EA006034B1 - ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents
ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- EA006034B1 EA006034B1 EA200001188A EA200001188A EA006034B1 EA 006034 B1 EA006034 B1 EA 006034B1 EA 200001188 A EA200001188 A EA 200001188A EA 200001188 A EA200001188 A EA 200001188A EA 006034 B1 EA006034 B1 EA 006034B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolo
- pyrimidine
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- -1 cyano, triethylsilanylethyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 41
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCNC1 ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCCN1 GSPAVZIEDMALNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSZALOVNNCTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-3-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCCNC1 LDSZALOVNNCTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKRLGXVKYIGQ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CCNCC1 NDJKRLGXVKYIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQBJLLYEHMIQT-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCNCC1 GHQBJLLYEHMIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOPDCKXNICFQS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1CCCN1 YNOPDCKXNICFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ADNQOPWHBFPHKI-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1CCCNC1 ADNQOPWHBFPHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAXBEMNIXCDBQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCNC1 SYAXBEMNIXCDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEWJXCNCHWVTPP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCNC1 XEWJXCNCHWVTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- AJPSDOLVFRJEID-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(C)(O)CC2CCC1N2 AJPSDOLVFRJEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1(O)CCNC1 ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGALEJNMXOZBGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 PGALEJNMXOZBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CC1(O)CCNCC1 CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012827 T-B+ severe combined immunodeficiency due to gamma chain deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIQVADXRZQOLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1CCCNC1 XRIQVADXRZQOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 210000003783 haploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I), где R, Rи Rтакие, как определено в этой формуле, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как Janus киназа 3, и в этом качестве пригодные в терапии как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов, в терапии волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к пирроло[2,3-б]пиримидиновым соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как фермент 1апиз киназа 3 (ниже упоминаемый также как ΙΑΚ3), и в этом качестве пригодны в терапии как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов, в терапии волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, где иммуносупрессия была бы желательна.
Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении указанных показаний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
ΙΑΚ3 является представителем 1апиз семейства протеинтирозинкиназ. Хотя другие представители этого семейства экспрессируются, по существу, всеми тканями, экспрессия ΙΑΚ3 ограничена кроветворными клетками. Это согласуется с ее существенной ролью в передаче сигнала через рецепторы для Ш-2, ΙΚ-4, Ш-7, Ш-9 и 1Ш-15 путем нековалентного соединения ΙΑΚ3 с гамма-цепью, общей для этих многоцепочечных рецепторов. Были выявлены группы больных Х8С1Э (Х-Бшкеб 8еуеге СошЫпеб 1ттипобейс1епсу, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит) с сильно сниженными уровнями ΙΑΚ3 белка или с генетическими дефектами общей гамма-цепи, что означает, что иммуносупрессия является результатом блокирования передачи сигналов по ΙΑΚ3 пути. Исследования на животных позволили предположить, что ΙΑΚ3 не только играет решающую роль в созревании В и Т лимфоцитов, но она также существенно необходима для поддержания функции Т клеток. Модуляция иммунной активности посредством этого нового механизма может оказаться полезной при лечении Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли; где К1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1, 2 или 3;
η равняется 0, 1, 2 или 3;
каждый из X, В и Э независимо представляет собой кислород, δ(Ο)ά, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8;
каждый из А и Е представляет собой СК7К8; и
К6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил(дифторметилена), (С1-С3)алкил(дифторметилен)(С1-С3)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6) ацила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)ацила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, гидрокси(С2-С6)алкила, (С1-С6)ацилокси(С2-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С2-С6)алкила, пиперазинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)ациламино (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилтио(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфинил(С1-С6)алкила, (С6-С10) арилсульфинил(С 1 -С6)алкила, (С 1-С6)алкилсульфонил(С 1 -С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонил(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкила, К13СО(С1-С6) алкила, где К13 представляет собой К20О или Κ20Κ21Ν, где каждый из К20 и К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила или (С5-С9)гетероарил(С1-С6) алкила; или К14(С2-С6)алкила, где К14 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6) алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил, (С1-С6)алкоксиацил, (С1-С6)алкиламиноарил, ((С1-С6)алкил)2 аминоацил или (С1-С6)ацилпиперидил;
- 1 006034 каждый из К7 и К8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, (С1-С6)алкила, амино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)амино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6) ацил(С1-С6)алкиламино, карбокси, (С1-С6)алкоксиацила, (С1-С6)алкиламиноацила, ((С1-С6)алкил)2аминоацила, аминоацила, трифторметила, трифторметил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(дифторметилена), (С1-С3) алкил(дифторметилен)(С1-С3)алкила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С5-С9) гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкила, (С1-С6) алкокси(С1-С6)алкила, пиперазинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила, пиперидила, (С1-С6) алкилпиперидила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилтио(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфинил(С1-С6)алкила, (С6-С10) арилсульфинил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонил(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкила, К13СО(С1-С6) алкила или К СО(С3-С10)циклоалкила, где К представляет собой К О или К К Ν, где каждый из К и К21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила или (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила; К14, К14(С1-С6)алкила или К14(С3-С10)циклоалкила, где К14 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9) гетероарилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил или (С1-С6)ацилпиперидил; или группы формулы
где р равняется 0, 1, 2 или 3; и
Ζ представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или ΝΚ/К2, где каждый из К1 и К2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, пиперидила, (С1-С6)алкилпиперидила, (С6-С10) арилпиперидила, (С5-С9)гетероарилпиперидила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперидила, (С5-С9)гетероарил (С1-С6)алкилпиперидила, (С1-С6)ацилпиперидила, (С6-С10)арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6) алкила, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила, К5(С1-С6)алкила, (С1-С5)алкил(СНК5)(С1-С6)алкила, где К5 представляет собой гидрокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкокси, пиперазино, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфоксил, (С6-С10)арилсульфоксил, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)ацилпиперазино, (С1-С6) алкилпиперазино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролидино; К6(С1-С6)алкила, (С1-С5)алкил(СНК6)(С1-С6)алкила, где К6 представляет собой пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С6-С10)арил(С1-С6) алкилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил или (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилпиперидил;
или когда η равняется по меньшей мере 1, а каждый из Ό и Е или Ό и Х представляет собой СК7К8, тогда соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формул
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 0,1 или 2;
т, А, В и Х такие, как определено выше; и каждый из О, I, Ь и М независимо представляет собой кислород, 8(О)а, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, тогда соответствующие соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
- 2 006034
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а, Θ, I, Ь и М такие, как определено выше;
г равняется 0 или 1;
с равняется 0, 1 или 2; и каждый из К, Υ и 8 независимо представляет собой кислород, 8(Ο)ά, где ά равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше;
каждый из К2 и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, амино, галогено, гидрокси, нитро, карбокси, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, где алкильные или алкоксигруппы возможно замещены группами в количестве от одной до трех, выбранными из галогено, гидрокси, карбокси, амино(С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С5-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С3-С9)циклоалкила или (С6-С10) арила; или каждый из К2 и К3 независимо представляет собой (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6) алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфонил, (С6-С10)арилсульфонил, (С1-С6)ацил, (СгС^алкокси-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С5-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероциклоалкил или (С6-С10) арил, где гетероарильные, гетероциклоалкильные и арильные группы возможно замещены 1-3 галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил-сО-NН-, (^-^^№№^^-N4-, (С1-С6)алкил-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6) алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10) арилом, амино, амино(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом, ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксикарбонилом, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО^-, (С1-С6)алкил-СО-NΗ-, циано, (С5-С9)гетероциклоалкилом, амино-СО-ΝΗ-, (СгС6)алкиламино-СО-ИН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-, (С6-С10)ариламино-СО-NН-, (С5-С9)гетероариламино-СО-ИН-, (СгС^алкиламино-СО-ИН-^-С^алкилом, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С6-С10)ариламино-СО-ИН-(СгС6)алкилом, (С5-С9)гетероариламино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфониламино, (С6-С10)арилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С5-С9)гетероарилом или (С2-С9)гетероциклоалкилом;
при условии, что когда А, В или Х в формулах V или VI определены как ΝΒ6 или СК7К8, то К2 и/или К3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, то К1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, то К1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, то К1 не может быть пипера зинилом; и при условии, что группы формул IV, V, VI или XIII не содержат два или более чем два атомов кислорода, серы или их комбинации в соседних положениях.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот соединений формулы I. Кислотами, используемыми для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, являются такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)].
