JP2018168088A

JP2018168088A - ボルテゾミブ液状製剤

Info

Publication number: JP2018168088A
Application number: JP2017066465A
Authority: JP
Inventors: 祐吉岡; Yu Yoshioka; 大地藤木; Daichi Fujiki
Original assignee: NAGASE IYAKUHIN KK
Current assignee: NAGASE IYAKUHIN KK
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2017-03-29
Publication date: 2018-11-01

Abstract

【課題】水を含んでいても、安定性に優れたボルテゾミブ製剤を提供する。
【解決手段】製剤を、ボルテゾミブ、プロピレングリコール、アスコルビン酸類、及び水で構成する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ボルテゾミブを含有する組成物（医薬組成物）に関するものである。

ボルテゾミブは、下記構造を有するプロテアソーム阻害剤であり、医薬品としては、凍結乾燥製剤として、ヤンセンファーマ株式会社から、抗癌剤用途等として「ベルケイド注射用３ｍｇ」が市販されている。

このようなベルケイド注射用製剤は、使用に際して溶解操作を必要とするが、このような溶解操作は、医療従事者への抗癌剤暴露のリスクを高めることとなる。そのため、ボルテゾミブの液状製剤が望まれる。

しかしながら、ボルテゾミブは、元来、安定性が低く、ボルテゾミブを含む液剤は、ボルテゾミブに由来する類縁物質等を形成するため、医薬的に許容され得ない問題を引き起こしうる。

このような中、安定なボルテゾミブ液剤の開発が望まれており、いくつかの処方が報告されている。
例えば、特表２０１３−５２２３２０号公報（特許文献１）には、ボルテゾミブと、プロピレングリコールとを含み、水の総含有量が１５体積％以下である実質的に非水性の液状製剤が開示されている。

しかしながら、この文献の液状製剤では、水濃度の高い液状製剤を得ることができない。

特表２０１３−５２２３２０号公報

本発明の目的は、新規なボルテゾミブ製剤（液状製剤）を提供することにある。
本発明の他の目的は、安定性に優れたボルテゾミブ製剤（液状製剤）を提供することにある。

上記の通り、特許文献１の液状製剤では、実施的に水の濃度を高めることができない。また、本発明者の検討によれば、特許文献１の液状製剤では、特定の類縁物質が多量生成する場合があるようである。

このような中、本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、ボルテゾミブに対し、少なくとも特定の２成分（すなわち、プロピレングリコール及びアスコルビン酸類）を組み合わせることで、水を含む新規な液状製剤が得られること、また、このような液状製剤では、意外にも、水の含有割合を比較的大きくしても高い安定性を有していること、さらには、特定の類縁物質の生成を効率よく抑えることができることを見出し、さらに検討を重ね、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の組成物（又は製剤又は医薬組成物）は、ボルテゾミブ、プロピレングリコール、アスコルビン酸類、及び水を含む。このような組成物は、通常、液状（液剤）であってもよい。

このような組成物において、プロピレングリコールの割合は、例えば、６０体積％以下であってもよく、アスコルビン酸類の割合は、ボルテゾミブ１ｍｇに対して０．０１〜１０ｍｇ程度であってもよい。

本発明の組成物において、水の割合は、例えば、１５体積％超であってもよく、プロピレングリコール１ｍＬに対して０．２ｍＬ以上であってもよい。

本発明の組成物は、さらに、グリセリンを含んでいてもよい。このようなグリセリンを含む組成物において、グリセリンの割合は、例えば、３〜８０体積％程度であってもよい。
また、このようなグリセリンを含む組成物において、プロピレングリコールの割合は、グリセリン１ｍＬに対して０．０５〜１０ｍＬ程度であってもよい。

代表的な本発明の組成物には、
さらに、グリセリンを含み、
ボルテゾミブの割合が０．５ｍｇ／ｍＬ以上であり、
プロピレングリコールの割合が４０体積％以下であり、
アスコルビン酸類の割合が、ボルテゾミブ１ｍｇに対して０．０５〜４ｍｇであり、
水の割合が１６〜５０体積％であり、
グリセリンの割合が、１０〜７０体積％である、組成物などが含まれる。

本発明では、ボルテゾミブ及び水を含む組成物に対して、プロピレングリコールとアスコルビン酸類とを組み合わせて添加することで、前記組成物（又は前記組成物におけるボルテゾミブ）の安定性を向上又は改善できる。

そのため、本発明は、ボルテゾミブ及び水を含む組成物の安定性を向上又は改善するための添加剤であって、プロピレングリコール及びアスコルビン酸類を含む添加剤を包含する。

また、本発明は、ボルテゾミブ及び水を含む組成物の安定性を向上又は改善する方法であって、プロピレングリコール及びアスコルビン酸類を含む添加剤を前記組成物に添加する方法（添加して前記組成物の安定性を向上又は改善する方法）も包含する。

このような添加剤又は方法において、添加剤は、さらにグリセリンを含んでいてもよい。

本発明には、前記組成物を封入（又は密閉）した容器（又は製剤）が含まれる。このような容器において、容器内の空隙は不活性ガスで充填されていてもよい。また、本発明の容器において、容器内体積全体に対する酸素濃度は２．５体積％以下であってもよい。
また、本発明には、前記組成物を投与する方法や、前記組成物を用いた（前記組成物を投与して）癌（多発性骨髄腫、形質細胞性骨髄腫など）を治療（又は改善）する方法も含まれる。投与の形態は注射（点滴静注）などであってもよい。

本発明によれば、新規なボルテゾミブ製剤（液状製剤）を提供できる。このような製剤は、安定性に優れている。そのため、本発明によれば、長期保存によっても、品質（さらには外観）を損なわない安定なボルテゾミブの液状製剤を効率よく得ることができる。
また、本発明の製剤では、水を比較的多量含んでいても、高い安定性を実現することもできる。そのため、本発明では、意外にも、高い水濃度と優れた安定性とを両立できる。
水を多量含む［ひいては水以外の液状成分（例えば、プロピレングリコールなど）を減らす］ことにより、対象患者に対して投与する有機溶媒の量を減らし、患者のＱＯＬを向上できる。
さらに、本発明の製剤では、特定の類縁物質の生成を効率よく抑えることもできる。従来のボルテゾミブの液状製剤では、特定の類縁物質が特異的に生成する場合があるが、本発明では、このような特異的に生成する類縁物質を抑えることができる。特定の類縁物質が多量に生成することによる影響は未だ知られていない場合が多く、トータルの類縁物質の量だけでなく、特異的な類縁物質の生成を抑えることで、より安全で信頼できるボルテゾミブ製剤を提供できる。

本発明の組成物は、ボルテゾミブ、プロピレングリコール、アスコルビン酸類、及び水を少なくとも含む。

［ボルテゾミブ］
ボルテゾミブは、前記構造を有する化合物である。本発明の組成物には、ボルテゾミブは、前記構造の化合物として含まれていてもよく、ボロン酸のエステル（例えば、マンニトールエステル）などとして含まれていてもよい。

また、ボルテゾミブは、塩、水和物などの形態で組成物に含まれていてもよい。

［アスコルビン酸類］
アスコルビン酸類としては、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸など）の他、アスコルビン酸誘導体、これらの塩（特に薬理学的に許容可能な塩）やこれらの水和物などが含まれる。

アスコルビン酸誘導体としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸エステル｛例えば、アスコルビン酸とカルボン酸とのエステル［例えば、脂肪酸エステル（例えば、モノ又はジステアリン酸アスコルビル、モノ又はジパルミチン酸アスコルビル、モノ又はジオレイン酸アスコルビルなどの飽和又は不飽和Ｃ_１−４０カルボン酸エステル、さらに好ましくは飽和又は不飽和Ｃ_１−２０カルボン酸エステル）など］、アスコルビン酸とリン酸とのエステル（アスコルビン酸モノ乃至トリリン酸エステルなど）｝、アスコルビン酸エーテル｛例えば、アスコルビン酸アルキルエーテル（例えば、アスコルビン酸メチルエーテル、アスコルビン酸エチルエーテルなどのアスコルビン酸Ｃ_１−１０アルキルエーテル）など｝、アスコルビン酸の配糖体（例えば、アスコルビン酸グルコシドなど）などが挙げられる。

アスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体の塩において、塩としては、例えば、金属塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、周期表第１３族金属塩（例えば、アルミニウム塩）、遷移金属塩（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅などの塩）など］、アンモニウム塩、アミン塩［例えば、アルキルアミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩のトリアルキルアミン塩）、アルカノールアミン塩（例えば、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩）、環式アミン塩（例えば、ピリジン塩、置換ピリジン塩）］、アミノ酸塩（例えば、ヒスチジン、アルギニンなどとの塩）などが挙げられる。なお、塩は、単塩であってもよく、複塩であってもよい。また、同一の又は異なる酸又は塩基と塩を形成していてもよい。

代表的なアスコルビン酸類には、アスコルビン酸、アスコルビン酸金属塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩）、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸リン酸エステル金属塩（例えば、アスコルビン酸リン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸マグネシウムなどのアスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ又はアルカリ土類金属塩）などが挙げられる。

アスコルビン酸類は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。

［グリセリン］
本発明の組成物は、グリセリンを含んでいてもよい。プロピレングリコールとグリセリンとを組み合わせることにより、水を含む液状製剤におけるボルテゾミブの安定性を向上できる場合がある。

［各成分の割合］
本発明の組成物（液剤）において、ボルテゾミブの割合（濃度）は、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０５〜５０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．２〜２０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．７〜５ｍｇ／ｍＬ）、特に０．８〜３ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．９〜２ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常０．５ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、０．７ｍｇ／ｍＬ以上、０．８ｍｇ／ｍＬ以上、０．９ｍｇ／ｍＬ以上、０．９５ｍｇ／ｍＬ以上、１ｍｇ／ｍＬ以上など）であってもよい。

本発明の組成物において、プロピレングリコールの割合（濃度又は組成物を構成する液状成分全体に対する割合）は、例えば、９０体積％以下（例えば、８０体積％以下）、好ましくは７０体積％以下（例えば、６０体積％以下）、さらに好ましくは５０体積％以下、特に４０体積％以下（例えば、３５体積％以下）であってもよい。
なお、プロピレングリコールの割合（濃度）の下限値は、特に限定されないが、例えば、１体積％、２体積％、３体積％、５体積％、８体積％、１０体積％、１２体積％、１５体積％、１８体積％、２０体積％、２２体積％、２５体積％などであってもよい。

プロピレングリコールの割合は、ボルテゾミブ１ｍｇに対して、例えば、３ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以下、さらに好ましくは１．５ｍＬ以下、特に１ｍＬ以下であってもよい。

本発明の組成物において、アスコルビン酸類の割合（濃度）は、例えば、０．００１〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．００５〜５０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０３〜５ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．０５〜４ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０７〜３ｍｇ／ｍＬ）、特に０．１〜２ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１２〜１．５ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常０．１５〜１．２ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１８〜１．１ｍｇ／ｍＬ、０．２〜１．０５ｍｇ／ｍＬなど）程度であってもよい。

アスコルビン酸類の割合は、ボルテゾミブ１ｍｇに対して、例えば、０．００１〜１００ｍｇ（例えば、０．００５〜５０ｍｇ）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ（例えば、０．０３〜５ｍｇ）、さらに好ましくは０．０５〜４ｍｇ（例えば、０．０７〜３ｍｇ）、特に０．１〜２ｍｇ（例えば、０．１２〜１．５ｍｇ）程度であってもよく、通常０．１５〜１．２ｍｇ（例えば、０．１８〜１．１ｍｇ、０．２〜１．０５ｍｇなど）程度であってもよい。

アスコルビン酸類の割合は、プロピレングリコール１ｍＬに対して、例えば、０．１〜３０ｍｇ（例えば、０．２〜２５ｍｇ）、好ましくは０．３〜２０ｍｇ（例えば、０．３５〜１５ｍｇ）、さらに好ましくは０．４〜１０ｍｇ（例えば、０．４５〜７ｍｇ）程度であってもよく、通常０．５〜５ｍｇ（例えば、０．６〜４ｍｇ、０．７〜３．５ｍｇ）であってもよい。

本発明の組成物において、水の割合（濃度又は組成物を構成する液状成分全体に対する割合）は、例えば、５体積％以上（例えば、８体積％以上）の範囲から選択してもよく、１０体積％以上（例えば、１２体積％以上）、好ましくは１５体積％以上、さらに好ましくは１８体積％以上などであってもよく、通常１５体積％超（例えば、１５．５体積％以上、１６体積％以上、１７体積％以上、１８体積％以上など）であってもよい。
なお、水の割合（濃度）の上限値は、特に限定されないが、例えば、９０体積％、８０体積％、７０体積％、６０体積％、５０体積％、４０体積％、３５体積％、３０体積％、２５体積％などであってもよい。

