EE05864B1 - 3-hüdroksütsüklopentoonitsüklit sisaldava ühendi kompositsioon ja meetod selle stabiliseerimiseks - Google Patents

Abstract

Leiutis käsitleb kompositsiooni, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, alkoholi või estrit või nende segu sisaldavat lahustit ning soola, mis on võimeline lahustis dissotsieeruma, või seda moodustavaid ioone. Lisaks käsitleb leiutis sellist kompositsiooni sisaldavat komplekti, meetodit kompositsiooni valmistamiseks ja meetodit 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiliseerimiseks lahustis, kasutades soola.

Description

 Tehnikavaldkond

Leiutis käsitleb keemia- ja meditsiinivaldkonda, täpsemalt käsitleb see kompositsioone, mis sisaldavad ühendeid, mille struktuuris on 3-hüdroksütsüklopentanoonitsükkel, nagu prostaglandiinid, ja meetodeid selliste ühendite stabiilseerimiseks.

Tehnika tase

Märkimisväärne arv ühendeid, sealhulgas need, mida kasutatakse ravimitena, sisaldavad 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit ning neil on allpool näidatud struktuur, milles -R on varieeruv

Sellised ühendid, mida edaspidi nimetatakse toimeaineteks (või toimekompo-nentideks), on tavaliselt ebastabiilsed kalduvuse tõttu veemolekuli eraldumiseks järgmise reaktsiooni kaudu:

=> Selliste ühendite näited on prostaglandiinid, eriti E-rühma (nt alprostadiil (PGE1) ja dinoprostoon (PGE2)) ning D-rühma (nt PGD2) lipofiilsed prostaglandiinid.

PGE1 ja PGE2 kirjeldatakse Euroopa farmakopöas prostaglandiini analoogide rühma esindajatena, mida kasutatakse mitmete füsiloogiliste seisundite ravimiseks. PGE1-ja PGE2-põhised ravimpreparaadid on Maailma Terviseorganisatsiooni oluliste ravimite nimekirjas kõige efektiivsemad ja ohutumad ravimid, mida vajab tervishoiusüsteem. Neid manustatakse peamiselt parenteraalses vormis, kuigi turul on saadaval ka paiksed ja intravaginaalsed preparaadid. 3-hüdroksütsüklopentanoonitsükli ebastabiilsuse tõttu võivad PGE1 ja PGE2 laguneda vastavalt prostaglandiiniks A1 (PGA1) ja prostaglandiiniks A2 (PGA2), mis on peamised laguproduktid PGE1 ja PGE2 preparaatides ning preparaatide kvaliteedi halvenemise peamiseks põhjuseks. PGA1 ja PGA2 moodustumine ja kuhjumine põhjustab PGE1- ja PGE2-põhiste ravimite kiiret lagunemist ning kvaliteedi halvenemist.

PGE1 ja PGE2 ebastabiilse olemuse tõttu pakutakse neid ühendeid sisaldavaid ravimeid ainult kontsentraatide vormis, mis tuleb lahjendada või kasutusvalmiks muuta vahetult enne kasutamist lahustamisega sobivas lahustis või lahuses (nt kasutusvalmis füsioloogilises lahuses infundeerimiseks). Kättesaadavad kontsentraadid on kas tahked (nt lüofiliseeritud preparaadid, mis sisaldavad stabilisaatorina hüdroksüpropüül-beeta-tsüklodekstriini) või mittevesilahused (nt etanoolipõhised).

Etanoolipõhised lahused on kergesti valmistatavad oma lihtsa koostise, valmistamisprotsessi ja kvaliteedikontrolli poolest. Kuid kõige tähtsam on see, et etanoolipõhiste preparaatide eeliseks on nende kerge manustamine nende kasutamisel ravimina. Lahuse võib süstida kohe infusioonilahusesse ja see ei vaja kasutusvalmiks muutmist. Lihtsustatud käsitlemine põhjustab vähem eksimusi ja vähenevad riskid (nt infusioonilahuse saastumine mikroobidega keerulise käsitlemise tõttu). Lisaeeliseks on see, et etanoolipõhiste lahuste lihtne preparaat sisaldab vähemalt üht toimeainet ja lahustit. Preparaadi lihtsus tuleneb selliste ravimite lihtsast ja kuluefektiivsest tootmisest võrreldes lüofilisaadivormi tootmisega. Turustatavad PGE1-d ja PGE2-d sisaldavate ravimite etanoolipõhiste kontsentraatide kõlblikkusaeg

on 2 aastat, kui neid säilitatakse temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Toimeainete (PGE1 ja PGE2) kontsentratsiooni ravimpreparaatides määratletakse enamike kontsent-ratsioonide puhul tavaliselt kui μg/ml ja mg/ml skaalas (nt 20 μg/ml ja 1000 mg/ml).

PGD2 on tähtis endogeenne prostaglandiin, mis on hiljuti kindlaks tehtud ühendina kasutamiseks inimravimitena või inimravimites. Ühendi laiem kasutamine inimravimite preparaadis sõltub peamiselt tema keemilisest ebastabiilsusest ravimprepa-raatides.

Seevastu etanoolipõhistel lahustel, mis sisaldavad vähemalt üht toimeainet, esineb toimeaine ebapiisav stabiilsus kalduvuse tõttu veemolekuli eraldumiseks 3-hüdroksütsüklopentanoonitsükli struktuurist, nagu varem on kirjeldatud, mis kätkeb mitmeid ohte kvaliteetse preparaadi saamisel. Toimeaine ebastabiilsus sõltub peamiselt temperatuurist, seega peab valmistamise, käsitlemise ja säilitamise etappe temperatuuri kontrollimise suhtes käsitlema suurima ettevaatusega.

Seega on selle leiutise ülesandeks valitud keemiline stabiilsus seoses toimeaine lagunemise vältimise või vähendamisega inimravimite preparaadis, mis sisaldab oma keemilises struktuuris 3-hüdroksütsüklopentanoonitsükliga komponente.

Leiutisele kõige lähedasem tehnilise olemuse poolest on stabiliseeritud E-rühma prostaglandid (US3851052, Pfizer, avaldatud 26.11.1974), mis sisaldab stabili-seeritud farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab bioloogiliselt aktiivset E-rühma prostaglandiini koos säilitamist stabiliseeriva kogusega leelis- või leelismuldmetalli sulfitsoolaga. Eriti eelistatud on kompositsioon, mis sisaldab farmatseutiliselt vastu-võetavat vedelat keskkonda, näiteks alifaatset alkoholi nagu etanool. Selle lahenduse puuduseks on see, et leiutises kasutatakse stabiliseerimiseks ainult leelis- või leelismuldmetalli sulfitsoola.

Leiutise olemus

Leiutajate eesmärgiks on kindlaks teha stabilisaatorid kasutamiseks 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavate ühendite kontsentreeritud ja lahjendatud lahustes, et esitada pikendatud kõlblikkusajaga preparaadid, mis on stabiilsed, mida on kerge kasutada ning mida võib lihtsalt ja kuluefektiivselt valmistada ning analüüsida. Lisaks on leiutajate eesmärgiks ületada PGD2 ravimina kasutamise piirangud ja avada võimalus molekuli kasutamiseks tervisele kasu saamiseks.

