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CN102574860A - 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 - Google Patents

吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 Download PDF

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CN102574860A
CN102574860A CN2010800461239A CN201080046123A CN102574860A CN 102574860 A CN102574860 A CN 102574860A CN 2010800461239 A CN2010800461239 A CN 2010800461239A CN 201080046123 A CN201080046123 A CN 201080046123A CN 102574860 A CN102574860 A CN 102574860A
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methyl
alkyl
hydrogen
amino
pyrrolo
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B·A·阿克
S·J·哈特曼
黄鸿志
E·J·雅各布森
M·A·普罗莫
S·G·沃尔夫森
谢进
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

Description

吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物
发明领域
本发明提供药学活性的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物和类似物。这样的化合物用于抑制詹纳斯激酶(Janus Kinase，JAK)。本发明还涉及组合物包括制备该化合物的方法、及治疗和预防JAK介导的病症的方法。
发明背景
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的多种酶家族，主要分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过表达或不当调节(inappropriate regulation)、失调(dysregulation)或去调节(deregulation)以及生长因子或细胞因子的过量生产或不足生产引起的不当激酶活性牵涉许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其他呼吸疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢性病症和神经与神经变性病症比如阿尔茨海默病。不当的激酶活性引发与牵涉前述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂、细胞周期控制和细胞运动性相关的多种生物学细胞应答。
因此，蛋白激酶已成为作为治疗性介入靶标的一类重要的酶。特别地，细胞蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)在细胞因子信号转导中起中枢作用(Kisseleva等人，Gene，2002，285，1；Yamaoka等人，Genome Biology 2004，5，253))。与它们的受体结合后，细胞因子活化JAK，JAK随后磷酸化细胞因子受体，从而为信号分子、尤其是信号转导及转录激活蛋白(signal transducer andactivator of transcription，STAT)家族的成员创建对接位点，最终导致基因表达。已知大量细胞因子活化JAK家族。这些细胞因子包括IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、Limitin、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、Leptin、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)和G蛋白偶联受体(AT1)。
仍然存在对有效抑制JAK酶(包括JAK1、JAK2、JAK3和/或Tyk2)的替代性化合物的需要。
发明简述
本发明部分地涉及通常落入下述式I结构的化合物：
Figure BDA0000152818810000021
或其可药用盐；
其中A环为杂环基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羧基、氰基、氧代、芳基、杂环基、(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、芳基、杂环基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32、-N(R33)C(O)R34和-N(R35)S(O)2R36；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷氧基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R29选自氢和杂环基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
其中杂环基，当出现时，任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基羰基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
详细说明
根据只作为举例给出的下述说明，将更详细地理解本发明。本发明涉及一类吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。特别地，本发明涉及用作JAK抑制剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。虽然本发明不受此限制，但通过如下提供的下述讨论和实施例获得对本发明各个方面的理解。
定义
下述为本文使用的各个术语的定义表：
符号
Figure BDA0000152818810000031
代表连接点。
术语“烷基”指具有直链或支链或其组合的烃基。烷基可以是一价、二价或环状基团。一价烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。二价烷基的实例包括
Figure BDA0000152818810000032
Figure BDA0000152818810000041
等。环状烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基为如上定义的。这样的取代基的实例包括甲氧基(CH3-O-)、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”指包含3至约20个碳原子，优选3至8个碳原子的饱和的碳环取代基。环烷基可以是单环环或多稠环。这样的环烷基包括例如单环结构，比如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，比如金刚烷基等。
术语“芳基”指包含6至14个碳环原子的芳香族碳环。术语芳基涵盖单环和多环。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基，等。
术语“芳基烷基”指芳基取代的烷基，其中烷基和芳基为如上定义的。
术语“烷基氨基”指烷基取代的氨基。该术语涵盖单烷基和二烷基取代。
术语“羧基”指OH-C(O)-，其还可以描述为：
Figure BDA0000152818810000042
符号“C(O)”代表羰基，其也可以描述为：
Figure BDA0000152818810000043
术语“氧代”指双键的氧，可以描述为＝O。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxy1)”指OH-。
术语“羟烷基”指一个或多个羟基取代的烷基，其中羟基和烷基为如上定义的。
术语“卤素”指溴、氯、氟或碘。
术语“氧基”指醚取代基，可以描述为-O-。
术语“磺酰基”指SO2-。
术语“硫基”指HS-。
术语“烷硫基”为烷基取代的硫基，其也描述为：
Figure BDA0000152818810000051
其中硫基和烷基为如上定义的。
术语“羟烷基”为羟基取代的烷基，实例包括羟甲基、羟乙基等。
术语“卤代烷基”为一个或多个卤素取代的烷基，实例包括氟甲基、溴乙基、三氟甲基等。
术语“杂环基”指包含总共3至14个环原子的不饱和的、饱和的或部分饱和的环状结构。至少一个环原子为杂原子(即氧、氮、或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单环，其典型地包含3至7个环原子，更典型地包含3至6个环原子，甚至更典型地包含5至6个环原子。杂环基也可以为2或3个稠环。杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、四唑基、噻唑烷基、硫代吗啉基、三唑基、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷基等。
如果取代基描述为“独立地选自”一组，则每个取代基彼此独立地选择。因此，每个取代基可以与其它取代基相同或不同。
术语“家畜”指在农业环境中养育或饲养以制造产品如食品或纤维、或为了进行劳作的动物。在某些实施方式中，家畜适用于被哺乳动物例如人类消费。家畜动物的实例包括哺乳动物，比如牛、山羊、马、猪、绵羊包括羔羊、和兔子，以及禽类比如小鸡、鸭和火鸡。
术语“陪伴动物”指宠物或家庭动物。陪伴动物的实例包括，但不限于狗类，猫类，啮齿类包括仓鼠、豚鼠、沙鼠等，兔类、雪貂和鸟类。
短语“治疗有效的”指预防或改善疾病的严重性、同时避免了典型地与可替代治疗有关的不良副作用的试剂的能力。短语“治疗有效的”应当理解为相当于短语“用于治疗、预防或改善而言有效的”，两者都旨意于胜任在联合治疗中使用的每种试剂的量，其能够实现改善癌症、心血管疾病或疼痛和炎症的严重性、以及每种试剂本身治疗时发病率的目标，同时避免了典型地与可替代治疗有关的不良副作用。
“治疗”指减缓与疾病、紊乱或病症有关的症状，或者中止那些症状的进一步发展或恶化。根据患者的疾病和病症，如本文使用的术语“治疗”包括一种或多种治愈性、减缓性和预防性治疗。治疗也可以包括其它治疗联合给药本发明的药物制剂。本发明的化合物也可以与其它药物和/或治疗剂一起给药。
本发明的化合物
在其大量实施方案中，本发明包括具有式I的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000061
其中A环为杂环基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羧基、氰基、氧代、芳基、杂环基、(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、芳基、杂环基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32、-N(R33)C(O)R34和-N(R35)S(O)2R36；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、和芳基(C1-C6)烷氧基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R29选自氢和杂环基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
其中杂环基，当出现时，任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基羰基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式I的结构的化合物或其可药用盐，其中A环任选地选自取代的哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式I的结构的化合物或其可药用盐，其中A环选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羧基、氰基、氧代、氟、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氨基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基、三氟甲基、甲氧基和苯基甲氧基；
R20选自氢、甲基、苯基、苄基、苯基乙基和环丙基甲基；
R23选自氢、甲基、苯基、吡啶基甲基和环丙基甲基；
R29选自氢和吡啶基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲氧基；
其中异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哌嗪基和哒嗪基，当它们出现在A环取代基中时，该R23取代基和该R29取代基任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、甲基、乙基、甲基磺酰基甲基和环丙基氨基羰基。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式Ia的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000081
其中A环选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羧基、氰基、氧代、芳基、杂环基、(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、芳基、杂环基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32、-N(R33)C(O)R34和-N(R35)S(O)2R36；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、和芳基(C1-C6)烷氧基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R29选自氢和杂环基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
其中杂环基，当其出现在A环取代基中时，R23取代基和R29取代基任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基羰基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式Ia的结构的化合物或其可药用盐，其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羧基、氰基、氧代、氟、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氨基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基、三氟甲基、甲氧基和苯基甲氧基；
R20选自氢、甲基、苯基、苄基、苯基乙基和环丙基甲基；
R23选自氢、甲基、苯基、吡啶基甲基和环丙基甲基；
R29选自氢和吡啶基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲氧基；
其中异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哌嗪基和哒嗪基，当它们出现在A环取代基中时，该R23取代基和该R29取代基任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、甲基、乙基、甲基磺酰基甲基和环丙基氨基羰基。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式Ib的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000111
其中取代基为如对于式I定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式II的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000112
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢、羧基、氰基、卤素、(C1-C8)烷基、芳基、杂环基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17和-N(R18)C(O)R19；其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、杂环基、-OR23、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SO2R30和-SO2NR31R32；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R25、R26、R27、R28、R31和R32独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢和芳基(C1-C6)烷氧基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个卤素取代；
其中杂环基，当存在时，任选独立地被一个或多个选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式II的结构的化合物或其可药用盐，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢、氟、羧基、氰基、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17和-N(R18)C(O)R19；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-C(O)NR27R28、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和乙氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基和氨基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢和苯基甲氧基；
R23选自氢、甲基、环丙基甲基和苯基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个氟取代；
其中噁二唑基或哒嗪基，当它们出现时，任选独立地被一个或多个选自甲基和甲基磺酰基甲基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式II的结构的化合物或其可药用盐，其中R1a、R1b、R5a和R5b为氢；
R2a和R2b独立地选自氢、乙基、甲氧基和苄氧基羰基氨基；
R3a和R3b独立地选自氢、氰基、羟基、羟甲基、羟丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、苯基、甲基磺酰基甲基噁二唑基、嘧啶基甲基、甲基哒嗪基、环丙基甲氧基甲基和环丙基甲基磺酰基甲基；和
R4a和R4b独立地选自氢、羟基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基氨基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、二甲基氨基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、羟基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲氧基、氨基磺酰基甲基、甲基噁二唑基、吡啶基甲基、吡咯烷基甲基和氟代苯氧基甲基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式II的结构的化合物或其可药用盐，其中R1a、R1b、R5a和R5b为氢；
R2a和R2b选自氢、乙基、甲氧基和苄氧基羰基氨基；
R3a和R3b选自氢、氰基、羟基、羟甲基、羟丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、苯基、
Figure BDA0000152818810000131
和
R4a和R4b选自氢、羟基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基氨基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、二甲基氨基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、羟基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲氧基、氨基磺酰基甲基、
Figure BDA0000152818810000133
Figure BDA0000152818810000134
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式II的结构的化合物或其可药用盐，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12和-C(O)NR14R15；其中(C1-C8)烷基任选地被-OR23取代；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R12、R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R23选自氢和(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，本发明包括选自下述的化合物或其可药用盐：
N-(反式-4-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({(1S，3R，4S)-3-甲基-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
反式-(R)-1-((4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-基新戊酸酯；
(3S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-基磷酸二乙酯；
N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(反式-4-{[(3-异丁氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(反式-4-{[(3-乙氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
{1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-基}甲醇；
N-[反式-4-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