Изобретение также относится к солям присоединения оснований формулы I. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований тех соединений формулы I, которые являются кислыми по своей природе, являются такие основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммонийные или водорастворимые соли присоединения аминов,
- 3 006034 такие как Х-метилглюкамин(меглюмин), и (низший алканол) аммониевые и другие соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но не ограничены ими.
Используемый здесь термин алкил, если не указано иного, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Используемый здесь термин алкокси включает в себя О-алкильные' группы, где алкил определен выше.
Используемый здесь термин галогено, если не указано иного, включает в себя фтор, хлор, бром или иод. Соединения по данному изобретению могут содержать двойные связи. Когда такие связи в них присутствуют, соединения по изобретению существуют в виде цис- и транс-конфигураций и их смесей.
Если не указано иного, алкильные и алкенильные группы, упоминаемые здесь, а также алкильные группировки других групп, упоминаемых здесь (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными, а также они могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил), либо могут быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки. Если не указано иного, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и иод.
Используемый здесь термин (С3-С10)циклоалкил относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух уровней ненасыщенности, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло [3,2,1] октан, норборнанил и так далее.
Используемый здесь термин (С2-С9)гетероциклоалкил относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидину, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин-3-илу, ^-пиразолидин^-илу, 1,3-ниразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2-тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и так далее. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через углеродный или 8р3-гибридизированный гетероатом азота.
Используемый здесь термин (С2-С9)гетероарил относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, тиазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5-триазинилу, ниразоло[3,4-Ъ]ниридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5Н11|пириндинилу, бензо[Ъ]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и так далее. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец происходит через атом углерода или 8р3-гибридизированный гетероатом азота.
Используемый здесь термин (С6-Сю)арил относится к фенилу или нафтилу.
Соединения формулы I можно вводить в фармацевтически приемлемой форме либо сами по себе, либо в сочетании с одним или более чем одним вспомогательным агентом, модулирующим иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами. Эти агенты могут включать в себя циклоспорин А (например, 8апб1тшипе® или ХеогаГ), рапамицин, ЕК-506 (Таегойшиз), лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11еер1®), азатиоприн (например, 1тигап®), даклизумаб (например, /епарах®), ОКТ3 (например, ОгШое1опе®), АЮат, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон), но не ограничиваются ими. Эти агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.
Соединения по данному изобретению включают в себя все конфигурационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения формулы I (например, энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Данное изобретение также включает в себя все поворотные изомеры соединения формулы I, так же как их смеси.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя такие соединения, где К1 представляет собой группу формулы
IV
- 4 006034 где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1, 2 или 3;
η равняется 0, 1, 2 или 3;
каждый из X, В и Ό независимо представляет собой кислород, 8(О)б, где б равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8;
каждый из А и Е независимо представляет собой СК7К8 или ΝΚ6;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, то соответствующие соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
—лМ/'
XIII где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
а, О, I, Б и М такие, как определено выше;
г равняется 0 или 1;
с равняется 0, 1 или 2; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой кислород, 8(О)б, где б равняется 0, 1 или 2, ΝΚ6 или СК7К8, где К6, К7 и К8 такие, как определено выше.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те соединения, в которых каждый из К2 и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С10) циклоалкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С2-С9)гетероарила или (С6-С10)арила.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие: 5-фтор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4- пиперидин-1 -ил-5-трифторметил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин; 2-{3-этил-4-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; 2-{3-этил-4-[(2-гидроксиэтил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-2-ол; Н№диметил-Н-[3-(4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)бензил]этан-1,2-диамин; 2-[1-(5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол;
5- (3-изопропилфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-(2-метилпиридин-4-ил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; 5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин;
4-пиперидин-1-ил-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин; и 4-(3,3-диметил-пиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противоспалительными агентами, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или 1апи§ киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5 006034
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или Дапиз киназы 3 (ΙΑΚ3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противоспалительными агентами.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессивными или противовоспалительными агентами, эффективное при лечении такого состояния.
Подробное описание изобретения
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по данному изобретению. Если не указано иного, то К1, К2, К3 и К9 в следующих ниже реакционных схемах и обсуждении являются такими, как определено выше.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
- 7 006034
Схема 4
В реакции 1 схемы 1 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где К представляет собой бензолсульфонил или бензил, путем обработки XVII бензолсульфонилхлоридом, бензилхлоридом или бензилбромидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно 30°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 2 схемы 1 это 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XVI превращают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XV путем сочетания XVI с соединением формулы К1Н. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как третбутанол, метанол или этанол, или других высококипящих органических растворителях, таких как диметилформамид, 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, при температуре между приблизительно 60°С и приблизительно 120°С, предпочтительно при приблизительно 80°С. Обычно длительности реакций находятся в пределах между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно составляют приблизительно 16 ч.
В реакции 3 схемы 1 удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензолсульфонил, с получением соответствующего соединения формулы I проводят путем обработки XV щелочным основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или в смешанных растворителях, таких как спирт/тетрагидрофуран или спирт/вода. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно в течение 30 мин. Удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензил, проводят путем обработки XV натрием в аммиаке при температуре приблизительно -78°С в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч.
В реакции 1 схемы 2 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI, где К представляет собой водород или бензолсульфонат, превращают в 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX, где Υ представляет собой хлор, бром или иод, путем взаимодействия
- 8 006034
XXI с Ν-хлоросукцинимидом, Ν-бромосукцинимидом или Ν-иодосукцинимидом. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в хлороформе в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Альтернативно в реакции 1 схемы 2 это 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI, где Я представляет собой водород, превращают в соответствующий 4-хлор-5-нитропирроло[2,3-б]пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой нитро, путем взаимодействия XXI с азотной кислотой в серной кислоте при температуре между приблизительно -10°С и приблизительно 10°С в течение промежутка времени между приблизительно 5 мин и приблизительно 15 мин, предпочтительно в течение приблизительно 10 мин. Соединение формулы XXI, где Υ представляет собой нитро, превращают в соответствующий 4-хлор-5-аминопирроло[2,3-б]пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой амино, путем взаимодействия XXI с соблюдением ряда условий, известных специалистам, таких как палладиевый гидрогенолиз или хлорид олова (IV) и соляная кислота.
В реакции 2 схемы 2 это 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX, где Я представляет собой водород, превращают в соответствующее соединение формулы XIX, где Я2 представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С, и взаимодействия образованного таким образом промежуточного дианионного соединения с алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно образованный таким образом дианион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-5-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидинового соединения формулы XIX, где Я2 является гидрокси. Соединение формулы XX, где Υ представляет собой бром или иод и Я является бензолсульфонатом, превращают в соединение формулы XIX, где Я2 представляет собой (С6-С12)арил или винил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С с последующим добавлением хлорида цинка при температуре приблизительно -78°С. Образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч.
В реакции 3 схемы 2 это соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVI путем обработки XIX Ν-бутиллитием, диизопропиламином лития или гидридом натрия при температуре приблизительно -78°С в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Образованное таким образом анионное промежуточное соединение дополнительно подвергают взаимодействию с (а) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, когда Я3 представляет собой алкил или бензил; (б) альдегидом или кетоном при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, когда Я3 представляет собой алкокси; и (в) хлоридом цинка при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно при -78°С, и образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч. Альтернативно образованный таким образом анион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-6-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидинового соединения формулы XVI, где Я3 является гидрокси.