Leiutise eesmärgiks on kindlaks teha tingimused, milles 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavatel ainetel on mittevesilahuses vee eraldumine tsüklist vähenenud ja seega paranenud stabiilsus ning seeläbi ka kvaliteet (nagu on määratletud toimeainete ja laguproduktide stabiilse tasemega lahuses) kogu nende kõlblikkusaja jooksul. See saavutatakse, kasutades lahuses väikest kogust soola, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, ja/või soola moodustavaid ioone. Soola kasutamine 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi mittevesilahuses võimaldab takistada vee eraldumist tsüklist.

Leiutise üks konkreetne eesmärk on esitada kompositsioon, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit orgaanilises lahustis, kusjuures kompositsioon on stabiilne, st seda iseloomustatakse laguproduktide väikese (minimaalse) tasemega, mis on tingitud vee eraldumisest 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklist säilitamise ajal, ja toimeaine stabiilse tasemega, mille tulemusena pikeneb sellise toote kõlblikkusaeg. Lisaks saab sellist kompositsiooni kergesti manustada kasutusvalmis preparaadina süstimise teel infusioonilahusesse ilma kasutusvalmiks muutmata, mis välistab eksimused (või põhjustab minimaalseid eksimusi) kompositsiooni valmistamisel manustamiseks indiviidile ja hõlmab kompositsiooni ning kasutusvalmis preparaatide puhul minimaalseid saastumise (nt bioloogilise (nt mikroobse), keemilise) riske manustamisel.

Leiutise järgmine konkreetne sihtmärk on esitada komplekt, mis sisaldab nimetatud kompositsiooni, kusjuures komplekti iseloomustab kerge käsitlemine ja komposit

siooni kerge valmistamine manustamiseks indiviidile kasutusvalmis preparaadina ning seda saab säilitada pikka aega ilma toimeaine kvaliteedi mis tahes või märkimisväärse halvenemiseta.

Leiutise järgmine konkreetne eesmärk on esitada lihtne ja kuluefektiivne meetod nimetatud kompositsiooni valmistamiseks, mida on kerge läbi viia ja mis sisaldab minimaalsel arvul vajalikke komponente.

Leiutise järgmine konkreetne eesmärk on esitada meetod 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Allpool kirjeldatakse käesoleva leiutise teostusi koos leiutise rakendamisel saavutatavate tehniliste efektide esitamisega. Peale selle, käesoleva leiutiskirjelduse lugemisel on vastava ala asjatundjatele arusaadavad teised saavutatavad tehnilised efektid ja teised lahendatavad probleemid.

Käesoleva leiutise esimene eripära käsitleb kompositsiooni, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, alkoholi või estrit või nende segu sisaldavat lahustit ja soola, mis on võimeline lahustis dissotsieeruma, või seda moodustavaid ioone.

Käesoleva leiutise kohane kompositsioon tagab toimeaine stabiilsuse, mis väljendub toimeaine stabiilses sisalduses. Käesolev kompositsioon sisaldab minimaalsel arvul vajalikke komponente ning seega iseloomustab seda kerge ja kuluefektiivne valmistamisprotsess ning kvaliteedikontroll. Lisaks võib kompositsioon olla kergesti manustatav kasutusvalmis preparaadina kasutamiseks ravimina, näiteks süstimiseks kohe infusioonilahusesse, ning seega ei vaja see kasutusvalmiks muutmist. Sellise lihtsustatud käsitlemise tulemuseks on minimaalne saastumise risk või selle puudumine, samuti eksimused, mis võivad esineda preparaadi valmistamise ajal.

Ühes konkreetses teostuses sisaldab lahusti lisaks vett. Ühes veel konkreetsemas teostuses sisaldab lahusti vett koguses 0,05 massiprotsenti kuni 10 massiprotsenti, täpsemalt 0,5 massiprotsenti kuni 4 massiprotsenti, eelistatavalt 2 massiprotsenti

kuni 4 massiprotsenti. Vee sisaldus nimetatud vahemikus parandab veelgi enam toimeaine stabiilsust võrreldes sama preparaadiga, mis ei sisalda sellises koguses vett.

Järgmises konkreetses teostuses on alkohol valitud ühehüdroksüülse alkoholi, mitmehüdroksüülse alkoholi või nende segude hulgast, ja/või ester on etüülatsetaat. Ühes veel konkreetsemas teostuses on ühehüdroksüülne alkohol etanool ja/või mitmehüdroksüülne alkohol on valitud propüleenglükooli, 1,3-butaandiooli ja nende segude hulgast.

Järgmises konkreetses teostuses on kompositsiooni lisatud sool ühendina või sool on moodustatud in situ eelühendite lisamisega kompositsioonile.

Järgmises konkreetses teostuses on sool leelismetalli või leelismuldmetalli sool.

Järgmises konkreetses teostuses on sool halogeeni sool, eriti kloriidsool.

Järgmises konkreetses teostuses on sool naatriumkloriid, kaltsiumkloriid või magneesiumkloriid.

Järgmises konkreetses teostuses on sool magneesiumkloriid, täpsemalt magneesiumkloriidheksahüdraat.

Järgmises konkreetses teostuses stabiliseerib sool 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi. Ühendi stabiliseerimine saadakse vee eraldumise takistamisega 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavast ühendist.

Järgmises konkreetses teostuses sisaldab kompositsioon soola kontsentratsioonis 0,05 μg/ml kuni 5000 μg/ml, eelistatavalt 0,5 μg/ml kuni 1000 μg/ml, eelistatavamalt 0,5 μg/ml kuni 500 μg/ml, eriti 1 μg/ml kuni 30 μg/ml.

Järgmises konkreetses teostuses sisaldab kompositsioon 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit kontsentratsioonis 1 μg/ml kuni 10000 μg/ml, eelistatavalt 5 μg/ml kuni 5000 μg/ml, eriti 10 μg/ml kuni 1000μ pg/ml.

Järgmises konkreetses teostuses on ühendi ja soola massivahekord 1 : 5000 kuni 200000 : 1, eelistatavalt 1 : 200 kuni 10000 : 1, eelistatavamalt 1 : 50 kuni 2000 : 1, eriti 1 : 50 kuni 20 : 1.

Järgmises konkreetses teostuses on soola ja lahusti massi (μg) ning mahu (ml) vahekord 0,05 : 1 kuni 5000 : 1, eelistatavamalt 0,5 : 1 kuni 1000 : 1, eelistatavamalt 0,5 : 1 kuni 500 :1, eriti 1:1 kuni 30 :1.

Järgmises konkreetses teostuses on 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend prostaglandiin, täpsemalt prostaglandiin E või prostaglandiin D.

Järgmises konkreetses teostuses on prostaglandiin prostaglandiin E1 (PGE1, alprostadiil), prostaglandiin E2 (PGE2, dinoprostoon) või prostaglandiin D2 (PGD2).

Järgmises konkreetses teostuses on kompositsioon viidud ampulli, viaali, kolbsüstlasse, süstelisse, pudelisse või konteinerisse.

Käesoleva leiutise teine eripära käsitleb osadest koosnevat komplekti, mis sisaldab leiutisekohast kompositsiooni, mis asub ampullis, viaalis, kolbsüstlas, süstelis, pudelis või konteineris.

3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiilsus käesoleva leiutise kohases kompositsioonis võimaldab viia kompositsiooni komplekti ja säilitada lahuse kujul, mis välistab vajaduse muuta see kasutusvalmiks enne manustamist indiviidile. Teise eripära kohane komplekt tagab leiutisekohase kompositsiooni kerge käsitlemise, kerge manustamise ja pikaajalise säilivuse.