(1-((反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
(3S)-1-[({(1S，3R，4S)-3-甲基-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R，4R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3，4-二醇；
1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-4-醇；
(3R，4S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3，4-二醇；
4-(2-甲氧基乙基)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；和
N-(反式-4-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IIa的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000151
其中取代基为如对于式II定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IIb的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000152
其中取代基为如对于式II定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式III的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000161
其中R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-C8)烷基、芳基、杂环基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、芳基、杂环基、-OR23、-NR25R26和-SR29；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基和杂环基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R16、R17、R18、R21、R22、R25和R26独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和杂环基-(C1-C6)烷基；和
R29选自氢和杂环基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷氧基和氰基；
其中杂环基，当出现时，任选独立地被一个或多个选自(C1-C6)烷基和氧代的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式III的结构的化合物或其可药用盐，其中R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自氢、氰基、氟、(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、苯基、异噁唑基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、-OR23、-NR25R26和-SR29；
R11选自氢、甲基、叔丁基、异丙基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R16、R17、R18、R21、R22、R25和R26独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基和三氟甲基；
R20独立地选自氢、甲基、苄基和苯基乙基；
R23选自氢、甲基、苯基和吡啶基甲基；和
R29选自氢和吡啶基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个独立地选自氟和甲氧基的取代基取代；
其中异噁唑基、吡啶基或哌嗪基，当其出现时，任选独立地被一个或多个选自氧代、甲基和乙基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式III的结构的化合物或其可药用盐，其中R6a、R6b和R9b为氢；
R7a和R7b独立地选自氢、氟、羟基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羟甲基、苯基、吡啶基和
Figure BDA0000152818810000171
R8a和R8b独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氨基羰基、乙基氨乙基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、二乙基氨基羰基甲氧基、甲基氨基磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲基羰基氨基、羟基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、氟苯基、嘧啶基、吡啶基、甲基异噁唑基乙基、吡唑基甲基、嘧啶基甲基、苄基磺酰基、苄基甲基磺酰基、甲氧基苄基磺酰基、吡啶基硫甲基、氟代苯氧基甲基、氰基苯氧基、吡啶基甲氧基甲基、乙基吡啶基甲氧基甲基、吡咯烷基羰基甲氧基、
Figure BDA0000152818810000172
和
Figure BDA0000152818810000181
和
R9a选自氢、甲基、甲氧基甲基、羟甲基、甲基吡啶基和吡咯烷基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式III的结构的化合物或其可药用盐，其中R6a、R6b和R9b为氢；
R7a和R7b独立地选自氢、氟、羟基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羟甲基、苯基、
Figure BDA0000152818810000182
R8a和R8b独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氨基羰基、乙基氨基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、二乙基氨基羰基甲氧基、甲基氨基磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲基羰基氨基、羟基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、
Figure BDA0000152818810000183
Figure BDA0000152818810000184
和
R9a选自氢、甲基、甲氧基甲基、羟甲基、
Figure BDA0000152818810000185
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式III的结构的化合物或其可药用盐，其中R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自卤素、(C1-C8)烷基、-OR11和-N(R18)C(O)R19；其中(C1-C8)烷基任选地被-OR23取代；
R11选自氢和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R18选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢和(C1-C6)烷氧基；
R23选自氢和(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，本发明包括选自下述的化合物或其可药用盐：
(R)-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
{(3r，4r)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-基}甲醇；
{(3R，4R)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-基}甲醇；
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-醇；
(3R，4S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3，4-二醇；
N-[反式-4-({[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇；
(3R，4R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3，4-二醇；
N-[反式-4-({[(3R)-3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-醇；
{(3S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯；
N-[反式-4-({[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-[反式-4-(([3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和
N-[反式-4-({[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IIIa的结构的化合物或其可药用盐：
其中取代基为如对于式III定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IIIb的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000202
其中取代基为如对于式III定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IV的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000203
其中R37a、R37b、R38a、R38b、R39a和R39b选自氢、卤素、羟基、杂环基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基和(C1-C6)烷氧基羰基氨基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式IV的结构的化合物或其可药用盐，其中R37a、R37b、R38a、R38b、R39a和R39b独立地选自氢、羟基、氟、嘧啶基、吡啶基、四唑基、环丙基甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲氧基羰基氨基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式IV的结构的化合物或其可药用盐，其中R37a、R37b、R38b、R39a和R39b为氢；和
R38a选自氢、氟、羟基、甲氧基羰基氨基、环丙基甲基磺酰基、苯磺酰基、嘧啶基、吡啶基和四唑基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式IV的结构的化合物或其可药用盐，其中R37a、R37b、R38b、R39a和R39b为氢；和R38a选自氢、氟、羟基、甲氧基羰基氨基、
Figure BDA0000152818810000211
Figure BDA0000152818810000212
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IVa的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000213
其中取代基为如对于式IV定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式IVb的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000221
其中取代基为如对于式IV定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式V的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000222
其中R40、R41、R42、R43和R44独立地选自氢、(C1-C8)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基；和
其中杂环基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基氨基羰基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式V的结构的化合物或其可药用盐，其中R40、R41、R42、R43和R44独立地选自氢、甲基、吡啶基和吡啶基甲基；和
其中吡啶基，当出现时，任选地被一个或多个独立地选自氰基、甲基和环丙基氨基羰基的取代基取代；
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式V的结构的化合物或其可药用盐，其中R40、R41和R43为氢；
R42选自甲基、吡啶基、吡啶基甲基、甲基吡啶基、氰基吡啶基和环丙基氨基羰基吡啶基；和
R44选自氢和甲基。
在某些实施方案中，本发明包括具有根据式V的结构的化合物或其可药用盐，其中R40、R41和R43为氢；
R42选自甲基、
Figure BDA0000152818810000231
和
Figure BDA0000152818810000232
和
R44选自氢和甲基。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式Va的结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000233
其中取代基为如对于式V定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有根据式Vb的结构的化合物或其可药用盐：
其中取代基为如对于式V定义的。
在一个实施方案中，本发明包括具有如下结构的化合物或其可药用盐：
在一个实施方案中，本发明包括包含式I的化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明包括包含式Ia的化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明包括包含具有如下结构的化合物或其可药用盐的药物组合物：
Figure BDA0000152818810000241
在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗需要这样的治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的式I的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗需要这样的治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的式Ia的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
在一个实施方案中，本发明包括一种用于治疗需要这样的治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的具有如下结构的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000152818810000242
其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
在一个实施方案中，詹纳斯激酶介导的疾病为阿尔茨海默病、关节炎、自身免疫甲状腺疾病、癌症、糖尿病、白血病、T细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增殖(myleoproliferation)病、狼疮、多发性骨髓瘤、多发性硬化症、骨关节炎、脓毒病、银屑病关节炎、前列腺癌、T细胞自身免疫疾病、炎症疾病、慢性和急性同种异体移植物移植排斥、骨髓移植、中风、哮喘、慢性阻塞性肺病、变态反应、支气管炎、病毒病、或I型糖尿病和糖尿病的并发症。
在一个实施方案中，所述詹纳斯激酶疾病选选自哮喘、克隆氏病、干眼、葡萄膜炎、炎症性肠病、器官移植排斥、银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。
式I的化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的。实例包括乙酸盐、己二酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟基苯甲酰苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate)。
合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成的。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
还可以形成酸和碱的半盐(Hemisalts)，例如半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
式I的化合物的可药用盐可以通过如下三种方法的一种或多种制备：(i)式I的化合物与期望的酸或碱反应；(ii)使用期望的酸或碱，从式I的化合物的合适的前体除去酸-或碱-不稳定的保护基，或者使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或(iii)与合适的酸或碱反应或利用合适的离子交换柱将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。所有这三个反应都通常是在溶液中进行的。所得盐可以沉淀出和过滤收集或者可通过蒸发溶剂回收。得到的盐中的离子化程度可以由完全电离到几乎不电离不等。
本发明的化合物可以从完全无定形的到完全结晶的固态连续体存在。术语“无定形的”指这样一种状态，其中物质在分子水平上缺乏长程级数，且根据温度，可以显示出固体或液体的物理特性。典型地，这样的物质不产生特有的X射线衍射图，在显示出固体性质的同时更正式地描述为液体。当加热时，发生从固体到液体性质的变化，这是以状态变化为特征的，典型地为二级物态(“玻璃化转变”)。术语“晶体”指其中物质在分子水平上具有规则有序内部结构且产生具有定义峰的特有X射线衍射图的固相。当充分加热时，这样的物质还将显示出液体的性质，但是固体到液体的变化是以相变为特征的，典型地为一级(“熔点”)。
本发明的化合物也可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。本文使用术语“溶剂化物”描述包含本发明的化合物和一种或多种可药用溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
对于有机水合物而言，普遍接受的分类系统为定义隔离位点(isolated site)、通道或金属-离子配位水合物的一种-参见Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物是其中水分子被有机分子介入而隔离开，彼此不直接接触的一种。在通道水合物中，水分子位于点阵通道中，在其中它们邻近其他水分子。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水被紧密结合时，复合物将具有明确定义的化学计量，与湿度无关。然而，当溶剂或水被微弱结合时，如同通道溶剂化物和吸湿性化合物，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，非化学计量将是基准。
在本发明范围内也包括多组分复合物(除了盐和溶剂化物以外)，其中药物和至少一种其他组分以化学计量或非化学计量量存在。这种类型的复合物包括包合物(药物-宿主包合复合物)和共晶体。后者通常被定义为中性分子成分的晶体复合物，它们通过非共价相互作用结合在一起，但是也可能是中性分子与盐的复合物。共晶体可以通过熔化结晶、从溶剂中重结晶或者一起物理研磨各组分制备--参见ChemCommun，17，1889-1896，by O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004)。对于多组分复合物的一般综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
当受到适合的条件处理时，本发明化合物也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是真晶态与真液态(熔化或溶解)之间的中间态。作为温度变化结果而出现的介晶性被描述为“向温性”，由加入第二组分例如水或另一种溶剂所引起的介晶性被描述为“亲液性”。具有形成亲液性中间相的潜在性的化合物被描述为“两亲性”，由具备离子型(比如-COO-Na+，-COO-K+，或-SO3 -Na+)或非离子型(比如-N-N+(CH3)3)极性头基的分子组成。关于更多信息，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the PolarizingMicroscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文所有对式I的化合物的称谓包括其盐、溶剂化物、多组分复合物和液态结晶，和其盐的溶剂化物、多组分复合物和液态结晶。
本发明化合物包括如上所定义的式I的化合物、如下所定义的它们的所有多晶型和结晶习性、它们的前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式I的化合物。
如上所示，式I的化合物的所谓“前体药物”也在本发明的范围内。因而，本身可能具有很少或没有药理活性的某些式I的化合物衍生物在给药到机体之内或之上时，能够转化为具有期望活性的式I的化合物，例如，通过水解性裂解。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
根据本发明的前药例如可以通过用本领域技术人员已知作为“前体部分”的某些部分代替存在于式I的化合物中的适当官能团制备，例如描述在Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中。
根据本发明的前药的某些实例包括：(i)其中式I化合物含有羧酸官能团(-COOH)或其酯，例如其中式I化合物的羧酸官能团的氢被-(C1-C8)烷基代替的化合物；(ii)其中式I化合物含有醇官能团(-OH)或其醚，例如其中式I化合物的醇官能团的氢被-(C1-C6)烷酰氧基甲基代替的化合物；和(iii)其中式I化合物包含伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或者-NHR，其中R≠H)，其酰胺，例如其中式I化合物的氨基官能团的一个或两个氢(根视情况而定)被-(C1-C10)烷酰基代替的化合物。根据上述实例和其它前药类型实例的替代基团的进一步实例可以参见上述参考文献。而且，某些式I的化合物本身可以充当其它式I化合物的前药.
