[go: up one dir, main page]

EA011164B1 - Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции - Google Patents

Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA011164B1
EA011164B1 EA200501265A EA200501265A EA011164B1 EA 011164 B1 EA011164 B1 EA 011164B1 EA 200501265 A EA200501265 A EA 200501265A EA 200501265 A EA200501265 A EA 200501265A EA 011164 B1 EA011164 B1 EA 011164B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cyano
amino
substituted
compound
Prior art date
Application number
EA200501265A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501265A1 (ru
Inventor
Ян Херес
Паулус Йоаннес Леви
Марк Рене Де Жонж
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Фредерик Франс Дезире Дайер
Хендрик Мартен Винкерс
Поль Адриан Ян Жанссен
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Элизабет Терез Жанн Паскье
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011164(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н. В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н. В.
Publication of EA200501265A1 publication Critical patent/EA200501265A1/ru
Publication of EA011164B1 publication Critical patent/EA011164B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу предупреждения ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, включающему введение субъекту лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I"'):его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы; а также к содержащим соединение формулы (I"') фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина для профилактики ВИЧ-инфекции. В частности, настоящее изобретение относится к способу предупреждения инфицирования ВИЧ (Вирус Иммунодефицита Человека) путем введения лекарственного средства, содержащего производные пиримидина, при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, более конкретно, для предупреждения ВИЧ-инфекции при вагинальном половом акте.
СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека) является четвертой ведущей причиной смерти во всем мире и первой причиной смерти в Африке. Эффективное лечение или вакцина против СПИДа все еще отсутствуют.
Таким образом, чтобы иметь возможность бороться с эпидемией СПИДа/ВИЧ, крайне важно предупредить передачу ВИЧ.
Передача половым путем является основным способом передачи ВИЧ. Указанная передача половым путем успешно предупреждается постоянным и правильным использованием презерватива. Однако вместо интенсивных профилактических программ по увеличению применения, презервативы все еще используют не систематически, особенно в странах третьего мира, и эти страны сильно поражены эпидемией СПИДа/ВИЧ. Особенно в развивающихся странах мужчины не признают презервативы, не любят его использовать, а у женщины часто нет возможности определить, когда, где и как будет протекать половой акт, и, поэтому, часто нет условий для навязывания применения презервативов.
Таким образом, альтернативные применению презерватива способы защиты от передачи инфекции половым путем, в особенности ВИЧ-инфекции, имеют решающее значение.
Эффективной альтернативой презервативам являются бактерицидные средства для местного применения. Бактерицидные средства представляют собой химический объект, который может предупреждать или снижать передачу передаваемых половым путем инфекций при их нанесении на участок, на котором происходит передача.
Уже разработано несколько категорий бактерицидных средств для применения при профилактике передачи ВИЧ: продукты, которые имеют модель действия по типу детергент - поверхностно-активное вещество (например, ноноксинол-9), но указанные продукты могут вызывать повреждение вагинального эпителия; кислые буферы; Ьае1оЬае1Ш; отрицательно заряженные природные или синтетические продукты, которые мешают связыванию ВИЧ с клетками-мишенями (например, сульфатные полисахариды); агенты, ингибирующие размножение ВИЧ.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами с применением производных пиримидина для профилактики ВИЧ-инфекции. Пиримидиновые соединения проявляют ингибирующую репликацию ВИЧ активность в ВИЧ-инфицированных теплокровных животных. Особенно они отличаются повышенной способностью ингибировать репликацию мутантных штаммов, то есть штаммов, которые становятся устойчивыми к известным в данной области лекарственным средствам (устойчивые к одному лекарству или к множеству лекарств штаммы ВИЧ). Помимо ингибирующей репликацию ВИЧ активности у ВИЧинфицированных теплокровных животных соединения также способны предупреждать передачу ВИЧинфекции у теплокровных животных, в особенности у человека, при половом акте и связанном с ним близком контакте между партнерами. Соединения также обладают способностью действовать профилактически, предупреждая в результате инфицирование теплокровного животного; также они способны обеспечивать защиту после воздействия, что означает, что, когда данные соединения применяют после полового акта и связанного с ним близкого контакта между партнерами, они все еще способны предупреждать ВИЧ-инфекцию. Кроме того, в терапевтически эффективных дозах соединения проявляют небольшую иммуносупрессивную активность или не обладают такой активностью.
Соединения, структурно близкие соединениям настоящего изобретения, описаны в предшествующем уровне техники.
В публикациях \νϋ 99/50250 и \νϋ 00/27825 описаны замещенные аминопиримидины, обладающие свойствами ингибирования репликации ВИЧ.
В публикации \νϋ 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Публикация νθ 00/62778 относится к ингибиторам циклической протеинтирозинкиназы.
В публикации νθ 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназы.
В патенте США 5691364 описаны производные бензамидина и их применение в качестве антикоагулянтов.
В публикации νθ 00/78731 описаны производные 5-циано-2-аминопиримидина в качестве ингибиторов КЭВ-киназы или РОРт-киназы, полезны при профилактике и при лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом.
Таким образом, один из объектов настоящего изобретения относится к способу предупреждения ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (I'):
- 1 011164
его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, где т представляет собой 1, 2, 3, 4;
К1 представляет собой атом водорода;
Я2 представляет собой циано или аминокарбонил;
Х1 представляет собой -ΝΚ5-, -О- или -§-;
Х2 представляет собой -С(=О)-;
Я3 представляет собой ΝΗΚ13, ЯЯ13Я14, -С(==Ο)ΝΗΚ13, -С(=О)1МЯ13Я14, -С(=О)-Я15, -СН Ν-ΝΗС(=О)-Я16; С2-6-алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С1-6-алкил, замещенный КЯ9Я10, -С(=О)-НЯ9аЯ10, -С(=О)-С1-6-алкила или Я7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΕ9Ε10. -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6-алкила или Я7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ЯЯ9Я10, -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6-алкила или Я7; С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΕ9Ε10. -С(=О)-НЯ9Я10, -С(=О)-С1-6-алкила или Я7; С2-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ΝΕ9Ε10. -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6-алкила или Я7; -С(=№О-Я8)-С1-4-алкил; Я7 или -Х3-Я7;
Х3 представляет собой -С(=О)-; -Х2-С1-4-алкандиил- или -С(=№ОЯ8) -С1-4-алкандиил-;
Я4 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С1-6алкилоксигруппу, циано-, нитрогруппу, полигалоген-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппу, аминокарбонил, С1-6-алкилоксикарбонил, С1-6-алкилкарбонил, формил, амино-, моно- или ди(С1-4-алкил) аминогруппу или Я7;
Я5 представляет собой атом водорода;
Я6 представляет собой С1-4-алкил, амино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппу или полигалогенС1-4-алкил;
Я7 представляет собой моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидрокси-, меркаптогруппы, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, формила, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкила, С1-6-алкилоксигруппы, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6алкилтиогруппы, циано-, нитрогруппы, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппы, аминокарбонила, -СН(=№О-Я8), Я7а, -Х3-Я7а или Я7а-С1-4-алкила;
Я7а представляет собой моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидрокси-, меркаптогруппы, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, формила, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкила, С1-6-алкилоксигруппы, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6алкилтиогруппы, циано-, нитрогруппы, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппы, аминокарбонила, -СН(=№О-Я8);
Я8 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил, арил или арил-С1-4-алкил;
Я9 и Я10, каждый независимо, представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; С1-6-алкил; С1-6алкилоксигруппу; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; амино-, моно- или ди (С1-6-алкил)аминогруппу, моно- или ди(С1-6-алкил)аминокарбонил; -СН(=КЯ11) или Я7, где каждая из вышеупомянутых С1-6-алкильных групп может быть необязательно и каждая независимо замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранных из гидроксигруппы, С1-6-алкилокси-, гидрокси-С1-6-алкилоксигруппы, карбоксила, С1-6-алкилоксикарбонила, циано-, амино-, иминогруппы, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, полигалогенметила, полигалогенметилокси-, полигалогенметилтиогруппы, -8(=О)РЯ6, -ΝΗ-8(=О)рЯ6, -С(=О)Я6, -ЯНС(=О)Н, -С( О)\Н\Н;. -ЫНС(=О)Я6, -С(=ЯН)Я6, Я7; или
Я9 и Я10 вместе могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулы:
- 2 011164
-СН2-СН2-СН2-СН2-(6-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-(ά-2)
-СН2-СН2-О-СН2-СНг-(6-3)
-СНг-СНг-З-СНг-СНг-(ά-4)
-СН2-СН2-КР.12-СН;-СН2-(6-5)
-СНг-СН=СН-СН2-(6-6) =СН-СН=СН-СН=СН-(6-7)
К9а представляет собой гидроксигруппу; С1_6-алкил; С1.6-алкилоксигруппу; С1_6-алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино-; моно- или ди(С1-6-алкил)аминогруппу; моно- или ди(С1-6-алкил) аминокарбонил; -СН(=ИК11) или К7, где каждая из упомянутых выше С1-6-алкильных групп в определении К9а необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси-, С1-6-алкилокси-, гидрокси-С1-6-алкилоксигруппы, карбоксила, С1-6-алкилоксикарбонила, циано-, амино-, имино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, полигалогенметила, полигалогенметилоксигруппы, полигалогенметилтиогруппы, -8(=О)РК6, -ΝΗ-8(=Ο)ρΕ6, -С(=О)К6, -ИНС(=О)Н, -Ο’(=Θ)ΝΗΝΗ;. -ΝΗΟ’(=Ο)Ε6. -Ο’(=ΝΗ)Κ.6. К7; и где К9а также могут быть взяты вместе с К10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формул (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7), как указано выше для К9 и К10;
К11 представляет собой циано;
К12 представляет собой атом водорода или С1-4-алкил;
К13 и К14 каждый независимо представляет собой С1-6-алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С2-6-алкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С1-6-алкинил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
К15 представляет собой С1-6-алкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
К16 представляет собой С1-6-алкил, необязательно замещенный цианогруппой или амино карбонилом, или К7;
р принимает значения 1 или 2 ;
арил представляет собой фенил.
Как использовалось в данном описании выше или используется далее, С1-4-алкил как группа или как часть группы означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С1-6-алкил как группа или как часть группы означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-4-алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.д.; С2-6-алкил как группа или как часть группы означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.д.; С1-4-алкандиил означает линейные или разветвленные насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1, 4-бутилиден и т.д.; С3-7-циклоалкил является общим определением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С2-6-алкенил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.д.; С2-6-алкинил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.д.; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 кольца, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 кольца, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода; определение «ароматический» хорошо известно специалистам в данной области и означает циклически сопряженную систему 4п+2 электронов, то есть с 6, 10, 14 и т.д. πэлектронами (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, причем указанная кольцевая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, и по меньшей мере одну двойную связь,
- 3 011164 при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 кольца и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4.2.0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил и т.д.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4.2.0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1, 2, 3, 4, 4а, 9, 9а, 10-октагидроантраценил и т.д.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.д.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил,
1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.д.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пуранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбозолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т. д.
Как использовалось ранее в данном описании, фрагмент (=0) образует карбонильный остаток, когда он присоединен к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда он присоединен к атому серы, и сульфонильный остаток, когда два указанных фрагмента присоединены к атому серы.
Везде при использовании ранее и далее определение, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из перечня различных определений, таких как, например, для К9 и В10, подразумеваются все допустимые комбинации, которые являются химически возможными и которые приводят к химически стабильным молекулам.
Определение «галоген» является общим названием для фтора, хлора, брома и йода. При использовании выше и далее полигалогенметил как группа или как часть группы определяют как моно- или полигалогензамещенный метил, в особенности метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалоген-С1-4-алкил или полигалоген-С1-б-алкил как группа или часть группы определяют как моно- или полигалогензамещенный С1-4-алкил или С1-б-алкил, например, группы, определенные для галогенметила, 1,1-дифторэтил и т.д. В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в рамках определения полигалогенметил, полигалоген-С1-4алкил или полигалоген-С1-б-алкил, эти атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.
Понятие гетероцикл в определении В7 или В7а означает, что включены все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.
Карбоцикл или гетероцикл в определении В7 или В7а могут быть присоединены к остатку молекулы
- 4 011164 формулы (I') через любой атом углерода в кольце или подходящий гетероатом, если не оговорено особо. Следовательно, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.д., или когда карбоциклом является нафталенил, он может представлять собой 1-нафталенил, 2-нафталенил и т.д.
Когда любые переменные (например, К.7, Х2) встречаются более чем один раз в любой составляющей, каждое определение является независимым.
Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
В случае терапевтического применения, соли соединений формулы (I') представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, является ли они фармацевтически приемлемыми или фармацевтически неприемлемыми, входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, как подразумевается, включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы, которые соединения формулы (I') способны образовывать. Последние могут быть легко получены обработкой основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислота, например хлористо-водородная, бромисто-водородная кислота и другие кислоты; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2гидроксибензойная и другие подобные кислоты. И, наоборот, солевые формы могут быть превращены в свободные основные формы обработкой щелочью.
Соединения формулы (I'), содержащие кислые протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящими основными солевыми формами являются, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д., соли с органическими основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такие как соли метиламина, этиламина, пропиламина, изопропиламина, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.д. И, наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную кислотную форму обработкой кислотой. Определение аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения формулы (I') способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. д.
Определение «четвертичный амин», как используется в данном описании, определяет четвертичные аммонийные соли, которые соединения формулы (I') способны образовывать по реакции между основным атомом азота соединения формулы (I') и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие реагенты с подходящими уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемыми противоионами являются хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Необходимый противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.
Ν-оксидные формы соединений настоящего изобретения включают соединения формулы (I'), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида. Соединения формулы (I') могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы по следующим известным в данной области методикам превращения трехвалентного атома азота в Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления обычно может быть проведена взаимодействием исходного материала формулы (I') с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящими неорганическими пероксидами являются, например пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут быть пероксикислоты, такие как, например, надбензойная кислота или галогензамещенная надбензойная кислота, например 3-хлорнадбензойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворигелями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.д., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси таких растворителей.
Понятно, что некоторые из соединений формулы (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертич
- 5 011164 ные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Определение «стереохимически изомерные формы», которое использовалось выше, означает все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не оговорено или не указано особо, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанная смесь содержит все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из отдельных изомерных форм формулы (I') и их Νоксидов, солей, сольватов и четвертичных аминов, по существу не содержащую, то есть содержащую менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в особенности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I') определено, например, как (Е), это означает, что соединение, по существу, не содержит (2)-изомер. В частности, стереообразующие центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е(еп1дедеи)-или 2(хи5аттсп)-конфигурацию заместителей у указанной двойной связи. Определения цис-, транс-, К-, 8-, Е- и Ζ- хорошо известны специалистам в данной области техники. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I'), конечно, входят в объем настоящего изобретения.
В случае некоторых соединений формулы (I'), их Ν-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определялась. В этих случаях стереоизомерную форму, которую выделяют первой, обозначают «А», а вторую обозначают «В» без дополнительной ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные стереоизомерные формы «А» и «В» могут быть однозначно охарактеризованы, например, по их оптическому вращению, если «А» и «В» имеют энантиомерное взаимоотношение. Специалист в данной области может определить абсолютную конфигурацию каждого из соединений с использованием известных в данной области методов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. В случае, когда «А» и «В» представляют собой стереоизомерные смеси, они могут быть дополнительно разделены, в результате чего соответствующие выделенные первыми фракции обозначают «А1» и «В1», и вторые фракции обозначают «А2» и «В2» без дополнительной ссылки на действительную стереоизомерную конфигурацию. Чистые стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения и их промежуточных соединений, которые используются при их химическом синтезе, могут быть получены с применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и другими подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей путем превращения вначале указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; и затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной или дробной кристаллизацией или хроматографическими методиками, например жидкостной хроматографией, и подобными способами; и, наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры, например, обработкой щелочью. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии, что реакции с их участием происходят стереоспецифически. Если необходим стереоизомер, то указанное соединение предпочтительно синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Альтернативный вариант разделения энантиомерных форм соединений формулы (I') и их промежуточных соединений представляет собой жидкостную хроматографию, в особенности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые соединения формулы (I') также могут существовать в таутомерной форме. Указанные формы, хотя явно и не показаны в приведенной выше формуле, как подразумевается, входят в объем настоящего изобретения.
В любом случае при дальнейшем использовании определение «соединения формулы (I')» означает также, что оно включает его Ν-оксидные формы, соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I'), которые являются стереохимически чистыми.
Представляющую интерес группу соединений для применения в предложенном способе составляют соединения формулы (I'), где К3 представляет собой ΝΗΚ13; ΝΚ13Κ14; -С(=О)ЛНК13; -С(=О)-ЫК13К14; -С(=О)-К15; -ίΉ=Ν-ΝΗ-ί’(=Ο)-Ε16; С1-6-алкил, замещенный ΝΚ9Κ10, -С(=О)-НН9аК10, -С(=О)-С1-6-алкилом или К7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из
- 6 011164 цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -С(О)-\Н'Н. -С(=О)-С1-6 -алкила или К7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ЫК9К10, ^^Ο^ΝΚΉ10, -С(=О)-С1-6-алкила или К7; С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -0(=Ο)-ΝΚ.9Κ.10. -С(=О)-С1-6-алкила или К7; С2-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ПК9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или К7; -С(=Ы-О-К8)С1-4-алкил; К7 или -Х3-К7.
Другую, представляющую интерес группу соединений для предложенного способа составляют соединения формулы (I'), где К3 представляет собой -СН=Н-ПН-С(=О)-К16; С1-6-алкил, замещенный ЫК9К10, -С(=О)-ИК.9аК10, -С(=О)-С1-6-алкилом или К7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ЫК9К10, -С(=О)-Ик9К10, -С(=О)С1-6-алкила или К7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ΝΠΉ10, -С(=О)-ПК9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или К7; С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, МК9К10, -С(=О)-ЫК9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или К7; С2-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ЫК9К10, -С(=О)-ПК9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или К7; -С(=Ы-О-К8)-С1-4-алкил; К7 или -Х3-К7.
Еще одну представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где К3 представляет собой С1-6-алкенил, замещенный цианогруппой.
Еще одну, представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где К3 представляет собой этил, замещенный цианогруппой.
Кроме того, представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где К2' представляет собой цианогруппу.
Другую представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где т принимает значение 2.
Также представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где К4 представляет собой С1-6-алкил, нитро-, аминогруппу, атом галогена; С1-6-алкилоксигруппу или К7.
Другую представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I'), где Х1 представляет собой ΝΗ или О.
Предпочтительными соединениями формулы (I') являются соединения, выбранные из
4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила;
4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила;
4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-метилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила;
а также из
4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е); 4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е);
4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-метилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е) (см. таблицы 1, 2 и 3), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы.
Соединения формулы (I') описаны в публикации \УО 2003/016306. Также в публикации описано их получение. Некоторые промежуточные соединения и исходные материалы являются известными соединениями, или могут быть коммерчески доступными, или могут быть получены по известным в данной области методикам, или некоторые соединения формулы (I') или описанные промежуточные соединения могут быть получены по методикам, описанным в публикациях \УО 99/50250 и \УО 00/27825.
Настоящее изобретение также относится к новому соединению, то есть к 4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу (Е) (соединение 255); его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину или его стереохимически изомерной форме.
Указанное новое соединение может быть получено следующим образом:
a) К смеси 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида (0,0233 моль) в диоксане (35 мл) в токе Ν2 добавляют ΝαΗ (60%) (0,0233 моль). Смесь перемешивают 5 мин. Добавляют 1-метил-2-пирролидинон (35 мл). Смесь перемешивают 10 мин. Добавляют 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0,0212 моль). Смесь перемешивают при 155°С в течение 12 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают несколько раз Н2О, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12 100; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Полученную фракцию кристаллизуют из смеси СН3СЫ/диизопропиловый эфир. Остаток отфильтровывают и сушат, получают 2,2 г промежуточного соединения 1.
b) К смеси диэтилового эфира цианометилфосфоновой кислоты (0,0065 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) в токе Ν2 порциями при 5°С добавляют трет-бутоксид калия (0,0065 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют раствор промежуточного соединения 1 (0,0044 моль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют СН2С12.
- 7 011164
Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток (1,8 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Остаток отфильтровывают и сушат. Полученный остаток (1,5 г) очищают колоночной хроматографией над кготакй (элюент: ΟΗ3ΟΝ/ΑΟΝΗ4 50/50; 10 мкм). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель упаривают. Выход: 0,47 г Р1 и 0,44 г Р2. Фракцию Р1 кристаллизуют из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, получают 0,4 г 4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е) (соединение 255).
Как уже указывалось выше, соединения формулы (I') проявляют противоретровирусные свойства (свойства ингибирования обратной транскриптазы) у ВИЧ-инфицированных теплокровных животных, в особенности относительно Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ), который представляет собой этиологический агент Синдрома Приобретенного Иммуно Дефицита (СПИДа) у человека. Вирус ВИЧ преимущественно инфицирует Т-4 клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате, у инфицированного больного постепенно снижается количество Т-4 клеток, которые все более и более ведут себя аномально. Следовательно, иммунная защитная система становится не способной бороться с инфекциями и новообразованиями, и ВИЧинфицированный индивидуум обычно умирает от условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к слабоумию и симптомам, таким как дизартрия, атаксия и дезориентировка. Кроме того, ВИЧ-инфекция также ассоциируется с периферической невропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) со СПИД-ассоциированным комплексом (АКС).
Благодаря своим противоретровирусным свойствам, особенно анти-ВИЧ свойствам, в особенности своей активности против ВИЧ-1, соединения формулы (I'), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы полезны при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ. Эффект ингибирования репликации ВИЧ соединений формулы (I') описан в публикации \У0 2003/016306. Соединение 255 имеет значение р1С50 9,00 при оценке в испытании, описанном в публикации \У0 2003/016306 под заголовком «С. Фармакологический пример».
В настоящее время установлено, что соединения формулы (I') могут быть использованы не только для лечения ВИЧ-инфицированных теплокровных животных, но и что они могут быть использованы для предупреждения ВИЧ-инфицирования теплокровных животных, в том числе человека, через половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами. Следовательно, как указывалось выше, настоящее изобретение относится к способу предупреждения ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (I'), в особенности для предупреждения ВИЧ-1-инфекции, а также в особенности для предупреждения ВИЧ- и ВИЧ-1-инфекции штаммами ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, то есть штаммов ВИЧ, в особенности штаммов ВИЧ-1, которые имеют приобретенную устойчивость к одному или нескольким известным в данной области ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные в данной области ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от соединений настоящего изобретения, и в особенности коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Понятие «половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами» включает вагинальный секс, анальный секс, оральный секс и контакт участков тела с инфицированными ВИЧ жидкостями сексуального партнера, в особенности со спермой. Предпочтительно определение «половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами» включает вагинальный, анальный или оральный секс, более предпочтительно вагинальный секс.
Участками контакта, которые, как полагают, наиболее ответственны за передачу ВИЧ при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, являются гениталии, прямая кишка, ротовая полость, руки, нижняя часть живота, верхняя часть бедер.
Понятие «партнеры», которое упоминается выше и далее, означает одного или нескольких теплокровных животных, особенно человека, которые сексуально активны друг с другом, то есть которые имеют половой акт друг с другом или которые имеют близкий контакт друг с другом, связанный с сексуальной активностью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), отличающейся тем, что композиция находится в форме, адаптированной к нанесению на участок, где половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами имеет место, такой как гениталии, прямая кишка, ротовая полость, руки, нижняя часть живота, верхняя часть бедер, в особенности влагалище и ротовая полость.
В качестве подходящих композиций можно перечислить все композиции, обычно используемые для нанесения на влагалище, прямую кишку, ротовую полость и кожу, такие как, например, гели, желе, кремы, мази, пленки, тампоны, пены, интравагинальные кольца, цервикальные колпачки, суппозитории для ректального или вагинального применения, вагинальные, ректальные или буккальные таблетки, по
- 8 011164 лоскания для ротовой полости.
Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, и этот носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы введения. Например, при получении композиций для местного орального применения может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.д., в случае оральных жидких препаратов, таких как полоскания для ротовой полости в форме суспензий, эмульсий и растворов; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.д., в случае таблеток. Также предусматриваются твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для кожного применения, носитель необязательно включает подходящий смачивающий агент, необязательно смешанный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, и эти добавки не вызывают значительного отрицательного действия на кожу. Указанные добавки облегчают нанесение на кожу и/или могут способствовать получению желаемой композиции. Такие композиции могут быть применены различными путями, например, в виде крема или геля.
Чтобы увеличить время удерживания фармацевтической композиции на участке нанесения, может быть полезным включать в композиции настоящего изобретения биоадгезив, в особенности биоадгезивный полимер. Биоадгезив можно определить как материал, который прилипает к живой биологической поверхности, такой как например, слизистые мембраны или кожные ткани. Определение «биоадгезив» хорошо известно специалистам в данной области. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), отличающейся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой биоадгезив на участке нанесения. Предпочтительно участок нанесения представляет собой влагалище, прямую кишку, ротовую полость или кожу, наиболее предпочтительно влагалище.
Примерами биоадгезивов, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, являются производные полиакриловой кислоты, такие как, например, карбопол или поликарбофил, например карбопол 934Р, карбопол 940, поликарбофил АА1; производные простых эфиров целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, хитозан; природные полимеры, такие как, например, альгинаты, трагакант, инулин, предварительно желатинизированный крахмал.
Один из вариантов настоящего изобретения относится к гелю, содержащему карбопол, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или предварительно желатинизированный крахмал.
Для улучшения растворимости соединений формулы (I') в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, например, циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β-, γциклодекстрины или их простые эфиры или смешанные простые эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С1-6-алкилом, в особенности метилом, этилом или изопропилом, например, случайно метилированный β-ЦД, гидрокси-С1-б-алкилом, в особенности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С1-6-алкилом, в особенности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6-алкилкарбонилом, особенно ацетилом. Особенно заслуживают внимания в качестве комплексообразующих веществ и/или солюбилизаторов β-ЦД, случайно метилированный β-ЦД, 2,6-диметил-в-ЦД, 2-гидроксиэтил-в-ЦД, 2-гидроксиэтил-в-СД, 2-гидроксипропил-вЦД и (2-карбоксиметокси)пропил-β-ЦД, и в особенности 2-гидроксипропил-β-ЦД ^-ГП^-ЦД^).
Определение «смешанный простой эфир» означает производное циклодекстрина, где по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы разными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее мольное замещение (М.З.) используется в качестве меры среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (С.З.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов в ангидроглюкозном звене. Значение М.З. и С.З. может быть определено различными аналитическими методиками, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), массспектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемой методики для данного производного циклодекстрина могут быть получены незначительно отличающиеся значения. Предпочтительно при измерении с помощью масс-спектрометрии М.З. находится в интервале от 0,125 до 10, а С.З. находится в интервале от 0,125 до 3.
Соединения формулы (I') могут быть приготовлены в фармацевтических композициях настоящего изобретения в форме частиц, составляющих твердую дисперсию, содержащую соединение формулы (I'), и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.
Понятие «твердая дисперсия», используемое далее, определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонен
- 9 011164 та, то есть соединение формулы (I') и растворимый в воде полимер, где один компонент диспергирован более или менее однородно по всему другому компоненту или компонентам (в случае дополнительных фармацевтически приемлемых рецептурных агентов, известных в данной области, они включают пластификаторы, консерванты и т.д.). Когда указанная дисперсия компонентов является таковой, что система везде химически и физически однородна или гомогенна или состоит из одной фазы при термодинамическом определении, то такую дисперсию называют «твердым раствором». Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организма, в который они вводятся. Такое преимущество, по-видимому, можно объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения может быть приписана, по меньшей мере, частично тому факту, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Понятие «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые менее гомогенны, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются везде химически и физически однородными или содержат более чем одну фазу. Например, понятие «твердая дисперсия» относится к системе, имеющей домены или маленькие области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I'), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический растворимый в воде полимер, или оба, диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, содержащей растворимый в воде полимер или соединение формулы (I'), или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I') и растворимый в воде полимер. Указанные домены представляют собой области в твердой дисперсии, отчетливо заметные по некоторым физическим признакам, небольшие по размерам и равномерно или хаотично распределенные по всей твердой дисперсии.
Существуют различные методики получения твердых дисперсий, в том числе экструзия из расплава, распылительная сушка и растворение-упаривание.
Способ растворения-упаривания включает следующие стадии:
a) растворение соединения формулы (I') и растворимого в воде полимера в подходящем растворителе, необязательно при повышенных температурах;
b) нагревание раствора, полученного в пункте а), необязательно в вакууме, до упаривания растворителя. Раствор также может быть вылит на большую поверхность с тем, чтобы образовалась тонкая пленка, и упаривание из нее растворителя.
По методике распылительной сушки два компонента также растворяют в подходящем растворителе, и полученный раствор затем распыляют через насадку распылительной сушилки, после чего следует упаривание растворителя из образующихся капель при повышенных температурах.
Предпочтительной методикой для получения твердых дисперсий является процесс экструзии из расплава, включающий следующие стадии:
a) смешение соединения формулы (I') и подходящего растворимого в воде полимера;
b) необязательно смешение добавок с получением в результате смеси;
c) нагревание и смешение полученной таким образом смеси до образования гомогенного расплава, б) принудительная подача полученного таким образом расплава через одну или несколько насадок;
и
е) охлаждение расплава до его отверждения.
Определение «расплав» или «плавление» следует интерпретировать широко. Эти определения не только означают изменение от твердого состояния до жидкого состояния, но также могут относится к переходу к стеклообразному состоянию или каучукоподобному состоянию, и состояние, при котором существует возможность для одного компонента смеси стать захваченным более или менее гомогенно в другой. В конкретном случае один компонент будет плавится, а другой(ие) компонент(ы) буде(у)т растворяться в расплаве, образуя в результате раствор, который при охлаждении может образовывать твердый раствор, имеющий предпочтительные характеристики растворения.
После получения твердых дисперсий, которые описаны выше, полученные продукты могут быть необязательно измельчены и просеяны.
Твердая дисперсия может быть измельчена или растерта до частиц, имеющих размер частиц менее чем 600 мкм, предпочтительно менее чем 400 мкм и наиболее предпочтительно менее чем 125 мкм.
Частицы, полученные, как описано выше, затем могут быть составлены с помощью обычных методик в фармацевтические дозированные формы настоящего изобретения.
Следует отметить, что специалист в данной области будет в состоянии оптимизировать параметры описанных выше методов получения твердых дисперсий, такие как наиболее подходящий растворитель, рабочая температура, тип используемого устройства, скорость распылительной сушки, производительность при экструзии из расплава.
Растворимые в воде полимеры в частицах представляют собой полимеры, которые имеют соответствующую вязкость при растворении при 20°С в водном растворе при концентрации 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа-с.
- 10 011164
Например, подходящими растворимыми в воде полимерами являются алкилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или их соли щелочных металлов и аммонийные соли, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая камедь и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.
Кроме того, один или несколько циклодекстринов могут быть использованы в качестве растворимого в воде полимера при получении упомянутых выше частиц, как это описано в публикации XVО 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области, более предпочтительно α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения описанных выше частиц, включают полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Другие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где атом водорода одной или несколько гидроксильных групп циклодекстрина заменен на С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, карбокси-С1-6-алкил или С1-6-алкилоксикарбонил-С1-б-алкил, или их смешанные эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где атом водорода одной или нескольких гидроксильных групп циклодекстрина заменен на С1-3-алкил, гидрокси-С1-4-алкил или карбокси-С1-2-алкил или более предпочтительно на метил, этил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, карбоксиметил или карбоксиэтил.
Предпочтительное применение находят простые эфиры β-циклодекстрина, например диметил-βциклодекстрин, как это описано в публикации Огцд οί (Не РиЩге, Уо1.9, № 8, рр.577-578, М. ИодгаЛ (1984), и простые полиэфиры, например гидроксипропил-в-циклодекстрин и гидроксиэтил-в-циклодекстрин. Такой простой алкиловый эфир может представлять собой метиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например, приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропилциклодекстрин, например, может быть получен реакцией между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь величину С.З. приблизительно от 0,125 до 10, например приблизительно от 0,3 до 3.
Другой тип замещенных циклодекстринов включает сульфобутилциклодекстрины.
Отношение соединения формулы (I') к растворимому в воде полимеру может меняться в широких границах. Например, могут быть использованы соотношения от 1/100 до 100/1. Интерес представляет отношение соединения формулы (I') к циклодекстрину в интервале приблизительно от 1/10 до 10/1.
Наиболее предпочтительные отношения лежат в интервале приблизительно от 1/5 до 5/1.
Специалист в области профилактики ВИЧ-инфекции сможет определить эффективное ежедневное количество соединения по результатам испытаний, представленных в данном описании. Точная дозировка зависит от конкретного используемого соединения формулы (I').
Чтобы обеспечить улучшенную защиту против ВИЧ-инфекции соединения формулы (I') также могут быть смешаны с еще одним или другими противоретровирусными агентами. Таким образом, изобретение также предлагает фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие соединение формулы (I') и также содержащие один или несколько дополнительных противоретровирусных соединений. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I'), и б) одно или несколько противоретровирусных соединений, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения ВИЧ-инфекции. Различные лекарства могут быть смешаны в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие противоретровирусные соединения могут представлять собой известные противоретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (декстрансульфат), фоскарнетнатрий (тринатрийфосфоноформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (2',3'-дидеоксиинозин; άάί), зальцитабин (дидеоксицитидин, ббС) или ламивудин (2',3'-дидеокси-3'-тиацитидин, 3ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, 64Т), абакавир и т.д.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11-циклопропил5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо-[3,2-Ь:2'3'-е][1,4]диазепин-6-он), эфавиренз, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и др.; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.д.; соединения ТШО (тетрагидроимидазо[4,5,1-)к| [1,4]-бензодиазепин-2 (1Н)-он и тион), например (8)-8-хлор4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-)к]-[1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тион; соединения типа α-АРА (α-анилинофенилацетамид), например а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6дихлорбензолацетамид и т.д.; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ТАТ-ингибиторы, например, ВО-5-3335 или ингибиторы ВЕУ, и т.д.; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир (АВТ-378), нелфинавир, ампренавир, ТМС-126, ВМ8-232632, УХ2-175 и т.д.;
- 11 011164 ингибиторы слияния, например, Т-20, Т-1249 и т.д.; антагонисты СХ2СК4-рецептора, например ΑΜΌ3100 и т.д.; ингибиторы вирусной интегразы; ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидного типа, например тенофовир и т.д.; ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, например гидроксимочевина и др.
При введении соединений настоящего изобретения с другими противовирусными агентами, которые направлены на другие события в жизненном цикле вируса, профилактический эффект соединений может быть усилен. Комбинированная терапия, описанная выше, может давать синергетический эффект при ингибировании репликации ВИЧ, так как каждый компонент комбинации действует на различные сайты репликации ВИЧ. Применение таких комбинаций может уменьшить дозировку данного обычного противоретровирусного агента, которая могла бы быть необходима для достижения желаемого профилактического эффекта, по сравнению с тем, когда этот агент вводится при монотерапии. Такие комбинации снижают потенциальную устойчивость к лечению одним агентом, минимизируя при этом любую сопутствующую токсичность. Такие комбинации также могут повысить эффективность обычного агента без увеличения сопутствующей токсичности.
Помимо описанной выше комбинации рассматриваемых соединений с еще одним или другими противоретровирусными агентами соединения настоящего изобретения также могут быть введены в комбинации с известными бактерицидными средствами. Такие средства могут блокировать инфекцию за счет создания барьера между патогеном, в данном случае вирусом иммунодефицита человека, и участком, на котором будет иметь место перенос, например влагалищем; они могут убивать или иммобилизовать патоген; они могут предупреждать репликацию вируса, после того как он инфицировал клетки, которые лежат на участке переноса, например клетки, выстилающие вагинальные стенки. Примерами бактерицидных средств являются:
a) Антитела. Ученые нашли способы выделения антител, которые противодействуют ВИЧ, и способы их массового производства. Следовательно, такие ВИЧ-антитела могут быть объединены с соединениями настоящего изобретения формулы (I') для предупреждения ВИЧ-инфекции.
b) Детергенты и поверхностно-активные вещества. Такие соединения способны нарушать внешнюю оболочку вирусов и, таким образом, могут быть использованы в качестве бактерицида, и они могут быть объединены с соединениями настоящего изобретения формулы (I') для предупреждения ВИЧ-инфекции. Примерами таких детергентов и поверхностно-активных веществ являются ноноксинол-9 и октоксинол9, но все детергенты и поверхностно-активные вещества, которые обычно используют в шампунях, зубных пастах и очищающих растворах, растворах для контактных линз, являются равноценно приемлемыми.
c) Покрытия для участка переноса, то есть покрытия для участка введения фармацевтической композиции, такие как, например, гели. Такие продукты могут не давать ВИЧ входить в клетки, выстилающие участок переноса, например вагинальную выстилку. Примерами являются сульфатные и сульфонатные полимеры, такие как РС-515 (каррагенан), Рго-2000, декстрин-2-сульфат.
б) Пептиды. Пептиды представляют собой небольшие белковые молекулы, которые выстилают любую поверхность тела, например кожу, язык, желудочно-кишечный тракт, и они могут убивать патогены в пределах нескольких минут контакта. Таким образом, при нанесении на участок потенциальной передачи ВИЧ пептиды могут убивать патогены до того, как они вызовут инфекцию.
е) рН-Регуляторы, в особенности для влагалища. Такие соединения регулируют естественную кислотность влагалища, делая его непривлекательным для ВИЧ. Естественная вагинальная среда является слишком кислой для того, чтобы ВИЧ выжил, но сперма является щелочной, и влагалище становится более щелочным во время полового акта, что дает возможность ВИЧ выжить. При введении соединений, регулирующих рН, щелочная среда, которая создается во время полового акта, может быть исключена. Регуляторы рН включают применение ЬасФЬасШиз Ьас1епа. которые продуцируют перекись водорода и, таким образом, сохраняют вагинальную среду здоровой и кислой.
В композициях настоящего изобретения один или несколько или все из перечисленных выше категорий бактерицидов могут быть смешаны с соединением формулы (I'). Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей соединение формулы (I') и дополнительно содержащей один или несколько компонентов, где компоненты выбраны из антител, детергентов или поверхностно-активных веществ, покрытий для участка нанесения фармацевтической композиции, пептидов, регуляторов рН.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I') и (Ь) один или несколько компонентов, выбранных из антител, детергентов или поверхностно-активных веществ, покрытий для участка нанесения фармацевтической композиции, пептидов, регуляторов рН, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательно применения при профилактике ВИЧ-инфекции. Различные лекарства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, описанной выше, дополнительно содержащей спермицидное соединение. Указанные композиции способны предупреждать одновременно оплодотворение и ВИЧ-инфекцию. Подходящими спермицидами являются, например, ноноксинол-9, октоксинол-9, менфегол, бензальконийхлорид, Ν-докасанол.
- 12 011164
Хотя настоящее изобретение направлено на применение рассматриваемых соединений для профилактики ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, рассматриваемые соединения также могут быть использованы в качестве ингибирующих агентов для предупреждения инфекции, вызываемой другими вирусами, которые зависят от аналогичных обратных транскриптаз в случае обязательных событий в их жизненном цикле.
В приведенных ниже табл. 1, 2 и 3 перечислены соединения формулы (I').
Соединение № К3 Физические свойства, т.пл. “С/(МН+)*
2 2-бензофуранил н т.пл. >240
21 3-тиенил н т.пл. 220
3 2-фуранил н т.пл. 228
28 2-тиенил н т.пл. 235
29 фенил н т.пл. 230
1 -СН=СН-СК н т.пл. 245, (Е)
. 30 2,4-дихлорфенил н (460)
31 2-бензо ί Ы тиенил н (448)
32 1-нафталенил н (442)
33 3-хлорфенил н (426)
34 3-ацетилфенил н (434)
35 3-метилфенил н (406)
36 2-нафталенил н (442)
31 4-хлорфенил н (426)
- 13 011164
Соединение № К’ к4 Физические свойства, т.лл. °С1 (МН+)*
38 4-метоксифен ил н (422)
39 4-метилтиофенил н (438)
40 ацж н
19 До н т.пл. 220
8 -С(=Ф/-ОНХН(СНа)г н т.пл. 156
20 До н т.пл. 205
27 ДО н т.пл. 193
41 До н т.пл. 200
42 νο но' н т.пл. 155
43 н т.пл. 110
44 νο ΗϊΟ-Ο н т.пл. 110
45 -ϋ(=Ν-ΟΗΚΉ3 н т.пл. 135
9 -С(=Н-О-СН1)-СН(СН3)2 Ή т.пл. 185
46 ДС СГ н т.пл. 164
47 -СН^М/СНг-СНзН н т.пл. 150
48 н т.пл. 85
15 н (461)
49 и (449)
50 д? н (487)
51 н (493)
- 14 011164
52 н (473)
53 н (443)
54 н (446)
55 н (449)
56 л-гО’ н (521)
57 -V н (457)
6 ЬШ^СНАСНгСНг-МСНА н (430)
58 н (506)
59 ^нБ^-СНэ н (428)
60 н (532)
61 υΟΌ н (504)
62 АУР н (503)
63 н (472)
64 <4>р н (491)
65 -аНгК(СН3)-СНгСНгСНгСН1 н (415)
66 <<>аь н (442)
67 νχ> н (410)
68 -СНгМ(СНз)-СН2’СНг'СНз н (401)
69 н (399)
- 15 011164
70 н (396)
71 Х^^СНгОДгО-СНз)! н (461)
72 н (485)
73 н (456)
74 А>0 н (492)
75 -СНг^СНзХСНгСНгСК н (412)
76 X СН1 н (443)
77 н (397)
78 ’пз н (417)
79 Χ~ζθ н (464)
80 -еЦгИН-сз^-^-нссНгСНзф н Т.пл. 105
81 н т.пл. 240
82 н т.пл. 170
24 •СНгСНгСК н т.пл. 208
83 До и т.пл. >250°С
14 н т.пл. 158
84 <(СН3)=СН-СК Ή т.пл. 224°С (Е)
18 -СНСОВКНгСЫ н т.пл. 252°С
85 4χχώ н (474)
86 н (473)
- 16 011164
87 Ή Н (426)
88 .СН, Н (424)
у-р, »г Н (446)
90 Н (397)
91 Н (438)
92 А Н (438)
93 Н (410)
94 'ΌΔΓ н (410)
95 н (478)
96 г» и (473)
103 -СН=С(СН5Н31 н т.пл. 201 °С (Е)
11 -СН=С(СН3)-СМ н т.пл. 246°С (Ζ)
10 -сн=сн<м н т.пл. 258°С (Ζ)
4 -СН.-СК н
17 н т.пл. 110°С
97 ‘‘гг* н т.пл..240°С
16 Υγ н т.пл. >250°С
7 -СН2-О-СН2-СН2-СЦ н т.пл. >260
5 4-тиоморфопинил -ΝΟϊ т.пл. 268
98 4-морфолин ил -Ь)Ог т.пл. 210
- 17 011164
22 1-пиперидинил -N01 т.пл, 252
23 1-пиперидинил -ΝΗι т.пл. 262
12 Н -С(СН3)=СН-СМ (Е)(381)
13 Н -С(СН3)=СН-СН (2)(381)
127 -ΝίΟΗώ Н т.пл. 228°С
123 н т.пл. 150еС
116 н (463)
128 н (480)
129 •Τ'Ϋ’’ н (452)
130 -€Μ=Ν-ΝΗ-α=Ο)-0Η! н (400)
131 -СН=К-НН-С(=О)-СНГСЧ и (425)
132 в (468)
115 -Ο(=Ο)-ΝΗ-€Η3 н (373)
134 -с^жсснэ), Ή (387)
135 -С(=О)-К(СНЭ-СН2-СНз И (401)
136 -С(=О)-ЖН2-СН5к н (415)
137 -а=о)-чн-снз-снз н (387)
138 -α=Ο)-ΝΉ-€Η3-€Ν н (398)
139 -СЕОШСНэГСНгСМ н (412)
140 -С(=О)-ЫН-СН2-С>СН н (397)
141 -с(=о>гш-сн7-сн=а12 н (399)
142 -С(=О>Ж-СН(СНЛ н (401)
143 -Νίατ-απαι,)^ н т.пл. 238°С
144 -СНгОЦСЮг н т.пл. 160°С
106 ^СН=С(00-С(=0)-С(СН3)3 н (Е), т.пл.193°С
145 ^0 н (В), т.пл. 229“С
- 18 011164
146 н (Ζ), Т.ПЛ.258’С
147 -СТ^СМЗ-СНг-СИ н (Ζ/Ε=88/Ι2) (406)
148 -С(СНгСН3)=СН-СМ н (В), Т.ПЛ. 173’0
149 -аснсснл^сн-сы н (Е),т.ПЛ. 132°С
150 -С(СН(СН3Ь)=СН-€Н н (23. Т.ПЛ. 132°С
151 -ΟΗ=0(ΟΗ3)-ΟΝ н (Ζ),τ.ΠΠ. 246°С
152 -СНС(СН3НП н (Е),Т.ПЛ. 201’0
153 -СНгОКСНЭ-СЦ и Т.пл. 187°С
124 -αα>=αι-€Ν н
154 -0Η=ΌΗ-0(=Ο)-Ν(0Η3)-0Η2-0Ν н (Е)
112 -СН=СН-С(=ОЖСН% н (Ект.ПЛ. >264’0
155 н (Е),т.пл. 156’0
156 н ®, т.пл.168’0
157 Ή0 н (Е),т.пл. >265’0
158 н (И), т.пл. >260’0
114 -с&ст-о^жоьнсцагсн н (И. т.ПЛ. 168’С
159 -СНгСН-СС^ЖОЬ-СНЬЪ н СЕ). Т.ПЛ. 249’С
160 -С(СЕй)=С(СЩ)“СМ н (Е)
107 -СН=СН-С1 н (Ζ),τ.ππ. 250°С
161 -СН=СН-Вт н (Ζ), т.п л. 248’С
111 -€Н=С(Вг)1 н Т.ПЛ. 223’С
122 и (Е), Т.ПЛ. 12О’С
162 Ж“\, и (Е). Т.ПЛ. >260°С
163 н Т.ПЛ. 128’С
164 Ж) н т.пл. 104’С
125 н
104 н
165 н т.пл. 1Ι2Ό
166 М н Т.пл. 194’С
167 и Т.ПЛ. 191’С
126 ΉΤ н Т.ПЛ. >260°С
168 -СНгО-СНгСНэ н Т.пл. 201’0
117 Н -жсвь)! т.пл. 132’0
120 СН=С(С1% н
253 -СН=СП-С(=О)№!} н (Е)
254 -ΟΗ=ΟΗ-Ο(=Ο)ΝΗ2 н (Е)НО
*(МН+) означает массу протонированного соединения; определена с помощью микроМассспектрометра, оборудованного зондом для электровпрыска с квадрупольным анализатором.
- 19 011164
Таблица 2
Соединение № К3 в1 Физические свойства, т.пл. °С/(МН+)*
25 -СН=СН-СЫ н т.пл. 25беС
99 -СНз-СИ н Т.ПЛ. 184С
100 -СНг^СНг^НзЬ н Т.ПЛ. 172 “С
102 -СНзгСНгСМ н Т.ПЛ. 224°С
101 -СН^ЛСНзКЪз-ОТгСЙ н т.пл. 19б°С
26 -СН=СН-СМ СНз т.пл. 195’С
169 4(=04((01.-0½ н т.пл. 172“С
170 -СЦгНССНзРСНгСМ н
171 н (398)
172 κι н т.пл. 158’С
173 -СЛ-ЛСЩ-СНгСНгЛСНз)? н т.пл. 19б’С
174 ·σΗί-Ν(ΟΗ3)-αΕί=Ν·€Ν н т.пл. 254°С
175 2-фуранил лгг СНз т.пл. 178°С
118 Н2 н 164’С
176 НЗ СНз т.пл. 188°С
177 -СН*=СН-Вг Н (Ζ), т.пл. 169С
110 <Η=ΟΡ>€Ν н ®), т.пл. 254°С
178 -сн^аснзроч н СЭ
179 -СН=С(СН,)-СМ н дат ........
180 н (Е)
181 -СН=СН-С(=0)-НН-ЦИКЛОпропил Ή ¢)(426)
182 -С^СК^фОУЖ-СНгСНг-НССНЛ Н ¢)(427)
183 -СЯ^^^ЫН-ЖгСВгО^гСИНз Н (ЕК458)
184 -СН=СН-С(=О)-Ш-СН2-СН(СНз)2 Н ¢)(442)
185 -СН=СН-С(=О)-МН-СН2-СН1-СМ н ¢)439)
186 я (ЕХ468)
187 СН=€Н-С(=О)-ЧН-СНгСН2-СН2-К(СНэЬ Ή ©(471)
188 -СНгСН-Ц^ЬКНЧСНЛ-О-СНгСНз Я ©(472)
189 «гн=снс(=О)~йв-сн2-сИз н ©(414).
190 -СН=СН-С(=0)-ЧН-СН2-СНгО-СНз н ©(444)
191 -сн^-сротин-сщсцф н (ЕХ428)
192 ^си, я (ЕХ491)
- 20 011164
193 Η (ΕΚ444)
194 -СНяСН-СН1^?(СН1)**С!Н1СНгСЫ Η (ΒΧ439)
195 Η ®(483)
196 ’СН=СН'СН2-Ы(СН2*СН1О42Нз)1 Η (ИХ488)
197 Η (ΕΧ476)
198 ЮНХН-СНгНССНЩСЩ-СХ-СН, Η (ΕΧ428)
199 -СН=СН<Л;-К(СН,)-СТгСНгМ(СНгСН3)2 Η (ΕΧ485)
200 -СН=СН-СН;-М(СН2-СН5)-СН3 Η ¢)(414)
201 -СН=СН№Н2-Н(СН2<Н7-СИ3к Η (ΒΧ456)
202 Η (ΕΧ442)
203 Η (ΕΧ438)
204 Η (ΕΧ442)
205 ‘Г^4— Η (Ε)(455)
206 -СН=СН-СН1-Н(бензил) -СНгСНг-ЖСНзй Η (БХ533)
207 -СИ=СН-СЦгЫ(СНз)1 Η ®Χ457).
208 -СН=СН-СН2^(изопропип)5 Η (Ε)(456)
121 -О1=СН-С(=0РМН2 Η (Ε)
209 Η (Ε), т.пл. 116С
210 Η (Ε), т.пл. 254’С
211 юн=сн-а=о)-к(сн,)снт<?нгон Η (Ε), т.пл. 222’0
212 -СН=СН<Х=О>-М(СНзК!Н2-СМ Η (Е), т.пл. 198°С
213 -С(СНзУ=СН-СМ Η © . .
214 -0№43Ι-0(=0>Ν(0^>αΐΓθΗΐ-ΟΝ Η (Е), Т.ПЛ. 2М°С
215 -СНХИ-а^-МССНзУСНгСНз Η да, т.пл. 211°с
216 Η (Е), т.пл. 246’с
217 -СН=СН-С(=ОХН(СН2-СНзХ Η (Е), Т.ПЛ. 226’С
218 0 Η (В), т.пл. 196’С
219 -σι=αι-α=ο)-Ν(αΐ3)ι Η (Е), т.пл. 225’С
220 -01=000-0^-0( Η (Ζ), т.пл. 195’С
109 -01=01-01 Η (Е), т.пл. 200°С
108 -СН=СН-С1 Η (Ζ), т.пл. 165’С
221 -θΗ-οι-θ(=ο)-ΝΗ-αι3 Η (Е), т.пл. 260°С
222 -0Η=αΐ-0(=Ο)-Ν(0Η2-ΟΗΓ0-0Η,); Η (Е), Т.ПЛ. 158’С
223 Η (Е), Т.ПЛ. 208°С
224 Η (Н), Т.ПЛ. 208’0
113 01=ΟΙ-0=0)·Ν(αΐ5)-ΟΗ2<Η2-ΟΗ,-ΟΗ3 Η (В), Т.ПЛ. 212’С
225 -αΐϊ-ΝίΟΗτΟίτοηϊ Η Т.ПЛ. 154’С
226 2-фуранил Η т.пл. 162’С
255 -0Η=Ο1<Ν Η да
* (МН+) означает массу протонированного соединения; определена с помощью микроМассспектрометра, оборудованного зондом для электровпрыска с квадрупольным анализатором.
- 21 011164
Таблица 3
Соединение № в* в* К.4* X1 Физические свойства, т.пл. °С
227 -СНз-СНгО! сн3 н -ΝΗ Т.ПЛ. 18б*С
228 -снг~ьксн3)-сн2-ач СНз н -ΝΗ Т.ПЛ. 138*С
2» -СН=С(СН3)-СМ сн3 н -ΝΗ ТПЛ. 190’С
230 -СН=СН-СМ сн3 н -О- (Е), т.ПЛ.254°С
231 <Н=С(СНз)-СЫ СНз н -О- т.пл. 150°С
232 -С(СН3)=СН-СМ СНз н -О- (В), Т.ПЛ. 234’С
105 *СН1*О*С1^-СНз СНз н -о- Т.ПЛ. 140°С
233 -СН=СГСН3)-СК СНз С1 -ΝΗ Т.ПЛ. 214вс
234 -ОЬ-СНгСМ СНЭ н -О- Т.ПЛ. 199°С
235 -СЩСНзГСНтСМ СН, н -О- т.пл. 195'С
236 -СНгОКСНзКЗЧ СНз н -о- Т.ПЛ. 16ГС
237 -СН=СН-СЧ СНз Ή -ΝΉ (В),т.пл. >264°С
238 -СЦгСК СНз а -МН т.пл. 184*С
239 -ΟΗ=ΟΗ-ΟΝ СНз 2-фуранил -ΝΗ (Е) т.пл. 175°С
119 -СН^СТП-СНгСК СН, 2-фуранил -ΝΗ
240 СНз С1 -ΝΗ т.пл. 248®С 2Ж=5(У50
241 СНз Вг -МН т.пл. 148'С
242 -СН=СН-СМ Н изопропил -ΝΗ (Ε)30%-(Ζ) 70%
243 -СНз-^СНзРСН^СНгСЧ СН, С1 -ΝΗ т.пл. 85*С
244 -сн=сн-сгс Н Вг -ΝΗ (И), Т.ПЛ.270°С
245 -€Η=€Η-€Ν Н -ОСН3 ΝΗ (Б), Т.ПЛ. 258®С
246 -С(СН3>С(СН3)-СМ СН, Н -О- (Е),Т.ПЛ. 214С
247 -сн=асн3)-ск СНз Вг -ΝΗ т.пл. 212°С
248 -СН=СН-СМ СНз Вт -ΝΗ (Е), Т.ПЛ. 25О°С
249 -СН«С(СН5>-СЫ Н -ОСНз -МН т.пл. 1бб*с
250 <Н=С(СИ3)-СМ Н Вг -ΝΗ т.пл. 186Ό
251 •СНгСНгО! Н -ОСН3 -ΝΗ Т.ПЛ. 228-С
252 “СНд'О-СНз-СН'г'СЫ Н а -ΝΗ т.пл. 168°С
133 -сн=сн-см СНЭ С1 -МН (В),Т.ПЛ.258“С
Фармакологический пример
А) Модели ίη νίΐτο испытания способности соединений предупреждать ВИЧ-инфекцию через половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами.
Чтобы продемонстрировать способность рассматриваемых соединений предупреждать ВИЧинфекцию при половом акте и связанном с ним близком контакте между партнерами, соединения формулы (I) испытывают в следующем тесте. Незрелый моноцит-производный дендритных клеток (1ттМ0ОС). представляет собой хорошую модель интерстициальных дендритных клеток, которые являются первыми мишенями при передаче ВИЧ половым путем и важными инициаторами иммунной реакции. Такие 1ттМ0-ЭС используют в моделях «ίη νίΐτο» для испытания профилактики ВИЧ-инфекции при половом акте и связанном с ним близком контакте между партнерами.
Модель ίη νίΐτο а)
Монотропный штамм ВИЧ Ва-Ь предварительно выдерживают с соединением формулы (I) (испы
- 22 011164 туемое соединение). К смеси вируса и испытуемого соединения добавляют 1ттМО-ОС и выдерживают 2 ч при 37°С. После инфицирования клетки промывают 6 раз и выдерживают с аутореактивными клетками ί.Ό4(+)Τ (отношение 1ттМО-0С/СО4(+)Т=1/10). Снова добавляют испытуемое соединение, и остатки присутствуют в течение 14 дней первичного выдерживания, после чего клетки интенсивно промывают и добавляют стимулированные РНА/1Ь-2 бластные клетки (вторичное выдерживание, испытуемое соединение отсутствует). Надосадочные жидкости анализируют с помощью ЕЫ8Л при первичном и вторичном выдерживании. Для определения противовирусной активности измеряют концентрацию испытуемого соединения, способную подавлять 50% вирусной репликации в конце первичного выдерживания (ЕС50). Кроме того, клетки собирают через 3 недели вторичного выдерживания и анализируют на присутствие провирусной ДНК ВИЧ (РСК), чтобы проверить стерилизацию и исключить выживание вируса.
Модель ίη νίΐΓΟ Ь) (опыт 24-часового инфицирования)
Моноциты - производные дендритных клеток (МО-ОС), выдерживают вместе с аутореактивными Т4 клетками и инфицируют штаммом ВИЧ Ва-Ь при множественности заражения (МЗ) 10-3. При заражении добавляют серийное разведение испытуемого соединения. Через 24 ч 96-ти луночные планшеты промывают 3 раза (испытуемое соединение и свободный вирус вымывают) и добавляют среду (без испытуемого соединения). Половину среды обновляют дважды в течение недели. Культуральные надосадочные жидкости собирают через 7 и 14 дней выдерживания. Через 14 дней культуры промывают три раза и добавляют стимулированные РНЛ/1Ь-2 РВМС для вторичного выдерживания с целью проверки выживания вируса. Во время вторичного выдерживания половину среды обновляют дважды в неделю (среда 1Ь2, без испытуемого соединения).
Надосадочные жидкости собирают через 1 и 2 недели вторичного выдерживания. Через 2 недели вторичного выдерживания клетки также собирают для проведения РСК-анализа. Надосадочные жидкости анализируют с помощью ЕЬ18А на присутствие провирусной ДНК ВИЧ во время первичного и вторичного выдерживания.
Через 7 дней первичного выдерживания ни одна из 6 чашек не дала положительный результат при проведении ЕЬ18А в случае соединения 230 для концентраций в интервале от 10000 до 100 нМ. Через 7 дней первичного выдерживания ни одна из 6 чашек не дала положительный результат при проведении ЕЫ8А в случае соединения 255 для концентраций в интервале от 10000 до 10 нМ.
Модель ίη νίΐΓΟ с) (опыт стандартного инфицирования)
Моноциты - производные дендритных клеток (МО-ОС), инфицируют в течение 2 ч монотропным штаммом ВИЧ Ва-Ь при множественности заражения (МЗ) 10-3. После заражения клетки промывают 6 раз и снова суспендируют в 10% ВС8 при концентрации 400000 клеток/мл. Аутореактивные клетки СО4(+)Т очищают от фракции лимфоцитов при таком же сцеживании, как и МО-ОС, и используют при концентрации 2х106 клеток/мл (отношение МО-0С/СО4(+)Т=1/5).
К совместной культуре МО-0С/СО4(+)Т-клетки добавляют серийное разведение соединения формулы (I) (испытуемое соединение). Каждый опыт проводят в 96-ти луночных планшетах, каждая лунка которых содержит 50 мкл МО-ОС, 50 мкл СО4 (+) Т-клеток и 100 мкл испытуемого соединения. Половину культуральной среды с испытуемым соединением обновляют дважды в неделю в течение 14 дней. Надосадочные жидкости анализируют с помощью ЕЬ18А через 14 дней выдерживания для определения присутствия антигенов ВИЧ. Для определения противовирусной активности измеряют концентрацию испытуемого соединения, способную подавлять 50% вирусной репликации в конце первичных выдерживаний (ЕС50).
В) Иммуносупрессивная активность соединений настоящего изобретения, испытанная в смешанной культуре лейкоцитов (СКЛ, МЬС).
Иммуносупрессивную активность соединений формулы (I) (определяемую как значение 18С50) испытывают в классической СКЛ, в которой моноциты - производные дендритных клеток (МО-ОС) используют в качестве стимуляторов и аллогенные СО4(+)Т-клетки в качестве респондеров.
Серии разбавлений испытуемого соединения добавляют к совместной культуре М0-ОС/С04(+)Тклетки. Через 5 дней выдерживания в каждую лунку добавляют 20 мкл [метил-3Н]-тимидина и культуры собирают через 7 дней. Анализ проводят на сцинтилляционном счетчике Торсоип1. Иммуносупрессивную концентрацию (18С50) определяют как концентрацию испытуемого соединения, ингибирующую 50% нормальной иммунной пролиферации (концентрация испытуемого соединения, ингибирующая 50% включения [метил-3Н]-тимидина) (стандартный анализ СКЛ).
В случае 24-часового анализа испытуемое соединение присутствует только в течение первых 24 ч 5ти дневного периода выдерживания. Через 24 ч культуры промывают (три раза) и добавляют культуральную среду без соединения. Затем опыт проводят аналогично стандартному анализу СКЛ, описанному выше.
В табл. 4 и 5 приведены результаты, полученные при проведении описанных выше испытаний. Из полученных результатов можно сделать вывод, что испытуемые соединения эффективно блокируют ВИЧ-инфекцию в совместной культуре МО-ОС/СО(+)Т-клетки. Иммуносупрессия обнаружена только в случае намного более высоких концентраций. Таким образом, соединения настоящего изобретения можно считать новыми бактерицидными средствами.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ предупреждения ВИЧ-инфекции при половом акте или связанном с ним близком контакте между партнерами, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (I'):
    его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, где т представляет собой 1, 2, 3, 4;
    В1 представляет собой атом водорода;
    В2 представляет собой циано или аминокарбонил;
    Х1 представляет собой -ΝΒ5-, -О- или -8-;
    Х2 представляет собой -С(=О)-;
    В3 представляет собой ΝΗΒ13, ΝΒ13Β14, -С(==Ο)ΝΗΒ13, -С(==Ο)ΝΒ13Β14, -С(=О)-В15, -СН Ν-ΝΗС(=О)-В16; С2-6-алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С1-6-алкил, замещенный ХВ9В10, -С(=О)-ЫВ9аВ10, -С(=О)-С1-6-алкила или В7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, НВ9В10. -С’(=О)-НР9В10. -С(=О)-С1-6-алкила или В7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ХВ9В10, -С(=О)-ХВ9В10, -С(=О)-С1-6-алкила или В7; С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ХВ9В10, -С(=О)-ЫВ9В10, -С(=О)-С1-6-алкила или В7; С2-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ХВ^10, -С(=О)-ХВ9В10, -С(=О)-С1-6-алкила или В7; -С(=N-Ο-Β8)-С1-4-алкил; В7 или -Х3-В7;
    Х3 представляет собой -С(=О)-; -Х2-С1-4-алкандиил- или -С(=N-ΟΒ8)-С1-4-алкандиил-;
    В4 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С1-6алкилоксигруппу, циано-, нитрогруппу, полигалоген-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппу, аминокарбонил, С1-6-алкилоксикарбонил, С1-6-алкилкарбонил, формил, амино-, моно- или ди(С1-4-алкил) аминогруппу или В7;
    В5 представляет собой атом водорода;
    В6 представляет собой С1-4-алкил, амино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппу или полигалогенС1-4-алкил;
    В7 представляет собой моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероцикличе
    - 24 011164 ских кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидрокси-, меркаптогруппы, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, формила, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкила, С1-6-алкилоксигруппы, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6алкилтиогруппы, циано-, нитрогруппы, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппы, аминокарбонила, -СН(=Ы-О-Я8), Я7а, -Х3-Я7а или Я7а-С1-4-алкила;
    Я7а представляет собой моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидрокси-, меркаптогруппы, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, моно- или ди (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, формила, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкила, С1-6-алкилоксигруппы, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6алкилтиогруппы, циано-, нитрогруппы, полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкилоксигруппы, аминокарбонила, -СН(=Ы-О-Я8);
    Я8 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил, арил или арил-С1-4-алкил;
    Я9 и Я10, каждый независимо, представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; С1-6-алкил; С1-6алкилоксигруппу; С1-6-алкилкарбонил; С1-6-алкилоксикарбонил; амино-, моно- или ди(С1-6алкил)аминогруппу, моно- или ди(С1-6-алкил) аминокарбонил; -СН(=ИЯ11) или Я7, где каждая из вышеупомянутых С1-6-алкильных групп может быть необязательно и каждая независимо замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, С1-6-алкилокси-, гидрокси-С1-6алкилоксигруппы, карбоксила, С1-6-алкилоксикарбонила, циано-, амино-, иминогруппы, моно- или ди (С1-4-алкил)аминогруппы, полигалогенметила, полигалогенметилокси-, полигалогенметилтиогруппы, -8(=О)рЯ6, -МН-8-(=О)рЯ6, -С(=О)Я6, -ИНС(=О)Н, -ϋ^ΝΗΝΗ, -ИНС(=О)Я6, -С(=ИН)Я6, Я7; или
    Я9 и Я10 вместе могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулы: -СН2-СН2-СН2-СНг-(ά-1)
    -СН2-СН2-СН2“СН2-СН2-(ά-2)
    -СН2-СН2-О-СН2~СНг-(ά-3)
    -СН2-СН2-5-СН2~СН2- (с!-4)
    -СН2-СН3-ЫК12-СНг-СН2-0-5)
    -СН2-СН=СН-СН2-(ά-6) =СН-СН=СН-СН=СН-(ά-7)
    Я9а представляет собой гидроксигруппу; С1-6-алкил; С1-6-алкилоксигруппу; С1-6-алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино-; моно- или ди (С1-6-алкил)аминогруппу; моно- или ди(С1-6-алкил)аминокарбонил; -СН(=ИЯ11) или Я7, где каждая из упомянутых выше С1-6-алкильных групп в определении Я9а необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси-, С1-6-алкилокси-, гидрокси-С1-6-алкилоксигруппы, карбоксила, С1-6-алкилоксикарбонила, циано-, амино-, имино-, моно- или ди(С1-4-алкил)аминогруппы, полигалогенметила, полигалогенметилоксигруппы, полигалогенметилтиогруппы, -8(=О)РЯ6, -НН-8(=О)РЯ6. -С(=О)Я6, -ЯНС(=О)Н, -С(=О)ЫНМН2, -МНС(=О)Я6, -С(=МН)Я6, Я7; и где Я9а также могут быть взяты вместе с Я10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формул (ά-1), (ά-2), (ά-3), (ά-4), (ά-5), (ά-6) или (ά-7), как указано выше для Я9 и Я10;
    Я11 представляет собой циано;
    Я12 представляет собой атом водорода или С1-4-алкил;
    Я13 и Я14, каждый независимо, представляет собой С1-6-алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С2-6-алкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, С2-6-алкинил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
    Я15 представляет собой С1-6-алкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;
    Я16 представляет собой С1-6-алкил, необязательно замещенный цианогруппой или амино карбонилом, или Я7;
    р принимает значения 1 или 2;
    арил представляет собой фенил.
  2. 2. Способ по п.1, где Я3 представляет собой ИНЯ13; ИЯ13Я14; -С(=О)-ИНЯ13; -С(=О)-ИЯ13Я14; -С(=О)-Я15; -СН=Ы-МН-С(=О)-Я16; С1-6-алкил, замещенный МЯ9Я10, -С(=О)-МЯ9аЯ10, -С(=О)-С1-6-алкилом или Я7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΟΈ10, -С(=О)-ЫЯ9Я10, -С(=О)-С1-6 -алкила или Я7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ЯЯ^10, -С(=О)-МЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7; С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместите
    - 25 011164 лями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΚΚ10, -^=Θ)-ΝΚ9Κ10, -С(=О)-С1-6алкила или Κ7; С1-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -С^О^ЯКЯ10, -С(=О)-С1-6-алкила или Κ7; -0(=Ν-0-Κ.χ) -С1-4-алкил; Κ7 или -Х3-К7.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 или 2, где Κ3 представляет собой -ΟΉ=Ν-ΝΗ-Ο’(=0)-Κ16; С1-6-алкил, замещенный ΝΚΚ10, -С(=О)-Ик9аК10, -С(=О)-С1-6-алкилом или Κ7; С1-6-алкил, замещенный двумя или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -С(=О)ΝΚ9Κ10, -С(=О)-С1-6-алкила или Κ7; С1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из цианогруппы, ΝΚΚ10, -С(=О)-МК9К10, -С(=О)-С1-6 -алкила или Κ7; С1-6-алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из цианогруппы, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ХН9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или Κ7; С1-6-алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, ΝΚΚ10, -С(=О)-ХН9К10, -С(=О)-С1-6-алкила или Κ7; -С(=Ы-О-К8)-С1-4-алкил; Κ7 или -Х3-К7.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где Κ3 представляет собой С2-6-алкенил, замещенный цианогруппой.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-3, где Κ3 представляет собой этил, замещенный цианогруппой.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где Κ2' представляет собой цианогруппу.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где т равно 2.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где Κ4 представляет собой С1-6-алкил; нитро; амино; атом галогена; С1-6-алкилокси или Κ7.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, где Х1 представляет собой ΝΗ или О.
  10. 10. Способ по п.1, где соединение выбрано из
    4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила; 4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила;
    4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-метилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила;
    его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы.
  11. 11. Способ по п.10, где соединение выбрано из
    4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е); 4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е);
    4-[[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-метилфенокси]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е);
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, где половой акт представляет собой вагинальный, анальный или оральный секс.
  13. 13. Способ по п.12, где половой акт представляет собой вагинальный секс.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где лекарственное средство находится в форме, адаптированной для нанесения на участок, где имеет место половой акт или связанный с ним близкий контакт между партнерами.
  15. 15. Способ по п.14, где лекарственное средство находится в форме, адаптированной для нанесения на влагалище, прямую кишку, ротовую полость или кожу.
  16. 16. Способ по п.15, где лекарственное средство находится в форме геля, желе, крема, мази, пленки, тампона, пены, интравагинального кольца, цервикального колпачка, суппозитория для ректального или вагинального применения, вагинальной, ректальной или буккальной таблетки, полоскания для рта.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, где ВИЧ-инфекция представляет собой устойчивую к множеству лекарств ВИЧ-инфекцию.
  18. 18. Фармацевтическая биоадгезивная композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного в любом из пп.1-11, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция является биоадгезивной на участке нанесения.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где участок нанесения представляет собой влагалище, прямую кишку, ротовую полость или кожу.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного в любом из пп.1-11, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме, адаптированной для нанесения на влагалище или ротовую полость.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного в любом из пп.1-11, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой гель, желе, крем, пленку, тампон, пену, интравагинальное кольцо, цервикальный колпачок, суппозиторий для ректального или вагинального применения, вагинальную, ректальную или буккальную таблетку, полоскание для рта.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, определенного в любом из пп.1-11, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме геля, содержа
    - 26 011164 щего карбопол, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или предварительно желатинизированный крахмал.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.18-22, также содержащая одно или несколько дополнительных противоретровирусных соединений.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.18-23, также содержащая один или несколько компонентов, выбранных из антитела, детергента или поверхностно-активного вещества, покрытия для участка введения фармацевтической композиции, пептида или рН-регулятора.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.18-24, также содержащая спермицидное соединение.
  26. 26. Соединение формулы (I'), определенной в п.1, где соединение представляет собой соединение его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или стереохимически изомерную форму.
  27. 27. Соединение по п.26, где соединение представляет собой
EA200501265A 2003-02-07 2004-02-04 Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции EA011164B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0301291 2003-02-07
PCT/EP2004/001011 WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-02-04 Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501265A1 EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
EA011164B1 true EA011164B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=32842658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501265A EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2004-02-04 Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070021449A1 (ru)
EP (1) EP1597237B1 (ru)
JP (2) JP5602333B2 (ru)
KR (2) KR20110132482A (ru)
CN (2) CN102151270A (ru)
AP (1) AP2065A (ru)
AU (1) AU2004210081B2 (ru)
BR (1) BRPI0407329A (ru)
CA (1) CA2513527C (ru)
CL (1) CL2004000192A1 (ru)
EA (1) EA011164B1 (ru)
ES (1) ES2598404T3 (ru)
HR (1) HRP20050688B1 (ru)
IL (1) IL170114A (ru)
MX (1) MXPA05008364A (ru)
MY (1) MY176490A (ru)
NO (1) NO334178B1 (ru)
NZ (1) NZ541902A (ru)
PL (1) PL227577B1 (ru)
UA (1) UA80601C2 (ru)
WO (1) WO2004069812A1 (ru)
ZA (1) ZA200506253B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
NZ541902A (en) 2003-02-07 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1799656A4 (en) 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CN101083987B (zh) 2004-08-25 2011-01-26 阿迪亚生命科学公司 作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺
US20090215804A1 (en) * 2004-09-02 2009-08-27 Paul Theodoor Agnes Stevens Fumarate of 4- [[4- [[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
DK1632232T6 (da) * 2004-09-02 2022-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Salt af 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]¬amino]¬benzonitril
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
KR101278397B1 (ko) 2005-01-19 2013-06-25 리겔 파마슈티칼스, 인크. 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
CA2607021C (en) 2005-05-05 2013-10-29 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purines, -azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
HUE028987T2 (en) 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5754005B2 (ja) 2006-01-20 2015-07-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｔｃｍ２７８を用いるｈｉｖ−感染症の長期間処置
JP5070278B2 (ja) * 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
WO2008058285A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
TWI494133B (zh) 2007-03-14 2015-08-01 Tibotec Pharm Ltd 重組用粉末
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
MX2010005483A (es) * 2007-11-20 2010-06-11 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos.
JP5099794B2 (ja) 2007-11-27 2012-12-19 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 新規化合物、組成物、及び使用方法
CA2709176C (en) 2007-12-14 2013-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
US9056839B2 (en) 2012-03-15 2015-06-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
DK2825042T3 (en) 2012-03-15 2018-11-26 Celgene Car Llc SALTS OF THE CHINASE INHIBITOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
LT3125894T (lt) 2014-04-01 2020-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Živ atvirkštinės transkriptazės inhibitorių provaistai
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
CN106793821B (zh) * 2014-08-29 2021-05-07 花王株式会社 含有难溶性多酚类的固体分散体的制造方法
US10032464B2 (en) * 2015-11-24 2018-07-24 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019199756A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
KR20220119653A (ko) 2019-12-20 2022-08-30 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
MX2023012875A (es) 2021-05-04 2024-01-12 Tenaya Therapeutics Inc Inhibidores 2-fluoro alquil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiazol de hdac6 para su uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas y hfpef.
CN115490642B (zh) * 2022-09-21 2024-11-15 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050250A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
US4952411A (en) 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9507883D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Retroscreen Ltd Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL189122B1 (pl) 1995-11-23 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EA004049B1 (ru) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
AU5328500A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR100785360B1 (ko) * 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CN1494528A (zh) * 2001-03-02 2004-05-05 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
TW200306192A (en) * 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
NZ541902A (en) 2003-02-07 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050250A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US8828982B2 (en) 2014-09-09
PL227577B1 (pl) 2017-12-29
CN1747937A (zh) 2006-03-15
WO2004069812A1 (en) 2004-08-19
KR101185048B1 (ko) 2012-09-21
PL378144A1 (pl) 2006-03-06
HRP20050688B1 (hr) 2017-03-24
HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
CA2513527C (en) 2012-08-14
IL170114A (en) 2011-09-27
AP2005003366A0 (en) 2005-09-30
KR20050102094A (ko) 2005-10-25
AU2004210081A1 (en) 2004-08-19
JP2014144988A (ja) 2014-08-14
EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
KR20110132482A (ko) 2011-12-07
MXPA05008364A (es) 2005-11-04
AU2004210081B2 (en) 2009-11-26
JP5602333B2 (ja) 2014-10-08
JP5799133B2 (ja) 2015-10-21
US20100034810A1 (en) 2010-02-11
ES2598404T3 (es) 2017-01-27
JP2006516591A (ja) 2006-07-06
UA80601C2 (en) 2007-10-10
NZ541902A (en) 2008-12-24
BRPI0407329A (pt) 2006-01-10
US20070021449A1 (en) 2007-01-25
NO20054143D0 (no) 2005-09-06
ZA200506253B (en) 2008-05-28
CN102151270A (zh) 2011-08-17
MY176490A (en) 2020-08-12
NO20054143L (no) 2005-09-06
EP1597237B1 (en) 2016-07-27
EP1597237A1 (en) 2005-11-23
NO334178B1 (no) 2014-01-06
CL2004000192A1 (es) 2005-03-18
AP2065A (en) 2009-11-26
CA2513527A1 (en) 2004-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011164B1 (ru) Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
US12187682B2 (en) MCT4 inhibitors for treating disease
JP5932883B2 (ja) 障害を処置するための方法および組成物
EA006656B1 (ru) Производные пиримидина, ингибирующие вич
EP1597242A1 (en) Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CN103827120A (zh) 6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂*
JP2006518356A (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するピリミジンおよびトリアジン
WO2016049595A1 (en) Heteroaryl inhibitors of pde4
CN119654330A (zh) Sting激动剂化合物
EA004501B1 (ru) Производные 2,4-дизамещенного триазина
WO2020221894A1 (en) Antiviral compounds
HK1161092A (en) Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
RU2475481C1 (ru) 2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение
HK1089440A (en) Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
WO2015048407A1 (en) Heteroaryl inhibitors of pde4
WO1996026204A1 (en) Phenylamidinothiophene derivatives and antiphlogistic agent containing the same