[go: up one dir, main page]

EA004037B1 - Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе - Google Patents

Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA004037B1
EA004037B1 EA199900278A EA199900278A EA004037B1 EA 004037 B1 EA004037 B1 EA 004037B1 EA 199900278 A EA199900278 A EA 199900278A EA 199900278 A EA199900278 A EA 199900278A EA 004037 B1 EA004037 B1 EA 004037B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidinyl
dihydro
carbonyl
group
dibromo
Prior art date
Application number
EA199900278A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900278A1 (ru
Inventor
Герхард Халлермайер
Вольфганг Эберлайн
Вольфхард Энгель
Хельмут Пипер
Хенри Доодс
Original Assignee
Др. Карл Томэ ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19636623A external-priority patent/DE19636623A1/de
Priority claimed from DE19720011A external-priority patent/DE19720011A1/de
Application filed by Др. Карл Томэ ГмбХ filed Critical Др. Карл Томэ ГмбХ
Publication of EA199900278A1 publication Critical patent/EA199900278A1/ru
Publication of EA004037B1 publication Critical patent/EA004037B1/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к модифицированным аминокислотам общей формулы (I)в которой A, Z, X, n, m, R, R, R, Rи Rимеют указанные в формуле изобретения значения, их таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, смесям и солям, в особенности к их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, и к содержащему эти соединения лекарственному средству.

Description

Изобретение относится к биологически активным модифицированным аминокислотам и лекарственному средству на их основе.
Известны модифицированные аминокислоты, в частности моно- и дипептиды, пригодные в качестве средства, способствующего росту, и в комбинации с фактором ЮЕ-1 в качестве средства для лечения диабета типа II (см. заявку νϋ 96/15148, опубликованную 23 мая 1996 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента биологически активных модифицированных аминокислот, которые проявляют антагонистические свойства в отношении родственного гену кальцитонина пептида.
Поставленная задача решается предлагаемыми модифицированными аминокислотами общей формулы (I)
(СН2)П
в которой
Я означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, который замещен циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, одной или двумя фенильными группами, 1-нафтилом, 2нафтилом или 4-бифенилилом, причем указанные ароматические остатки дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, аминогруппой или ацетиламиногруппой, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом;
незамещенную или дополнительно замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными,
2-пирролилом, 3-пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II)
где р означает числа 1 или 2;
о означает число 2 или, если Υ1, Υ2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;
Υ1 означает атом азота, если Я5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,
Υ2 означает атом азота или метиновую группу,
Я5 означает свободную электронную пару, если Υ1 представляет собой атом азота, или, если Υ1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,
Я6 означает атом водорода или, если Υ не является атомом азота, также вместе с Я5 означает дополнительную связь,
Я7 означает атом водорода или, если Υ1 не является атомом азота и Я5 и Я6 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с Ян означает 1,4-бутадиениленовую группу,
Ян означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными или гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метальными группами, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу, метиламинокарбониламиногруппу, И-(аминокарбонил)-И-метиламиногруппу, И-(метиламинокарбонил)-И-метиламиногруппу, И-(аминокарбонил)-И-(4-фторфенил)аминогруппу, Ν(метиламинокарбонил)-И-фениламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, [Ν-фенил (метиламино)]карбониламиногруппу, №(фениламинокарбонил)-№метиламиногруппу, №(фениламинокарбонил)-№фениламиногруппу, бензоиламинокарбониламиногруппу, №(аминокарбонил)-№фениламиногруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой фениламиногруппу, 1,3-дигидро4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро4-(3 -тиенил)-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3дигидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1,3,3а,4, 5,6,7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил, 1Н-индол-3-ил, 2,4(1Н,3Н)-диоксохиназолин-3 -ил, 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5Ь]пиридин-3 -ил, 1,3 (2Н)-диоксо-1Н-изоиндол-2ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3Н)-оксобензоксазол-3-ил, 1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-6]пиримидин-3ил, 2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3 -бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[2,33