在本发明的范围内还包括式I化合物的代谢产物，也就是在药物给药后体内生成的化合物。根据本发明的代谢产物的某些实例包括：(i)当式I化合物含有甲基，其羟甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)；(ii)当式I化合物含有烷氧基，其羟基衍生物(-OR-＞-OH)；(iii)当式I化合物含有叔氨基，其仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)；(iv)当式I化合物含有仲氨基，其伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)；(v)当式I化合物含有苯基部分，其苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和(vi)当式I化合物含有酰胺基，其羧酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
包含一个或多个不对称碳原子的式I化合物可以存在两种或多种立体异构体。当式(I)化合物包含烯基或亚烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体是可经由低能屏障相互转化的，可能发生互变异构现象(“互变现象”)。这可采用包含例如亚氨基、酮或肟基的式I化合物的质子互变异构形式，或包含芳香部分的化合物中所谓的价互变异构形式。由此可见，单一的化合物可以表现一种以上类型的异构现象。
在本发明的范围内包括式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现多于一种类型异构现象的化合物，和其一种或多种混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是有旋光活性的，例如d-乳酸盐或1-赖氨酸，或者外消旋的，例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸。
顺式/反式异构体可以借助本领域技术人员熟知的常规技术加以分离，例如色谱和分步结晶。
用于制备/分离各个对映体的常规方法包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的消旋体(或盐或衍生物的消旋体)拆分。
可选地，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物例如醇反应，或者在I化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱比如1-苯乙胺或酒石酸反应。得到的非对映体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，可使用本领域技术人员众所周知的方法将非对映异构物中的一种或两种转化成相应的纯对映体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以在不对称树脂上使用色谱通常为HPLC以对映异构体富集的形式得到，移动相由烃组成，典型地为庚烷或己烷，包含0至50体积％的异丙醇，典型地为2至20％，并且可以包含0至5体积％的烷基胺，典型地为0.1％二乙胺。浓缩洗出液，得到所富集的混合物。
当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中生成一种同质形式的晶体，包含等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中生成等摩尔量的两种形式的晶体，各自包含单一的对映异构体。虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式都具有相同的物理性质，但是它们可能具有不同于真外消旋物的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术加以分离-参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley，1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但是原子质量或质量数不同于自然界占优势的原子质量或质量数的原子所代替。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢比如2H和3H，碳比如11C、13C和14C，氯比如36Cl，氟比如18F，碘比如123I和125I，氮比如13N和15N，氧比如15O、17O和18O，磷比如32P，和硫比如35S。某些同位素-标记的式I化合物，例如掺入了放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚、即3H，和碳-14即15C，鉴于它们容易掺入和容易检测，特别可用于这种目的。被重同位素、例如氘即2H取代，由于代谢稳定性更大可以提供某些治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在一些情况下可能是优选的。被正电子发射性同位素、比如11C、18F、15O和13N取代，可以用于正电子发射局部解剖学(PET)研究，用于检查底物受体的占有。同位素标记的式I化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者类似于伴随的实施例和制备例所述方法来制备，使用适当的同位素标记的试剂代替前面所采用的非标记试剂。
根据本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如上文定义的式I的中间体化合物、所有的盐、溶剂化物及其复合物，和如上文定义的式I的化合物的盐的所有溶剂化物和复合物都在本发明的范围之内。本发明包括前述种类的所有多晶型物及其结晶习性。
当根据本发明制备式I的化合物时，本领域技术人员容易想到通常选择提供用于该目的的最好特征组合的式I的化合物的形式。这样的特征包括熔点、溶解度、制备性能和中间体形式的产率，及当分离时可纯化产物的获得容易性。
药物组合物
还提供用于治疗或改善多种JAK相关疾病的组合物，其可以通过混合一种或多种本文描述的化合物、或其可药用盐或互变异构体，与可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等制备。本发明的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法，比如常规的制粒、混合、溶解、包入胶囊、冻干、乳化或研碎等方法来制备。所述组合物可以是例如颗粒剂、粉剂、片剂、包囊糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液剂的形式。本发明的组合物可以配制用于多种给药途径，例如口服给药、经粘膜给药、直肠给药、局部给药或皮下给药以及鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。本发明的化合物还可以局部给药而不是以全身方式(比如呈缓释释放制剂的注射剂)给药。给出下述剂型作为举例，而不应当看作为限制本发明。
对于口服、口腔和舌下给药，粉剂、混悬剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、胶囊锭(gelcaps)和囊片剂是可接受的固体剂型。这些可以例如通过混合本发明的一种或多种化合物或其可药用盐或互变异构体与至少一种添加剂或赋形剂比如淀粉或其它添加剂来制备。合适的添加剂或赋形剂为蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成高分子化合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任选地，口服剂型可以包含有助于给药的其它组分，比如惰性稀释剂，或润滑剂比如硬脂酸镁，或防腐剂比如对羟基苯甲酸或山梨酸，或抗氧剂比如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂或芳香剂。另外，可以加入染料或颜料进行鉴定。可以用本领域已知的合适包衣材料进一步处理片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型可以为可药用乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、浆剂和溶液剂的形式，其可以包含惰性稀释剂比如水。可以使用无菌液体，比如但不限于油、水、醇及其组合将药物制剂制备成液体混悬剂或溶液剂。对于口服或肠胃外给药，可以加入药学合适的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。
如上所述，混悬剂可以包括油类。这样的油类包括，但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和油混合物。混悬剂制剂也可以包含脂肪酸酯，比如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化的脂肪酸甘油酯。混悬剂制剂可以包括醇类，比如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。在混悬剂制剂中，也可以使用醚比如但不限于聚(乙二醇)，石油烃类比如矿物油和凡士林；和水。
化合物也可以局部、(皮内)皮下或透皮给药至皮肤或粘膜。用于该目的的典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绑带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液状石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，byFinnin and Morgan(October 1999)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入疗法、超声促渗和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射。
用于局部给药的制剂可以配制成立即和/或改性释放形式。改性释放制剂包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化-释放。
对于鼻腔给药，药物制剂可以是喷雾剂或气雾剂，其包含合适的溶剂和任选地其它化合物，比如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及其组合。用于气雾剂的推进剂可以包括压缩空气、氮气、二氧化碳或烃基低沸点溶剂。本发明的化合物可以方便地以由喷雾器等呈递的喷雾剂形式递送。
可注射的剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可以使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。可注射的形式可以在溶液相中，或者是混悬剂的形式，其是用溶剂或稀释剂制备的。可接受的溶剂或赋形剂包括无菌水、林格溶液或等渗的盐水溶液。可选地，无菌油类可以用作溶剂或助悬剂。通常，所述油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然的或合成的油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
对于注射剂，药物制剂可以是适于用如上所述合适的溶液重构的粉剂。这些的实例包括，但不限于冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒剂、沉淀物或微粒。对于注射剂，所述制剂可以任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及其组合。所述化合物可以被配制成通过注射比如通过推注或连续输注的肠胃外给药。用于注射的单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。
对于直肠给药，药物制剂可以是栓剂、软膏剂、灌肠剂、片剂或乳膏剂的形式，其在肠道、乙状结肠曲和/或直肠释放化合物。直肠栓剂是通过混合一种或多种本发明的化合物、或所述化合物的可药用盐或互变异构体，和可接受的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇来制备，其在正常贮存温度下为固相，在适于在体内比如在直肠中释放药物的温度下为液相。在制备软明胶类型的制剂和栓剂中也可以采用油类。在制备混悬剂制剂中可以施用水、生理盐水、含水右旋糖和相关糖溶液、和甘油，所述制剂也可以包含助悬剂比如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素，以及缓冲剂和防腐剂。
除了如上所述的那些代表性剂型之外，可药用赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，且将其包括在本发明中。这样的赋形剂和载体描述在例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中。
本发明的制剂可以设计成短效、快速释放、长效、缓释释放的。因此，药物制剂也可以配制用于控制释放或缓释释放。
本发明的组合物也可以包括例如胶束或脂质体或其它包囊形式，或者可以以延长释放形式给药以提供延期储存和/或递送效应。因此，药物制剂可以压制成颗粒状物或圆柱状物，和可以肌内或皮下植入，作为储库型注射剂或作为植入物比如支架。这样的植入物可以采用已知的物质，比如硅酮和可生物降解的聚合物。
所述组合物可以包含例如约0.1％重量到约90％以上重量的活性物质，取决于给药方法。当组合物包括剂量单位时，每个单位可以包含例如约0.1至500mg以上的活性成分。如对于成年人治疗采用的剂量可以为例如约0.1至1000mg/天，取决于给药途径和给药频率。
具体剂量可以根据JAK相关疾病的情况、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药间隔、给药途经、排泄速率和药物组合来调节。包含有效量的任何上述剂型都在常规实验的范围内，因此，都在本发明的范围之内。通常，总日剂量可以典型地为约1mg/kg/天至约500mg/kg/天，单剂量或分剂量给予。典型地，用于人类的剂量可以为约5mg至约100mg/天，单剂量或多剂量给予。
治疗有效剂量或数量可以根据给药途径和剂型变化。本发明的某些组合物为显示出高治疗指数的制剂。治疗指数为毒性和治疗效果的剂量比例，其可以表示为LD50和ED50的比例。LD50为50％人群死亡的剂量，ED50为50％人群治疗有效的剂量。LD50和ED50可以通过标准药物方法在动物细胞培养物或实验模型中测定。
JAK抑制剂的药物制剂，比如单独的化合物(I)或与一种或多种另外的试剂组合，所述另外的试剂可以包括，但不限于环孢素A、雷帕霉素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、micophenolate(例如Cellcept(R)、Myfortic(R)等)、硫唑嘌呤、布喹那、脱氧精胍菌素、来氟米特、鞘氨醇-1-磷酸盐受体激动剂(例如fingolimod、KRP-203等)、LEA-29Y、抗-IL-2受体抗体(例如达珠单抗等)、抗-CD3抗体(例如OKT 3等)、抗-T细胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、阿司匹林、CD28-B7阻断分子(例如Belatacept、Abatacept等)、CD40-CD154阻断分子(例如抗-CD40抗体等)、蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071等)、扑热息痛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、甲氨蝶呤、抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)或在PCT申请no.PCT/IB2007/002468中公开的那些。这些组合可以作为同一或独立的剂型给药，经由相同或不同的给药途径，并且符合标准药物实践的相同或不同给药时间表。
还提供包含药物组合物的制品，该药物组合物包括包含在包装材料之内的所提供化合物和标签或包装插入物，其指出所述药物组合物可以用于治疗JAK相关病症，如本文描述的。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者中与JAK相关的疾病的方法，其包括向受试者给药有效量的一种或多种本文描述的化合物，所述受试者比如哺乳动物，即人类或非人类哺乳动物。所述JAK相关疾病可以与JAK1、JAK2、JAK3和/或Tyk2相关。可以治疗的合适的非人类受试者包括驯养动物或野生动物、陪伴动物，比如狗、猫等；牲畜，包括马、母牛及其它反刍动物、猪、家禽、兔子等；灵长类，例如猴，比如猕猴，包括恒河猴和cynomolgus(也称为食蟹猴或长尾猴)、狨猴、小绢猴等，猿包括黑猩猩和猩猩；和啮齿类动物，比如大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等。在一个实施方案中，所述化合物以可药用形式给药，任选地在可药用载体中。
JAK/STAT信号与许多免疫反应异常的调节有关，比如变态反应、哮喘、自身免疫疾病比如移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化，以及与实体肿瘤和血液学恶性肿瘤比如白血病和淋巴瘤有关。对于JAK/STAT途径的药物介入的综述，参见Frank，(1999)，Mol.Med.5：432：456和Seidel等人(2000)，Oncogene 19：2645-2656。
JAK 3特别地与多种生物学过程有关。例如，IL-4和IL-9诱导的鼠科动物肥大细胞的增殖和存活被证实取决于JAK3和重链-信号。Suzuki等人(2000)，Blood 96：2172-2180。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒反应中起重要作用(Malaviya等人(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且JAK3激酶的抑制显示出预防了I型过敏性反应，包括过敏症(Malaviya等人，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。JAK3抑制还显示出导致同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还与涉及类风湿性关节炎的早期和晚期(Muller-Ladner等人，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩性侧索硬化症(Trieu等人，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等人，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，一种形式的T-细胞淋巴瘤(Nielsen等人，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA94：6764-6769)；和细胞生长异常(Yu等人，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone 等人，(1999)，Immunity10：105-115)的机制有关。