水の割合は、プロピレングリコール１ｍＬに対して、例えば、０．１ｍＬ以上、好ましくは０．２ｍＬ以上、さらに好ましくは０．３ｍＬ以上程度であってもよく、０．４ｍＬ以上（例えば、０．５ｍＬ以上）であってもよい。

本発明の組成物がグリセリンを含む場合、グリセリンの割合（濃度又は組成物を構成する液状成分全体に対する割合）は、例えば、９０体積％以下（例えば、８５体積％以下）、好ましくは８０体積％以下（例えば、７５体積％以下）、さらに好ましくは７０体積％以下（例えば、６５体積％以下）、特に６０体積％以下（例えば、５５体積％以下）であってもよい。
なお、グリセリンの割合（濃度）の下限値は、特に限定されないが、例えば、１体積％、２体積％、３体積％、５体積％、８体積％、１０体積％、１５体積％、２０体積％、２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％などであってもよい。

本発明の組成物がグリセリンを含む場合、プロピレングリコールの割合は、例えば、グリセリン１ｍＬに対して、０．０５〜１０ｍＬ、好ましくは０．１〜８ｍＬ、さらに好ましくは０．２〜３ｍＬ程度であってもよく、特に１ｍＬ以下［例えば、０．９ｍＬ以下（例えば、０．１〜０．８５ｍＬ）、０．８ｍＬ以下（例えば、０．２〜０．７５ｍＬ）、０．７ｍＬ以下（例えば、０．３〜０．６５ｍＬ）など］であってもよい。

［他の成分］
本発明の組成物は、必要に応じて、さらに、他の成分（ボルテゾミブ、プロピレングリコール、アスコルビン酸類、水及びグリセリンの範疇に属さない他の成分）を含んでいてもよい。他の成分としては、特に限定されず、例えば、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、消泡剤、溶解剤、溶解補助剤、分散剤、防腐剤などが挙げられる。
他の成分は単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。

［組成物の態様・性状］
本発明の組成物は、水、プロピレングリコール（さらにはグリセリン）といった液状成分を含んでおり、通常、液状（液剤）である。

このような本発明の組成物（液状組成物、液剤）のｐＨは、特に限定されないが、例えば、３．０〜７．０、好ましくは３．５〜７．５、さらに好ましくは４．５〜６．５程度であってもよい。

組成物（液剤）における酸素濃度は、特に限定されないが、可能な限り、低濃度（例えば、１０体積％以下）にしてもよく、例えば、５体積％以下（例えば、３体積％以下）、好ましくは２．５体積％以下、さらに好ましくは２体積％以下であってもよい。

なお、組成物における酸素濃度（溶存酸素濃度）は、慣用の方法（不活性ガスによるバブリングなど）などにより調整（低減）できる。

本発明の組成物は、投与方法に応じて選択できるが、特に、注射剤（又は点滴静注）の形態であってもよい。具体的な投与方法としては、例えば、静注（静脈注射）、皮下注射などが挙げられる。さらに具体的には、筋肉内、動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内等に投与してもよく、点滴静注により投与してもよい。

なお、液剤における各成分の濃度は、前記と同様の範囲から選択できるが、特に、点滴静注で投与する場合、前記組成物を輸液に混合し溶解させることで点滴静注液を調製してもよい。本態様において、前記組成物を輸液に混合させるときの比率は、該静注液を投与される患者等の対象の体表面積、年齢、性別、適用箇所、病状の程度等に応じて適宜選択してよく、特に限定されない。

輸液としては、特に限定されないが、例えば、生理食塩液、糖水溶液（ブドウ糖水溶液、果糖水溶液など）、糖アルコール水溶液（Ｄ−ソルビトール水溶液、キシリトール水溶液など）、アミノ酸水溶液、リンゲル液などが挙げられる。

本発明の組成物は、保存等に際し、通常、容器に封入されていてもよい。
そのため、本発明には、前記組成物を内部に含む容器も含まれる。このような容器は、通常、前記組成物が封入又は密閉されていてもよい。

容器としては、投与態様等に応じて適宜選択でき、例えば、瓶（バイアル瓶）、アンプル、注射器などが挙げられる。

なお、容器は、外部に包装（例えば、プラスチックフィルムによる包装）が施されていてもよい。

容器の内部は、前記組成物（液剤）のみで構成してもよく、空隙（空間）を有していてもよい。このような空隙は、特に、不活性ガス（窒素ガスなど）で充填されている（又は置換されている）のが好ましい。

さらに、容器内部に含まれる組成物（液剤）に含まれる溶存酸素も可能な限り、少ないのが好ましい。

代表的には、容器内体積全体に対する酸素濃度は、例えば、１０体積％以下であるのが好ましく、例えば、５体積％以下（例えば、３体積％以下）、好ましくは２．５体積％以下、さらに好ましくは２体積％以下であってもよい。

なお、酸素は、容器内に空隙を有しない場合には、組成物に含まれる溶存酸素、容器内に空隙を有する場合には、組成物に含まれる溶存酸素と空隙に含まれる酸素との総量である。

酸素濃度は、慣用の方法、例えば、前記組成物及び／又は容器内部に不活性ガスをバブリングする方法、前記組成物及び／又は容器内部を脱気する方法、これらを組み合わせた方法などにより調整できる。

次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

［純度試験］
試料溶液を用い、下記の条件で液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ法）による測定を実施した。

検出器：紫外吸光検出器（測定波長：２７０ｎｍ）
使用カラム：内径２．１ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管に１．７μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸を正確に１ｍＬとり、精製水を加えて正確に１０００ｍＬとしたもの
移動相Ｂ：リン酸を正確に１ｍＬとり、アセトニトリルを加えて正確に１０００ｍＬとしたもの
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように替えて濃度勾配を制御した。

計算は面積百分率法で各不純物ピークの含量を算出した。
なお、類縁物質（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）「Ａ」は、それぞれ、ボルテゾミブに対応するピークの保持時間に対するピークの保持時間の比（相対保持時間ＲＲＴ）が、１．４付近（１．３９〜１．４１程度）を示すピークに対応する類縁物質である。

（苛酷試験方法）
４０℃／なりゆき湿度で保存し、１週間後、２週間後、又は３週間後に各種試験項目を分析した。

［実施例及び参考例］
３ｍｇのボルテゾミブと、表に示す各成分と、水（残部）とを含む液剤（ボルテゾミブ水溶液）３ｍＬを得た。そして、各液剤について、類縁物質の量を測定した。

各液剤の組成等とともに結果を表に示す。なお、表のうち、類縁物質において「−」は測定を省略したもの、「ＮＤ」は測定したが検出されないものを示す。

上記表から明らかなように、ボルテゾミブに対して、プロピレングリコールとアスコルビン酸を組み合わせた実施例１〜３では、水を含む系において、高い安定性を有している。また、そのような安定性は、水の割合が比較的多い系においても実現でき、しかも、苛酷試験後においても、比較的高いレベルで維持されている。さらに、実施例では、総類縁物質だけではなく、特定の類縁物質Ａの生成を抑えることもできる。

本発明により、水を含む新規なボルテゾミブ製剤（液剤）を得ることができる。

Claims

ボルテゾミブ、プロピレングリコール、アスコルビン酸類、及び水を含む組成物。
プロピレングリコールの割合が６０体積％以下である請求項１記載の組成物。
アスコルビン酸類の割合が、ボルテゾミブ１ｍｇに対して０．０１〜１０ｍｇである請求項１記載の組成物。
水の割合が、１５体積％超である請求項１又は２記載の組成物。
水の割合が、プロピレングリコール１ｍＬに対して０．２ｍＬ以上である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
さらに、グリセリンを含む請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
さらに、グリセリンを含み、グリセリンの割合が、３〜８０体積％である請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
さらに、グリセリンを含み、プロピレングリコールの割合が、グリセリン１ｍＬに対して０．０５〜１０ｍＬである請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
さらに、グリセリンを含み、
ボルテゾミブの割合が０．５ｍｇ／ｍＬ以上であり、
プロピレングリコールの割合が４０体積％以下であり、
アスコルビン酸類の割合が、ボルテゾミブ１ｍｇに対して０．０５〜４ｍｇであり、
水の割合が１６〜５０体積％であり、
グリセリンの割合が、１０〜７０体積％である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
ボルテゾミブ及び水を含む組成物の安定性を向上又は改善する方法であって、プロピレングリコール及びアスコルビン酸類を含む添加剤を前記組成物に添加する方法。
添加剤が、さらにグリセリンを含む請求項１０記載の方法。