4]пиримидин-3-ил, 2(1Н)-оксохинолин-3-ил,
3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксохинолин-3-ил, 2(1 Н)оксохиноксалин-3-ил, 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 1,1 - диоксидо-3 (4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 2,4(1Н,3Н)-диоксотиено[3,4-4]пиримидин-3-ил,
3.4- дигидро-2( 1 Н)-оксотиено [3,4-4]пиримидин-
3-ил, 3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксотиено [3,2-4]пиримидин-3-ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-
1.2.4- триазол-2-ил, 1,3-дигидро-5-метил-4- фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 2,5-диоксо-4фенилимидазолидин-1-ил, 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил, 3,4-дигидро-2,2диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-ил, 1,3дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил, 1,3-дигидро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4,5-дифенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо-[4,5-с]хинолин-3-ил, 4-фенил-2(1Н)-оксопиримидин-1 -ил, 4- [3,4-дигидро-2-(1Н)-оксохиназолин-3-ил]- 1-пиперидинил, 3,4-дигидро2( 1Н)-оксопиридо [3,4-4]пиримидин-3-ил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксопиридо[4,3-4]пиримидин-3ил или 2,3-дигидро-4(1Н)-оксохиназолин-3-ил, причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, фенилом, фенилметилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, гидроксиэтиламинокарбонилом, (4-морфолинил)карбонилом, (1-пиперидинил)карбонилом или (4метил-1-пиперазинил)карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К6 вместе представляют собой дополнительную связь, ΚΝ вместе с К7 также означает 1,4бутадиениленовую группу;
или, если Υ1 представляет собой атом углерода, ΚΝ вместе с К5 при включении Υ1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу, соседнюю с атомом азота, у одного из атомов азота может быть замещен фенилом, и, если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным циклом;
X означает атом кислорода или два атома водорода;
Ζ означает метиленовую группу или группу -ΝΚ1-, в которой К1 означает атом водорода или метил;
К11 означает атом водорода, метоксикарбонил, этоксикарбонил или метил, п означает число 1 и т означает число 0; или п означает число 0 и т означает число 1;
К2 означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1Н-индол-3-ил, 1метил-1 Н-индол-3-ил, 1-(1,1 - диметилэтоксикарбонил)-1Н-индол-3-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, тиазолил или алкилтиазолил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, пиридинил или хинолинил, причем вышеуказанные фенильные и нафтильные остатки могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, разветвленными или неразветвленными алкильными группами с количеством атомов углерода до пяти, алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода, винилом, аллилом, трифторметилом, метилсульфонилоксигруппой, 2-(диметиламино) этоксигруппой, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруппой или аминогруппой, тетразолилом, фенилом, пиридинилом, тиазолилом или фурилом, при этом заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними пяти заместителей,
А означает связь или связанный через карбонильную группу с NК3К4-группой общей формулы (I) двухвалентный остаток формулы
группу или К8 означает атом водорода или метил и
К9 означает атом водорода или неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце может быть замещен аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, аминоиминометиламиногруппой или аминокарбониламиногруппой, причем в вышеуказанных заместителях связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен защитной группой, например, фенилметоксикарбонилом или трет-бутилоксикарбонилом,