JAK激酶，包括JAK3，在患有急性成淋巴细胞性白血病(儿童癌症的最普遍形式)的儿童的原代白血病细胞中大量表达，研究发现其在具有调节细胞凋亡信号的某些细胞中与STAT活化相关(Demoulin等人，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等人，(1997)，Blood 89：4146-52；Kaneko等人，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；and Nakamura等人，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还已知其对淋巴细胞分化、功能化和存活很重要。JAK3特别地在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能化方面起重要作用。基于该JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物，包括对于JAK3有选择性的那些，可以用于治疗其中涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能化的疾病(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。
预期治疗有用的其中JAK途径的靶向或JAK激酶特别是JAK3的调节的疾病包括关节炎、哮喘、自身免疫疾病、癌症或肿瘤、糖尿病、某些眼部疾病、障碍或病症、炎症、肠炎、变态反应或疾病、神经变性疾病、银屑病、移植排斥和病毒感染。如下更详细地讨论可以从JAK3的抑制得益的疾病。
因此，所述化合物、可药用盐和药物组合物可用于治疗多种疾病，比如下述疾病。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗结缔组织和关节疾病，比如关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、纤维肌痛、椎关节炎(spondyloarthopathies)、痛风性关节炎、腰椎关节病、腕管综合征、银屑病关节炎、硬化病、犬髋发育不良、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、骨关节炎、腱炎和滑囊炎。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗神经炎和神经变性疾病，比如阿尔茨海默病、多发性硬化(MS)、帕金森病、运动神经元病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、脑缺血、跌打损伤引起的神经变性疾病、AIDS的神经病学并发症、脊髓损伤、及某些外周神经病和神经变性疾病。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗自身免疫疾病或病症，包括称为单器官或单细胞型自身免疫疾病的那些，例如桥本甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、Goodpasture′s古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病、原发性胆汁性肝硬变、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、舍格伦综合征、莱特尔氏综合征、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮、和另外的自身免疫疾病，其可以为O-细胞(体液的)基或T-细胞基的自身免疫疾病，包括耳蜗前庭综合征、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发和甲状腺炎。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗糖尿病，包括I型糖尿病、青少年型糖尿病和糖尿病的并发症。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌症、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病，包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病、T-细胞前淋巴细胞性白血病、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生障碍、糖尿病增殖性视网膜病变、和血管生成相关疾病，包括实体瘤。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗呼吸障碍，比如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、气道高反应性、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘、囊性纤维化病、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病(pulmonarysarcoisosis)、矽肺、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征和肺气肿。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗病毒感染，比如Epstein Barr病毒、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-带状疱疹病毒、和人乳头状瘤病毒。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗皮肤病学疾病，比如痤疮、银屑病、湿疹、烧伤、野葛、毒葛、皮炎、特应性皮炎、瘙痒和硬皮病。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗外科疾病，比如疼痛和肿胀后外科手术、感染后外科手术和炎症后外科手术。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主反应病、器官和细胞移植排斥比如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、小岛、肾、四肢、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管、慢性和急性同种异体移植物移植排斥、及异体移植(xenotransplantion)。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗胃肠疾病，比如炎症性肠病、肠易激综合征、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、腹泻、便秘、痢疾、溃疡性结肠炎、胃食管返流、胃溃疡、胃静脉曲张、溃疡、胃灼热、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增多症。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗眼科疾病，比如视网膜病、葡萄膜炎、眼畏光、眼睛组织的急性损伤、结膜炎、年龄相关性黄斑变性糖尿病性视网膜病、视网膜脱离、青光眼、2型卵黄状黄斑营养不良、脉络膜和视网膜的回旋形萎缩、结膜炎、角膜感染、富克斯营养不良、虹膜角膜内皮综合征、圆锥形角膜、角膜网络状营养不良、map-dot-fingerprint营养不良、眼部疱疹、翼状胬肉、近视、远视、白内障、角膜结膜炎、春季结膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(ocular premphigus)、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干性角膜结膜炎(干眼)、小疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼部新生血管形成。
在其它的实施方案中，本发明的方法和组合物涵盖治疗疼痛，包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、关节痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、烧伤疼痛、月经绞痛、肾结石、头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、牙痛、重症肌无力、多发性硬化、结节病、白塞氏综合征、肌炎、多肌炎、齿龈炎、超敏反应、损伤后出现的肿胀、闭合性头部损伤、子宫内膜异位、血管炎、败血症、谷氨酸神经毒性或缺氧；中风的局部缺血/再灌注损伤、心肌局部缺血、肾缺血、心脏病发作、中风、心脏肥大、冠状动脉病、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧和血小板凝集、中风等。
与JAK抑制相关且可以治疗的疾病和病症的另外的实例包括在WO 2007/077949、美国专利公布号no.US 2007/0259904、US2007/0207995、US 2007/0203162和US 2006/0293311中公开的那些。
也可以预防性使用本文描述的化合物来预防器官移植排斥。例如，可以在外科手术操作比如器官移植外科手术之前、期间和/或之后给药本发明的化合物和药物制剂。
另一个实施方案提供一种抑制JAK酶的方法，所述JAK酶包括JAK1、JAK2、JAK3和/或Tyk2，所述方法包括用非治疗量或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物接触JAK酶。这样的方法可以在体内或体外进行。体外接触可以包括测定一种或多种化合物在各种数量或浓度下抗选择的酶的功效的筛选测定。用治疗有效量的一种或多种化合物的体内接触可以包括治疗其中进行接触的动物中所述病症或预防器官移植排斥。也可以测定或测量一种或多种化合物对JAK酶和/或宿主动物的功效。用于测定JAK活性的方法包括在实施例中描述的那些，以及在WO 99/65908、WO 99/65909、WO 01/42246、WO 02/00661、WO02/096909、WO 2004/046112或WO 2007/012953中公开的那些。
化学合成
下述方案给出用于制备本发明的化合物的代表性方法。起始原料可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备。类似地，可以使用本领域已知的方法获得各种中间体的制备。起始原料可以变化，施用另外的步骤制备本发明涵盖的化合物，如下述实施例证实的。另外，可以典型地使用不同的溶剂和试剂获得上述转化。此外，在某些情况下，改变其中进行反应的顺序可能是有利的。为了获得上述转化，保护反应基团也可能是必需的。通常，保护基的需要，以及连接和除去这样的基团所需的条件对有机合成领域技术人员而言是显而易见的。当使用保护基时，通常需要脱保护。保护和脱保护的合适的保护基和方法，比如Greene和Wuts在Protecting Groups in OrganicSynthesis中描述的那些是已知的和本领域所理解的。
本文描述的化合物可以如在本申请的实施例中阐述的进行合成。A环的环胺可以从市售可获得的来源比如Sigma Aldrich得到。
一般合成方法1
本文描述的化合物也可以根据下述一般方案I合成：
在某些合成方法中，在本发明的化合物的合成期间，可能需要对官能团保护和脱保护。在本申请中，保护基由单独的字母Pg或与数值标识的组合指示，比如Pg或Pg1。本领域技术人员认识到可以通过常规方法实现化合物的保护和脱保护，例如如TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”by，John Wiley& Sons Inc(1999)中描述的，引入作为参考。
在方案I中，4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(a)可以是市售获得的(GL Synthesis，Inc.，Worchester，MA)。4-[(甲基氨基)-环己基]甲醇(b)可以通过用能存在于质子惰性、无水溶剂比如四氢呋喃中的还原剂比如氢化铝锂处理相应羧酸4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸得到。(a)至(b)的转化可以在通常为约0至60℃的温度范围下出现，完成反应可花费最多几小时。
如方案I所示，结构(c)的化合物可以如下合成：在合适的碱比如三乙胺和/或碳酸钾的存在下，在合适的溶剂比如极性非质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、含水二噁烷和/或二甲亚砜，由4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(a)与4-[(甲基氨基)-环己基]甲醇(b)反应。该反应可以在高达约90℃的高温下进行，反应可以进行多达数小时或更长时间。
结构(d)的化合物可以由如上所示结构(c)的化合物合成。例如，结构(d)的化合物可以通过如下合成：在极性非质子溶剂比如二氯甲烷中，使用溴化剂，比如亚硫酰溴或三溴化磷，得到未保护的环己基甲基溴，通过加入合适的保护剂比如甲苯磺酰氯可以得到保护的结构(d)的化合物。
结构(e)的化合物可以通过使用保护处理由结构(c)的化合物制备。例如，当Pg和Pg1都是甲苯磺酰基时，可以在极性非质子溶剂比如二氯甲烷、催化剂比如DMAP和弱碱比如三乙胺的存在下，用甲苯磺酰氯处理未保护的结构(c)的化合物，以一步反应制备(e)。
结构(f)的化合物可以通过使用合适的亲核试剂的S-烷基化，由结构(e)的化合物合成。因此，在极性溶剂比如二甲亚砜或N-甲基吡咯烷中，其中保护基(Pg1)为合适的羟基保护基比如甲苯磺酰基或甲磺酰基的结构(e)的化合物可以与硫代醋酸钾反应，得到结构(f)的化合物。该反应可以在高达约75℃的高温下进行，反应可以进行多达2小时或更长时间。
结构(g)的化合物可以通过氧化方法由式(f)的化合物合成。氧化步骤对本发明的方案不重要，许多氧化条件是本领域技术人员已知的，例如由S.D.Burke和R.L.Danheiser描述在“Handbook of Reagentsfor Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”中的那些。在某些实施方案中，可以用甲酸处理任选地用水润湿的结构(f)的化合物，接着缓慢地加入过氧化氢。这样的反应可以在室温下搅拌进行多达约15小时以上，得到结构(g)的化合物。可选地，可以在极性溶剂比如乙酸中应用
Figure BDA0000152818810000421
(DuPont)。在一个实施方案中，该反应是在乙酸钾的存在下进行的，得到式(g)的化合物的钾盐。
结构(g)的化合物可以由结构(e)的化合物通过在极性溶剂中，用合适的含硫亲核试剂处理直接合成。可选地，结构(g)的化合物可以用亚硫酸钠亲核取代由结构(d)的化合物合成。
在极性非质子溶剂如二氯甲烷与极性共溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺中，用氯化剂比如亚硫酰氯处理式(g)的磺酸，可以得到合适的氯化化合物。该反应可以在回流条件下进行。然后，氯化化合物在质子惰性的无水溶剂比如四氢呋喃中，与可以在纯的、气态形式的或溶于质子惰性的无水溶剂(比如四氢呋喃)中的合适胺反应，产生结构(h)的化合物。在某些实施方案中，该反应可以在室温下进行。任选地，可以使用无水弱碱比如三乙胺来消除反应中产生的盐酸。
本发明的式Ia的化合物可以通过本领域技术人员已知的脱保护方法，由其中Pg是合适的保护基的式(h)的化合物制备。例如，当保护基(Pg)是甲苯磺酰基时，合适的脱保护条件包含在质子溶剂如甲醇或异丙醇和任选地可混溶的共溶剂比如四氢呋喃和水中，与碱比如氢氧化锂或氢氧化钾反应。该脱保护反应可以在约室温下进行数小时以上，从而产生式Ia的脱保护的胺。
一般合成方法2
根据下述一般方案2合成本文描述的化合物：
Figure BDA0000152818810000431
在实施例中，Ts指甲苯磺酰基，具有下述结构，其中
Figure BDA0000152818810000432
表示连接点：
Figure BDA0000152818810000433
步骤1：向装有((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸(4.2g，8.75mmol)、二氯甲烷(80mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(300μL)的250ml圆底烧瓶中，在22-28℃下，经10分钟慢慢地加入亚硫酰氯(10mL)(该反应为发热反应，加入期间释放出气体)。将反应混合物加热回流3小时。将反应物冷却至室温，并在N2下搅拌过夜。在减压下，蒸发大部分溶剂，然后在高真空下蒸发至少2小时，得到无水棕色固体，将其立即用于下一步而无需任何纯化。
步骤2：将在无水N，N’-二甲基甲酰胺中的2ml(125μmol)由步骤1新制备的磺酰氯(0.0625M)加入到装有200μmol合适的胺R1R2NH的小瓶中，接着加入100μL的三乙胺。在室温下，将该反应混合物振摇16小时之后，在减压下蒸发溶剂。将2mL的5％Na2CO3和2mL的乙酸乙酯的溶液加入到所述小瓶中。将该混合物涡旋并离心。收集有机相，并在减压下浓缩至干。
步骤3：将样品再溶于1mL的MeOH/THF/H2O(2/2/1，v/v/v)中，加入0.1mL的2N氢氧化锂(200μmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，并用1.5mL的二甲亚砜稀释样品，通过HPLC纯化。
一般合成方法3
也可以根据下述一般方案3合成本文描述的化合物：
Figure BDA0000152818810000451
实施例1
Figure BDA0000152818810000452
(R)-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)吡咯烷-3-醇
步骤1：(R)-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-醇的合成
将反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸(0.5g，1.04mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(50μl)的溶液中。用氮气吹扫所述系统，滴加亚硫酰氯(0.38mL，5.22mmol)。将反应混合物在40-45℃下加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(5mL)中。加入三乙胺(0.3mL)，接着加入(3R)-3-吡咯烷醇(383mg，4.18mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。在室温下，在氮气下，搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，并在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂(50mg，2.08mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发，并加入水。过滤得到的沉淀物，用水洗涤。分离呈白色固体的产物(210mg 51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.45(m，2H)1.63-1.99(m，7H)2.05(d，J＝11.27Hz，2H)2.90-3.06(m，2H)3.08-3.23(m，4H)3.25-3.46(m，3H)4.29(br s，1H)4.68(br s，1H)5.06(d，J＝3.07Hz，1H)6.53(br s，1H)7.01-7.29(m，1H)8.09(s，1H)11.60(br s，1H)。LCMS m/z 394.1(M+H C18H27N5O3S的计算值为394.18)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱10分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间3.02min)。
实施例2
Figure BDA0000152818810000461