Käesoleva leiutise kolmas eripära käsitleb meetodit leiutisekohase kompositsiooni valmistamiseks, meetod hõlmab seda, et segatakse 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend, alkohol või ester või nende segu sisaldav lahus ning sool, mis on võimeline lahustis dissotsieeruma, või soola eelühendeid.

Kolmanda eripära kohane meetod võimaldab valmistada kompositsiooni, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit lahustis, kusjuures

kompositsiooni iseloomustab ühendi stabiilne sisaldus säilitamise ajal ja seega minimaalne lisandite, milleks on ühendi laguproduktid, kogus või nende puudumine. Kolmanda eripära kohane meetod võimaldab valmistada kompositsiooni, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, millest stabiilset kompositsiooni ei ole siiani valmistatud. Lisaks võimaldab kolmanda eripära kohane meetod valmistada 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavast ühendist stabiilsed kompositsioonid lahustis ühendi laiades kontsentratsioonivahemikes, st nii lahjendatud kui ka kontsentreeritud kompositsioonid.

Käesoleva leiutise neljas eripära käsitleb meetodit 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiliseerimiseks, meetod hõlmab seda, et viiakse kokku ühend, alkohol või ester või nende segu sisaldav lahust ning sool, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või seda moodustavad ioonid.

Neljanda eripära kohane meetod esitab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi efektiivse stabiliseerimise tänu soola kasutamisele, mis toimib tsükli stabilisaatorina, takistades veemolekuli eraldumist.

Käesoleva leiutise viies eripära käsitleb meetodit, millega suurendatakse 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendi ja lahustit sisaldava kompositsiooni keemilist stabiilsust, meetod hõlmab seda, et kompositsiooni lisatakse vähemalt üks sool, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või seda moodustavaid ioone, kusjuures lahusti sisaldab alkoholi või estrit või nende segu.

Käesoleva leiutise kuues eripära käsitleb soola, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või seda moodustavate ioonide kasutamist vähemalt ühe 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiliseerimiseks lahustis, kusjuures lahusti sisaldab alkoholi või estrit või nende segu.

Käesoleva leiutise kolmandat kuni kuuendat eripära võib iseloomustada konkreetsete teostustega, mis on sarnased käesoleva leiutise esimese eripära konkreetsete teostustega.

Käesoleva leiutise põhiolemust selgitatakse järgnevate teostustega.

Leiutise teostamise näited

Järgnevas kirjelduses esitatakse vahendid ja meetodid, mida võib kasutada käesoleva leiutise teostamiseks, samuti esitatakse käesoleva leiutise teostusnäited. Tuleb märkida, et ainsuse vormid leiutiskirjelduses ja patendinõudluses hõlmavad ka mitmuse vorme, kui ei ole selgelt teistmoodi näidatud.

Kui ei ole teisiti määratletud, siis on kõigil siin kasutatud tehnilistel ja teaduslikel terminitel sama tähendus, nagu on üldiselt arusaadav vastava ala asjatundjatele, kelle valdkonda käesolevaga avaldatu kuulub, kui ei ole selgelt teistmoodi näidatud. Käesolevaga avaldatu eesmärkidel kasutatakse järgmisi termineid.

Teatud kvantitatiivsete tunnuste iseloomustamiseks kasutatakse terminit „umbes”. See termin tähendab määramatust, mis on omane mis tahes kvantitatiivse tunnuse mõõtmisele ja käsitleb vahemikku, mis on "kvantitatiivne tunnus ±mõõtmisviga”. Mõõtmisviga võib olla 10%, eelistatavamalt 5%.

Terminid "sisaldama”, "sisaldab”, „mis sisaldab” ja „sisaldas“ ei ole mõeldud piirama selliseid termineid järgivate tunnuste loetelu ja neid iseloomustatakse näiteks elementide, komponentide, arvudega, st sellised terminid ei tähenda ammendavaid loetelusid, vaid tähendavad mis tahes teiste täiendavate tunnuste esinemist, mida iseloomustavad näiteks täiendavad elemendid, komponendid, arvud.

Kõik siin toodud protsendid, mis iseloomustavad sisaldust, kogust või kontsentratsiooni, on esitatud massiprotsentides (massi%), kui ei ole teisiti näidatud või kui kontekst ei nõua teistviisi.

Termin ,,3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend” tähendab ühendit, mis sisaldab oma struktuuris 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit, eriti ühendit, mis on tavaliselt ebastabiilne kalduvuse tõttu veemolekuli eraldumiseks tsüklist. Käesoleva leiutise kontekstis parandatakse sellise ühendi stabiilsust soola lisamisega, mis

stabiliseerib ühendi 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit, takistades vee eraldumist. Selliste ühendite üldstruktuuri saab esitada järgmise valemiga:

milles R saab olla mis tahes asendaja. Selliste ühendite tüüpilised näited on prostaglandiinid, näiteks E-rühmast (nt alprostadiil (PGE1) ja dinoprostoon (PGE2)) ning D-rühmast (nt PGD2):

Prostaglandiin E1 (PGE1)

Prostaglandiin E2 (PGE2)

Prostaglandiin D2 (PGD2)

Terminid „sool” ja „soolakomponent” tähendavad käesoleva leiutise kontekstis ühendeid, mis vastavad „soola” määratlusele järgmises viites: IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. „Gold Book” (1997), st keemiline ühend, mis koosneb katioonide ja anioonide kogumikust (sealhulgas soolad/ained sulamistemperatuuriga alla toatemperatuuri või toote säilitustemperatuuri ja ained, mis võivad dissotsieeruda antud tingimustes produkti sees, andes ioonide allikad).

Terminid "stabiilsus”, "stabiilne”, „stabiliseerima” ja "stabiliseeritud” tähendavad käesoleva leiutise kontekstis toimeaine kontsentratsiooni säilitamist leiutisekohases kompositsioonis esialgse kontsentratsiooni (st vahetult pärast valmistamist) tasemel või veidi alla selle võrreldes eriti kompositsioonidega, mis ei sisalda stabilisaatorit. Ühes teostuses väheneb toimeaine kontsentratsioon säilitamisel temperatuuril 5 °C ± 3 °C 36 kuu jooksul mitte enam kui 6% ja/või 60 kuu jooksul mitte enam kui 10%. Näiteks väheneb toimeaine kontsentratsioon säilitamisel temperatuuril 5 °C ± 3 °C 36 kuu jooksul mitte enam kui 5%, eelistatavalt 36 kuu jooksul mitte enam kui 4%, eelistatavalt 36 kuu jooksul mitte enam kui 3,5%, eelistatavamalt 36 kuu jooksul mitte enam kui 3% ja kõige eelistatavamalt 36 kuu jooksul mitte enam kui 2,5%, ja/või 60 kuu jooksul mitte enam kui 8%, eelistatavamalt 60 kuu jooksul mitte enam kui 6%, isegi veelgi eelistatavamalt 60 kuu jooksul mitte enam kui 5,5%, isegi veelgi eelistatavamalt 60 kuu jooksul mitte enam kui 5,0% ning kõige eelistatavamalt 60 kuu jooksul mitte enam kui 4%.

Järgnevalt esitatakse nõueldud leiutise mittepiiravad teostused.

Taotleja on valmistanud PGE1- ja PGE2-põhiseid kontsentraate lahustena veevabas etanoolis 20 aasta jooksul ravimpreparaatidena, mida kasutatakse laialdaselt haiglates ravimitena. Leiutisekohased lahused on võrreldes tehnika varasema taseme toodetega palju stabiilsemad ja pikema kõlblikkusajaga. Täpsemalt, laguproduktide moodustumise kiirus leiutisekohases lahuses on oluliselt vähenenud võrreldes tehnika varasema tasemega. Toime ulatus ja viis, millega stabiliseerimine saavutatakse, vastab leiutise kõikidele eesmärkidele.