В реакции 1 схемы 3 4-хлоропирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XXII в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
В реакции 2 схемы 3 это соединение формулы XXII превращают в соответствующее соединение формулы XVI в соответствии с методиками, описанными выше для реакций 1 и 2 схемы 3.
В реакции 1 схемы 4 4-хлоропирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XX превращают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXIV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 2 схемы 1.
В реакции 2 схемы 4 это 4-амино-5-галогенопирроло[2,3-б]пиримидиновое соединение формулы XXIV, где Я представляет собой бензолсульфонат, а Ζ представляет собой бром или иод, превращают в соответствующее соединение формулы XXIII путем взаимодействия XXIV с (а) арилбороновой кислотой, когда Я2 представляет собой арил, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии каталитического количества палладия (0) при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч; (б) алкинами, когда Я2 представляет собой алкинил, в присутствии каталитического количества иодида меди (I) и
- 9 006034 палладия (0) и полярного растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 5 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч; и (в) алкенами или стиренами, когда В2 представляет собой винил или стиренил, в присутствии каталитического количества палладия в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 100°С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 48 ч.
В реакции 3 схемы 4 это соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, могут образовывать большое множество разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно вначале выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнее обратно в соединение, являющееся свободным основанием, путем обработки щелочным реагентом и последующего превращения последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль легко получают путем аккуратного выпаривания растворителя. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по своей природе, могут образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и в частности натриевые и калиевые соли. Все эти соли получают традиционными методами. Химическими основаниями, которые пригодны в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций, магний и так далее. Эти соли можно легко получить, обрабатывая соответствующие кислые соединения водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости, предпочтительно под пониженным давлением. Альтернативно их также можно получить, смешивая вместе растворы в низших спиртах кислых соединений и алкоголята желаемого щелочного металла и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости аналогичным описанному выше способом. В обоих случаях предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта.
Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены традиционным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для пролонгированного выделения.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготавливаемых традиционными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел или этиловый спирт); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
- 10 006034
Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или леденцов, приготовленных традиционным способом.
Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения путем инъекций, включая применение традиционных методов катетеризации или инфузии. Инъекционные препараты могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения перед применением в подходящем носителе, например стерильной апирогенной воде.
Активные соединения по изобретению также могут быть включены в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как какао масло или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению удобно вводить в виде раствора или суспензии из контейнера с распылением путем нагнетания, который сжимает или накачивает пациент, или представленными как аэрозольный спрей в контейнере под давлением или распылитель с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может быть определена путем обеспечения контейнера клапаном для введения отмеренного количества. Контейнер под давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно приготовить в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше (например, астмы), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день.
Аэрозольные препараты для лечения состояний, указанных выше (например, ревматоидного артрита), для среднего взрослого человека предпочтительно компонуют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или впрыск аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза в случае аэрозоля будет в пределах от 0,1 до 1000 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
Соединение формулы I вводят в фармацевтически приемлемой форме либо одно, либо в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, агентами, которые могут включать в себя, но не ограничены ими, циклоспорин А (например, 8апб1ттипе® или №ога1®), рапамицин, РК-506 (ТасгоНшик), лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11еер1®), азатиоприн (например, 1шигап®), даклизумаб (например, 2епарах®), ОКТ3 (например, Ог11юе1опе®). А10аш, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон); и такие агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.
РК-506 (ТасгоНшик) дают перорально по 0,10-0,15 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения ТасгоНшик в сыворотку.
Циклоспорин А (8апб1шшипе, пероральный или внутривенный препарат, или №ога1®, пероральный раствор или капсулы) дают перорально по 5 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения циклоспорина А в кровь.
Активные агенты можно приготавливать в виде препаратов для пролонгированного введения в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 и 3 492 397.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать 1апик киназу 3 и, следовательно, демонстрировать свою эффективность в лечении расстройств или состояний, определяемых 1апик киназой 3, показана в следующих ш уйго тестах для анализа.
Биологический анализ
Ферментативный анализ 1АК3 (1Н1:О8Т).
Для анализа киназы 1АК3 использовали белок, экспрессируемый в 8Р9 клетках, инфицированных бакуловирусом (белок, являющийся продуктом слияния О8Т и каталитического домена человеческой 1АК3), очищенный аффинной хроматографией на глутатион-Сефарозе (8ерайагоке). Субстратом реакции является полиглутаминовая кислота-тирозин (РОТ (4:1), каталог 81дша # Р0275), нанесенный на Иипс Мах1 8огр планшеты в концентрации 100 мкг/мл на ночь при 37°С. Следующим утром после нанесения планшеты промывали 3 раза и добавляли 1АК3 в лунки, содержащие 100 мкл киназного буфера (50 мМ
- 11 006034
ΗΕΡΕδ (М-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), рН 7,3, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ МдС12) + 0,2 мкМ АТФ + 1 мМ Να ортованадата). Реакция продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре, и планшеты промывают еще 3 раза. Уровень фосфорилированного тирозина в данной лунке определяют количественно стандартным ЕЫ8А анализом (твердофазный иммуноферментный анализ), используя антифосфотирозиновое антитело (Ιί.’Ν ΡΥ20, кат. #69-151-1).
ΌΝΟ 39/1Ш-4 клеточный анализ для ингибиторов киназы 1АК3.
ΏΝΟ 39/1Ь-4 анализ предназначен для обнаружения ингибиторов 1АК3 киназной активности, которые могут стать главными кандидатами для иммуносупрессии и/или аллергии. В анализе используют линию В-клеток, обозначенную ΏΝΟ 39, которая имеет ген люциферазы, управляемый 1дЕ промотром гаплоидных клеток, происходящих из специализированных клеток куриных гонад, стабильно интегрированным в одну из хромосом. Когда эти клетки стимулируют с помощью 1Ь-4, киназа 1АК3, которая ассоциирована с 1Ь-4 рецептором, фосфорилирует трансдуктор сигнала 8ΤΛΤ6. 8ТАТ6 затем связывается с указанным 1дЕ промотором и начинает транскрипцию гена люциферазы. Люциферазу определяют в лизате этих клеток, используя Рготеда систему реагентов для анализа на люциферазу.
Примечание: ΏΝΟ39 клетки выращивают в ΡΡΜΙ 1640 с добавлением 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка), инактивированной нагреванием, 2мМ Ь-глутамина и 100 единиц/мл пенициллин/стрептомицин. Клетки поддерживают в концентрации от 1х105 до 1х106 клеток/мл. Поделившихся до 1х105 в пятницу клеток в понедельник было около 1х106 Затем следует деление 1:2 в течение недели, при поддержании в сосуде объема 200 мл, как требуется.
3х105 ΏΝΟ39 клеток помещали в 100 мкл ΒΡΜΙ 1640 с добавлением 10% ФТС, инактивированной нагреванием, 2мМ Ь-глутамина и 100 единиц/мл пенициллина/стрептомицина в 96-луночный планшет с У-образными лунками (Мшс). Соединения разбавляют серийно 1:2 в ДМСО (диметилсульфоксид), начиная с 4 мМ и до 1,9 мкМ, в 96-луночном полипропиленовом планшете, меняя наконечники после каждого разведения. Затем по 5 мкл каждого разведения добавляют к 500 мкл ΚΡΜΙ/1% сыворотка в держателе с 96 пробирками. 125 мкл разведений соединений добавляют к клеткам и инкубируют при 37°С, 5% СО2 в течение 1 ч. Через 1 ч 25 мкл 1Ь-4 в концентрации 25 нг/мл добавляют к клеткам и смешивают. Конечная концентрация 1Ь-4 составляет 2,5 нг/мл, и конечная концентрация соединения составляет от 20 мкМ до 156 нМ. Затем клетки инкубируют в течение ночи 16-18 ч. Планшеты затем центрифугируют при 2500-3000 об./мин в настольной центрифуге в течение 5 мин. Культуральный супернатант аккуратно удаляют путем отсасывания с помощью 8-ячейкового устройства. 100 мкл ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) с кальцием и магнием добавляют к осажденным при центрифугировании клеткам. Клетки ресуспендируют в ЗФР и переносят в Ρ;κ1<;·ιπ1 теййе ΟρΙίΡΙαΙο. 100 мкл Ρаска^ά'к ЬисЬйе реагента добавляют в ячейки ΟρΙίΡΙαΝ.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, но не ограничивают его в деталях. Точки плавления не скорректированы. Данные ЯМР приведены в миллионных долях (δ) и соотнесены к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя образца (дейтериохлороформа, если не указано иного). Коммерческие реагенты использовали без дальнейшей очистки. ΤΗΕ относится к тетрагидрофурану. ΌΜΕ относится к Ν,Ν-диметилформамиду. Масс-спектры низкого разрешения (ЬКМ8) были получены либо на Не\\1е11 Ρаска^ά 5989® с использованием химической ионизации (аммоний), либо на Είκοηκ (или Мюго Макк) платформе для химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1), которая использует смесь 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты в качестве ионизирующего агента. Комнатная или температура окружающей среды относится к 20-25°С.