(1-((反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
步骤1：(1-((反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇的合成
将反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸(0.5g，1.04mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(50μl)的溶液中。用氮气吹扫该系统，滴加亚硫酰氯(0.38mL，5.22mmol)。将反应混合物在40-45℃加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(5mL)中。加入三乙胺(0.3mL)，接着加入4-(羟基甲基)哌啶(507mg，4.18mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。所在室温下，在氮气下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，并在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂(50mg，2.08mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发，并通过制备反相HPLC纯化(在210nm收集产物)。将合并的级分蒸发，将得到的固体溶于甲醇中，然后经由碳酸氢盐柱过滤。将得到的沉淀物过滤，并用水洗涤。分离呈白色固体的产物(81mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.21(m，2H)1.23-1.39(m，2H)1.48(br s，1H)1.65-1.80(m，6H)1.87(d，J＝10.92Hz，1H)2.03(br s，2H)2.65-2.82(m，2H)2.85-3.01(m，2H)3.17(s，3H)3.28(d，J＝3.76Hz，2H)3.60(d，J＝11.95Hz，2H)4.53(br s，1H)4.66(br s，1H)6.55(br s，1H)7.13(d，J＝2.73Hz，1H)8.10(s，1H)11.66(brs，1H)。LCMS m/z 422.1(C20H31N5O3S的M+H理论值：422.21)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱10分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间3.37min)。
根据一般合成方法1合成表1中的化合物。
表1
Figure BDA0000152818810000491
Figure BDA0000152818810000501
Figure BDA0000152818810000511
Figure BDA0000152818810000521
实施例40
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸(250mg，0.52mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(100μL)的溶液中。用氮气吹扫该系统，滴加亚硫酰氯(0.15mL，2.1mmol)。将反应混合物在40-45℃加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(10mL)中。加入二异丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)，接着加入(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(100mg，0.727mmol)的溶液。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3ml)的混合物中。加入氢氧化锂(10mg，0.4mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发，并加入水。过滤得到的沉淀物，顺次用水和乙醚洗涤。分离呈白色固体的产物(58mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.09-1.36(m，2H)1.37-1.53(m，1H)1.60-1.75(m，4H)1.78-1.93(m，2H)2.04(d，J＝10.92Hz，2H)2.60(dd，J＝10.75，8.36Hz，1H)2.72-2.82(m，1H)2.75-2.84(m，1H)2.95(t，J＝6.49Hz，2H)3.16(s，3H)3.26-3.41(m，2H)3.44-3.62(m，2H)4.58-4.75(m，1H)5.01(d，J＝4.10Hz，1H)6.53(d，J＝2.73Hz，1H)7.12(d，J＝3.07Hz，1H)8.09(s，1H)11.60(br.s.，1H)
根据一般合成方法2合成表2中的化合物。
表2
Figure BDA0000152818810000541
Figure BDA0000152818810000551
Figure BDA0000152818810000561
Figure BDA0000152818810000571
Figure BDA0000152818810000581
Figure BDA0000152818810000591
Figure BDA0000152818810000601
Figure BDA0000152818810000611
Figure BDA0000152818810000621
Figure BDA0000152818810000631
Figure BDA0000152818810000641
Figure BDA0000152818810000651
实施例128
Figure BDA0000152818810000661
4-苄氧基羰基氨基-3-甲基-苯甲酸
步骤1：4-苄氧基羰基氨基-3-甲基-苯甲酸的合成
用2.5N NaOH(200mL，500mmol)和氯甲酸苄基酯(37.0mL，259mmol)处理4-氨基-3-甲基苯甲酸(35.1g，232mmol)在水(400mL)中的混合物。在1小时之后，加入150mL水，用冰醋酸(15mL)处理得到的混合物，并通过过滤收集固体。用水冲洗滤饼，将得到的固体溶解在乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃中。用盐水洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在真空下干燥得到的固体，得到45.1g的标题化合物。LCMS m/z＝307.9MH+，Rt＝2.508min。
步骤2：4-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000152818810000662
向60％氢化钠(13.1g，330mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的冷冻的(冰/水浴)浆液中滴加4-苄氧基羰基氨基-3-甲基-苯甲酸(45.1g，158mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液。经～1小时完成加入。在2小时之后，除去冰浴，将混合物搅拌至环境温度。在1小时之后，加入碘甲烷(44ml，680mmol)。将该混合物搅拌16小时，加入冰醋酸(1.0mL)，并浓缩该混合物。用水处理得到的悬浮液，用乙醚(3×250mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用0→35％乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)得到的油状物，得到45.2g的标题化合物。LCMS m/z＝313.9MH+，Rt＝3.134min。
步骤3：(顺式，顺式)-3-甲基-4-甲基氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0000152818810000671
在48PSI H2下，将4-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(45.0g，144mmol)、冰醋酸(250mL)和氧化铝上的5％铑的混合物搅拌2小时。用N2吹扫该反应，再次调节H2压力至48PSI。使用60℃加热罩加热该混合物，并搅拌48小时。将该混合物冷却，经由硅藻土过滤，并用甲醇洗涤滤饼。用浓HCl(14ml，168mmol)处理滤液，并浓缩混合物。加入甲苯和甲醇，再次浓缩该混合物。用45mL甲醇和250mL乙醚处理得到的橙色/棕色油状物。将得到的固体过滤，用10％甲醇/乙醚(100ml)、乙醚(100mL)洗涤，并干燥，得到16.9g的标题化合物。MS m/z＝186.1MH+。
步骤4：(顺式，顺式)-N-(4-甲氧基羰基-2-甲基-环己基)-N-甲基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯的制备
用二氯甲烷(175mL)和N，N-二异丙基乙胺(34mL，200mmol)处理3-甲基-4-甲基氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(16.8g，75.8mmol)。使用冰/水浴冷冻该混合物，经20分钟加入2-氯羰基-苯甲酸甲酯(18.1g，90.9mmol)在75mL二氯甲烷中的溶液。除去冷却浴，再搅拌该混合物1小时。加入水，层分离，浓缩有机层，使用0→60％乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)得到的油状物，得到22.6g的标题化合物。LCMS m/z＝347.9MH+，2.543min。
步骤5：(顺式，反式)-N-4-甲氧基羰基-2-甲基-环己基)-N-甲基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000152818810000681
用1，5-二氮杂二环(5，4，0)癸-5-烯(4.0mL，26mmol)处理(顺式，顺式)-N-(4-甲氧基羰基-2-甲基-环己基)-N-甲基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯(20.0g，57.6mmol)在甲醇(65mL)中的溶液。将溶液几乎等份分成5份，在密封管中，使用微波照射分别加热到95℃。在6小时之后，合并混合物，浓缩，使用0→75％乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)得到的油状物，得到17.71g的标题化合物。LCMS m/z＝347.9MH+，2.537min。
步骤6：(顺式，反式)-2-羟甲基-N-(4-羟甲基-2-甲基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000152818810000682
用硼氢化钠(0.312g，5.3mmol)处理(顺式，反式)-N-4-甲氧基羰基-2-甲基-环己基)-N-甲基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯(0.540g，1.5mmol)在2-丙醇(14mL)和水(3mL)中的混合物。在21小时之后，小心地加入冰醋酸(0.5mL)，将得到的混合物吸附到SiO2上，色谱层析(SiO2)0→10％的甲醇/二氯甲烷，得到0.384g的标题化合物。LCMSm/z＝292.0MH+，1.840min。
步骤7：(反式，反式)-3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲醇的制备
用冰醋酸(0.1mL，1.8mmol)处理(顺式，反式)-2-羟甲基-N-(4-羟甲基-2-甲基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺(1.70g，5.8mmol)在正丁醇(20mL)中的混合物。在密封管中，使用微波照射将混合物加热至120℃。在1小时之后，加入N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)和化合物4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.00g，6.5mmol)。再次使用微波照射将该混合物加热至120℃。在8小时之后，将混合物冷却，浓缩，并使用10→50％(在乙酸乙酯中的10％甲醇)/庚烷色谱层析(SiO2)，得到1.92g的标题化合物。LCMS m/z 428.9MH+，2.569min。
步骤8：(反式，反式)-甲苯-4-磺酸-3-甲基-4-{甲基[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基甲基酯的制备
Figure BDA0000152818810000692
用N，N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.060g，0.5mmol)和对-甲苯磺酰氯(1.86g，9.5mmol)处理(反式，反式)-3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲醇(1.92g，4.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物。将混合物在50℃浴中加热2.5小时。然后，使用冰/水浴冷冻该混合物，加入另外的N，N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.085g，0.7mmol)和对-甲苯磺酰氯(1.86g，9.5mmol)。搅拌该混合物，并温热至环境温度过夜。在24小时之后，将混合物浓缩，并使用0→75％的乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)，得到1.11g的标题化合物。LCMS m/z 582.9MH+，3.693min。
步骤9：(反式，反式)-硫代乙酸S-(3-甲基-4-{甲基[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基甲基)酯的制备
Figure BDA0000152818810000701
用硫代醋酸钾(0.237g，2.1mmol)处理(反式，反式)-甲苯-4-磺酸3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基甲酯(1.10g，1.9mmol)在甲基亚砜(8mL)中的混合物。在搅拌过夜之后，将该溶液加入到饱和的NaHCO3溶液(15mL)中。将得到的固体过滤，用H2O洗涤，并使用0→50％的乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)，得到0.747g的标题化合物。LCMS m/z 487.2MH+，3.778min。
步骤10：(反式，反式)-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲磺酸的制备
Figure BDA0000152818810000702
用逐滴～30％H2O2处理(反式，反式)-硫代乙酸S-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基甲基)酯(0.740g，1.5mmol)在甲酸(4mL)中的混合物。在1小时之后，将该混合物加入到焦亚硫酸钠(0.540g，2.8mmol)在水(9mL)中的混合物中。然后，使用50％NaOH溶液(～5.0mL)调节得到的混合物的pH至～5。倾析出液体，并将固体使用0→15％甲醇/二氯甲烷色谱层析(SiO2)，得到0.658g标题化合物。LCMS m/z 492.9MH+，2.029min。
步骤11：(反式，反式)-N-甲基-C-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲磺酰胺的制备
Figure BDA0000152818810000711
步骤11a：用N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、和亚硫酰氯(0.30mL，4mmol)处理(反式，反式)-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲磺酸(0.519g，1.1mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混合物。使用40℃的铝砧加热该混合物。在30分钟之后，浓缩反应物，得到残余物，将其用二氯甲烷处理，再次浓缩和在高真空下干燥，得到763mg的粗固体，将其无需进一步纯化使用。
步骤11b：用氯仿(10mL)处理来自步骤11a的一部分固体(539mg)，加入甲胺在四氢呋喃(5.0mL，10mmol)中的2.0M溶液。使用40℃的铝砧加热该混合物。在1.5小时之后，浓缩反应物，将残余物分配到乙酸乙酯和水中。将有机层分离，浓缩，并将得到的残余物使用0→75％乙酸乙酯/庚烷色谱层析(SiO2)，得到0.301g的标题化合物。LCMS m/z 505.9MH+，2.659min。
步骤12：(反式，反式)-N-甲基-C-{3-甲基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-环己基}-甲磺酰胺的制备
Figure BDA0000152818810000721
用在H2O(1.0mL)中的LiOH(38.4mg，1.6mmol)处理(反式，反式)-N-甲基-C-(3-甲基-4-{甲基-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氨基}-环己基)-甲磺酰胺(0.295g，0.58mmol)在四氢呋喃(3.5mL)和甲醇(3.5mL)中的混合物。在搅拌过夜之后，加入1滴冰醋酸，并将混合物浓缩。将残余物使用0→15％甲醇/乙酸乙酯色谱层析(SiO2)，得到固体，将其从甲醇/乙醚中过滤，得到0.082g的标题化合物。LCMS m/z 352.0MH+，1.639min。
使用Chiralpak AD-H 30×250mm柱纯化该物质的异构体。用40％MeOH/60％CO2于70ml/min洗脱。
根据一般合成方法3合成表3中的化合物。
表3
Figure BDA0000152818810000722
Figure BDA0000152818810000731
实施例133
Figure BDA0000152818810000732
((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇
步骤A：(3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰氯的制备
用亚硫酰氯处理(3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸(0.400g，0.81mmol)、CH2Cl2(10mL)和DMF(50uL)的混合物，并温热至40℃。在1.5小时之后，将该混合物冷却，用甲苯(5mL)处理，并浓缩。将得到的物质与Et2O研磨，并干燥，得到(3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰氯，将其立即使用而无需另外的操作。C22H27ClN4O4S2(ESI)(MH)+的MS m/z＝512。
步骤B：((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
