物是以压缩气体包装的形式给药，这些压缩气体包装还可以包含推进气体例如丙烷、丁烷、氮或一氧化氮。
依据本发明，粉末形式的本发明组合物还含有载体例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、晶态纤维素或乳糖。
依据本发明，本发明组合物还可以含有延长与鼻粘膜的接触时间的物质，例如聚合物如卡泊姆、脱乙酰壳多糖或纤维素醚。这些赋形剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，这样的赋形剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
依据本发明，本发明组合物还可以含有湿润剂以防止或减轻粘膜干燥和由此防止刺激。对于本发明目的，可使用的湿润剂的实例有山梨醇、丙二醇或甘油。湿润剂在本发明组合物中的浓度可根据所用的物质和所需的应用来选择。如果使用的话，湿润剂一般以0.001％(m/v)-约5％(m/v)的浓度存在于本发明组合物中。
通过非限制性优选的实施例来详细地描述本发明。除非另有说明，否则所有用量都是以重量百分比表示。
实施例
可溶性制剂可如下所述以简单的方法制得：将组分溶解在所选的制剂中，然后过滤该溶液，在无菌条件下装入打算使用的容器中，如果适当的话，通过加热来灭菌。
在这些实施例中，对于制剂，cGMP PDE抑制剂可以以所选的其盐形式使用。或者，可将游离碱形式的抑制剂与合适的酸一起加到上述溶液中，这样仅在溶液中形成相应的盐。然后按照类似于上述的操作进一步加工。因此，能够例如将盐酸盐三水合物形式的cGMP PDE抑制剂伐地那非加到上述溶液中，或者将游离碱形式的伐地那非与盐酸一起加到上述溶液中。
为了施用较高剂量和为了防止稳定性问题，可有利地将本发明组合物以粉末的形式配制。在这种情况下，1-100μm、优选5-40μm的粉末制剂粒度分布是理想的，因为较小的颗粒可经过鼻子进入肺，而较大颗粒则在一定程度上吸收得不充分。
适于最终制剂的容器是本领域技术人员已知的，并且是常用的单剂量或多剂量容器。
纯化水是指如在欧洲药典(Ph.Eur.)中所定义的本领域技术人员已知的纯化水。其是标准化质量的软化水。
实施例1
用下列组分制备溶液：
伐地那非盐酸盐三水合物    1.778g
盐酸奥布卡因              0.500g
乳酸20％                  0.805g
无水甘油                  2.100g
纯化水                    95.657g
                          100.840g＝100ml
然后通过过滤将该溶液灭菌，然后包装到单剂量鼻施药器内。67μl该溶液含有1mg所用的cGMP PDE抑制剂。
比较实施例1
按照类似于实施例1的方法制备溶液，但是使用纯化水代替盐酸奥布卡因。
实施例2
用下列组分制备溶液：
伐地那非            2.000g
利多卡因            1.000g
甲磺酸              0.902-1.000g(加至pH 3.7)
无水甘油            2.000g
纯化水              95.168-95.070g
                    101.07g
将100μl该溶液与20％的过量一起置于单剂量鼻喷雾施药器的产品容器中，在121℃以上的温度加热灭菌15分钟。然后将产品容器置于单剂量鼻喷雾施药器内。每次启动施药器后，以气雾剂的形式递送100μl该溶液(相当于2mg所用的cGMP PDE抑制剂)。
实施例3
用下列组分制备溶液：
伐地那非                         2.00g
利多卡因                         1.00g
甲磺酸1)                        0.902-1.000g
无水甘油                         1.20g
羟丙基甲基纤维素(Hygromellose)   2.00g
纯化水                           94.418-94.320g
                                 101.52g
1)加至pH3.7
将这些组分溶解在水中，过滤，以每管120μl的量置于塑料管中，并加热灭菌。能够从每个管中取出相当于2mg所用的cGMP PDE抑制剂的单剂量的100μl溶液，并将其经鼻给药。
比较实施例2
按照类似于实施例3的方法制备溶液，但是不使用利多卡因以及与利多卡因形成盐所需的甲磺酸的量：
伐地那非                        2.00g
甲磺酸1)                       0.492-0.590g
无水甘油                        2.00g
羟丙基甲基纤维素                2.00g
纯化水                          94.988-94.89g
                                101.48g
1)加至pH3.7
实施例4
用下列组分制备溶液：
伐地那非                        1.00g
利多卡因                        2.00g
甲磺酸1)                       1.0661-1.1152g