Пример 1. Циклогексилметил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
Способ А. Циклогексилметил(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амин.
Смесь 200 мг (1,30 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (полученного методом Όανοίί, 1. Ат. Сйет. §ос., (1960), 82, 131), продукта способа А (589/5,21 ммоль) и 3 мл трет-бутанола перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к воде, подкисляли до рН 1 с помощью 1 н соляной кислоты (водн.), промывали дважды диэтиловым эфиром (эфиром) и подщелачивали до рН 14 с помощью 1 н гидроксида натрия (ΝαΟΗ). Полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 263 мг (88%) указанного в заголовке соединения, точка плавления 177-180°С. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1,11-1,22 (т,1Н), 1,43-1,63 (т, 4Н), 1,73 (Ьг й, 1Н, 1=13,3 Гц), 1,83-1,90 (т, 4Н), 3,23 (к, 3Н), 4,69 (Ьг, 1Н), 6,53 (ά, 1Н, 1=3,5 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,30 (к, 1Н), 10,6 (Ьг, 1Н). ЬВМ§: 231 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 2-51 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 2. 9-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-карбазол.
Пример 3. 4-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2,6-Диметилморфолин. ЬВМ§: 233,3.
Пример 4. 4-Морфолин-4-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Морфолин. ЬВМ§: 205.
Пример 5. 4-(2,5-Диметилпирролидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
- 12 006034
2.5- Диметилпирролидин. Точка плавления: 227-229°С; БКМ8: 216,3.
Пример 6. 4-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Бензилпиперидин. Точка плавления: 188-190°С; БКМ8: 292,4.
Пример 7. 4-Фенил-1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол. 4-Фенилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 201-202°С; БКМ8: 294,4.
Пример 8. 1-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он. Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол. Точка плавления: 182-184°С; БКМ8: 334,4.
Пример 9. 1 -Фенил-8-(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он.
1- Фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он. Точка плавления: 232-234°С.
Пример 10. 4-(3-Метилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
3- Метилпиперидин. Точка плавления: 176-178°С; БКМ8: 217,1.
Пример 11. 4-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
3.5- Диметилпиперидин. Точка плавления: 258-260°С; БКМ8: 231.
Пример 12. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2- Метилпиперидин. Точка плавления: 144-146°С; БКМ8: 217,1.
Пример 13. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
2-Этилпиперидин. Точка плавления: 112-114°С; БКМ8: 231.
Пример 14. [1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил]метанол.
Пиперидин-2-ил-метанол. Точка плавления: 135-136°С; БКМ8: 232,9.
Пример 15. Диэтиламид 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты. Диэтиламид пиперидин-3-карбоновой кислоты. БКМ8: 302,1.
Пример 16. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил]этанол.
Пиперидин-2-ил-этанол. Точка плавления: 139-140°С.
Пример 17. 4-Азокан-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Азапан. Точка плавления: 225-226°С; БКМ8: 231,3
Пример 18. Амид 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Амид пиперидин-3-карбоновой кислоты. Точка плавления: 283-285°С.
Пример 19. Диметил-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]амин.
Диметилпирролидин-3-ил-амин. Точка плавления: 210-212°С; БКМ8: 232,2.
Пример 20. Ы-Этил-М-[1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид. Ы-Этилпирролидин-3-ил-ацетамид. Точка плавления: 197-199°С; БКМ8: 274,3.
Пример 21. 4-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 2-Метоксиметилпирролидин. Точка плавления: 134-135°С; БКМ8: 233,2.
Пример 22. [1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол.
Пирролидин-2-ил-метанол. Точка плавления: 188-189°С; БКМ8: 219,3.
Пример 23. Ы-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид. Пирролидин-3-ил-ацетамид. Точка плавления: 260-261°С; БКМ8: 246,3.
Пример 24. 4-(2-Пропилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пропилпиперидин. Точка плавления: 106-107°С; БКМ8: 245,3.
Пример 25. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4- Метилпиперазин. Точка плавления: 141-142°С.
Пример 26. 4-Пиперазин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперазин. Точка плавления: 164-166°С.
Пример 27. 4-Азепан-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Азепан. Точка плавления: 210°С; БКМ8: 217,3.
Пример 28. 1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол.
Пирролидин-3-ол. Точка плавления: 220-225°С; БКМ8: 205,2.
Пример 29. [1 -(7Н-Пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]метанол.
Пиперидин-3-ил-метанол. Точка плавления: 161,5-163,5°С; БКМ8: 234,3.
Пример 30. Этиловый эфир 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139-141°С; БКМ8: 275,3.
Пример 31. Этиловый эфир 1-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты. Этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139,5-141,5°С; БКМ8: 275,3.
Пример 32. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол. Пиперидин-4-ил-этанол. Точка плавления: 129-131°С; БКМ8: 265,3.
Пример 33. 4-(4-Фенилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4-Фенилпиперидин. Точка плавления: 195°С; БКМ8: 279.
Пример 34. 4-(4-Трифторметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 4-Трифторметилпиперидин. Точка плавления: 198°С; БКМ8: 271.
Пример 35. 4-[4-(3 -Фенилпропил)пиперидин-1-ил]-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин. 4-(3-Фенилпропил)пиперидин. Точка плавления: 134°С; БКМ8: 321.
Пример 36. 4-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
- 13 006034
3,3-Диметилпиперидин. Точка плавления: 204°С; ЬКМ8: 231.
Пример 37. 1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Пиперидин-3-карбоновая кислота. Точка плавления: 159-160°С; ЬКМ8: 307,3.
Пример 38. 1-Метил-4-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)-10-окса-4-аза-трицикло [5,2,1,02,6] декан. 1-Метил-10-окса-4-аза-трицикло[5,2,1,02,6]декан. Точка плавления: 251-252°С; ЬКМ8: 271,3. Пример 39. 1-(5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192°С; ЬКМ8: 291,8.
Пример 40. Этиловый эфир 3-[1-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир пиперидин-3-ил-пропионовой кислоты. Точка плавления: 101-103°С; ПКМ8: 303,4.
Пример 41. 3-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовая кислота. Пиперидин-3-ил-пропионовая кислота. Точка плавления: 217-219°С; ПКМ8: 275,3.
Пример 42. 1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол.
Пиперидин-3-ол. Точка плавления: 152-154°С; ЬКМ8: 219,3.
Пример 43. 3-[1-(7Н-Пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил] пропионамид. Пиперидин-3-ил-пропионамид. Точка плавления: 212-214°С; ЬКМ8: 274,3.
Пример 44. 4-(2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин. 2,6-Диметилпиперидин. ЬКМ8: 231.
Пример 45. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропан-2-ол. Пиперидин-3-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 182,8-183,6°С; ЬКМ8: 261.
Пример 46. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]пропан-2-ол. Пиперидин-4-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 170,1-171,3°С; ЬКМ8: 261.
Пример 47. 4-Метил-1 -(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол.