Käesoleva leiutise kohased 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavaid toime-aineid (nt PGE1 ja PGE2) koos soolaga sisaldavatel preparaatidel on kõlblikkusaeg, mis on oluliselt pikenenud (nt 24 kuust vähemalt kauem kui 36 kuud, eriti 60 kuud ja kuni 7-8 aastat säilitamisel temperatuuril 5 °C ± 3 °C), mis on kasulik preparaatide kasutamisel ravimpreparaatidena. Näiteks esineb tehnika varasema taseme prepa-raatidel säilitamisel temperatuuril 5 °C ± 3 °C 24 kuu jooksul toimeaine sisalduse vähenemine 10-15%, samas kui käesoleva leiutise kohastel preparaatidel täheldati samasugust vähenemist näiteks pärast säilitamist samades tingimustes kauem kui 60 kuud. Käsitlemise ja säilitamise aeg toatemperatuuri lähedal ilma olulises koguses laguproduktide moodustumise riskita pikeneb (nt vähem kui 3 kuust 15-18 kuuni temperatuuril 25 °C ± 2 °C). Käesoleva leiutise kohasel kompositsioonil põhinevate ravimtoodete stabiilsuse paranemisel ei olnud negatiivset mõju toodete valmistamisprotsessile ja kvaliteedikontrollile ega ravimi kasutamisele või ohutusele kasutaja või patsiendi poolt.

On teada, et toimeained on väga tundlikud aluste, hapete ja oksüdeerivate ainete suhtes väga laiades kontsentratsioonides. Täpsemalt, alused ja happed kiirendavad vee eraldumist 3-hüdroskütsüklopentanoonitsüklist, näiteks PGE1-st ja PGE2-st moodustuvad vastavalt PGA1 ja PGA2 vormid. Laguprodukte peetakse peamisteks lisanditeks ravimpreparaatides, mis sisaldavad PGE1 ja PGE2, ning seega tuleb laguproduktide taset rangelt kontrollida.

Leiutise ühes teostuses sisaldab kompositsioon soola, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või seda moodustavaid ioone. Soolaioonid võivad olla nii monovalentsed kui ka polüvalentsed ja neid võib lisada neutraalse soolana või võib moodustada lahuses in situ (nt hapete ja leeliste või aluste segamisega või mis tahes muul viisil, mis suurendab ioonide kontsentratsiooni lahuses). Soovimata olla seotud konkreetse teooriaga, arvavad käesoleva leiutise leiutajad, et leiutisekohases kompositsioonis kasutatav sool toimib ioonide allikana, suurendades ioontugevust, ja stabilisaatorina toimeainele. Leiutise ühes teostuses kasutatakse soola kontsentratsioonis umbes 0,05 μg/ml kuni 5000 μg/ml, näiteks umbes 0,5 μg/ml kuni 1000 μg/ml, eelistatavalt

umbes 0,5 μg/ml kuni 500 μg/ml, eelistatavamalt umbes 1 μg/ml kuni 100 μg/ml, eriti umbes 1 μg/ml kuni 30 μg/ml. Kui kasutatakse μg/ml ja mg/ml skaalas, on sooladel väga oluline toime toimeaine stabiliseerimisele lahuses, st soolad takistavad toimeaine lagunemist vee eraldumise tõttu 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklist.

Leiutise ühes teostuses on soolaks leelismetalli või leelismuldmetalli sool, näiteks naatiumi-, kaaliumi-, liitiumi-, magneesiumi-, kaltsiumisool. Leiutise ühes teostuses on soolaks halogeeni sool, näiteks bromiidsool, kloriidsool, fluoriidsool ja jodiidsool. Leiutise ühes konkreetses teostuses on soolaks naatriumkloriid, kaaliumkloriid, liitiumkloriid, magneesiumkloriid, kaltsiumkloriid. Leiutise ühes konkreetsemas teostuses on soolaks magneesiumkloriid MgCl2. Ühes kõige konkreetsemas teostuses on soolaks magneesiumkloriidheksahüdraat (MgCl2 x 6H2O).

Ühes konkreetses teostuses on 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühen-dit kontsentratsioonis 10 μg/ml kuni 1000 μg/ml sisaldava etanoolse lahuse stabili-seerimiseks kasutatav sool magneesiumkloriidheksahüdraat ja seda lisatakse kontsentratsioonis 30 μg/ml. Soovimata olla seotud konkreetse teooriaga, arvavad käes-oleva leiutise leiutajad, et kompositsiooni stabiilsus paraneb tänu molekulide 3-hüdroksütsüklopentanoonistruktuuri stabiliseerumisele struktuuri tsüklist vee eraldumise takistamise teel.

Stabiilsusuuringud on näidanud, et stabiilsuse paranemise (millele viitab toimeaine aeglane vähenemine ja/või laguproduktide aeglane kuhjumine) võib saavutada põhiliselt kõikide sooladega, mis vastavad järgmistele tingimustele: soolaühend koosneb katioonist ja anioonist ning on võimeline dissotsieeruma lahustis ioonideks ning seega suurendama lahuse ioontugevust. Soola stabiliseerivat toimet võib tähel-dada PGE1, PGE2 ja PGD2 sisalduse aeglase vähenemiskiiruse järgi leiutisekohastes preparaatides, samuti lisandite koguse aeglase suurenemiskiiruse järgi.

Leiutise ühes teostuses on lahusti mittevesi- või orgaaniline lahusti. Ühes konk-reetses teostuses sisaldab lahusti alkoholi või estrit või nende segu. Ühes konkreet-ses teostuses on alkohol valitud ühehüdroksüülse alkoholi, mitmehüdroksüülse

alkoholi või nende segude hulgast. Järgmises konkreetsemas teostuses on ester etüülatsetaat. Ühes kõige konkreetsemas teostuses on ühehüdroksüülne alkohol etanool, ja/või mitmehüdroksüülne alkohol on valitud propüleenglükooli, 1,3-butaandiooli ja nende segude hulgast. Käesoleva leiutise ühes teostuses, kus leiutisekohane kompositsioon on mõeldud kasutamiseks ravimtootena, on lahusti füsioloogiliselt ja/või farmatseutiliselt vastuvõetav lahusti, mis on heaks kiidetud kasutamiseks ravimpreparaatides inimestel.

Käesoleva leiutise kohane lahusti ei koosne valdavalt veest. Kuid vett võib esineda väikestes kogustes või jääkkogustes kuni mõni protsent. Käesoleva leiutise ühes konkreetses teostuses sisaldab käesoleva leiutise kohane lahusti lisaks vett koguses kuni 10%, näiteks 7,4%, eriti 0,5% kuni 4%, eelistatavalt 2% kuni 4%. Leiutise leiutajad on leidnud, et vee esinemine lahustis koguses kuni 10% võib täiendavalt parandada 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiilsust orgaanilises lahustis võrreldes sama preparaadiga, mis ei sisalda vett.

Käesoleva leiutise ühes teostuses on etanool 96-mahuprotsendiline etanool Ph. Eur. (95,1-96,9-mahuprotsendiline), veevaba etanool Ph. Eur. (vähemalt 99,5-mahuprotsendiline), absoluutne etanool või nende mis tahes segu vastavalt Euroopa farmakopöa määratlustele ja nõuetele. Veevaba etanool Ph. Eur. (vähemalt 99,5-mahuprotsendiline) ja absoluutne etanool on sünonüümid, sageli viidatakse neile kui 100% etanoolile või veevabale etanoolile, mis antud juhul on samuti sünonüümid.