用(3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰氯(0.208g，0.41mmol)、CHCl3(3.0mL)和DMF(1.5mL)的混合物处理(S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.150g，1.5mmol)、CHCl3(5mL)和DI EA(0.5mL，3mmol)的混合物。在1小时之后，浓缩混合物，使用在CH2Cl2中的0→8％MeOH色谱层析得到的残余物。合并产物级分，并浓缩，得到((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇(0.126g(54％)。C27H37N5O5S2(ESI)(MH)+的MSm/z＝576。
步骤C：((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
将((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇(0.050g，0.09mmol)、LiOH(0.009g，0.4mmol)、MeOH(1.5mL)，THF(1.5mL)和H2O(1.0mL)的混合物搅拌过夜。然后，用1滴AcOH处理混合物，并将该混合物浓缩。使用反相色谱法纯化得到的混合物，得到标题化合物。C20H31N5O3S(ESI)(MH)+的MS m/z＝422。
实施例134
Figure BDA0000152818810000741
反式-(R)-1-((4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-基新戊酸酯
用新戊酰氯(0.10mL，0.81mmol)处理反式-(R)-1-((4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰基)哌啶-3-醇(0.400g，0.98mmol)、DMF(10mL)和DI EA(0.25mL，1.4mmol)的混合物，并在环境温度搅拌该混合物过夜。将混合物浓缩，使用在CH2Cl2中的0→5％MeOH经SiO2色谱层析得到的残余物。合并期望的产物级分，并浓缩，得到标题化合物(0.182g，38％)。C24H37N5O4S(ESI)(MH)+的MS m/z＝492。
实施例135
{(3r，4r)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-基}甲醇
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸(0.5g，1.04mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(50μL)的溶液中。用氮气吹扫该系统，并滴加亚硫酰氯(0.38mL，5.22mmol)。将反应混合物在40-45℃下加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(5mL)中。加入二异丙基乙胺(5mL)，接着加入((3r，4r)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(241mg，2.09mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。在室温下，在氮气下，搅拌该反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，并在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物中。加入氢氧化锂(100mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物，加入水。将得到的沉淀物过滤，并用水和乙醚顺次洗涤。分离呈白色固体的产物(273mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.98(d，J＝6.59Hz，3H)1.22-1.33(m，2H)1.67(d，J＝7.32Hz，4H)1.85(d，J＝4.76Hz，2H)1.88(br.s.，1H)1.95-2.06(m，3H)2.81(t，J＝9.15Hz，1H)2.98(d，J＝6.22Hz，2H)3.02-3.11(m，1H)3.14(s，3H)3.35-3.41(m，1H)3.42-3.49(m，2H)4.68(t，J＝5.12Hz，2H)6.51(br.s.，1H)7.08-7.13(m，1H)8.07(s，1H)11.58(br.s.，1H)。LCMS m/z 423.1(C20H31N5O3S的M+H理论值：423)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间1.77min)。
实施例136
Figure BDA0000152818810000761
N-甲基-N-(反式-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酸(1g，2.09mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(50μl)的溶液中。用氮气吹扫该系统，并滴加亚硫酰氯(0.75mL，10mmol)。将反应混合物在40-45℃加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(5mL)中。加入三乙胺(0.5mL)，接着加入1-甲基哌嗪(0.7mL，6.27mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。在室温下，在氮气下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。加入氢氧化锂(250mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发，并通过制备反相HPLC纯化。将合并的级分蒸发，并将得到的固体溶于甲醇中，然后经由碳酸氢盐柱过滤。将得到的沉淀物过滤，并用水洗涤。分离呈白色固体的产物(105mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.12-1.41(m，2H)1.55-1.74(m，4H)1.84(d，J＝3.52Hz，1H)1.91-2.03(m，2H)2.15(s，3H)2.45(dt，J＝3.76，1.93Hz，3H)2.91(d，J＝6.45Hz，2H)3.03-3.19(m，7H)3.27(s，1H)4.46-4.78(m，1H)6.47(d，J＝3.52Hz，1H)7.06(d，J＝3.71Hz，1H)8.03(s，1H)11.53(d，J＝1.17Hz，1H)。
实施例137
Figure BDA0000152818810000771
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-醇
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酸(1g，2.09mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(50μL)的溶液中。用氮气吹扫该系统，并滴加亚硫酰氯(0.75mL，10mmol)。将反应混合物在40-45℃加热2小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(5mL)中。加入三乙胺(5mL)，接着加入2-甲基吡咯烷-3-醇(241mg，2.09mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物中。加入氢氧化锂(100mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物，加入水。将得到的沉淀物过滤，并用水和乙醚顺次洗涤。分离呈白色固体的产物(200mg，23％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 1.21-1.29(m，5H)1.62-1.70(m，4H)1.74-1.82(m，2H)1.83-1.87(m，1H)2.01(ddd，J＝10.30，6.73，3.30Hz，2H)2.46(br.s.，3H)2.94(qd，J＝13.92，6.05Hz，2H)3.06-3.09(m，1H)3.10-3.15(m，3H)3.27-3.36(m，2H)4.79(s，1H)6.48(d，J＝2.20Hz，1H)7.05-7.08(m，1H)8.04(s，1H)11.49(br.s.，1H)。LCMS m/z409.8(C19H29N5O3S的理论M+H 409)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间1.36min)。
实施例138
Figure BDA0000152818810000781
N-(反式-4-{[(3-异丁氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酸(1g，2mmol)悬浮在二氯甲烷(100mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(100μL)的溶液中。用氮气吹扫该系统，滴加草酰氯(0.73mL，8.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(100mL)中。加入二异丙基乙胺(3.7mL，20.9mmol)，接着加入固体3-异丁氧基哌啶(657mg，4.18mmol)。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和水(5mL)的混合物中。加入氢氧化锂(500mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发，并加入水。将得到的沉淀物过滤，并顺次用水和己烷洗涤。分离呈浅黄色固体的产物(831mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.85(d，J＝6.59Hz，7H)1.25(d，J＝4.39Hz，1H)1.28(d，J＝6.95Hz，1H)1.34-1.45(m，2H)1.65-1.75(m，6H)1.83(br.s.，1H)1.87(br.s.，1H)2.02(d，J＝12.81Hz，2H)2.86(dd，J＝11.53，7.50Hz，1H)2.90-3.01(m，3H)3.13-3.25(m，6H)3.44(dd，J＝10.98，2.93Hz，1H)6.51(br.s.，1H)7.08-7.12(m，1H)8.07(s，1H)11.58(br.s.，1H)。LCMS m/z 464.9(C23H37N5O3S的M+H理论值：463.2)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间2.2min)。
实施例139
Figure BDA0000152818810000791
N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将((1r，4r)-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酸(1g，2mmol)悬浮在二氯甲烷(100mL)和N，N’-二甲基甲酰胺(100μl)的溶液中。用氮气吹扫该系统，并滴加草酰氯(0.73mL，8.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩，并将残余物溶于氯仿(100mL)中。加入二异丙基乙胺(3.7mL，20.9mmol)，接着加入3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(637mg，4.0mmol)。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)、甲醇(20mL)和水(5mL)的混合物中。加入氢氧化锂(500mg)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物，加入水。将得到的沉淀物过滤，并用水和己烷顺次洗涤。分离呈浅黄色固体的产物(735mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.25(br.s.，1H)1.25-1.33(m，2H)1.42(d，J＝6.95Hz，2H)1.45(br.s.，1H)1.64-1.76(m，5H)1.83(br.s.，1H)1.85(d，J＝6.22Hz，1H)2.02(d，J＝10.98Hz，2H)2.89-3.00(m，4H)3.15(s，3H)3.20-3.28(m，4H)3.37-3.46(m，4H)3.51-3.60(m，2H)6.51(br.s.，1H)7.06-7.12(m，1H)8.07(s，1H)11.58(br.s.，1H)。LCMS m/z 466.3(C23H37N5O3S的M+H理论值466.2)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间1.5min)。
实施例140
Figure BDA0000152818810000801
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-基磷酸二乙酯
将(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]哌啶-3-醇(100mg，0.24mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中。加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)，接着加入氯代磷酸二乙酯(0.036ml，0.24mmol)。在氮气下，搅拌反应混合物过夜。将甲醇(1mL)加入到烧瓶中，并在真空中浓缩反应混合物，并通过制备反相HPLC纯化得到的残余物。(100mg，75％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.19(t，J＝6.95Hz，6H)1.23-1.29(m，3H)1.40-1.49(m，1H)1.64-1.76(m，5H)1.80(d，J＝12.81Hz，1H)1.87(d，J＝3.66Hz，1H)2.02(d，J＝10.98Hz，2H)2.58(dd，J＝10.98，8.42Hz，1H)2.73-2.81(m，1H)2.88-2.99(m，2H)3.15(s，3H)3.44-3.55(m，2H)4.05-4.12(m，2H)4.14-4.21(m，2H)5.00(d，J＝4.03Hz，1H)6.79(br.s.，1H)7.27(dd，J＝3.66，2.20Hz，1H)8.23(s，1H)。LCMS m/z 544.8(C23H38N5O6PS的M+H理论值543.2)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间1.81min)。
实施例141
Figure BDA0000152818810000802
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-基二氢磷酸酯
将(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]哌啶-3-醇(100mg，0.24mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中。加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)，接着加入氯代磷酸二乙酯(0.036ml，0.24mmol)。在氮气下，搅拌反应混合物过夜。将甲醇(1mL)加入到烧瓶中，并在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入溴代三甲基硅烷(2mL，14.4mmol)。在室温下，在氮气下搅拌反应混合物18小时，然后在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(2mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.28(br.s.，1H)1.50(br.s.，1H)1.63-1.72(m，2H)1.86(d，J＝2.56Hz，1H)2.02(d，J＝10.98Hz，1H)2.83(s，1H)2.94(td，J＝14.46，6.59Hz，2H)3.14(s，2H)3.47(br.s.，9H)3.52(br.s.，11H)6.51(br.s.，1H)7.09(d，J＝2.93Hz，1H)。LCMS m/z 488.8(C19H30N5O6PS的M+H理论值：487.5)。LCMS(C-18柱，梯度洗脱5分钟色谱，95∶5至5∶95的水/乙腈，保留时间1.23min)。
生物学评价
JAK酶促测定
材料
重组的JAK1(目录号PV4775)、JAK2(目录号PV4210)和JAK3(目录号PV3855)购自(Invitrogen Corporation，Madison，WI)。在该研究中使用的Tyk2(His-Tyk2(888-1182，C936S，C1142S))在辉瑞实验室表达和纯化。5’-三磷酸腺苷(ATP)得自(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，MO)。用于JAK2和JAK3测定的JAKtide肽(肽序列，FITC-KGGEEEEYFELVKK)和用于JAK1和Tyk2测定的IRS-1肽(肽序列5-FAM-KKSRGDYMTMQIG)购自(American Peptide Company，Sunnyvale，CA)。涂层试剂3购自(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)。
方法
使用肽迁移位移试验(peptide mobility shifta ssay)定量JAKtide(JAK2和JAK3)或IRS-1肽(JAK1和Tyk2)的磷酸化。反应在384-孔平板(Matrical MP-101)中以10μL的总体积进行。反应混合物含有20mM HEPES，pH 7.4，10mM氯化镁，0.01％牛血清白蛋白(BSA)，0.0005％吐温-20，ATP(JAK2和JAK3为4μM，JAK1为40μM，Tyk2为7μM)，2％DMSO和1μM肽底物(对JAK2和JAK3而言为JAKtide，或对JAK1和Tyk2而言为IRS-1)。将化合物在100％二甲基亚砜中系列稀释，并一式两份或一式四份地在11点剂量应答中测试(每10μL反应添加200nl化合物/DMSO)。通过将酶加入至2nM JAK2、1nM JAK3、12nMTyk2或20nM JAK1的终浓度，引发反应。所述测定对JAK1而言运行240分钟，对JAK2而言运行150分钟，对JAK3而言运行90分钟，对Tyk2而言运行70分钟。在指定的时间用20uL 140mM HEPES，22.5mMEDTA和0.15％涂层试剂3终止测定。将平板置于LabChip 3000(LC3000)仪器(Caliper Life Sciences)上以测量经磷酸化的肽的形成。使用来自(Caliper Life Sciences)的Hits Well Analyzer Software分析数据，获得形成的产物量。
然后将数据输入内部应用程序中，其中每个数据点表示为基于未受抑制的和无酶的对照的％抑制。然后使用4参数对数方程(方程1)拟合剂量应答数据，以测定IC50值。
方程1：
y = max - min 1 + ( x IC 50 ) s + min
其中max是拟合的未受抑制的值，min是拟合的完全抑制值，s是斜率因子。
使用该试验设计，产生以下结果：
  实施例   JAK3：IC50(nM)   JAK2：IC50(nM)   JAK1：IC50(nM)
  1   163   18.1   5.84
  2   453   43.8   11
  3   31.7   4.09   1.2
  4   846   71.7   44.6
  5   339   21.9   7.07
  6   604   54.3   7.25
  7   173   18.3   2.96
  8   3280   125   14.8
  9   342   34.2   9.18
  10   234   26.2   5.3
  11   2270   97.5   42.3
  12   119   11.8   4.28
  13   275   32   6.99
  14   169   16.2   5.41
  15   10000   32   5.91
  16   74.3   7.71   2.13
  17   745   54.7   6.06
  18   210   19.5   9.75
  19   492   46.8   14.8
  20   190   15.2   1.66
  21   592   33   11.3
  22   138   32.5   11.5
  23   243   42.1   7.74
  24   37.4   7.42   5.03
  25   335   44.7   13.3
  26   230   48.4   1.44
  27   1190   62.5   11.1
  28   249   16.8   6.31
  29   151   15   5.22
  30   112   8.36   3.06
  31   200   14.4   2.88
  32   355   27.3   3.76
  33   275   32.2   10.4
  34   217   16.7   7.35
  35   447   52.6   11.1
  36   123   18.7   5.35
  实施例   JAK3：IC50(nM)   JAK2：IC50(nM)   JAK1：IC50(nM)
  38   1920   126   11.4
  39   393   75.4   23.4
  40   105   8.04   1.44
  41   634   107   22.1
  42   431   66.9   16.5
  43   434   71   12.8
  44   353   61.1   8.01
  45   39.6   8.97   1.59
  46   167   17.7   5.98
  47   397   68.4   13.5
  48   753   84.9   22.7
  49   491   88.6   11.7
  50   581   65.8   8.33
  51   781   85.1   16.4
  52   1240   115   22.6
  53   673   90.6   22.8
  54   377   44.9   22
  55   681   84.8   20.1
  56   170   59.8   4.07
  57   453   50.8   7.7
  58   175   18   3.2
  59   222   20.6   6.45
  60   203   23.7   1.7
  61   851   72.2   10.8
  62   233   20.1   2.4
  63   554   50.7   8.88
  64   263   32.1   2.71
  65   431   40.9   7.6
  66   128   22   3.1
  67   573   92.2   20.6
  68   468   41.8   11.9
  69   370   56.2   9.55
  70   319   36.4   20.8
  71   80.8   8.54   2.52
  72   173   39.6   5.92
  73   138   22.5   1.69
  74   495   55.2   17.3
  实施例   JAK3：IC50(nM)   JAK2：IC50(nM)   JAK1：IC50(nM)
  75   399   62.2   19.1
  76   125   27.2   2.98
  77   644   50.2   10.1
  78   275   34.3   13.8
  79   580   55.6   14.4
  80   205   18.5   3.03
  81   90.6   24.8   2.78
  82   146   17.4   7.34
  83   133   16.7   4.79
  84   132   26.2   3.12
  85   286   46.2   10.5
  86   457   42.8   6.47
  87   55.7   5.72   3.27
  88   413   23.4   6.73
  89   96.6   17.5   4.45
  90   82.3   9.3   1.8
  91   76.6   10.8   1.92
  92   488   81   6.91
  93   286   37.4   5.5
  94   678   63.6   17.5
  95   612   45.8   12.5
  96   462   32.1   19.3
  97   85.6   13.1   1.36
  98   386   29.6   4.37
  99   322   39.2   8.34
  100   414   40.7   6.89
  101   584   35.9   4.86
  102   283   28.6   19.9
  103   294   35.8   10.6
  104   721   65.4   18
  105   755   90.4   17.8
  106   322   24.3   3.6
  107   36.3   6.22   2.54
  108   813   40.6   4.73
  109   289   39.4   14.3
  110   294   22.6   16.4
  111   346   35.6   22.7
  实施例   JAK3：IC50(nM)   JAK2：IC50(nM)   JAK1：IC50(nM)
  112   143   20   12.5
  113   111   9.99   1.55
  114   63   9.2   3.05
  115   303   34.4   10.7
  116   298   49.9   10.7
  117   382   32.4   11
  118   255   50.8   16.7
  119   88.9   13.7   6.48
  120   208   22.3   8.43
  121   595   43.1   10.4
  122   271   17.6   12.1
  123   323   49.8   13.7
  124   122   29.5   8.8
  125   1490   59.3   14.4
  126   587   44.6   19.4
  127   1000   62.5   14.4
  129   19.4   6.89   1.7
  130   42.9   32.5   7.41
  131   32.5   12   5.28
  132   51.2   17.8   6.5
  133   0.0421   0.0199   0.00508
  134   3.89   0.129   0.0227
  135   0.198   0.0165   0.00199
  136   1.29   0.109   0.0245
  137   0.302   0.0366   0.00777
  138   0.132   0.00767   0.00133
  139   0.0368   0.00405   0.00125
  140   1.8   0.116   0.0235
  141   0.768   0.106   0.0263
小鼠胶原诱导的关节炎模型
8-10周龄(18-22g)的雄性DBA/1小鼠得自Harlan Laboratories(Indianapolis，IN)，随意供应食物和水。给小鼠皮下免疫接种在完全弗罗因德佐剂(Sigma，St.Louis，MO)中乳化的50μg的II型小鸡胶原(Dr.Marie Griffiths，University of Utah)，21天之后，追加在不完全弗罗因德佐剂(Sigma)中的50μg相同抗原。将化合物再悬浮在包含50mM柠檬酸一水化物pH3(Fisher Scientific；Pittsburgh，PA)中的0.5％甲基纤维素/0.025％吐温-20(Sigma)中。通过口服管饲法给小鼠给药赋形剂或可变剂量的化合物，在免疫接种后35天，每天开始监测疾病。对每个爪按照0-3分的得分进行严重性评级(满分为12/小鼠)，其中0＝没有症状，1＝爪趾发红或肿胀，2＝整个爪完全肿胀或畸形，3＝关节强直，对于每个治疗组，将严重性表示为平均严重性得分。对于每个剂量的化合物，计算来自疾病严重性时程的曲线下面积(AUC)，使用对照活性的百分数作为功效的量度。
如本文使用的“一个(种)”指“一个或多个(一种或多种)”。在整个说明书中，复数和单数应当可互换地使用，而不是数量指征。
如本领域技术人员应当理解的，对于任何和所有目的，特别是在提供书面说明的方面，本文公开的所有范围都涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围组合，以及构成该范围的单个值，特别是整数值。任何列出的范围都可以容易地被认为充分描述了所述范围和使相同的范围能够分解为至少相等的二等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围都可以容易地分解为下三分之一、中间三分之一和上三分之一等。例如，所述范围C1-C6分别包括子范围C2-C6、C3-C6、C3-C5、C4-C6等，以及C1(甲基)、C2(乙基)、C3(丙基)、C4(丁基)、C5(戊基)和C6(己基)。如本领域技术人员应当理解的，所有的术语比如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”、“超过”、“以上”等包括所列举的数字，指其可以逐步分解为如上讨论的子范围的范围。按照相同的方式，本文公开的所有比例还包括落入较宽比例的所有子比例。
本领域技术人员应当容易地认识到当成员以常规方式聚合在一起时，比如在马库什基团中，本发明不仅涵盖作为整体列出的全部基团，而且涵盖各个基团的每个成员和主基团的所有可能的子群。另外，对于所有目的，本发明不仅涵盖主基团，而且涵盖不存在一个或多个基团成员的主基团。本发明还预期明确地排除要求保护发明的一个或多个任何基团成员。
如本领域技术人员应当理解的，所有的数字，包括表示组分数量、性质比如分子量、反应条件的那些等，都是近似值，应当理解为在一切情况下用术语“约”修饰的。这些值可以根据本领域技术人员利用本发明的教导寻求获得的期望性质而变化。还理解这样的值固有地包含由在其相应试验测定中发现的标准偏差必然引起的变异性。
上述实施方案的详细说明仅仅预期使本领域其他技术人员熟悉本发明、其原理、及其实际应用，以便本领域其他技术人员可以以大量形式采用和施用本发明，因为其可能非常适合于特定使用的要求。因此，本发明不限于上述实施方案，且可以以多种方式修改。

Claims (33)

1.式I的化合物
Figure FDA0000152818800000011
或其可药用盐，
其中A环为杂环基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羧基、氰基、氧代、芳基、杂环基、(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、芳基、杂环基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32、-N(R33)C(O)R34和-N(R35)S(O)2R36；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、和芳基(C1-C6)烷氧基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R29选自氢和杂环基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
其中杂环基，当出现时，任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基羰基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A环选自任选取代的哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基。
3.权利要求2的化合物，其中A环选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羧基、氰基、氧代、氟、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氨基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基、三氟甲基、甲氧基和苯基甲氧基；
R20选自氢、甲基、苯基、苄基、苯基乙基和环丙基甲基；
R23选自氢、甲基、苯基、吡啶基甲基和环丙基甲基；
R29选自氢和吡啶基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲氧基；
其中异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哌嗪基和哒嗪基，当它们出现在A环取代基中时，该R23取代基和该R29取代基任选且独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、甲基、乙基、甲基磺酰基甲基和环丙基氨基羰基。
4.式Ia的化合物
Figure FDA0000152818800000031
或其可药用盐，
其中A环选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和哌嗪基；
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羧基、氰基、氧代、芳基、杂环基、(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、芳基、杂环基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32、-N(R33)C(O)R34和-N(R35)S(O)2R36；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基羰基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、和芳基(C1-C6)烷氧基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
R29选自氢和杂环基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
其中杂环基，当其出现在A环取代基中时，该R23取代基和该R29取代基任选且独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基羰基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
5.权利要求4的化合物，
其中A环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羧基、氰基、氧代、氟、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡咯烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-N(R18)S(O)2R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基、苯基、吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-OC(O)R24、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SR29、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氨基羰基甲基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基氨基、二乙氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基、三氟甲基、甲氧基和苯基甲氧基；
R20选自氢、甲基、苯基、苄基、苯基乙基和环丙基甲基；
R23选自氢、甲基、苯基、吡啶基甲基和环丙基甲基；
R29选自氢和吡啶基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、氰基和甲氧基；
其中异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哌嗪基和哒嗪基，当它们出现在A环取代基中时，该R23取代基和该R29取代基任选且独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代、氰基、甲基、乙基、甲基磺酰基甲基和环丙基氨基羰基。
6.式II的化合物：
Figure FDA0000152818800000051
或其可药用盐，
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢、羧基、氰基、卤素、(C1-C8)烷基、芳基、杂环基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17和-N(R18)C(O)R19；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、杂环基、-OR23、-NR25R26、-C(O)NR27R28、-SO2R30和-SO2NR31R32；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和氨基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R25、R26、R27、R28、R31和R32独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢和芳基(C1-C6)烷氧基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；和
R30选自氢、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个卤素取代；
其中杂环基，当出现时，任选且独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基。
7.权利要求6的化合物，其中
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢、氟、羧基、氰基、(C1-C8)烷基、苯基、噁二唑基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)R13、-C(O)NR14R15、-NR16R17和-N(R18)C(O)R19；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、-OR23、-C(O)NR27R28、-SO2R30、-SO2NR31R32和-N(R33)C(O)R34；
R10选自羟基和乙氧基；
n为1或2；
R11选自氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基和氨基羰基甲基；
R12、R13、R14、R15、R16，R17R18、R27、R28、R31、R32、R33和R34独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢和苯基甲氧基；
R23选自氢、甲基、环丙基甲基和苯基；和
R30选自氢、甲基、丙基和环丙基甲基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个氟取代；
其中噁二唑基或哒嗪基，当出现时，任选且独立地被一个或多个选自甲基和甲基磺酰基甲基的取代基取代。
8.权利要求7的化合物，其中
R1a、R1b、R5a和R5b为氢；
R2a和R2b独立地选自氢、乙基、甲氧基和苄氧基羰基氨基；
R3a和R3b独立地选自氢、氰基、羟基、羟基甲基、羟基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、苯基、甲基磺酰基甲基噁二唑基、嘧啶基甲基、甲基哒嗪基、环丙基甲氧基甲基和环丙基甲基磺酰基甲基；和
R4a和R4b独立地选自氢、羟基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基氨基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、二甲基氨基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、羟基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲氧基、氨基磺酰基甲基、甲基噁二唑基、吡啶基甲基、吡咯烷基甲基和氟苯氧基甲基。
9.权利要求8的化合物，其中
R1a、R1b、R5a和R5b为氢；
R2a和R2b选自氢、乙基、甲氧基和苄氧基羰基氨基；
R3a和R3b选自氢、氰基、羟基、羟基甲基、羟基丙基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氨基、氨基羰基、氨基羰基甲基、苯基、
Figure FDA0000152818800000081
Figure FDA0000152818800000082
和
R4a和R4b选自氢、羟基、羧基、氟、三氟甲基、氰基、甲基、乙氧基、甲基羰基、甲基羰基氨基、甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基甲基、二甲基氨基磺酰基甲基、丙基磺酰基甲基、羟基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲氧基、氨基磺酰基甲基、
Figure FDA0000152818800000083
Figure FDA0000152818800000084
10.权利要求6的化合物，其中
R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自(C1-C8)烷基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12和-C(O)NR14R15；其中该(C1-C8)烷基任选地被-OR23取代；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R12、R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R23选自氢和(C1-C6)烷基。
11.式III的化合物：
Figure FDA0000152818800000085
或其可药用盐；其中
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-C8)烷基、芳基、杂环基、-OP(O)(R10)n、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、芳基、杂环基、-OR23、-NR25R26和-SR29；
R10选自羟基和(C1-C6)烷氧基；
n为1或2；
R11选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基和杂环基羰基(C1-C6)烷基；
R12、R16、R17、R18、R21、R22、R25和R26独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷基；
R23选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和杂环基-(C1-C6)烷基；和
R29选自氢和杂环基；
其中芳基，当出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷氧基和氰基；
其中杂环基，当出现时，任选独立地被一个或多个选自(C1-C6)烷基和氧代的取代基取代。
12.权利要求11的化合物，其中
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自氢、氰基、氟、(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-OR11、-OC(O)R12、-C(O)NR14R15、-NR16R17、-N(R18)C(O)R19、-SO2R20和-SO2NR21R22；其中该(C1-C8)烷基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、苯基、异噁唑基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、-OR23、-NR25R26和-SR29；
R11选自氢、甲基、叔丁基、异丙基、乙氧基乙基、二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基、苯基和吡咯烷基羰基甲基；
R12、R16、R17、R18、R21、R22、R25和R26独立地选自氢、甲基和乙基；
R19选自氢、叔丁氧基和三氟甲基；
R20选自氢、甲基、苄基和苯基乙基；
R23选自氢、甲基、苯基和吡啶基甲基；和
R29选自氢和吡啶基；
其中苯基，当出现时，任选地被一个或多个独立地选自氟和甲氧基的取代基取代；
其中异噁唑基、吡啶基或哌嗪基，当它们出现时，任选独立地被一个或多个选自氧代、甲基和乙基的取代基取代。
13.权利要求12的化合物，其中
R6a、R6b和R9b为氢；
R7a和R7b独立地选自氢、氟、羟基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羟甲基、苯基、吡啶基和
Figure FDA0000152818800000101
R8a和R8b独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氨基羰基、乙基氨基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、二乙基氨基羰基甲氧基、甲基氨基磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲基羰基氨基、羟基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、氟苯基、嘧啶基、吡啶基、甲基异噁唑基乙基、吡唑基甲基、嘧啶基甲基、苄基磺酰基、苄基甲基磺酰基、甲氧基苄基磺酰基、吡啶基硫甲基、氟苯氧基甲基、氰基苯氧基、吡啶基甲氧基甲基、乙基吡啶基甲氧基甲基、吡咯烷基羰基甲氧基、
Figure FDA0000152818800000102
和
R9a选自氢、甲基、甲氧基甲基、羟基甲基、甲基吡啶基和吡咯烷基。
14.权利要求13的化合物，其中
R6a、R6b和R9b为氢；
R7a和R7b独立地选自氢、氟、羟基、氰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、苯基、
Figure FDA0000152818800000111
R8a和R8b独立地选自氢、氟、羟基、氨基、氨基羰基、乙基氨基乙基、乙氧基乙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、二乙基氨基羰基甲氧基、甲基氨基磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲基羰基氨基、羟基甲基、氰基甲基、苯基、苄基、
Figure FDA0000152818800000112
Figure FDA0000152818800000113
和
R9a选自氢、甲基、甲氧基甲基、羟基甲基、
Figure FDA0000152818800000114
15.权利要求11的化合物，其中
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a和R9b独立地选自卤素、(C1-C8)烷基、-OR11和-N(R18)C(O)R19；其中该(C1-C8)烷基任选地被-OR23取代；
R11选自氢和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R18选自氢和(C1-C6)烷基；
R19选自氢和(C1-C6)烷氧基；
R23选自氢和(C1-C6)烷基。
16.式IV的化合物：
Figure FDA0000152818800000121
或其可药用盐；其中该R37a、R37b、R38a、R38b、R39a和R39b选自氢、卤素、羟基、杂环基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基和(C1-C6)烷氧基羰基氨基。
17.权利要求16的化合物，其中
R37a、R37b、R38a、R38b、R39a和R39b独立地选自氢、羟基、氟、嘧啶基、吡啶基、四唑基、环丙基甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲氧基羰基氨基。
18.权利要求17的化合物，其中
R37a、R37b、R38b、R39a和R39b为氢；和
R38a选自氢、氟、羟基、甲氧基羰基氨基、环丙基甲基磺酰基、苯基磺酰基、嘧啶基、吡啶基和四唑基。
19.权利要求18的化合物，其中
R37a、R37b、R38b、R39a和R39b为氢；和
R38a选自氢、氟、羟基、甲氧基羰基氨基、
Figure FDA0000152818800000122
20.式V的化合物：
Figure FDA0000152818800000131
或其可药用盐；
其中R40、R41、R40、R43和R44独立地选自氢、(C1-C8)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基；和
其中杂环基，当其出现时，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氰基、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基氨基羰基。
21.权利要求20的化合物，
其中R40、R41、R42、R43和R44独立地选自氢、甲基、吡啶基和吡啶基甲基；和
其中吡啶基，当其出现时，任选地被一个或多个独立地选自氰基、甲基和环丙基氨基羰基的取代基取代。
22.权利要求21的化合物，其中
R40、R41和R43为氢；
R42选自甲基、吡啶基、吡啶基甲基、甲基吡啶基、氰基吡啶基和环丙基氨基羰基吡啶基；和
R44选自氢和甲基。
23.权利要求22的化合物，其中
R40、R41和R43为氢；
R42选自甲基
Figure FDA0000152818800000132
Figure FDA0000152818800000133
和
R44选自氢和甲基。
24.具有下述结构的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000152818800000141
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
N-(反式-4-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)-磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({(1S，3R，4S)-3-甲基-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
反式-(R)-1-((4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)哌啶-3-基新戊酸酯；
(3S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]-哌啶-3-醇；
(3R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-基磷酸二乙酯；
N-[反式-4-({[3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(反式-4-{[(3-异丁氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(反式-4-{[(3-乙氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
{1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)-磺酰基]哌啶-3-基}甲醇；
N-[反式-4-({[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
(1-((反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
(3S)-1-[({(1S，3R，4S)-3-甲基-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)磺酰基]哌啶-3-醇；
(3R，4R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]哌啶-3，4-二醇；
1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲基)-磺酰基]哌啶-4-醇；
(3R，4S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]哌啶-3，4-二醇；
4-(2-甲氧基乙基)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(反式-4-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环己基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
(R)-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
{(3r，4r)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)-磺酰基]吡咯烷-3-基}甲醇；
{(3R，4R)-4-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)-磺酰基]吡咯烷-3-基}甲醇；
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
(3R，4S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]-吡咯烷-3，4-二醇；
N-[反式-4-({[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
((3S)-1-((3-甲基-4-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲基磺酰基)-吡咯烷-3-基)甲醇；
(3R，4R)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]-吡咯烷-3，4-二醇；
N-[反式-4-({[(3R)-3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
3-甲基-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲基)磺酰基]-吡咯烷-3-醇；
{(3S)-1-[({反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲基)-磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯；
N-[反式-4-({[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-[反式-4-({[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和
N-[反式-4-({[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]磺酰基}甲基)环己基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；或
其可药用盐。
26.药物组合物，其包含如权利要求1至25中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐和可药用载体。
27.药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所述的式Ia的化合物或其可药用盐和可药用载体。
28.药物组合物，其包含具有下述结构的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000152818800000161
29.一种用于治疗需要这样治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的如权利要求1至25中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
30.一种用于治疗需要这样治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的如权利要求1至25中任一项所述的式Ia的化合物或其可药用盐，其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
31.一种用于治疗需要这样治疗的受试者中詹纳斯激酶介导的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者给药一定量的具有下述结构的化合物或其可药用盐：
其中所述化合物的量对于治疗詹纳斯激酶介导的疾病是有效的。
32.权利要求29的方法，其中所述詹纳斯激酶介导的疾病为阿尔茨海默病、关节炎、自身免疫甲状腺疾病、癌症、糖尿病、白血病、T细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生病、狼疮、多发性骨髓瘤、多发性硬化症、骨关节炎、脓毒病、牛皮癣关节炎、前列腺癌、T细胞自身免疫疾病、炎症疾病、慢性和急性同种异体移植物移植排斥、骨髓移植、中风、哮喘、慢性阻塞性肺病、变态反应、支气管炎、病毒病、或I型糖尿病和糖尿病的并发症。
33.权利要求29的方法，其中所述詹纳斯激酶介导的疾病选自哮喘、克罗恩氏病、干眼、葡萄膜炎、炎症性肠病、器官移植排斥、银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。
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