4-Метилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 163,8-165,1°С; ЬКМ8: 233,1.
Пример 48. 3-Метил-8-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ол. 3-Метил-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ол. Точка плавления: 142,1-143,8°С; ЬКМ8: 259,1.
Пример 49. 2-[1-(7Н-Пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]пропан-2-ол. Пирролидин-2-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 173°С с разложением; ЬКМ8: 247,1. Пример 50. 3-Метил-1 -(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол. 3-Метилпирролидин-3-ол. ЬКМ8: 219.
Пример 51. 4-Пиразол-1-ил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
Пиразол. ЬКМ8: 186,2.
Пример 52. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
Циклогексилметиламин.
Способ Б. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 780 мг 60%-ного гидрида натрия (19,5 ммоль) в минеральном масле добавляли к 30 мл диметилформамида (ДМФ) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Раствор 2,0 г (13,0 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина в 10 мл ДМФ медленно добавляли в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, за которые прекращалось образование водорода (Н2). Добавляли бензолсульфонилхлорид (1,7 мл/13,0 ммоль), реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 3,4 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 163-167°С.
Способ В. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-фенил-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин.
В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 0,53 мл (3,79 ммоль) диизопропиламина растворяли в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли н-бутиллитий (3,75 ммоль в виде 2,5М раствора в гексане) и полученную в результате смесь доводили до 0°С с продолжающимся перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и к этой смеси добавляли раствор 1,0 г (3,40 ммоль) продукта способа Б в 10 мл ТГФ за промежуток времени 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего добавляли 8,2 мл (4,10 ммоль) 0,5М раствора хлорида цинка в ТГФ, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодбензол (0,46 мл/4,11 ммоль) и суспензию 197 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия в 2 мл ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фракционировали между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли 1н НС1 и экстрагировали дважды дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, промывали 1 н НС1 и рассолом, сушили над сульфатом магния (Мд§О4), отделяли фильтрованием и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. ЬВМ§: 370, 372 (М+2).
Способ Г. 4-Хлор-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
Продукт способа В растворяли в 10 мл ТГФ и к этому раствору добавляли 5,0 мл метанола и 1,0 г ΝαΟΗ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, концентрировали в вакууме и фракционировали между насыщенным водным раствором хлорида аммония (ΝΠ·|ΓΊ) и этилацетатом. Полученный в
- 14 006034 результате водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд§04, отделяли фильтрованием и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:5 этилацетат/гексан) с получением 0,59 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 145°С (с разложением). ЬКМ8: 230, 232 (М+2).
Способ Д. Циклогексилметил-(6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Продукт способа Г (50 мг/0,218 ммоль) подвергали взаимодействию с 0,12 мл Ν-метилциклогексиламина (0,920 ммоль), как описано в способе А. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли метанол и полученный в результате осадок отделяли фильтрованием с получением 7 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,18-1,25 (т, 1Н), 1,47-1,66 (т, 4Н), 1,75-1,90 (т, 5Н), 3,30 (я, 3Н), 4,74 (Ьг, 1Н), 6,79 (я, 1Н), 7,32-7,36 (т, 1Н), 7,477,51 (т, 2Н), 7,77 (б, 2Н, 1=7,9 Гц), 8,33 (я, 1Н). ЬКМ8: 307 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 53-58 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 52.
Пример 53. 1-(6-Фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. ЬКМ8: 333,4.
Пример 54. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
2-Этилпиперидин. ЬКМ8: 307,4.
Пример 55. 4-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
3,3-Диметилпиперидин. ЬКМ8: 307,4.
Пример 56. 6-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 279,4.
Пример 57. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-3-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 285,4.
Пример 58. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-2-ил-7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 285,4.
Пример 59. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин. Циклогексилметиламин.
Способ Е. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
В высушенную пламенем колбу под Ν2 загружали 0,57 мл (4,07 ммоль) диизопропиламина и 5,0 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,63 мл (4,08 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Полученную в результате смесь доводили до 0°С и перемешивали в течение 10 мин. После охлаждения смеси снова до -78°С, добавляли за 10-минутный промежуток времени раствор 1,0 г (3,40 ммоль) неочищенного продукта способа В в 10 мл безводного ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 0,28 мл (4,50 ммоль) иодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором ΝΠ·|ί.Ί и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 5 мин, разбавляли водой и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над Мд§04, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ: 308, 310 (М+2).
Способ Ж. 4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
С продукта способа Е снимали защиту, как описано в способе Д. Неочищенный продукт очищали растиранием в порошок с гексанами и дихлорметаном с получением 250 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 205°С (с разложением). ЬКМ8: 168, 170 (М+2).
Способ З. Циклогексилметил-(6-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
Продукт способа Ж (50 мг/0,298 ммоль) подвергали взаимодействию с 100 мг (0,883 ммоль) Ν-метилциклогексиламина, как описано в способе А. Реакционную смесь обрабатывали как в способе А, за исключением того, что вместо эфира использовали этилацетат. Указанное в заголовке соединение (42 мг, 58%-ный выход) было получено в виде белого твердого вещества. Т.пл. 221°С с разложением. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1,15-1,25 (т, 1Н), 1,43-1,62 (т, 4Н), 1,73 (Ьгя, 1Н, 1=13,7 Гц), 1,82-1,90 (т, 4Н), 2,41 (б, 3Н, 1=0,8 Гц), 3,21 (я, 3Н), 4,63 (Ьг я, 1Н), 6,20 (я,1Н), 8,22 (я,1Н), 10,1 (Ьгя, 1Н). ЬЕМЗ: 245 (М+1).
Указанное в заголовке примера 60 соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 59.
Пример 60. 6-Метил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 217,3.
Пример 61. 6-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Способ И. 4,5-Дихлоро-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (154 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 6,0 мл безводного дихлорметана в высушенной пламенем колбе и к этой смеси за один прием добавляли Ν-хлорсукцинимид (147 мг, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток растирали в порошок с
- 15 006034 водой и выделяли фильтрацией с получением 137 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества, т.пл. 224-227°С (с разложением). ЬКМ8: 188 (М+1).
Способ К. 5-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Продукт способа И (57 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в 3,0 мл трет-бутанола, к этому раствору добавляли пиперидин (90 мкл, 0,9 ммоль) и полученную в результате систему нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (4,0 мл). Раствор доводили 1 н НС1 до рН 1 и затем промывали эфиром. Водный слой отделяли и доводили 2 н ΝαΟΗ до рН 12. Этот раствор затем экстрагировали 2х15 мл дихлорметана и объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, и сушили над Мд8О4. После выпаривания растворителя получали 45 мг желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (3:1 этилацетат/гексаны) с получением 23 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 170 - 172°С. Ή ЯМР (400 МГц, СОСС) δ: 1,67-1,74 (т, 6Н), 3,65-3,67 (т, 4Н), 7,10 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н). ЬВМ8: 237 (М+1).
Указанные в заголовке примеров 62-63 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 61.
Пример 62. 5-Хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Октагидроиндол. Точка плавления: 193°С; ЬКМ8: 277,8.
Пример 63. 1-(5-Хлор-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)декагидрохинолин.
Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192°С. ЬКМ8: 291,8.
Пример 64. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Способ Л. 5-Бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 75 мл хлороформа, добавляли 3,5 г (0,02 моль) Ν-бромсукцинамида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,1 г (89%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц) (СЭС13) δ: 7,93 (й, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,60 (8, 1Н).
Способ М. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
К взвеси продукта способа Л (4,1 г/0,018 моль) в ДМФ (15 мл) и охлажденной до 0°С, добавляли 1,0 г (0,025 моль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (3,2 г/0,018 моль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и полученное в результате твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили под вакуумом с получением 5,9 г (89%) указанного в заголовке соединения.