К3 означает атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой или 4-(1-пиперидинил)-1пиперидинилом,
К4 означает атом водорода, метил или этил; или
К3 и К4 вместе с включенным атомом азота означают остаток общей формулы (IV)
к12
-Υ3 2У ^к10 (IV),
СН*К14
Υ3 означает атом углерода или, если К представляет собой свободную электронную пару, также атом азота;
г означает число 1; ς означает число 1;
К10 означает атом водорода, алкил, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, фениламинокарбониламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилметил, карбоксиметил, карбоксил или циклоалкил с 4-7 атомами углерода в цикле, бензоил, пиридинилкарбонил, фенил, пиридинил и диазинил, которые в углеродном скелете могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, ацетилом, метилом, этилом или метоксигруппой или диметиламиноалкилом с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенным или замещенным в алкильном остатке гидроксилом, связанный через атом азота 1,3дигидро-2-оксо-2Н-имидазолил, который может быть конденсирован по двойной связи с бензольным или пиридиновым циклом; 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-(диметиламино)-1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4морфолинил, причем атом азота 4пиперидинила может быть замещен алканоилом или алкилом, соответственно, с 1-7 атомами углерода, бензоилом, метилсульфонилом, 3карбоксипропионилом, циклопропилметилом, алкоксикарбонилметилом или карбоксиметилом или защитной группой, например, фенилметоксикарбонилом или трет-бутилоксикарбонилом, гексагидро-1Н-1-азепинил, 8метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил, 4-алкил-1пиперазинил, гексагидро-4-алкил-1Н-1,4-диазепин-1-ил, 1-алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил; или
К10 вместе с К12 и Υ3 означает пятичленный циклоалифатический остаток, в котором одна метиленовая группа может быть заменена иминогруппой или метилиминогруппой,
К12 означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, который на конце может быть замещен 1-пирролидинилом, 1пиперидинилом или 4-метил-1-пиперазинилом, метоксикарбонил, этоксикарбонил, цианогруппу, свободную электронную пару, если Υ3 представляет собой атом азота; каждый из К13 и К14 означает атом водорода; или, если Υ3 означает атом углерода, то К12 вместе с К14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь, причем К10 имеет вышеуказанное значение и К13 представляет собой атом водорода; или, если Υ3 означает атом углерода, то К12 вместе с К14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь и К10 вместе с К13 и включенной двойной связью означает приконденсированную через пятичленный цикл индольную группу;
причем все вышеуказанные алкильные группы, а также имеющиеся в других указанных остатках алкильные группы, если не указано ничего другого, могут содержать 1-3 атома углерода, при условии, что А не означает связи, если К означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или на конце замещенный арилом из числа фенила, 1-нафтила и 2нафтила, незамещенным или замещенным атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксильной, амино- или ацетиламиногруппой, X означает атом кислорода, Н означает метиламиногруппу, т означает число 0, η означает число 1, К2 означает арил из числа фосгена, 1-нафтила и 2-нафтила, незамещенный или нитро-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, неразветвленными или разветвленными алкильными группами с 1-5 атомами углерода, алкоксильными группами с 1-3 атомами углерода, трифторметилом, гидроксилом, нитро-, амино- или цианогруппами, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными, К3 означает алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный на конце аминогруппой и К4 и К11 означают атом водорода, их таутомерами, диастереомерами, энантиомерами и солями.
Предпочитаются модифицированные аминокислоты общей формулы (I), в которых частичная аминокислотная структура формулы (V)
(СН2)П
имеет Ό-, соответственно, (К)-конфигурацию и в отношении возможно имеющейся в остатке А частичной аминокислотной структуры формулы (III) к9
имеет Ь-, соответственно, (8)-конфигурацию или в которых частичная структура формулы (VI)
в пространственном отношении аналогична частичной структуре формулы (V) в (К)конфигурации.
