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CN111004215B - 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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CN111004215B
CN111004215B CN201911332239.8A CN201911332239A CN111004215B CN 111004215 B CN111004215 B CN 111004215B CN 201911332239 A CN201911332239 A CN 201911332239A CN 111004215 B CN111004215 B CN 111004215B
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辛红兴
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Shanghai Huifeng Biotechnology Co ltd
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North China University of Science and Technology
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Abstract

本发明属医药化合物领域，具体涉及一类2,4‑取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。该类衍生物具有通式Ⅰ结构，本发明的化合物，作为抗肿瘤药物应用时，具有较强的抗肿瘤活性和较小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物的使用，特别是对非小细胞肺癌A549、结直肠癌细胞HCT‑116和肝癌细胞HepG2等活性优异。
Figure DDA0002329961500000011

Description

2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中 的应用
技术领域
本发明属医药化合物领域，具体涉及一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。近几十年来，随着人类生活习性和生存环境的改变，癌症的发病率一直呈现上涨的趋势。世界卫生组织发布的《2018世界卫生统计报告》显示，全球每年有约4000万人死于非传染性疾病，其中880万人死于癌症，占据死亡人数的22％。中国每年新发癌症病例高达429万人，占全球癌症新发病例的20％，死亡病例高达281万。癌症的预防和治疗已经成为我国最重要的公共卫生问题之一。
目前，临床上用于治疗恶性肿瘤方法主要有放射治疗、手术治疗以及化学治疗等。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对肿瘤发病机制的进一步认识，研制了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是指利用特异性药物或抑制剂，针对可能的致癌位点，如细胞信号传导通路、细胞因子及受体和肿瘤血管形成等，从分子水平对其进行阻遏，抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤的分子靶向治疗具有高度选择性，药物或抑制剂进入体内会与相应的致癌位点结合发挥作用，使肿瘤细胞特异性凋亡，而不会波及其他的正常组织细胞。血管新生是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤的生长输送营养，同时对肿瘤细胞的生长和转移起着重要的作用。血管内皮生长因子受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞中，在血管新生过程中发挥着重要的作用。鉴于VEGFR-2在血管新生过程中的重要作用，以VEGFR-2为靶点的抗肿瘤药物研究受到越来越多的关注，并且已有多种VEGFR-2抑制剂被报道。总之，随着分子生物学的不断发展，癌症治疗已经进入分子靶向治疗的时代，进一步研发靶向性强、高效、低毒的新型抗肿瘤药物，成为当今药物研究的重要方向之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，此类化合物属于新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在体外对VEGFR-2过表达的肿瘤细胞表现出良好的抑制活性。
本发明采用以下的技术方案：2,4-取代嘧啶类衍生物具有通式Ⅰ结构。
Figure GDA0003706923780000021
具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物制备方法包括以下步骤：
步骤一：每制备一单位2.04g，2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)采用如下步骤：将10mmol 2-甲基吡啶(1)、10mmol 4-硝基苯甲醛(2)混合20mmol乙酸酐和2mmol乙酸加入单口瓶中，接入无水氯化钙干燥管，加热至剧烈回流，持续回流反应约24h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，残余物加入30mL二氯甲烷溶解，反应液依次用20％碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体2.04g，产率90％；
步骤二：每制备一单位1.53g，2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)采用如下步骤：将9mmol 2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)溶于20mL乙醇中，加入20mL 4mol/L的氯化铵溶液，再加入40mmol铁粉，加热至50℃，TLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯反复萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体1.53g，产率86％；
步骤三：每制备一单位1.73g，2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)采用如下步骤：将7mmol 2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)和7mmol 2,4-二氯嘧啶加入单口瓶中，再加入14mmol三乙胺和30mL乙醇，加热至回流，持续回流反应约4h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯打浆，过滤，蒸馏水淋洗，重复该操作两次，得棕色固体1.73g，产率80％；
步骤四：每制备一单位固体570mg，2,4-取代嘧啶类衍生物(Ⅰ)采用如下步骤：将2mmol 2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)和2.4mmol胺类化合物溶于20mL乙醇中，在120℃微波条件下反应约20min，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯稀释，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到棕色固体570mg，产率78％。
进一步的：通式Ⅰ所述R选自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的苄基，取代的苄基，烷基。所述未取代的芳基为苯基。所述取代的芳基为选自以下基团取代的苯基，包括：卤素、烷氧基。所述未取代的苄基为苄基。所述取代的苄基为选自以下基团取代的苄基，包括：烷氧基、卤素；所述烷基选自环丙基、环己基。
进一步的具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为适用于肝癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、结肠癌的抗肿瘤药物。
本发明有益效果：采用了CCK-8法测定了上述化合物对非小细胞肺癌A549和肝癌细胞HepG2的抑制作用，结果表明上述化合物对肿瘤细胞具有较好的抑制率，部分化合物抑制活性比阳性对照药Sorafenib更优，为新型的抗肿瘤药物的研发提供了实验基础。
附图说明
图1:2,4-取代嘧啶类衍生物制备过程图；
图中:1、2-甲基吡啶；2、4-硝基苯甲醛；3、2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶；4、2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶；5、2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶；Ⅰ、2,4-取代嘧啶类衍生物。
具体实施方式
为了能够更清楚的理解本发明的具体内容，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
2-苯胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-1的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：每制备一单位2.04g，
将2-甲基吡啶1(0.93g,10mmol)、4-硝基苯甲醛2(1.51g,10mmol)混合乙酸酐(2.04g,20mmol)和乙酸(0.12g,2mmol)加入单口瓶中，接入无水氯化钙干燥管，加热至剧烈回流，持续回流反应约24h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，残余物加入二氯甲烷(30mL)溶解，反应液依次用20％碳酸氢钠水溶液(30mL)和蒸馏水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体2.04g，产率90％。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：每制备一单位1.53g，
将2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3(2.04g,9mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入4mol/L的氯化铵溶液(20mL)，再加入铁粉(2.24g,40mmol)，加热至50℃，TLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯反复萃取(20mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体1.53g，产率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,1H),7.70(t,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.33(d,2H),7.14(dd,1H),6.94(d,1H),6.59(d,2H),5.42(s,2H).
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：每制备一单位1.73g，将2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4(1.37g,7mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.04g,7mmol)加入单口瓶中，再加入三乙胺(1.42g,14mmol)和乙醇(30mL)，加热至回流，持续回流反应约4h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，蒸馏水淋洗，重复该操作两次，得棕色固体1.73g，产率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.56(d,1H),8.19(d,1H),7.78-7.74(m,1H),7.67-7.63(m,5H),7.51(d,1H),7.26-7.21(m,2H),6.80(d,1H).
步骤四2-苯胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-1的制备：每制备一单位固体570mg，
将2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5(618mg,2mmol)和苯胺(224mg,2.4mmol)溶于乙醇(20mL)中，在120℃微波条件下反应约20min，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到棕色固体570mg，产率78％。
Figure GDA0003706923780000061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),9.22(s,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.81-7.75(m,5H),7.68-7.60(m,3H),7.53(d,1H),7.28(t,2H),7.24-7.19(m,2H),6.94(t,1H),6.27(d,1H).
实施例2
2-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-2的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-2的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-甲氧基苯胺(296mg,2.4mmol)，制得白色固体593mg，产率75％。
Figure GDA0003706923780000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,1H),8.01(d,1H),7.80-7.74(m,3H),7.68-7.51(m,6H),7.24-7.18(m,2H),6.89(d,2H),6.21(d,1H),3.75(s,3H).
实施例3
2-(4-氯苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-3的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-氯苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-3的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-氯苯胺(306mg,2.4mmol)，制得黄色固体664mg，产率83％。
Figure GDA0003706923780000081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),9.37(s,1H),8.56(d,1H),8.07(d,1H),7.83-7.75(m,5H),7.69-7.62(m,3H),7.53(d,1H),7.31(d,2H),7.23-7.19(m,2H),6.29(d,1H).
实施例4
2-苄胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-4的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-苄胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-4的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为苄胺(257mg,2.4mmol)，制得黄色固体615mg，产率81％。
Figure GDA0003706923780000091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.54(d,1H),8.05(d,1H),7.80-7.67(m,5H),7.52(d,1H),7.26-7.05(m,9H),6.18(s,1H),4.32(d,2H).
实施例5
2-(4-甲氧基苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-5的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-甲氧基苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-5的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-甲氧基苄胺(329mg,2.4mmol)，制得黄色固体598mg，产率73％。
Figure GDA0003706923780000101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,1H),8.54(d,1H),8.94(d,1H),7.77-7.67(m,5H),7.51(d,1H),7.32-7.17(m,5H),6.90-6.72(m,3H),6.04(d,1H),4.25(d,2H),3.72(s,3H).
实施例6
2-(4-氟苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-6的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-氟苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-6的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-氟苄胺(300mg,2.4mmol)，制得黄色固体564mg，产率71％。
Figure GDA0003706923780000111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91(s,1H),8.54(d,1H),7.99(d,1H),7.76-7.62(m,5H),7.45(d,1H),7.22-6.95(m,8H),6.05(d,1H),4.24(d,2H).
实施例7
2-环丙胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-7的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-环丙胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-7的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为环丙胺(137mg,2.4mmol)，制得黄色固体494mg，产率75％。
Figure GDA0003706923780000112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.79-7.66(m,4H),7.50(d,1H),7.31-7.15(m,5H),5.98(s,1H),2.60(s,1H),0.59-0.41(m,4H).
实施例8
2-环己胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-8的制备方法：
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备：
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备：
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备：
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-环己胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-8的制备：
按照实施例1步骤四，将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为环己胺(238mg,2.4mmol)，制得黄色固体528mg，产率71％。
Figure GDA0003706923780000121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,1H),8.30(s,1H),7.92(d,1H),7.74-7.62(m,4H),7.42(d,1H),7.21-6.84(m,5H),5.88(s,1H),3.66(s,1H),1.77-1.49(m,5H),1.19-1.05(m,5H).
表1化合物编号及相应的结构式
Figure GDA0003706923780000131
Figure GDA0003706923780000141
实施例9
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：
采用A549(非小细胞肺癌)、HCT-116(结直肠癌细胞)和HepG2(肝癌细胞)验证化合物的抑制活性，选择Sorafenib为对照药物。将A549、HCT-116和HepG2细胞分别接种于96孔板，37℃培养箱培养24h后，加入浓度为50μM的待测化合物，继续培养48h后，用PBS缓冲液处理，加入CCK-8溶液，继续培养2h，酶标仪检测OD值。计算不同化合物对细胞增殖的抑制率，具体结果见表2。
表2.化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
Figure GDA0003706923780000142
从上表2可见，本发明化合物对3种肿瘤细胞株的增殖显示了良好的抑制作用，部分化合物抗肿瘤活性优于阳性对照药物Sorafenib。受试化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-7、Ⅰ-8对非小细胞肺癌细胞A549的增殖具有明显的抑制作用，其效果优于Sorafenib；受试化合物Ⅰ-3、Ⅰ-6、Ⅰ-8对结直肠癌细胞HCT-116的增殖均具有明显的抑制作用；受试化合物Ⅰ-3、Ⅰ-5、Ⅰ-8对肝癌细胞HepG2的增殖具有明显的抑制作用。其中，受试化合物Ⅰ-3和Ⅰ-8对3种肿瘤细胞株的增殖均显示了良好的抑制作用，且高于阳性对照药物Sorafenib。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (5)

1.2,4-取代嘧啶类衍生物，其特征在于，该类衍生物具有通式Ⅰ结构，
Figure 971264DEST_PATH_IMAGE001
； R选自未取代的芳基 ；卤素或烷氧基取代的苯基；未取代的苄基；烷氧基或卤素取代的苄基；环丙基和环己基。
2.如权利要求1所述具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶：
将10 mmol 2-甲基吡啶、10 mmol 4-硝基苯甲醛、20 mmol混合乙酸酐和2 mmol乙酸加入单口瓶中，接入无水氯化钙干燥管，加热至剧烈回流，持续回流反应24 h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，残余物加入30 mL二氯甲烷溶解，反应液依次用20%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体；
步骤二：制备2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶：
将9 mmol 2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶溶于20 mL乙醇中，加入20 mL 4 mol/L的氯化铵溶液，再加入40 mmol铁粉，加热至50 ºC，TLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯反复萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体；
步骤三：制备2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶：
将7 mmol 2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶和7 mmol 2,4-二氯嘧啶加入单口瓶中，再加入14mmol三乙胺和30 mL乙醇，加热至回流，持续回流反应4 h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入10 mL乙酸乙酯打浆，过滤，蒸馏水淋洗，重复该操作两次，得到棕色固体；
步骤四：制备2，4-取代嘧啶类衍生物：
将2 mmol 2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶和2.4 mmol的 R-NH2溶于20 mL乙醇中，在120 ºC微波条件下反应20 min，TLC监控反应完毕，减压浓缩，加入20 mL乙酸乙酯稀释，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到如权利要求1所述的2,4-取代嘧啶类衍生物，其中R如权利要求1定义。
3.如权利要求1所述的2,4-取代嘧啶类衍生物，其特征在于：所述未取代的芳基为苯基。
4.如权利要求1所述2,4-取代嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征为：所述抗肿瘤药物为适用于肝癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌的抗肿瘤药物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372334B (zh) * 2021-05-25 2022-05-03 贵州医科大学 2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004069812A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CN101448778A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 艾博特公司 Polo样激酶的抑制剂
WO2013092854A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565612A (zh) * 2016-10-25 2017-04-19 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2505198A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016306A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004069812A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
CN101448778A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 艾博特公司 Polo样激酶的抑制剂
WO2013092854A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565612A (zh) * 2016-10-25 2017-04-19 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途

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Denomination of invention: 2,4-substituted pyrimidine derivatives and their preparation methods, as well as their applications in the preparation of anti-tumor drugs

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