Способ Н. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Смесь 2,0 г (5,37 ммоль) продукта способа М и 1,1 г (13,4 ммоль) пиперидина в 10 мл трет-бутанола нагревали при перемешивании при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фракционировали между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом натрия (№28О4) и концентрировали до сухости под вакуумом с получением 2,2 г (97%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1,63-1,72 (т, 6Н), 3,54-3,57 (т, 4Н), 7,53 (ΐ, 2Н, 1=2,0 Гц), 7,60 (8, 1Н), 7,61 (ΐ, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,17-8,20 (т, 2Н), 8,43 (8, 1Н). ЬВМ8: 422,7, 420,7 (М+1).
Способ О. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
При перемешивании к раствору продукта способа Н (100 мг/0,237 ммоль) в 1,0 мл диоксана добавляли 32 мг (0,261 ммоль) фенилборной кислоты и 75 мг (0,356 ммоль) трехосновного фосфата калия, а затем 7 мг (0,006 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Полученную в результате смесь дегазировали азотом и перемешивали при 100°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1,0 мл метанола, а затем 50 мг №ЮН и новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь затем фракционировали между дихлорметаном и водой, дихлорметановый слой сушили над Мд8О4 и концентрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексаны) с получением 13 мг (20%) указанного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц) (СОС13) δ: 1,33-1,34 (т, 4Н), 1,43-1,44 (т, 2Н), 3,263,28 (т, 4Н), 7,12 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (ΐ, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,45 (й, 2Н, 1=0,8 Гц), 8,42 (8, 1Н). ЬВМ8: 279,2 (М+1).
Указанные в заголовке примеров 65-77 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 64.
Пример 65. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 331,8.
Пример 66. 5-(4-Фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 297.
Пример 67. 5-(4-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМ8: 313.
- 16 006034
Пример 68. 5-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 415,4.
Пример 69. 4-Пиперидин-1-ил-5-о-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 293,4.
Пример 70. 4-Пиперидин-1-ил-5-р-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 293,4.
Пример 71. 5-(4-Метоксифенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 309,4.
Пример 72. 4-Пиперидин-1-ил-5-(3-трифторметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 347,4.
Пример 73. 5-(3-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Пиперидин. ЬКМЗ: 427,8.
Пример 74. Этиловый эфир 3-(4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты.
Пиперидин. ЬКМЗ: 465,4.
Пример 75. 2-[3-(4-Пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил]пропан-2-ол.
Пиперидин. ЬКМЗ: 451,4.
Пример 76. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
2-Метилпиперидин. ЬКМЗ: 307,2.
Пример 77. 4-Азепан-1-ил-5-м-толил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Азепан. ЬКМЗ: 307,2.
Пример 78.
Способ П. 4-Пиперидин-1 -ил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-5-карбонитрил.
При перемешивании к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбонитрила (54 мг/0,3 ммоль) (приготовленного способом То^пкепб, е1 а1., 1. Ат. СНет. Зос., 1969, 91, 2102), суспендированного в 3,0 мл трет-бутанола, добавляли пиперидин (59 мкл/0,60 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и после охлаждения до комнатной температуры переносили в делительную воронку и разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл). Раствор экстрагировали 2х10 мл 1 н НС1, объединенные водные слои доводили 2 н раствором гидроксида калия (КОН) до рН 7 с образованием осадка, который собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под пониженным давлением с получением 29 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 209-211°С; 11 ЯМР (400 МГц) (ацетон-б6) δ: 1,72-1,74 (т, 6Н), 3,72-3,79 (т, 4Н), 8,12 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н). ЬКМЗ: 228 (М+1).
Пример 79. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
Способ Р. 4-Хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
При перемешивании к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 80 мл хлороформа, добавляли 4,5 г (0,02 моль) Ν-иодсукцинимида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,6 г (82%) указанного в заголовке соединения.
Способ С. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано ранее в способе М, используя продукт способа П, с получением 5,4 г (80%) вещества. ЬКМЗ: 419,6 (М+1), 279,7.
Способ Т. 7-Бензолсульфонил-5-иод-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в способе Н, используя продукт способа С, с получением указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ: 469 (М+1), 329,1.
Способ У. 7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-1-ил-5-триэтилсиланилэтинил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
В высушенную пламенем колбу в атмосфере азота загружали 211 мг (0,5 ммоль) продукта способа Т, 19 мг (0,1 ммоль) иодида меди (I) и 58 мг (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. К этой смеси затем добавляли 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,27 мл (1,5 ммоль) триэтилсилилацетилена в виде раствора в 1,5 мл безводного ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли 5,0 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушили над МдЗО4 и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле (смесь 7:1 гексаны/этилацетат) с получением 194 мг (89%) указанного в заголовке соединения. ЬКМЗ 481 (М+1), 341.
Способ Ф. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
При перемешивании к раствору продукта способа У (194 мг/0,40 ммоль), растворенного в 2,0 мл безводного ТГФ, добавляли по каплям 0,4 мл (0,4 ммоль) 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем переносили в метанольный раствор (3,0 мл), содержащий 1 г КОН, новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали под вакуумом. Остаток фракционировали между водой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и рассолом, сушили над МдЗО4 и кон
- 17 006034 центрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексаны) с получением 72 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 179-181°С. 1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ: 1,72 (Ьг 8, 6Н), 3,20 (8, 1Н) 3,82-3,83 (т, 4Н), 7,47 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н). БВМ8: 227(М+1).
Claims (4)
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1 или 2;
η равняется 1 или 2,
Х представляет собой кислород, ΝΒ6 или СВ7В8;
каждый из В и О представляет собой СВ7В8;
каждый из А и Е представляет собой СВ7В8; и
В6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из В7 и В8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила;
или группы формулы где р равняется 0 или 2; и
Ζ представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NВ1В2, где каждый из В1 и В2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда η равняется по меньшей мере 1, а каждый из О и Е или из О и Х представляет собой СВ7В8, тогда соседние В7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут об разовывать группы формулы
V где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
т равняется 0 или 1;
А, В и Х представляют собой СВ7В8, где В7 и В8 такие, как определено выше; и каждый из О, I, Б и М представляет собой СВ7В8, где В7 и В8 такие, как определено выше;
или когда η равняется 1, а каждый из О и Е представляет собой СВ7В8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СВ7В8, тогда соответственные соседние В7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;
- 18 006034
О, Ί, Б и М такие, как определено выше, г равняется 0, с равняется 1; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой СК7К8, где К7 и К8 такие, как определено выше;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено, или К2 представляет собой (С6-Сщ)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом,
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила, при условии, что когда А, В или Х в формуле V определено как СК7К8, тогда К2 и/или К3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда К1 не может быть незамещенным пиперидинилом, при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, тогда К1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из К2 и К3 представляет собой водород, тогда К1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой группу формулы
IV где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
т равняется 0, 1 или 2;
η равняется 1 или 2,
Х представляет собой кислород, ΝΕ6 или СК7К8;
каждый из В и Ό представляет собой СК7К8;
каждый из А и Е независимо представляет собой СК7К8;
или когда η равняется 1, а каждый из Ό и Е представляет собой СК7К8, и т равняется 1, а каждый из А и В представляет собой СК7К8, тогда соответственные соседние К7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
О, I, Б и М такие, как определено выше;
г равняется 0;
с равняется 1; и каждый из К, Ж, Υ и 8 независимо представляет собой СК7К8, где К7 и К8 такие, как определено выше.