В частности предпочитаются модифицированные аминокислоты общей формулы (I), выбранные из группы, включающей (А) 1 -[№-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (Б) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,3,4,5тетрагидро -2(1Н)-оксо-1,3 -бензодиазепин-3-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиридинил)пиперидин, (Г) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперидин, (Д) 1 - [N 2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро 4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазин, (Е) 1 - Щ2-[4-амино-3,5 -дибром-№[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Елизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (Ж) 1-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксотиено [3,4-6] пиримидин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиридинил)пиперидин, (З) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил | карбонил |-Э -фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (И) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (К) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин, (Л) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-б]-пиримидин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-0 - фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (М) 1 - [4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-4-(3-трифторметил)фенил)-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил βΩфенилаланил]-4-(1-этил-4-пиперидинил)пиперидин, (Н) 1-[Ν-[[4-(1,3 -дигидро -4-[3 -(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-3-(4-пиридинил)-О,Ь-аланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (O) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2-(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1-гексил-4-пиперидинил)пиперидин, (П) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2-(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -циклопропилметил-4-пиперидинил)пиперидин, (P) 1-Щ-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил] -3-(2 метил-4-тиазолил)-Э,Ь-аланил]-4-(4-пиридинил) пиперазин, (С) 1-Щ-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-3этенил-О,Е-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1азепинил)пиперидин, (Т) (В,8)-1-[4-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]-2-(4-окси3,5-диметилфенил)метил]- 1,4-диоксобутил]-4(1-пиперидинил)пиперидин, (У) 1-|№-|№|4-(4-фторфенил)-1-оксобутил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин, (Ф) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[№ (аминокарбонил)-№фениламино]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин, (X) амид 4-амино-3,5-дибром-^-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-№метил-№[3 -(4-метил-1пиперазинил)пропил]-Э-фенилаланила, (Ц) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(5 -метокси-4-пиримидинил)пиперазин, (Ш) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,1диоксидо-3 (4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (Щ) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-(2(1Н)оксохинолин-3 -ил)-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, (Ы) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил)-1 пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[3(диметиламино)пропил]пиперазин, (Э) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин, (Ю) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(4метил-4-пиперидинил)карбонил]пиперазин, (Я) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э -фенилаланил] -4-[(1 -метил4-пиперазинил)карбонил]пиперазин, (AA) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил βΩ -фенилаланил]-4-[4-[4(диметиламино)бутил]фенил]пиперазин, (АБ) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил βΩ -фенилаланил] -4-[4(диметиламино)-1-пиперидинил]пиперидин, (AB) 1 - [Ν2-[ [4-( 1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-№-метил-О-триптил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин, (АГ) 1-Щ2-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]
N'-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-О-триптил]-4(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин, (АД) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин, (АЕ) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (АЖ) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин, (АЗ) 1 - Щ2-Щ-[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АИ) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьаргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АК) 1-Щ2-Щ-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АЛ) амид 3,5-дибром-^-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]Щ№диэтил-Э-тирозина, (АМ) амид 3,5-дибром-^-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-№[(4-диетиламино)бутил]-Э-тирозина, (АН) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-(1,3дигидро-6-окси-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин, (AO) 1- Щ2-[4-амино-3,5 -дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил| карбонил |-О-фенилаланил |-Ν6.Ν6диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АП) 1- Щ2-[4-амино-3,5 -дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-^^6-диметил-1-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (AP) (К,8)-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-4-оксобутил] -4-(1пиридинил)пиперидин, (АС) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро -2,2-диоксидо -2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (АТ) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксиимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинилкарбонил)пиперидин и (АУ) (К,8)-1-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил3(3Н)-оксотриазол-2-ил)-1-пиперидинил]-2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, их таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, смеси и их соли.
В нижепредставленных примерах осуществления изобретения получены и испытаны следующие соединения вышеприведенной общей формулы (I).