Leiutise ühes teostuses on 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend prostaglandiin, täpsemalt prostaglandiin E või prostaglandiin D. Leiutise ühes konkreetses teostuses on ühend prostaglandiin E1 (PGE1, alprostadiil), prostaglandiin E2 (PGE2, dinoprostoon) või prostaglandiin D2 (PGD2). PGE1, PGE2 ja PGD2 lahustuvad kõikides ülalmainitud lahustites piisavas kontsentratsioonis ja neid võib kasutada ravimpreparaatides nende kasuliku toime ning sobiva toksikoloogilise profiili tõttu. Leiutise ühes teostuses esineb 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend kompositsioonis kontsentratsioonis 1 μg/ml kuni 10000 μg/ml, eelistatavalt 5 μg/ml kuni 5000 μg/ml, eriti 10 μg/ml kuni 1000 μg/ml.

Ühes teostuses on käesoleva leiutise kohane kompositsioon kontsentraadi vormis (kontsentreeritud kompositsioon, kontsentreeritud lahus), mis sisaldab näiteks 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit kontsentratsioonis 50 μg/ml kuni 10 000 μg/ml, või kasutusvalmis kompositsioonide vormis, mis sisaldavad näiteks toimeainet kontsentratsioonis 1 μg/ml kuni 50 μg/ml.

Leiutise ühes teostuses valmistatakse leiutisekohane kompositsioon ühe toimeaine lahustamisega vähemalt ühes ülakirjeldatud lahustis, lisades vähemalt üht soola või muud ioonide allikat, mis toimivad toimeaine stabilisaatorina. Seega ühes konkreetses teostuses sisaldab leiutisekohane kompositsioon vähemalt üht toimeainet vähemalt ühes orgaanilises lahustis ja vähemalt üht ioonide allikat. Ioonide allikat võib lisada kompositsioonile neutraalse soolana või lisada seda moodustavad osad eraldi, näiteks segamisega happe ja leelise ehk aluse või mis tahes muuga. Ühes teostuses esitatakse toimeaine stabilisaator ja seega kompositsioon ioonide allikaga lahuses, mis ei sisalda vett või sisaldab seda vähe.

Leiutise ühes teostuses lisatakse sool lahustile vedelpreparaadi valmistamise ajal enne pakendamist levitamiseks või turustamiseks valmis müügipakendisse (mis hõlmab, kuid mitte ainult, ampulle, viaale, kolbampulle, süstlaid, eriti süsteleid, pudeleid, konteinereid). Toimeaineid iseloomustatakse vee eraldumise vähenemiskiirusega hapniku puudumisel ja seetõttu on soovitav puhuda preparaat ning tühi ruum läbi inertse gaasiga.

Stabiliseeritud preparaati võib kasutada samal viisil kui tavapärast ravimpreparaati, mis ei sisalda stabilisaatorit, näiteks lahjendamisel infusioonilahusega, intravaginaalse või intratservikaalse või paikse manustamise teel. Kompositsiooni võib valmistada kontsentreeritud süstelahusena otse manustamiseks.

Lisaks või stabiliseeritud preparaati kasutada vaheetapina levitamiseks või säilitamiseks enne mis tahes muud kasutust (sealhulgas, kuid mitte ainult, toimeainete keemiliseks modifitseerimiseks keemiatööstuses või otseseks/kaudseks manustamiseks patsientidele, jaendamata produktina ümberpakendamiseks).

Kõik väärtused avaldatus on kirjeldavad preparaatide puhul, mis on mõeldud manustamiseks mis tahes viisil (sealhulgas, kuid mitte ainult, kontsentraatidena infusioonilahustele). Preparaati ei tohiks otse kasutada patsientidel või mis tahes teises rakenduses võtmata arvesse ohutust ja järgides korrektseid protseduure.

Näited

Järgnevalt selgitatakse leiutist mõnede mittepiiravate näidisteostustega.

Soolade stabiliseeriva toime näitamine testitavatele ainetele viidi läbi kiirendatud stabiilsustestides kindlaksmääratud säilitustemperatuuridel 25 °C ja 30 °C mittekontrollitud suhtelise niiskuse juures, sest proovid pakendati I tüüpi klaasampullidesse.

Kiirendatud stabiilsusuuringutes kasutatud proovid valmistati erinevate ainete kombineerimisel erinevate lahustitega, kasutades või mitte erinevaid stabiliseerimiskomponente. Stabiilsusuuring viidi läbi erinevate säilitusperioodidega kiirendatud säilitustingimustes. Kasutatud müügipakendiks oli 1 ml I tüüpi klaasampull.

Kiirendatud stabiilsusuuringuteks valmistatud proovide analüüsimiseks kasutati proovide preparaadis kasutatud ainete kontsentratsiooni, samuti ainete lagunemisel tekkinud laguproduktide määramiseks kõrgefektiivset vedelikkromatograafiat (HPLC). Kõik tulemused on kõikidel ajamomentidel kõikides tingimustes kolmes korduses testitud proovide keskmised väärtused.

Näidetes 1-3 on näidatud 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit sisaldavate kompositsioonide testimine GMP tingimustes inimravimitele enne valideerimispartiide valmistamist.

Näide 1

Veevaba etanooli (lahustina) ja 20 μg/ml alprostadiili (PGE-1) (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Kompositsiooni partiid: E10021615, E10021715, E10021815.

Veevaba etanool mõõdeti otse segamisanumasse inertse gaasi atmosfääris. Lisati vastav kogus alprostadiili ja kompositsiooni segati täieliku lahustumiseni. Alprostadiili kontsentratsioon lahuses oli 20 μg/ml. Valmistatud lahus viidi aseptiliselt (argooni atmosfääris) 1 ml I tüüpi klaasampullidesse ja need suleti leegis sulatamisega. Võrdluskompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponendid on esitatud tabelis 1.

Näide 2

97-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 30 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Kompositsiooni partii: E102K0118.

Veevaba etanool mõõdeti otse segamisanumasse inertse gaasi atmosfääris. Lisati vastavad kogused MgCl2 x 6H2O ja süstevett ning saadud lahuseid segati soola lahustamiseks. Lisati vastav kogus alprostadiili ja kompositsioone segati kompo-nentide täieliku lahustumiseni. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μ/ml ja 30 μg/ml. Valmistatud lahus viidi aseptiliselt (argooni atmosfääris) 1 ml I tüüpi klaasampullidesse ja need suleti leegis sulata-misega. Näite 2 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 2.

Näide 3

97-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Kompositsiooni partii: partii E102K0218.

Veevaba etanool mõõdeti otse segamisanumasse inertse gaasi atmosfääris. Lisati vastavad kogused MgCl2 x 6H2O ja süstevett ning saadud lahuseid segati soola lahustamiseks. Lisati vastav kogus alprostadiili ja kompositsioone segati täieliku lahustumiseni. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μ/ml. Valmistatud lahus viidi aseptiliselt (argooni atmosfääris) 1 ml I tüüpi klaasampullidesse ja need suleti leegis sulatamisega. Näite 3 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 3.

Näidete 1-3 kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelites 4 ja 5. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 25 °C ± 2 °C.