3. Соединение по п.1, где К2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, 5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8988698P | 1998-06-19 | 1998-06-19 | |
| PCT/IB1999/001110 WO1999065909A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001188A1 EA200001188A1 (ru) | 2001-06-25 |
| EA006034B1 true EA006034B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=22220084
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500614A EA010377B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
| EA200001188A EA006034B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500614A EA010377B1 (ru) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
Country Status (46)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2619465C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2017-05-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
| RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
Families Citing this family (166)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| EP1065207A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA2386218A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
| DE19948417A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE60037345T2 (de) | 1999-12-10 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen |
| EP1250137B1 (en) * | 2000-01-24 | 2007-08-15 | Genzyme Corporation | Jak/stat pathway inhibitors and the use thereof for the treatment of primary generalized osteoarthritis |
| EP1782800B1 (en) * | 2000-01-24 | 2013-12-18 | Genzyme Corporation | Methods for detecting JAK3 inhibitors |
| MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| AU784297C (en) * | 2000-06-26 | 2007-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents |
| US6864255B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| HRP20031049A2 (en) * | 2001-06-23 | 2004-06-30 | Aventis Pharma Inc | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7323469B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-01-29 | Novartis Ag | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| US6642381B2 (en) * | 2001-12-27 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
| ATE327236T1 (de) | 2002-01-07 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Desazapurine und deren verwendung |
| GB0202679D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| AU2003276591A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| US7253166B2 (en) * | 2003-04-22 | 2007-08-07 | Irm Llc | 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| US7169918B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| US20050239806A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-10-27 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| GB0403606D0 (en) * | 2004-02-18 | 2004-03-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2005249380C1 (en) * | 2004-04-23 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7358250B2 (en) | 2004-06-29 | 2008-04-15 | Amgen Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 activity |
| EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| FR2880626B1 (fr) * | 2005-01-13 | 2008-04-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation |
| US7423043B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| BRPI0610278A2 (pt) | 2005-05-13 | 2010-06-08 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna cinase |
| WO2007007919A2 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| AU2006297351A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
| HUE025173T2 (hu) | 2005-12-13 | 2016-01-28 | Incyte Corp | Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok |
| AU2015201850B2 (en) * | 2005-12-13 | 2017-03-02 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| BRPI0708779A2 (pt) * | 2006-03-11 | 2011-06-14 | Vernalis R & D | derivados de pirrolopirimidina utilizados como inibidores de hsp90 |
| US8741912B2 (en) * | 2006-04-05 | 2014-06-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases |
| FI3719018T3 (fi) | 2006-04-25 | 2025-10-07 | Astex Therapeutics Ltd | Puriini- ja deatsapuriinijohdannaisia farmaseuttisina yhdisteinä |
| GB0608176D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical Compounds |
| WO2008012635A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
| AU2007296744A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents |
| US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
| WO2008075007A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cancer Research Technology Limited | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents |
| AR064416A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| CA2675288A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyridine compound |
| PE20090996A1 (es) * | 2007-04-02 | 2009-07-15 | Palau Pharma Sa | Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de cinasa jak3 |
| UA99284C2 (ru) | 2007-05-11 | 2012-08-10 | Елі Ліллі Енд Компані | ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| ES2562218T3 (es) * | 2007-07-27 | 2016-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| DK2188289T3 (en) | 2007-08-08 | 2016-01-25 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (7H-Pyrrolo [2,3-D] pyrimidin-4-yl) -piperazines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and inflammation |
| WO2009030871A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
| TWI453021B (zh) | 2007-10-11 | 2014-09-21 | Astrazeneca Ab | 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑 |
| KR101580482B1 (ko) | 2007-11-16 | 2015-12-28 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민 |
| HUE029767T2 (en) | 2008-03-11 | 2017-04-28 | Incyte Holdings Corp | JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives |
| EA019488B1 (ru) | 2008-04-21 | 2014-04-30 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы limk2 и способы их применения |
| JP2011518836A (ja) | 2008-04-24 | 2011-06-30 | インサイト・コーポレイション | 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
| PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| DE102009005193A1 (de) * | 2009-01-20 | 2010-07-22 | Merck Patent Gmbh | Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren |
| US8765727B2 (en) | 2009-01-23 | 2014-07-01 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| JP2012517448A (ja) | 2009-02-11 | 2012-08-02 | リアクション バイオロジー コープ． | 選択的キナーゼ阻害剤 |
| CN104817561B (zh) * | 2009-04-20 | 2017-06-13 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | Janus激酶3的哌啶抑制剂 |
| TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| JP5690823B2 (ja) | 2009-07-08 | 2015-03-25 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物 |
| TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| NZ598985A (en) | 2009-09-04 | 2013-07-26 | Biogen Idec Inc | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| EP2473054B1 (en) * | 2009-09-04 | 2017-06-14 | The Regents of the University of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
| US8486902B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-07-16 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
| CN102574860A (zh) * | 2009-10-15 | 2012-07-11 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
| US9074143B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-07-07 | Uop Llc | Process for producing hydrocarbon fuel |
| ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| WO2011097087A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo [ 2, 3 - d] pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
| WO2011103423A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Incyte Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors |
| CA2792508C (en) | 2010-03-10 | 2018-01-16 | Incyte Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Ｊａｋ抑制劑的局部製劑 |
| TW201204732A (en) * | 2010-07-09 | 2012-02-01 | Leo Pharma As | Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
| CN102372717B (zh) * | 2010-08-20 | 2014-06-18 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其用途 |
| RU2563644C2 (ru) * | 2010-08-20 | 2015-09-20 | Хатчисон Медифарма Лимитед | Пирролопиримидиновые соединения и их применения |
| WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
| TWI401258B (zh) * | 2010-09-08 | 2013-07-11 | Hutchison Medipharma Ltd | 吡咯並嘧啶類化合物及其用途 |
| AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
| EP2651417B1 (en) | 2010-12-16 | 2016-11-30 | Calchan Limited | Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2012088682A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
| WO2012093169A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Leo Pharma A/S | Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
| DE102011008352A1 (de) * | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
| JP5813785B2 (ja) | 2011-02-04 | 2015-11-17 | デュケイン ユニバーシティー オブ ザ ホリー スピリット | 抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤ならびに患者の処置方法 |
| KR102024948B1 (ko) | 2011-02-18 | 2019-11-04 | 노파르티스 파르마 아게 | mTOR/JAK 저해제 병용 요법 |
| CA2830882C (en) | 2011-03-22 | 2021-03-16 | Dinesh Barawkar | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| MY169449A (en) | 2011-04-01 | 2019-04-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
| US8895603B2 (en) * | 2011-06-29 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
| MX2014000338A (es) | 2011-07-08 | 2014-05-01 | Novartis Ag | Derivados de pirrolo-pirimidina novedoso. |
| CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| ES3018133T3 (en) | 2011-11-30 | 2025-05-14 | Univ Emory | Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae |
| HRP20191982T4 (hr) | 2011-11-30 | 2023-01-06 | Astrazeneca Ab | Kombinacijsko liječenje raka |
| EP2788000B1 (en) * | 2011-12-06 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| AU2013282869B2 (en) * | 2012-06-29 | 2015-12-24 | Pfizer Inc. | Novel 4-(substituted-amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| JP6318156B2 (ja) * | 2012-09-06 | 2018-04-25 | プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． | キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標 |
| EP2897962A1 (en) | 2012-09-21 | 2015-07-29 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
| SG10202111768XA (en) | 2012-11-15 | 2021-11-29 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| KR101787858B1 (ko) | 2013-02-22 | 2017-10-18 | 화이자 인코포레이티드 | 야누스-관련된 키나아제의 억제제로서의 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체 |
| PE20200298A1 (es) | 2013-03-06 | 2020-02-06 | Incyte Holdings Corp | Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak |
| EP2970119B1 (en) * | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CN114010611B (zh) | 2013-08-07 | 2023-11-28 | 因赛特控股公司 | Jak1抑制剂的持续释放剂型 |
| PE20161246A1 (es) | 2013-12-05 | 2016-11-25 | Pfizer | Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinilo |
| WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
| ES2750655T3 (es) | 2014-08-12 | 2020-03-26 | Pfizer | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa |
| USRE49687E1 (en) | 2014-09-09 | 2023-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
| CN105524067A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-27 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 |
| EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
| TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物 |
| EP3302057A4 (en) | 2015-06-04 | 2018-11-21 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| EP3330271B1 (en) | 2015-07-31 | 2022-09-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF |
| KR101771219B1 (ko) * | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| RU2722149C1 (ru) | 2015-09-14 | 2020-05-27 | Пфайзер Инк. | Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2 |
| WO2017091681A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Selective kinase inhibitors |
| CN107098908B (zh) | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
| SG11201807834WA (en) | 2016-03-16 | 2018-10-30 | Kura Oncology Inc | Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use |
| TWI747889B (zh) | 2016-03-16 | 2021-12-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll抑制劑及使用方法 |
| CN107513069A (zh) * | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 |
| CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
| JP7214632B2 (ja) | 2016-07-21 | 2023-01-30 | バイオジェン エムエー インク． | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物 |
| WO2018140648A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Eric Jon Jacobsen | Pyrrolopyrimidine itk inhibitors for treating inflammation and cancer |
| WO2018141842A1 (en) * | 2017-02-03 | 2018-08-09 | Leo Pharma A/S | 5-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-5-AZASPIRO[2.5]OCTANE-8-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS NOVEL JAK KINASE INHIBITORS |
| CN117298275A (zh) | 2017-03-24 | 2023-12-29 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
| CN108794480A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 天津药物研究院有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| CN111566095B (zh) | 2017-11-03 | 2024-09-27 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法 |
| WO2019090143A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| RS63312B1 (sr) | 2018-01-30 | 2022-07-29 | Incyte Corp | Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on) |
| MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
| CN112823005B (zh) | 2018-08-10 | 2024-08-20 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 吡咯并嘧啶itk抑制剂 |
| GB201818750D0 (en) * | 2018-11-16 | 2019-01-02 | Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Lox inhibitors |
| CN109394768B (zh) * | 2018-12-10 | 2019-08-23 | 牡丹江医学院 | 一种治疗湿疹的药物及其制备方法 |
| NL2022471B1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-18 | Vationpharma B V | Solid state forms of oclacitinib |
| WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| WO2020223728A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors |
| JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
| AU2020388638A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2021252917A2 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
| WO2023055731A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3037980A (en) | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
| GB915303A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
| NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| PL175327B1 (pl) * | 1992-04-03 | 1998-12-31 | Upjohn Co | Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| ES2109796T3 (es) | 1994-05-03 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante. |
| WO1996040142A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| MX9800136A (es) | 1995-07-05 | 1998-03-29 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
| CA2224435C (en) * | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| BR9607089A (pt) | 1995-11-14 | 1997-11-11 | Pharmacia & Upjohn Spa | Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos |
| ATE217873T1 (de) * | 1996-01-23 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| EA199900021A1 (ru) | 1996-07-13 | 1999-08-26 | Глаксо, Груп Лимитед | Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы |
| DE69738468T2 (de) | 1996-08-23 | 2009-01-08 | Novartis Ag | Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL129825A0 (en) * | 1996-11-27 | 2000-02-29 | Pfizer | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| ES2301194T3 (es) | 1997-02-05 | 2008-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular. |
| EP0972197A1 (en) | 1997-03-24 | 2000-01-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| US6310063B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-10-30 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors |
| IL139641A0 (en) | 1998-05-28 | 2002-02-10 | Parker Hughes Inst | Quinazolines for treating brain tumor |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| AU3951899A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds |
| JP2004504259A (ja) | 1998-06-30 | 2004-02-12 | パーカー ヒューズ インスティテュート | Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法 |
| IL141434A0 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
| HUP0200403A3 (en) | 1998-09-18 | 2004-07-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US6664252B2 (en) * | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| DE60037345T2 (de) | 1999-12-10 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen |
| AU784297C (en) | 2000-06-26 | 2007-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents |
| US6680324B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6673802B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| KR20040006555A (ko) | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
-
1999
- 1999-05-26 PA PA19998474101A patent/PA8474101A1/es unknown
- 1999-05-27 HN HN1999000083A patent/HN1999000083A/es unknown
- 1999-06-14 WO PCT/IB1999/001110 patent/WO1999065909A1/en not_active Ceased
- 1999-06-14 AU AU40545/99A patent/AU758427B2/en not_active Ceased
- 1999-06-14 TR TR2000/03720T patent/TR200003720T2/xx unknown
- 1999-06-14 UA UA2000127301A patent/UA63013C2/uk unknown
- 1999-06-14 EA EA200500614A patent/EA010377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 DE DE69918552T patent/DE69918552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 SK SK1899-2000A patent/SK286685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 HR HR20000886A patent/HRP20000886B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 JP JP2000554734A patent/JP3497823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 SI SI9930604T patent/SI1087971T1/xx unknown
- 1999-06-14 OA OA1200000348A patent/OA11571A/en unknown
- 1999-06-14 IL IL13959899A patent/IL139598A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-14 NZ NZ508034A patent/NZ508034A/en unknown
- 1999-06-14 PT PT99923800T patent/PT1087971E/pt unknown
- 1999-06-14 PL PL345118A patent/PL198639B1/pl unknown
- 1999-06-14 EP EP99923800A patent/EP1087971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 KR KR10-2000-7014403A patent/KR100452054B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 ID IDW20002642A patent/ID27595A/id unknown
- 1999-06-14 YU YU79700A patent/YU79700A/sh unknown
- 1999-06-14 TW TW088109933A patent/TW542834B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CA CA002335186A patent/CA2335186C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 CN CN99807519A patent/CN1125070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 DK DK99923800T patent/DK1087971T3/da active
- 1999-06-14 HU HU0103472A patent/HUP0103472A3/hu unknown
- 1999-06-14 CZ CZ20004726A patent/CZ20004726A3/cs unknown
- 1999-06-14 BR BR9912171-9A patent/BR9912171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 ES ES99923800T patent/ES2223172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 AT AT99923800T patent/ATE270673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 EA EA200001188A patent/EA006034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 PE PE1999000530A patent/PE20000639A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 TN TNTNSN99125A patent/TNSN99125A1/fr unknown
- 1999-06-16 EG EG72599A patent/EG23758A/xx active
- 1999-06-16 MA MA25629A patent/MA26653A1/fr unknown
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001583A patent/AP1157A/en active
- 1999-06-17 ZA ZA9904003A patent/ZA994003B/xx unknown
- 1999-06-17 US US09/335,030 patent/US6635762B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-17 MY MYPI99002503A patent/MY125802A/en unknown
- 1999-06-17 AR ARP990102915A patent/AR016498A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-18 CO CO99038335A patent/CO5320601A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 GT GT199900091A patent/GT199900091A/es unknown
- 1999-06-28 SA SA99200285A patent/SA99200285B1/ar unknown
-
2000
- 2000-11-09 IL IL139598A patent/IL139598A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IS IS5722A patent/IS2461B/is unknown
- 2000-11-21 IS IS5721A patent/IS2395B/is unknown
- 2000-12-18 NO NO20006454A patent/NO318786B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105122A patent/BG65063B1/bg unknown
-
2003
- 2003-08-13 US US10/640,079 patent/US7569569B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-13 NO NO20050201A patent/NO20050201L/no unknown
-
2007
- 2007-07-02 GE GEAP200710158A patent/GEP20084336B/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2630694C2 (ru) * | 2009-07-31 | 2017-09-12 | Джапан Тобакко Инк. | Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине |
| RU2619465C2 (ru) * | 2012-10-26 | 2017-05-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006034B1 (ru) | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| RU2309147C2 (ru) | Производные 3-аминопиперидина и способы их получения | |
| AU2013213603B2 (en) | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone | |
| US20110294776A1 (en) | Pyrrolo[2,1-F] [1,2,4] Triazin-4-Ylamines IGF-1R Kinase Inhibitors for the Treatment of Cancer and Other Hyperproliferative Diseases | |
| JP2025186255A (ja) | Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素環式化合物 | |
| EA012666B1 (ru) | Оптическое разделение (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламина и его применение для получения производных пирроло 2,3-пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| US20090042856A1 (en) | Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain | |
| WO2002004402A1 (en) | Ester derivatives | |
| JP2023552838A (ja) | 喘息の治療のためのｉｒａｋ４阻害剤としてのｎ－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１－シクロヘキシル－２ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド及びｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１－シクロヘキシル－２ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド誘導体 | |
| MXPA00012853A (en) | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |