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DE60315426T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen pde4 oder pde3/4 inhibitor und eine histaminrezeptorantagonisten - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen pde4 oder pde3/4 inhibitor und eine histaminrezeptorantagonisten Download PDF

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DE60315426T2
DE60315426T2 DE60315426T DE60315426T DE60315426T2 DE 60315426 T2 DE60315426 T2 DE 60315426T2 DE 60315426 T DE60315426 T DE 60315426T DE 60315426 T DE60315426 T DE 60315426T DE 60315426 T2 DE60315426 T2 DE 60315426T2
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DE
Germany
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active ingredient
inn
pharmaceutically acceptable
group
salt
Prior art date
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DE60315426T
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Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Christian Weimar
Stefan-Lutz Wollin
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Takeda GmbH
Original Assignee
Nycomed GmbH
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Publication date
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Publication of DE60315426T2 publication Critical patent/DE60315426T2/de
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Description

  • Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe für die Verwendung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Die in den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendeten Substanzen sind bekannte Wirkstoffe aus der Klasse der PDE4- oder PDE3/4-Inhibitoren und Wirkstoffe aus der Klasse der Histaminrezeptorantagonisten.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • In der internationalen Patentanmeldung WO03/000289 sind Zusammensetzungen, die einen PDE4-Inhibitor und einen H1-Rezeptorantagonisten enthalten, und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Atemwegserkrankungen beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung EP1005865 sind Nimesulid und Cetrizin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. In Allergie et Immunologie, Band 24, Nr. 8, 1992, S. 313–319 beschreiben Andri L. et al. eine Kombination von Nimesulid mit Terfenadin für die Behandlung von allergischer Rhinitis. In J. Pharmacol. Exp. Therapeut. Band 297, Nr. 1, 2001, S. 267–279, beschreiben Hatzelmann A. et al. das entzündungshemmende und immunmodulierende Potential des neuen PDE4-Inhibitors Roflumilast in vitro.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Asthma ist eine häufig vorkommende entzündliche Erkrankung der Atemwege, die für 1–3% aller Praxisbesuche, 500 000 Krankenhauseinweisungen pro Jahr und mehr pädiatrische Krankenhauseinweisungen als jede andere Einzelerkrankung in den USA verantwortlich ist. Jährlich sterben mehr als 5000 Kinder und Erwachsene in den Vereinigten Staaten an Asthmaanfallen (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: The pharmacologi cal Basis of Therapeutics, 9. Auflage, S. 152 & 659–682, Mc Grave Hill, New York 1996).
  • Asthma kann nicht mehr länger einfach als reversible Atemwegsverengung angesehen werden. Es sollte stattdessen in erster Linie als entzündliche Krankheit betrachtet werden, die bronchiale Hyperaktivität und Bronchospasmus zur Folge hat. Allergenspezifisches Immunglobulin E (IgE) wird über Fc-Rezeptoren an Mastzellen gebunden. Es ist ein Fragment, das durch Papain-Verdau von Immunglobulinmolekülen erhalten wird, und enthält den größten Teil der Antigendeterminanten. Kommt ein Allergen mit IgE in Kontakt, werden die Mastzellen aktiviert und setzen eine Reihe von Entzündungsmediatoren frei, zu denen Granulatinhalte, wie Histamin, Proteasen, Heparin und Tumornekrosefaktor (TNF), eine Vielzahl von Molekülen, die aus Lipidmembranen stammen, wie Prostaglandine, Leukotriene und plättchenaktivierender Faktor (PAF), sowie eine Reihe von Cytokinen, wie Interleukin (IL)-1, 3, 4, 5, 6 und 8, und Chemokine gehören. Es wird eine enorme Vielfalt an Mediatoren freigesetzt, die mehr als eine starke Wirkung auf eine Atemwegsentzündung ausüben.
  • Infolge einer Vasodilation führen erhöhte Gefäßpermeabilität und erhöhte Adhäsivität des Endothels gegenüber Leukozyten zu einem Einstrom von Entzündungszellen, wie Lymphozyten, Eosinophilen und Makrophagen, aus dem Blutkreislauf in die Gewebe. Dies führt wiederum zur Freisetzung von Mediatoren, die weitere entzündungsfördernde Wirkungen besitzen (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475–482, 2000).
  • Est ist daher verständlich, dass es unwahrscheinlich ist, dass Arzneistoffe, die einen einzelnen Mediator beeinflussen, diese Erkrankung alleine zufriedenstellend behandeln können. Da Asthma eine der Haupterkrankungen ist, von denen die Menschheit betroffen ist, besteht ein Bedarf an der Entwicklung von Arzneistoffen, die eine breite Vielzahl an Mediatoren beeinflussen können.
  • Daher ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Atemwegstherapeutika zur Verfügung zu stellen, die die folgenden Bedingungen erfüllen:
    • – Günstiger gleichzeitiger Einfluss auf mehrere der Entzündungsmediatoren
    • – Deutliche Bronchorelaxation und -dilatation
    • – Gute orale Verfügbarkeit
    • – Minimale Nebenwirkungen
    • – Gute Eignung für die Langzeittherapie
    • – Günstiger Einfluss auf die bronchiale Hyperaktivität
  • Es wurde jetzt gefunden, dass die kombinierte Verwendung eines PDE4- oder eines PDE3/4-Inhibitors und eines Histaminrezeptorantagonisten die vorstehend genannten Bedingungen ganz hervorragend erfüllt.
  • Somit betrifft die Erfindung die kombinierte Verwendung eines PDE4- oder eines PDE3/4-Inhibitors und eines Histaminrezeptorantagonisten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Mit dem Ausdruck "PDE4-Inhibitor" ist ein selektiver Phosphodiesteraseinhibitor gemeint, der verglichen mit anderen bekannten Phosphodiesterase-Typen, z. B. Typ 1, 2, 3, 5 usw., bevorzugt die Typ-4-Phosphodiesterase hemmt, wobei die Verbindung für die Typ-4-Phosphodiesterase einen niedrigeren IC50 hat (wirksamer ist), wie beispielsweise, wenn der IC50 für die PDE4-Hemmung etwa um einen Faktor 10 kleiner ist als der IC50 für die Hemmung anderer bekannter Typen von Phosphodiesterasen, z. B. Typ 1, 2, 3, 5 usw.
  • Der Ausdruck "PDE3/4-Inhibitor" ist analog definiert. Dem Fachmann sind Methoden zur Bestimmung der Aktivität und Selektivität eines Phosphodiesteraseinhibitors bekannt. In diesem Zusammenhang seien zum Beispiel die von Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69–92, 1979), Giembycz et al. (Br J Pharmacol 118: 1945–1958, 1996) beschriebenen Methoden und der Phosphodiesterase-Szintillationsproximitätsassay von Amersham Pharmacia Biotech erwähnt.
  • Mit dem Ausdruck "Histaminrezeptorantagonist" sind H1-Rezeptorantagonisten gemeint, insbesondere die sogenannten H1-Rezeptorantagonisten der zweiten Generation (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage, 2001, Seiten 456–461).
  • Beispielhafte PDE-Inhibitoren sind anhand ihrer Formeln gezeigt:
    Figure 00040001
  • In den obigen Formeln sind keine stereochemischen Informationen angegeben, noch sind die Wasserstoffatome gezeigt [dementsprechend steht -O für -OH, > N steht für > NH oder -N steht für NH2]. Methylgruppen, zum Beispiel an den Sauerstoffatomen, sind durch Linien gezeigt].
  • Substanzen mit guter oraler Verfügbarkeit sind hier bevorzugt.
  • Bevorzugte PDE4- oder PDE3/4-Inhibitoren sind 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate.
  • Der bevorzugte Histaminrezeptorantagonist ist (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und seine pharmazeutisch unbedenklichen Derivate.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet, wenn nicht anders angegeben, ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat eines Wirkstoffs ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat (z. B. Hydrat), ein pharmazeutisch unbedenkliches Solvat eines solchen Salzes, ein pharmazeutisch unbedenkliches N-Oxid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat des Letzteren.
  • Geeignete pharmakologisch tolerierbare Salze sind hier einerseits insbesondere wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 1-Hydroxy-2-naphthonsäure, wobei die Säuren – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrwertige Säure handelt und welches Salz gewünscht ist – in der Salzzubereitung in einem äquimolaren quantitativen oder einem anderen Verhältnis eingesetzt werden. Ferner können die erwähnten Wirkstoffe auch als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische in jedem beliebigen Mischungsverhältnis vorliegen.
  • Auf der anderen Seite sind auch Salze mit Basen geeignet. Beispiele für Salze mit Basen, die erwähnt werden können, sind Alkalimetall-(Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze, wobei auch hier die Basen in der Salzzubereitung in einem äquimolaren quantitativen oder einem anderen Verhältnis eingesetzt werden.
  • Bestimmte der bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe sind in der Lage in stereoisomeren Formen zu existieren. Die Erfindung umfasst alle Stereoisomere der Wirkstoffe und Gemische davon, einschließlich Racemate. Tautomere und deren Gemische von den Wirkstoffen sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend, als Mischung, einen ersten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, und einen zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten.
  • Unter einem zweiten Aspekt – bei dem es sich um eine weitere Ausführungsform des ersten Aspektes handelt – wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, bei der der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon.
  • Unter einem dritten Aspekt – bei dem es sich um eine Ausführungsform des ersten Aspektes handelt – wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, bei der der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon, und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten.
  • Unter einem vierten Aspekt wird durch die Erfindung ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, enthaltend, als Kombination, eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, und eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verwendung in der Therapie.
  • Unter einem fünften Aspekt – bei dem es sich um eine Ausführungsform des vierten Aspektes handelt – wird durch die Erfindung ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, bei dem der Wirkstoff in der Zubereitung des ersten Wirkstoffs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon.
  • Unter einem sechsten Aspekt – bei dem es sich um noch eine weitere Ausführungsform des vierten Aspektes handelt – wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, bei der der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon, und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten.
  • Unter einem siebten Aspekt wird durch die Erfindung ein Kit bereitgestellt, enthaltend eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl) benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten und Anweisungen für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der Zubereitungen an einen derer bedürftigen Patienten.
  • Unter einem achten Aspekt – bei dem es sich um eine Ausführungsform des siebten Aspektes handelt – wird durch die Erfindung ein Kit bereitgestellt, bei dem der erste Wirkstoff in der Zubereitung des ersten Wirkstoffs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon.
  • Unter einem neunten Aspekt – bei dem es sich um noch eine weitere Ausführungsform des siebten Aspektes handelt – wird durch die Erfindung ein Kit bereitgestellt, bei dem der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon, und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten.
  • Es wurde gefunden, dass die Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe vorteilhaft ist, weil sie – im Vergleich zu der Verabreichung eines einzelnen Wirkstoffs aus der Klasse der PDE4- und PDE3/4-Inhibitoren oder der Histaminrezeptorantagonisten – zu einer verringerten frühen allergischen Reakti on und/oder zu einer verringerten späten entzündlichen Atemwegsreaktion führt.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung lässt sich herstellen, indem man den ersten Wirkstoff mit dem zweiten Wirkstoff mischt. Unter dem zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man einen ersten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten mit einem zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chloralpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten mischt.
  • Unter einem elften Aspekt – bei dem es sich um eine Ausführungsform des zehnten Aspektes handelt – wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man einen ersten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat oder N-Oxid davon, oder einem Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon, mit einem zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (plus/minus)-[2-[4-(p-Chlor-alpha-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETRIZINE] und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten mischt.
  • Alternativ dazu (also nicht in einer Mischung wie oben beschrieben) können der erste und der zweite Wirkstoff gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verabreicht werden. Unter "aufeinanderfolgend" ist zu verstehen, dass der erste und der zweite Wirkstoff unmittelbar nacheinander verabreicht werden. "Ge trennt" bedeutet einen Zeitunterschied bei der Verabreichung von bis zu 24 h, vorzugsweise bis zu 12 h.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkts bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Atemwegserkrankung bereit.
  • Atemwegserkrankungen, die erwähnt werden können, sind insbesondere allergen- und entzündungsinduzierte bronchiale Störungen (Bronchitis, obstruktive Bronchitis, spastische Bronchitis, allergische Bronchitis, allergisches Asthma, Bronchialasthma, COPD, allergische, saisonale und perenniale Rhinitis), die durch die erfindungsgemäße Kombination auch im Sinne einer Langzeittherapie (wenn gewünscht auch mit geeigneter Anpassung der Dosierung der einzelnen Komponenten an die Bedürfnisse zu dem Zeitpunkt, zum Beispiel Bedürfnisse, die mit der Jahreszeit zusammenhängenden Schwankungen unterliegen) behandelt werden können.
  • Die Wirkstoffe können und werden tatsächlich als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung, des pharmazeutischen Produkts oder der pharmazeutischen Zubereitung als Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Exzipienten verwendet werden.
  • In der Bedeutung der vorliegenden Erfindung wird "Verwendung" vorzugsweise als die orale Verabreichung beider Wirkstoffe verstanden. Die Wirkstoffe können auch als Nasenspray, als Aerosol oder als ein inhaliertes Pulver verabreicht werden. Als weitere Verabreichungsmethoden können die parenterale (zum Beispiel intravenöse) und die transdermale Verabreichung der Wirkstoffe erwähnt werden.
  • Die Erfindung umfasst einerseits die gemeinsame Verabreichung der beiden Arzneimittel in einer Verabreichungsform wie z. B. als eine festgelegte orale Kombination (wobei beide Wirkstoffe in eine Tablette eingearbeitet werden), als ein Inhaliergerät (wobei sich beide Wirkstoffe in dem gleichen Inhaliergerät befinden) oder als eine freie orale Kombination (wobei die beiden Wirkstoffe in zwei getrennte Tabletten eingearbeitet werden). Andererseits umfasst sie auch die Verabreichung der Arzneimittel in zwei verschiedenen Verabreichungsformen, zum Beispiel arbeitet man den PDE4-Inhibitor in Tabletten ein und verpackt diese mit einem Inhaliergerät, das den Histaminrezeptorantagonisten enthält, oder umgekehrt.
  • Dem Fachmann ist aufgrund seines/ihres Fachwissens geläufig, welche Exzipienten oder Hilfsstoffe sich für die gewünschte pharmazeutische Zusammensetzung, das pharmazeutische Produkt oder die pharmazeutische Zubereitung eignen. Zusätzlich zu Lösungsmitteln, gelbildenden Mitteln, Tablettenexzipienten und anderen Wirkstoffträgern ist es möglich, zum Beispiel Antioxi-dantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Antischaummittel, geschmacksüberdeckende Mittel, Konservierungsmittel, löslichmachende Mittel, Farbstoffe oder Durchdringungsförderer sowie Komplexierungsmittel (z. B. Cyclodextrine) zu verwenden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Zubereitungen zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% liegt und vor, wobei es durch geeignete Auswahl der Exzipienten und der Hilfsstoffe möglich ist, eine pharmazeutische Verabreichungsform zu erzielen, die auf den (die) Wirkstoff(e) und/oder das gewünschte Einsetzen der Wirkung genau zugeschnitten ist (z. B. eine Form mit anhaltender Freisetzung oder eine magensaftresistente Form).
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden durch Inhalation vorzugsweise in Form eines Aerosols verabreicht; die Aerosolpartikel der festen, flüssigen oder gemischten Zusammensetzung haben vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm.
  • Ein Aerosol kann zum Beispiel durch druckbetriebene Strahlvernebler oder Ultraschallvernebler erzeugt werden, wird jedoch vorteilhafterweise durch druckbetriebene Dosieraerosole oder treibmittelfreie Verabreichung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erzeugt.
  • Je nachdem, welches Inhalationssystem man verwendet, können die Verabreichungsformen zusätzlich zu den Wirkstoffen die erforderlichen Exzipienten enthalten, wie zum Beispiel Treibmittel (zum Beispiel Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, Füllstoffe (zum Beispiel Lactose bei Pulverinhalationsgeräten) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Zum Zwecke der Inhalation steht eine große Anzahl an Geräten zur Verfügung, mit denen sich Aerosole mit einer optimalen Partikelgröße erzeugen und verabreichen lassen, wobei man das für den Patienten am besten geeignete Inhalationsverfahren verwendet. Zusätzlich zu der Verwendung von Adaptoren (Zwischenstücken, Verlängerungsstücken) und birnenförmigen Behältnissen (zum Beispiel Nebulator®, Volumatic®) und automatischen Vorrichtungen, die einen Sprühnebel abgeben (Autohaler®), stehen für Dosieraerosole, insbesondere bei Pulverinhaliergeräten, eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (zum Beispiel Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder das in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhaliergerät), bei deren Verwendung sich eine optimale Verabreichung von Wirkstoff erzielen lässt.
  • Typische Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung schließen die oben für die Inhalation erwähnten ein und schließen weiterhin nicht unter Druck stehende Zusammensetzungen in Form einer Lösung oder Suspension in einem inerten Vehikel wie Wasser, gegebenenfalls in Kombination mit herkömmlichen Exzipienten wie Puffern, antimikrobiellen Wirkstoffen, die Tonizität modifizierenden Mitteln und die Vis kosität modifizierenden Mitteln ein, die sich mittels einer Nasenpumpe verabreichen lassen.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen ein herkömmliches wässriges oder nicht wässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, eine Salbe, eine Lotion oder eine Paste, oder liegen in Form eines mit Arzneimittel versetzten Plasters, eines mit Arzneimittel versetzten Gewebes oder einer mit Arzneimittel versetzten Membran vor.
  • Bei den oben erwähnten therapeutischen Anwendungen hängen die verabreichten Dosierungen natürlich vom ersten und zweiten verwendeten Wirkstoff, von der Verabreichungsweise, der gewünschten Behandlung und der indizierten Erkrankung ab.
  • Im Allgemeinen erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Gesamttagesdosis des ersten Wirkstoffs/der ersten Wirkstoffe, der PDE4- beziehungsweise der PDE3/4-Inhibitoren, bei der oralen Einnahme im Bereich von 1–2000 μg/kg Körpergewicht liegt. Bei dem besonders bevorzugten PDE4-Inhibitor ROFLUMILAST liegt die Tagesdosis in einem Bereich von 1–20 μg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis für den besonders bevorzugten PDE3/4-Inhibitor PUMAFENTRINE liegt in einem Bereich von 300–1500 μg/kg Körpergewicht.
  • Die Gesamttagesdosis des zweiten Wirkstoffs/der zweiten Wirkstoffe, der Histaminrezeptorantagonisten, kann ebenfalls innerhalb eines weiten Bereichs (0,1–1500 μg/kg Körpergewicht) variieren.

Claims (17)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend, als Mischung, einen ersten Wirkstoff, ausgewählt aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe und einem zweiten Wirkstoff ausgewählt aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste und/oder der zweite Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats, N-Oxids oder Solvats eines Salzes oder N-Oxids vorliegt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden davon und Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden davon oder Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der es sich um eine festgelegte orale Kombination handelt.
  6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man den ersten Wirkstoff mit dem zweiten Wirkstoff mischt.
  8. Pharmazeutisches Produkt enthaltend, als Kombination, eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, ausgewählt aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe, und eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs, ausgewählt aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verwendung in der Therapie.
  9. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 8, wobei der erste und/oder zweite Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats, N-Oxids oder Solvats eines Salzes oder N-Oxids vorliegt.
  10. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 8, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden davon und Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe.
  11. Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 8, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden davon oder Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe.
  12. Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach einem der Ansprüche 8 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  13. Kit, enthaltend eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, ausgewählt aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], (–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)benzo-[c][1,6]naphthyridin [INN: PUMAFENTRINE] und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe, eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs ausgewählt aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe, und Anweisungen für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der Zubereitungen an einen deren bedürftigen Patienten.
  14. Kit nach Anspruch 13, wobei der erste und/oder zweite Wirkstoff in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvats, N-Oxids oder Solvats eines Salzes oder N-Oxids vorliegt.
  15. Kit nach Anspruch 13, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden da von und Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe.
  16. Kit nach Anspruch 13, wobei der erste Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST], pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten oder N-Oxiden davon und Solvaten eines Salzes oder N-Oxids davon bestehenden Gruppe, und der zweite Wirkstoff ausgewählt ist aus der aus (+/–)-[2-[4-(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure [INN: CETIRIZINE] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten bestehenden Gruppe.
  17. Verwendung nach einem Ansprüche 6 oder 12, wobei die Atemwegserkrankung ausgewählt ist aus Bronchitis, obstruktiver Bronchitis, spastischer Bronchitis, allergischer Bronchitis, allergischem Asthma, Bronchialasthma, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD), allergischer Rhinitis, saisonaler Rhinitis oder perennialer Rhinitis.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2218442A1 (de) * 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen
JP2010513393A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 グラクソ グループ リミテッド Ｈ１受容体アンタゴニストとしての４−ベンジル−ｌ（２ｈ）−フタラジノン
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
WO2009067597A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf 4- (or 5-) substituted catechol derivatives
KR20090061972A (ko) * 2007-12-12 2009-06-17 한미약품 주식회사 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
US9504663B2 (en) 2011-02-07 2016-11-29 Scipharm Sarl Composition for the treatment of cystic fibrosis
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
US20170231931A1 (en) * 2014-08-26 2017-08-17 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Products for the treatment and prevention of neurological disorders coursing with a cognition deficit or impairment, and of neurodegenerative diseases
EP3205652B1 (de) 2014-10-09 2022-03-09 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxylpurinverbindungen und anwendungen davon
CN109956947A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cns抑制剂的新晶型、制备方法及用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
CN1046939C (zh) * 1993-07-02 1999-12-01 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
HK1047276A1 (zh) * 1999-10-25 2003-02-14 Altana Pharma Ag 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2，3-二氮杂萘酮类衍生物
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use

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Publication number Publication date
KR20040095255A (ko) 2004-11-12
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