KR890000905B1 - 비경구용 액제 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 치료적 유효량의 데조신을 함유하는 안정한 비경구용 액제에 관한 것이다.
데조신[(-)-13β-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5
-메틸-5, 11-메타노벤조사이클로데센-3-올]은 마취성 길항작용을 갖는 경구 및 비경구적으로 활성인 진통제이다. 데조신의 브롬산 염은 물에 20mg/ml이상의 농도로 녹는 엷은 크림색의 무취 결정성 분말이다. 식염수중 1,2,3,4 및 5mg/ml의 농도로 상기 약제를 사용하는 초기 임상연구에서는 투여시 재구성된 동결건조 생성물을 사용한다.
기성품인 데조신 브롬산염의 주사용액을 실온 및 35℃에서 저장하면 일년 이내에 변색하고/하거나 불용성 물질로 된다는 사실이 근래에 발견되었다. 또한 데조신의 염기형태를 사용하여 제조된 다수의 용액도 불용성 물질을 형성시킨다. 형성된 불용성 물질은 일반적으로 미세한 엷은색의 비결정성 고체이다. 그러나 한 예(하기한 제제 A)에서는 불용성 결정이 메타비설파이트의 설페이트로의 산화생성물인 대조신 설페이트를 확인하는데 충분한 량으로 생성되었다. 다른 불용성 물질은 공지되지 않은 조성의 것들이다. 산화방지제로서 모노티오 글리세롤을 사용하여 실온에서 저장시, 6개월내에 약10%까지의 효력손실이 관찰되었다.
실온에서 약 2년의 저장기간을 갖는 기성품 주사제를 제공하는 것이 가장 바람직하므로, 개선된 비경구 투여용 주사제가 요구된다.
따라서 본 발명에 의해서, 필수적으로 0.2 내지 약 2.0중량/용량%의 데조신 [(-)-13β-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5
-메틸-5,11-메타노벤조사이클로데센-3-올 ]; 약 30내지 약 45중량/용량%의 프로필렌글리콜 ; 약3.5내지 약5.0의 PH를 제공하기 위햐여 약제학적으로 무독한 염기로 완충시킨, 약 0.5 내지 약 2.0중량/용량%의 락트산 ; 및 0내지 0.02중량/용량%의 나트륨 또는 칼륨 메타비설파이트를 주사용 물에 함유하는, 치료적 유효량의 데조신을 함유하는 안정한 비경구용 수용액이 제공된다.
비경구투여에 바람직한 제제는, 주사용 물중에 용량당,약 0.5내지 1.5중량%의 데조신 ; 용량당 약 0.0075내지 약 0.015중량%의 나트륨 메타비설파이트 ; 용량당 약 0.6 내지 약 1.0중량%의 락트산 ; 용량당 약 30내지 약 42.5중량%의 프로필렌 글리콜 ; 및 3.5 내지 5.0의 PH를 생성시키는데 충분한 수산화나트륨을 함유한다. 상기한 바와 같이 데조신 설페이트가 형성될 수 있으므로, 형성되는 이론적 최대치의 데조신 설페이트가 용해될 수 있도록 나트륨 메타비설파이트의 사용량은 약제의 양이 증가함에 따라 감소된다. 따라서 메타비설파이트의 양을 0.5%의 데조신에 대하여 0.025% ; 1.0%의 데조신에 대하여 0.015% ; 및 2.0%의 데조신에 대하여 0.005%를 최대로 하여 한정시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제는 자기 보존적이므로[참조 : U.S. Pharmacopeia XX, pp873-874(1980)의 기술], 어떤 첨가의 방부제 성분도 필요하지 않다. 본 발명의 제제는 바이알 및 튜벡스( Tubex)
폐포중의 다향한 탄성체를 사용하여 앰풀, 튜벡스
카트리지 및 바이알로 제조시 실온에서 최소한 24개월동안 약제 농도에서 만족스러운 저장 안정성을 나타낸다. 가속된 저장 시험 조건하의 승온(45℃에서 6개월 또는 35℃에서 18개월)에서 산화방지제 부재시 몇몇 경우에 불용성 물질이 형성된다. 따라서 산화방지제를 함유하는 제제가 바람직하다. 산화방지제를 함유하는 제제와 함유하지 않는 제제와의 주요한 차이는, 후자의 제제가 실온에서 저장시 최소한 24개월동안 만족스러워도 훨씬 혼탁스러워지는데 있다.
따라서 본 발명의 제제는 비경구용 주사에 적절한 데조신의 용액을 제공한다. 이러한 신규의 제제는 최소한 2년 동안의 저장에 안정하고, 기성품 형태로 유지될 수 있는 용량 형태를 제공함으로써 희석제와 약제를 분리포장하거나 투여시 재조성할 필요가 없다.
프로필렌 글리콜이 지금까지 활성약제 물질의 수용해도를 개선하기 위한 목적으로 비수성 용매로 사용되어 왔고 비수성 용매로 분류되지만, 본 발명의 제제에서는 이러한 목적에 사용되지 않는다. 산 부가염 형태의 데조신은 물에 작 녹으므로 (pH 4 내지 5의 락트산중 H2O
ml당 10mg이상) 어떤 추가의 용매도 필요로 하지 않는다. 본 발명에 있어서 프로필렌 글리콜은 데조신을 함유하는 완전히 수성인 제제중에 나타나는 알려지지 않은 미량의 불용성 물질의 형성을 방지하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 특히 바람직한 제제는 용량당 0.5, 1.0, 1.5 및 2.0중량%의 데조신을 함유하며 하기한 바의 조성으로 이루어진다.
다른 혼합순서도 가능하나, 본 발명의 제제는 락트산 및 나트륨 또는 칼륨 메타비설파이트를 주사용 물의 일부에 용해시키고, 이용액에 데조신을 용해시키고, pH를 조정하고, 프로필렌 글리콜을 가한 후, 최종용량을 조절하기 전에 충분히 혼합시킴으로써 가장 쉽게 제조된다.
하기한 데조신의 비경구 투여용 제제는, 기성품인 단위 용량 형태중의 불용성 물질 형성을 방지하는데 실패한 시도와 본 발명의 안정한 제제를 예시한다. 표 I은 불용성 물질의 생성문제를 해결하지 못한 상기한 간단한 식염수용액 및 수용액에 가한 제제를 나타내고, 표II는 상기문제를 해결한 제제를 나타낸다. 기존 제제의 수용 가능성 여부는 실험적 제제를 비경구용 약제에 통상 사용되는 형태와 크기의 포장물(앰풀, 바이알, 튜벡스
카트리지 등)에 충진시킴으로써 결정한다. 상기 포장물은 5내지 60℃의 온도에서 저장한다. 여러 시간에서 시료에 대하여 색변화 및 불용성 물질의 형성을 시험한다. pH를 측정한 후, 중요한 화학적 손실여부를 확인하고 역가의 보존을 확인하기 위하여 화학적 시험을 수행한다. 시료가 이의 계획된 저장기간(실온에서 2년)중에 불용성 물질을 생성시키면 이는 부적절한 것으로 간주된다. 제제 N 및 O가 앰플, 바이알 또는 튜벡스
카트리지내에서의 안정성 연구에서 불용성 물질을 생성시키지 않았지만, 평형 용해도 측정에 근거한 계산으로부터 설페이트로 모두 산화되는 충분한 나트륨 메타비설파이트가 존재하여 데조신 설페이트가 포화량을 초과하므로 실온에서 침전하기 때문에 부적절한 것으로 간주되었다. 또한 표I의 모든 제제는 하나 이상의 시간-온도점에서 불용성 물질을 형성시켰다. 또한 이들 중 다수는 현저히 변색되었다. 그러나 상기한 문제점들이 표II의 제제에서는 실온에서 저장시 나타나지 않았다.
[표 I 부적절한 제제-%(중량/용량)]
표 II 적절한 데조신 제제-%(중량/용량)
Claims (6)
- 주사용 물중, 0.2 내지 약 2.0중량/용량%의 (-)-13β-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5-메틸-5,11-메타노벤조사이클로덴센-3-올 ; 약 30내지 약 45중량/용량%의 프로필렌 글리콜(USP) ; 약 3.5 내지 약 5.0의 pH를 제공하는 약제학적으로 무독한 염기로 완충시킨 락토산(USP) 약 0.5내지 약 2.0중량/용량% ; 및 0 내지 0.02중량/용량%의 나트륨 메타비설파이트(NF)를 함유하는 비경구용 수성 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.0075 내지 약 0.015중량/용량%의 나트륨 메타비설파이트를 함유하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적으로 무독한 염기가 수산화나트륨(NF)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.5중량/용량%의 (-)-13β-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5-메틸-5,11-메타노벤조사이클로데센-31-올; 약 0.015중량/용량%의 나트륨 메타비설파이트 ; 약 31중량/용량%의 프로필렌 글리콜 ; 약 0.6중량/용량%의 락토산 ; 약 4.0의 pH를 제공하는데 충분한 수산화 나트륨, 및 상기 성분 농도를 함유하는 수용액을 제공하는데 충분한 주사용 물을 함유하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1.0중량/용량%의 (-)-13-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5-메틸-5,11-메타노벤조사이클로데센-31-올; 약 0.0 15중량/용량%의 나트륨 메타비설파이트 ; 약 31중량/용량%의 프로필렌 글리콜 ; 약 0.8중량/용량%의 락트산 ; 약 4.0의 pH를 제공하는데 충분한 수산화 나트륨, 및 상기 성분 농도를 함유하는 수용액을 제공하는데 충분한 주사용 물을 함유하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1.5중량/용량%의 (-)-13-아미노-5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-옥타하이드로-5-메틸-5,11-메타노벤조사이클로데센-31-올; 약 0.00 75중량/용량%의 나트륨 메타비설파이트 ; 약 31중량/용량%의 프로필렌 글리콜 ; 약 1.0중량/용량%의 락트산 ; 약 4.0의 pH를 제공하는데 충분한 수산화 나트륨, 및 상기 성분 농도를 함유하는 수용액을 제공하는데 충분한 주사용 물을 함유하는 조성물.
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