Tabelis 4 on näidatud alprostadiili (μg/ml) kontsentratsioon näidete 1-3 kompositsioonides vahetult pärast valmistamist ning pärast kompositsioonide säilitamist 1, 2, 3, 4, 6 ja 10 kuud.

Tabelis 5 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) näidete 1-3 kompositsioonides vahetult pärast valmistamist ning pärast kompositsioonide säilitamist 1, 2, 3, 4, 6 ja 10 kuud kiirendatud tingimustes (25 °C ± 2 °C).

Nagu näidete 1-3 kompositsioonide stabiilsustestide tulemustest võib näha, tagab soola kasutamine 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit sisaldavas kompositsioonis ühendi (alprostadiil näidetes 1-3) parema keemilise stabiilsuse, st

ühendi stabiilse sisalduse (vähenemine esialgsest kontsentratsioonist vaid kuni umbes 93% kuni 94%) ja alprostadiili laguprodukti vähese kuhjumise (vaid kuni 6%) pärast säilitamist kiirendatud tingimustes 10 kuud võrreldes võrdluskompositsioonidega (ei sisalda soola), milles pärast säilitamist 6 kuud oli alprostadiili kontsentratsioon vaid 72% kuni 77% esialgsest kontsentratsioonist ja PGA1 kuhjumine oli kuni 22% kuni 25%.

Näited 4-14

Näited 4-14 viidi läbi selleks, et määrata optimaalne veesisaldus kahe erineva soola puhul laboratoorsetes tingimustes.

Näide 4

Veevaba etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 1⁄2 mahuuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 4 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 6.

Näide 5

98-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas veevabas etanoolis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas 96-mahuprotsendilises etanoolis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 5 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 7.

Näide 6

98-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas veevabas etanoolis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas 96-mahuprotsendilises etanoolis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 6 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 8.

Näide 7

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 7 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 9.

Näide 8

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 8 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud kompo-nentide kogused on esitatud tabelis 10.

Näide 9

Veevaba etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml CaCl2 x 2H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus CaCl2 x 2H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja CaCl2 x 2H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 9 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 11.

Näide 10

98-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml CaCl2 x 2H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas veevabas etanoolis ja vastav kogus CaCl2 x 2H2O lahustati 14 mahuosas 96-mahuprotsendilises etanoolis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja CaCl2 x 2H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 10 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 12.

Näide 11

98-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml CaCl2 x 2H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas veevabas etanoolis ja vastav kogus CaCl2 x 2H2O lahustati 14 mahuosas 96-mahuprotsendilises etanoolis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja CaCl2 x 2H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 11 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 13.

Näide 12

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml CaCl2 x 2H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati mahuosas lahustis ja vastav kogus CaCl2 x 2H2O lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja CaCl2 x 2H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 12 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 14.

Näide 13

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml CaCl2 x 2H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus CaCl2 x 2H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja CaCl2 x 2H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 13 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 15.

Näide 14

Veevaba etanooli (lahustina) ja 20 μg/ml alprostadiili (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse ja need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili kontsentratsioon lahuses oli 20 μg/ml. Näite 14 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 16.

Näidete 4-14 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 17. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ±1 °C.

Tabelis 17 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) näidete 4-14 kompositsioonides pärast kompositsioonide säilitamist 8 ja 20 päeva kiirendatud tingimustes.

Näidete 4-14 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused, nagu on näidatud tabelis 17, näitavad, et soola kasutamine kompositsioonis, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, tagab ühendi (alprostadiil näidetes 4-14) parema keemilise stabiilsuse säilitamisel 8 ja 20 päeva kiirendatud tingimustes, st alprostadiili laguprodukti (PGA1) vähene kuhjumine kuni vaid 4,7% võrreldes võrdluskompositsiooniga (ei sisalda soola), milles pärast säilitamist 20 päeva oli PGA1 kuhjumine kuni 7,5%.

Samal ajal näitavad tabelis 17 toodud tulemused, et PGA1 kuhjumine alprostadiili kompositsioonides etanoolis, mis sisaldas väikeses koguses vett (kuni 4% näidetes 5-8 ja 10-11 ning 13), on üldiselt väiksem kui sarnastes kompositsioonides, mis ei sisalda vett (st veevabas etanoolis: näidetes 9 ja 14). Seega näitavad tabelis 17 toodud tulemused, et väikese koguse vee lisamine 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit sisaldavasse kompositsiooni orgaanilises lahustis parandab veelgi enam ühendi keemilist stabiilsust võrreldes ühendi kompositsiooniga veevabas lahustis.

Lisaks näitavad tabelis 17 toodud andmed, et kaks erinevat soola tagavad 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis.

Näited 15-17

Näidetes 15-17 on näidatud ühe soola (NaCl) kasutamine stabilisaatorina 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavale ühendile orgaanilises lahustis.

Näide 15

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 20 μg/ml alprostadiili (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi 1 ml I tüüpi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ja need suleti leegis sulata

misega. Alprostadiili kontsentratsioon lahuses oli 20 μg/ml. Näite 15 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 18.

Näide 16

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi 1 ml klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 16 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 19.

Näide 17

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 20 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml NaCl sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis ja vastav kogus NaCl lahustati mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi 1 ml klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja NaCl kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 20 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 17 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 20.

Näidete 15-17 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 21. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Tabelis 21 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) näidete 15-17 kompositsioonides vahetult pärast kompositsioonide valmistamist ning pärast säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 21 esitatud näidete 15-17 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et soola kasutamine kompositsioonis, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, tagab ühendi alprostadiili parema keemilise stabiilsuse säilitamisel 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes, st alprostadiili laguprodukti (PGA1) kuhjumise kuni vaid 12,2% võrreldes võrdluskompositsiooniga (ei sisalda soola), milles pärast säilitamist 14 päeva oli PGA1 kuhjumine kuni 17%.

Lisaks näitavad tabelis 21 toodud tulemused, et lisaks MgCl2 x 6H2O ja CaCl2 x 2H2O lisamisele tagab veel ühe soola, st NaCl, lisamine alprostadiili efektiivse stabiliseerimise etanoolia.

Seega näitavad esitatud näidete 1-17 tulemused selgelt, et erinevat tüüpi soolad on võimelised stabiliseerima 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit orgaanilises lahustis.

Näited 18-20

Näidetes 18-20 on näidatud soola kasutamine mitmesugustes kontsentratsioonides 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi (PGE1) stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Näide 18

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 60 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 34 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 34 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmasiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 60 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 18 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 22.

Näide 19

96-mahuprotsendilise etanooli (lahustina), 60 μg/ml alprostadiili ja 30 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja valmistatud kompositsioon viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 60 μg/ml ja 30 μg/ml. Näite 19 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 23.

Näide 20

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 60 μg/ml alprostadiili (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse ja need suleti leegis kuumutamisega. Alprostadiili kontsent-ratsioon lahuses oli 60 μg/ml. Näite 20 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 24.

Näidete 18-20 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 21. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Tabelis 25 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) näidete 18-20 kompositsioonides vahetult pärast kompositsioonide valmistamist ning pärast nende säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 25 esitatud näidete 18-20 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et MgCl2 x 6H2O mõlemad kontsentratsioonid, st madal 30 μg/ml ja kõrge 100 μg/ml, tagasid alprostadiili efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis.

Näited 21-24

Näidetes 21-24 on näidatud soola kasutamine mitmesugustes kontsentratsioonides 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi (PGE1) kontsentreeritud lahuse stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Näide 21

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 500 μg/ml alprostadiili ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati !4 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 500 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 21 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 26.

Näide 22

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 500 μg/ml alprostadiili ja 30 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati % mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 500 μg/ml ja 30 μg/ml. Näite 22

kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 27.

Näide 23

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 500 μg/ml alprostadiili (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse ja need suleti leegis kuumutamisega. Alprostadiili kontsentratsioon lahuses oli 500 μg/ml. Näite 23 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 28.

Näide 24

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 500 μg/ml alprostadiili ja 1000 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus alprostadiili lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse ning need suleti leegis sulatamisega. Alprostadiili ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 500 μg/ml ja 1000 μg/ml. Näite 24 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 29.

Näidete 21-24 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 30. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Tabelis 30 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) näidete 21-24 kompositsioonides vahetult pärast kompositsioonide valmistamist ning pärast nende säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 30 esitatud näidete 21-24 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et MgCl2 x 6H2O mõlemad kontsentratsioonid, st madal 30 μg/ml ja kõrge 1000 μg/ml, tagavad alprostadiili kontsentreeritud lahuse efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis.

Näited 25-27

Näidetes 25-27 on näidatud soola kasutamine mitmesugustes kontsentratsioonides 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi (PGE2) kontsentreeritud lahuse stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Näide 25

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 1000 μg/ml dinoprostooni (PGE2) ja 1000 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus dinoprostooni lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Nii dinoprostooni kui ka MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli 1000 μg/ml. Näite 25 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 31.

Näide 26

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 1000 μg/ml dinoprostooni ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus dinoprostooni lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 1⁄2 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. Dinoprostooni ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 1000 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 26 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 32.

Näide 27

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 1000 μg/ml dinoprostooni (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus dinoprostooni lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ja need suleti leegis sulatamisega. Dinoprostooni kontsentratsioon lahuses oli 1000 μg/ml. Näite 27 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 33.

Näidete 25-27 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelites 34 ja 35. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Tabelis 34 on näidatud dinoprostooni (μg/ml) kontsentratsioon näidete 25-27 kompositsioonides vahetult pärast valmistamist ning pärast kompositsioonide säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 35 on näidatud PGA2 (dinoprostooni laguprodukt) sisaldus (%) näidete 25-27 kompositsioonides vahetult pärast kompositsioonide valmistamist ning pärast nende säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 34 esitatud näidete 25-27 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et MgCl2 x 6H2O mõlemad kontsentratsioonid, st madal 100 μg/ml ja kõrge 1000 μg/ml, tagavad dinoprostooni (PGE2) kontsentreeritud lahuse efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis.

Näited 28-29

Näidetes 28-29 on näidatud soola kasutamine mitmesugustes kontsentratsioonides 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi (PGD2) lahjendatud lahuse stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Näide 28

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 10 μg/ml PGD2 (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus PGD2 lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ja need suleti leegis sulatamisega. PGD2 kontsentratsioon lahuses oli 10 μg/ml. Näite 28 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 36.

Näide 29

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 10 μg/ml PGD2 ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus PGD2 lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. PGD2 ja MgCl2 x 6H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 10 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 29 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 37.

Näidete 28-29 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 38. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Erinevalt näidetega 1-27 saadud tulemustest on näidete 28-29 puhul toodud tulemused suhtelistes väärtustes (%), mis põhinevad detektorist saadud kõvera alusel pindalal.

Tabelis 38 on näidatud PGD2 (μg/ml) kontsentratsioon näidete 28-29 kompositsioonides vahetult pärast valmistamist ning pärast kompositsioonide säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 38 esitatud näidete 28-29 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et soola MgCl2 x 6H2O kasutamine tagab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi, st PGD2, lahjendatud lahuse efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis, samas kui sarnane lahus, mis soola ei sisalda, on väga ebastabiilne PGD2 lagunemise tõttu.

Näited 30-31

Näidetes 30-31 on näidatud soola kasutamine mitmesugustes kontsentratsioonides 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi (PGD2) lahjendatud lahuse stabiliseerimiseks orgaanilises lahustis.

Näide 30

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina) ja 20 μg/ml PGD2 (võrdluslahus) sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus PGD2 lahustati vastavas koguses lahustis. Lahus viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ja need suleti leegis sulatamisega. PGD2 kontsentratsioon lahuses oli 20 μg/ml. Näite 30 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 39.

Näide 31

96-mahuprotsendilist etanooli (lahustina), 16 μg/ml PGD2 ja 100 μg/ml MgCl2 x 6H2O sisaldava kompositsiooni valmistamine

Vastav kogus PGD2 lahustati 14 mahuosas lahustis ja vastav kogus MgCl2 x 6H2O lahustati 14 mahuosas lahustis. Kaks lähtelahust segati vahekorras 1 : 1 ja viidi klaasampullidesse (lämmastiku atmosfääris) ning need suleti leegis sulatamisega. PGD2 ja MgCl2 x H2O kontsentratsioon lahuses oli vastavalt 16 μg/ml ja 100 μg/ml. Näite 31 kompositsiooni valmistamiseks kasutatud komponentide kogused on esitatud tabelis 40.

Näidete 30-31 kompositsioonide kiirendatud tingimustes läbi viidud stabiilsustestide tulemused on esitatud tabelis 41. Stabiilsustestid viidi läbi temperatuuril 30 °C ± 1 °C.

Erinevalt näidete 1-27 tulemustest on näidete 30-31 tulemused toodud suhteliste väärtustena (%), mis põhinevad detektorist saadud kõvera alusel pindalal.

Tabelis 41 on näidatud PGD2 (μg/ml) kontsentratsioon näidete 30-31 kompositsioonides vahetult pärast valmistamist ning pärast kompositsioonide säilitamist 7 ja 14 päeva kiirendatud tingimustes.

Tabelis 41 esitatud näidete 30-31 kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et soola MgCl2 x 6H2O kasutamine tagab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi, st PGD2, lahjendatud lahuse efektiivse stabiliseerimise orgaanilises lahustis, samas kui sarnane lahus, mis soola ei sisalda, on väga ebastabiilne PGD2 lagunemise tõttu.

Näide 32

Leiutisekohaste kompositsioonide pikaajalise stabiilsuse uuring

Käesoleva leiutise kohase preparaadi 3 partiid müügipakendis (1 ml klaasampullid) valmistati vastavalt protseduurile, mida on kirjeldatud eespool näites 2. Nende pikaajalise stabiilsusuuringu (säilitamine 5 °C ± 3 °C, 18 kuud) tulemused on esitatud allpool tabelis. Tabelis 42 on näidatud PGA1 (alprostadiili laguprodukt) sisaldus (%) leiutisekohastes kompositsioonides vahetult pärast kompositsioonide valmistamist ning pärast nende säilitamist 3, 6, 9, 12 ja 18 kuud.

Tabelis 42 esitatud leiutisekohaste kompositsioonide stabiilsustestide tulemused näitavad, et leiutisekohastel kompositsioonidel on väga hea pikaajaline stabiilsus säilitamisel temperatuuril 5 °C ± 3 °C, st kompositsioonide säilitamisel pikka aega, eriti 18 kuud ja kauem, esineb alprostadiili laguprodukti väikestes kogustes.

Avaldatus on kirjeldatud vaid testide valitud tulemusi, mis kujutavad peamisi tõendeid ja trende, mis on samuti korratavad teistes testitud kombinatsioonides. Mõned testitud kombinatsioonidest on osa kaubanduslikult tähtsast preparaadist, mida kasutatakse inimmeditsiinis koos hästi dokumenteeritud stabiilsuse profiiliga ja korrelatsiooniga stabiilsuste vahel erinevatel testitud temperatuuridel.

Stabiilsusuuringud on näidanud, et stabiilsuse paranemise (hinnatud toimeaine väikese kao ja/või laguproduktide aeglase kuhjumise põhjal) võib saavutada põhiliselt kõikide sooladega, mis vastavad järgmistele eespool täpsustatud tingimustele, st ühend peab koosnema katioonist ja anioonist ning peab dissotsieeruma lahustis ioonideks ning seega suurendama lahuse ioontugevust. Stabiliseerivat toimet võib täheldada nii toimeainete (PGE1, PGE2 ja PGD2) sisalduse aeglase

vähenemiskiiruse järgi leiutisekohastes preparaatides kui ka lisandite, milleks on toimeainete laguproduktid, koguse aeglase suurenemiskiiruse järgi.

Kõikidel testitud kontsentratsioonidel oli positiivne stabiliseeriv toime kõikidele testitud toimeainetele kõikides kontsentratsioonides, mis tähendab seda, et kasulik stabiliseeriv toime esineb tõenäoliselt väljaspool testitud kontsentratsioonide kombinatsioone.

Claims (30)

1. 1. Kompositsioon, mis sisaldab 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldavat ühendit, alkoholi või estrit, või nende segu sisaldavat lahustit ning soola, mis on võimeline lahustis dissotsieeruma, või seda moodustavaid ioone, mis erineb selle poolest, et sool on halogeeni sool.
2. 2. Kompositsioon vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et lahusti sisaldab lisaks vett.
3. 3. Kompositsioon vastavalt nõudluspunktile 2, mis erineb selle poolest, et lahusti sisaldab vett koguses 0,05 massiprotsenti kuni 10 massiprotsenti, täpsemalt 0,5 massiprotsenti kuni 4 massiprotsenti, eelistatavalt 2 massiprotsenti kuni 4 massiprotsenti.
4. 4. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 3, mis erineb selle poolest, et alkohol on valitud ühehüdroksüülse alkoholi, mitmehüdroksüülse alkoholi või nende segude hulgast, ja/või ester on etüülatsetaat.
5. 5. Kompositsioon vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et ühehüdroksüülne alkohol on etanool ja/või mitmehüdroksüülne alkohol on valitud propüleenglükooli, 1,3-butaandiooli ja nende segude hulgast.
6. 6. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 5, mis erineb selle poolest, et sool on lisatud kompositsioonile ühendina või sool on saadud in situ selle eelühendite lisamisega kompositsioonile.
7. 7. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 6, mis erineb selle poolest, et sool on leelismetalli või leelismuldmetalli sool.
8. 8. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 7, mis erineb selle poolest, et sool on kloriidsool.
9. 9. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 8, mis erineb selle poolest, et sool on naatriumkloriid, kaltsiumkloriid või magneesiumkloriid.
10. 10. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 9, mis erineb selle poolest, et sool on magneesiumkloriid, eriti magneesiumkloriidheksahüdraat.
11. 11. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 10, mis erineb selle poolest, et soola kontsentratsioon on 0,05 μg/ml kuni 5000 μg/ml, eelistatavalt 0,5 μg/ml kuni 1000 μg/ml, eelistatavamalt 0,5 μg/ml kuni 500 μg/ml, eriti 1 μg/ml kuni 30 μg/ml.
12. 12. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 11, mis erineb selle poolest, et 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi kontsentratsioon on 1 μg/ml kuni 10000 μg/ml, eelistatavalt 5 μg/ml kuni 5000 μg/ml, eriti 10 μg/ml kuni 1000 μg/ml.
13. 13. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 12, mis erineb selle poolest, et 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend on prostaglandiin, eriti prostaglandiin E või prostaglandiin D.
14. 14. Kompositsioon vastavalt nõudluspunktile 13, mis erineb selle poolest, et prostaglandiin on prostaglandiin E1, prostaglandiin E2 või prostaglandiin D2.
15. 15. Kompositsioon vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 14, mis erineb selle poolest, et see on pakendatud ampulli, viaali, kolbampulli, süstelisse, pudelisse või konteinerisse.
16. 16. Osadest koosnev komplekt, mis sisaldab ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 14 vastavat kompositsiooni, mis on ampullis, viaalis, kolbampullis, süstelis, pudelis või konteineris.
17. 17. Meetod ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 15 vastava kompositsiooni valmistamiseks, mis hõlmab seda, et segatakse 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend, alkohol või ester või nende segu sisaldav lahusti ning sool, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või soola eelühendid, mis erineb selle poolest, et sool on halogeeni sool.
18. 18. Meetod 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldava ühendi stabiliseerimiseks, meetod hõlmab seda, et kokku viiakse ühend, alkohol või ester, või nende segu sisaldav lahusti ning sool, mis on võimeline dissotsieeruma lahustis, või seda moodustavad ioonid, mis erineb selle poolest, et sool on halogeeni sool.
19. 19. Meetod vastavalt nõudluspunktile 17 või 18, mis erineb selle poolest, et lahusti sisaldab lisaks vett.
20. 20. Meetod vastavalt nõudluspunktile 19, mis erineb selle poolest, et lahusti sisaldab vett koguses 0,05 massiprotsenti kuni 10 massiprotsenti, täpsemalt 0,5 massiprotsenti kuni 4 massiprotsenti, eelistatavalt 2 massiprotsenti kuni 4 massiprotsenti.
21. 21. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 20, mis erineb selle poolest, et alkohol on valitud ühehüdroksüülse alkoholi, mitmehüdroksüülse alkoholi või nende segude hulgast, ja/või ester on etüülatsetaat.
22. 22. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 21, mis erineb selle poolest, et ühehüdroksüülne alkohol on etanool ja/või mitmehüdroksüülne alkohol on valitud propüleenglükooli, 1,3-butaandiooli ja nende segude hulgast.
23. 23. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 22, mis erineb selle poolest, et sool on leelismetalli või leelismuldmetalli sool.
24. 24. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 23, mis erineb selle poolest, et sool on kloriidsool.
25. 25. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 24, mis erineb selle poolest, et sool on naatriumkloriid, kaltsiumkloriid või magneesiumkloriid.
26. 26. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 25, mis erineb selle poolest, et sool on magneesiumkloriid, eriti magneesiumkloriidheksahüdraat.
27. 27. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 26, mis erineb selle poolest, et ühendi ja soola või seda moodustavate ioonide massivahekord on 1 : 5000 kuni 200000 : 1, eelistatavalt 1 : 200 kuni 10000 : 1, eelistatavamalt 1 : 50 kuni 2000 : 1, eriti 1 : 50 kuni 20 : 1.
28. 28. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 27, mis erineb sellepoolest, et soola või seda moodustavate ioonide ja lahusti massi (μg) ning mahu (ml) vahekord on 0,05 : 1 kuni 5000 : 1, eelistatavamalt 0,5 : 1 kuni 1000 : 1, eelistatavamalt 0,5 :1 kuni 500 :1, eriti 1 : 1 kuni 30 : 1.
29. 29. Meetod vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 17 kuni 28, mis erineb selle poolest, et 3-hüdroksütsüklopentanoonitsüklit sisaldav ühend on prostaglandiin, eriti prostaglandiin E või prostaglandiin D.
30. 30. Meetod vastavalt nõudluspunktile 29, mis erineb selle poolest, et prostaglandiin on prostaglandiin E1, prostaglandiin E2 või prostaglandiin D2.