无水甘油                        1.00g
纯化水                          加至100ml
1)加至pH3.7
将100μl该溶液与25％的过量一起置于单剂量鼻喷雾施药器内，封闭，在121℃温度下加热灭菌15分钟。每次启动施药器后，以气雾剂的形式递送100μl该溶液(相当于1mg伐地那非)。
实施例5
用下列组分制备溶液：
伐地那非                        2.00g
聚醚醇                          0.10g
无水甘油                        2.00g
甲磺酸                      0.492-0.590g
纯化水                      96.428-96.33g
                            101.02g
将该溶液经由0.2μm滤器过滤，与30％的过量一起置于50μl单剂量鼻喷雾施药器内，封闭，在121℃温度下加热灭菌15分钟。每次启动施药器后，以气雾剂的形式递送50μl该溶液(相当于1mg伐地那非)。
生物试验
测试1：在狗中比较药动学
将分别200μl实施例1与比较实施例1的溶液(相当于3mg所用的cGMP PDE抑制剂)对雌性狗经鼻给药。这些实验的药动学结果如下表1所示。
                            表1
实施例1的制剂 比较实施例1的制剂
AUC标准[Kg*h/l] 0.381  0.440
C最大，标准[kg/l] 0.204  0.263
t最大[小时] 0.191  0.132
缩写的含义如下：
AUC：血浆浓度-时间曲线下从时间点t＝0到t＝无穷大的面积
AUC标准：除以给药剂量(mg/kg体重)的AUC
C最大，标准：除以给药剂量(mg/kg体重)的血浆中最大活性组分浓度
t最大：达到最大活性组分浓度的时间
表1的结果表明，依据本发明加入局部麻醉剂不导致组合物的药动学有缺点。没有可能会导致副作用加重的过大峰值血浆浓度。此外，依据本发明加入局部麻醉剂后，没有发生不利的活性组分快速摄取。
测试2：在健康个体中进行的比较耐受性测试
在双盲实验方案中，在该实验的不同两天，19名健康个体分别接受100μl实施例3的溶液和100μl比较实施例2的溶液。依据调查问卷确立这两种溶液的局部耐受性，获得了表2所示的结果。
                 表2：
  伐地那非溶液的鼻耐受性(给药10分钟后)
  实施例3   比较实施例2
  鼻中瘙痒没有轻度中度严重 145 8641
  眼睛流泪没有轻度中度严重 1351 2953
  鼻导气管阻力没有损伤轻度损伤严重损伤 982 595
  鼻中刺痛没有轻度中度严重 145 8641
                     (发生每种情况的个体数目)

Claims (20)

1.包含至少一种cGMP PDE抑制剂和至少一种局部麻醉剂的组合物，条件是所述局部麻醉剂不是苯甲醇，其中所述cGMP PDE抑制剂是式(I)化合物及其盐、异构体和/或水合物，
Figure A028114570002C1
其中
R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，
R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，
R3和R4相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基链，其中所述烷基可任选被最高达2个相同或不同的选自羟基或甲氧基的取代基取代，
或者
R3和R4与氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基环或下式所示基团
Figure A028114570002C2
其中
R7代表氢、甲酰基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任选被1-2个相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基，或代表C3-8-环烷基，
在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被1-2个相同或不同的选自下列的取代基取代、任选还偕取代：羟基、甲酰基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，
和/或在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基可任选被1-2个相同或不同的选自羟基或羧基的取代基取代，
和/或在定义R3和R4时所提及的与氮原子一起形成的杂环可任选被N-连接的哌啶基或吡咯烷基取代，
R5和R6相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮或其盐、异构体和/或水合物作为cGMP PDE抑制剂。
3.权利要求1至2的组合物，其中所述局部麻醉剂选自式(II)化合物
其中
R1代表H、NH2、NH(C1-6-烷基)、O-C1-6-烷基或CH2OPh；
R2代表O-C1-6-烷基，所述烷基可任选具有选自下列的基团：NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一个氮原子、且经由氮原子连接的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基，或者
代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一个氮原子、且经由氮原子连接的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基；
R3代表H、卤素或O-C1-6-烷基；
或式(III)化合物
Figure A028114570004C1
其中
R1代表H或OH；
R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中桥接烷基链可任选携带一个或多个C1-6-烷基，或代表含有至少一个氮原子的饱和5或6元杂环，所述杂环可任选具有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，并可任选携带1-3个另外的C1-6-烷基；
R3代表C1-6-烷基、卤素或COOC1-6-烷基；
n代表1或2；
或选自下列的化合物：
Figure A028114570004C2
和聚醚醇和奥布卡因，
和它们的生理可接受盐和/或水合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述局部麻醉剂选自式(II)化合物
其中
R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2OPh；
R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O-(CH2)2N(CH3)2、或选自下列的基团：
R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9；
或式(III)化合物
其中
R1代表H或OH；
R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或选自下列的基团
Figure A028114570005C2
R3代表CH3、Cl或COOCH3；
n代表1或2；
和奥布卡因，
和它们的生理可按受盐和/或水合物。
5.权利要求3的组合物，其中所述局部麻醉剂选自苯佐卡因、氨苯丁酯、哌罗卡因、盐酸哌罗卡因、普鲁卡因、盐酸普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、丙美卡因、盐酸丙美卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、nirvanin、利多卡因、盐酸利多卡因、丙胺卡因、盐酸丙胺卡因、甲哌卡因、盐酸甲哌卡因、布比卡因、盐酸布比卡因、罗哌卡因、盐酸罗哌卡因、依替卡因、盐酸依替卡因、布坦卡因、盐酸布坦卡因、阿替卡因、盐酸阿替卡因、辛可卡因、盐酸辛可卡因、奥昔卡因、盐酸奥昔卡因、丙哌卡因、盐酸丙哌卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁、普莫卡因、盐酸普莫卡因、福莫卡因、盐酸福莫卡因、奎尼卡因、盐酸奎尼卡因、奥布卡因和聚醚醇。
6.权利要求3的组合物，其中所述局部麻醉剂选自苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奥布卡因、聚醚醇或其可药用盐。
7.权利要求3的组合物，其中所述局部麻醉剂是盐酸利多卡因或甲磺酸利多卡因。
8.权利要求1-7任一项的组合物，其中所述局部麻醉剂以小于4％(m/v)的浓度存在。
9.权利要求8的组合物，其中所述局部麻醉剂以小于3％(m/v)的浓度存在。
10.权利要求1-9任一项的组合物，其中所述cGMP PDE抑制剂以0.5g/kg-最高达200g/kg的量存在。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其中所述组合物还包含溶剂和一种或多种选自下列的赋形剂：缓冲剂或用于调节pH的物质、增加粘度的物质、防腐剂、表面活性剂、助溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、矫味剂、延长接触时间的物质和湿润剂。
12.权利要求1-11任一项的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下列的赋形剂：缓冲剂或用于调节pH的物质、增加粘度的物质、防腐剂、表面活性剂、助溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、矫味剂、载体、延长接触时间的物质和湿润剂。
13.用于治疗疾病的权利要求1-12任一项的组合物。
14.用于经鼻给药的药物组合物，其中包含权利要求1-13任一项的组合物。
15.权利要求1-14任一项的组合物在制备用于治疗男性勃起功能障碍的药品中的应用。
16.权利要求15的应用，其中所述治疗是通过经鼻给药进行的。
17.一种鼻喷雾施药器，它包含权利要求1-14任一项的组合物。
18.权利要求17的鼻喷雾施药器，其中所述施药器是单剂量鼻喷雾施药器。
19.一种粉末吹入器，它包含权利要求1-14任一项的组合物。
20.权利要求19的粉末吹入器，其中所述吹入器是单剂量粉末吹入器。
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