(1) 1 - Щ2-Щ-[[[2-(2-метоксифенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(2) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(3) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(2,5 - диметоксифенил) этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(4) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьаргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(5) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(2,3 - диметоксифенил) этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(6) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О,Е-тирозил]-О,Елизил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(7) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О,Е-тирозил]-О,Елизил]-4-(4 -пиперидинил) пиперазин;
(8) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3,4-дигидроксифенил) этил]амино]карбонил]-3,5-дибром-О,Ь-тирозил]-О,Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(9) 1 - [Ν2-[Ν- [ [4-(2 -метоксифенил)-1-пипе разинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(10) 1-|Ν2-|Ν-| |4-(3-метоксифенил)-1 -пиперазинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(11) 1 - Щ2-Щ-[[(2-фенилэтил)амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(12) 1 - [Ν2-[Ν-[[ [2-(4-метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(13) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3-(1-нафтил)-О-аланил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(14) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -гидроксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(15) 1 - [Ν2-[Ν-[3-(3 -метоксифенил)-1-оксопропил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(16) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] метиламино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]Ь-лизил]-4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(17) 1 - [Ν2-[Ν- [(4-фенил-1 -пиперазинил) карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(18) 1- [Ν2-[Ν- [ [4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(19) 1-Щ2-Щ-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]
3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(20) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дихлор-О,Ь-тирозил]-О,Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(21) 1-[^-[№[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(22) 1 -| Ν2-|Ν-| (4.4-дифенил-1-пиперидинил)карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(23) 1 - [Ν2-[Ν- [(4- фенил-1 -пиперидинил) карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(24) 1 - [Ν2-[Ν- [4-(4-фторфенил)-1-оксобутил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(25) 1-[И2-[№(4,4-дифенил-1-оксобутил)3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(26) 1 -[^-[№(4-циклогексил-1-оксобутил)-3,5 -дибром-Э-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(27) 1 - [Ν2-[Ν-[4-(4 -ацетиламино фенил)-1оксобутил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(28) 1-[^-[№[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дихлор-Э,Ь-тирозил]О,Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(29) 1-[^-[№[[4-[3-(трифторметил)фенил]1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Э,Ь-тирозил]-О,Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(30) 1-[^-[№[[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(31) 1-[^-[№[[4-(3,4-метилендиоксифенил)-1 -пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Отирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(32) 1 - [Ν2-[Ν- [(4 -метил-1 -пиперазинил) карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(33) 1 - [^-[№[[4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(34) 1-[^-[№[[4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(35) 1 -[^-[№[[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(36) 1-[И2-[№[[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(37) 1-[И2-[№[[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(38) 1-[^-[№[[4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(39) 1-[^-[№[[4-(этоксикарбонил)-1-пиперазинил]карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(40) 1 - [^-[№[[[3-(2-метоксифенил)пропил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(41) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -бромфенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(42) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -нитрофенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(43) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -ацетиламинофенил) этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(44) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -бромфенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ы6(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(45) 1-[Ы2-[№[(1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3 -ил)карбонил]-3,5-дибром-Этирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(46) 1- [Ν2-[Ν-[[[2-[3 -(трифторметил)фенил] этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(47) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -фторфенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(48) 1-[Ы2-[№[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(49) 1-[^-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[(2фенилэтил)амино]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(50) 1-[Ы2-[№[[4-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(51) 1-[Ы2-[№[[4-(3-метоксифенил)-1,2,5,6тетрагидро-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(52) 1-[Ы2-[№[[4-(2-метоксифенил)-1,2,5,6тетрагидро-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(53) 1-[Ν2-[Ν- [(4-бифенилил)ацетил]-3,5дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(54) 1-[^-[№[4-(4-бромфенил)-1-оксобутил]-3,5-дибром-О -тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(55) 1-[^-[№[4-(1Н-индол-3-ил)-1-оксобутил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(56) 1-[^-[№[[(4,4-дифенил)-1-пиперидинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(57) 1-[И2-[№[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]-3,5-дибром-Отирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(58) 1-[№-[Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]4-амино-3,5-дибром-О-фенилаланил]-Ь-лизил]4-(4 -пиридинил)пиперидин;
(59) 1-[Ы2-[Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]4-амино-3,5-дибром-О-фенилаланил]-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(60) 1-[Ы2-[М-[[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4-амино-3,5-дибром-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(61) 1-[Ы2-[М-[[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-4-амино-3,5-дибром-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(62) 1-[Ы2-[Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-
3.5- дибром-О-тирозил]-Ы6-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(63) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(2 -циклогексил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(64) 1-[^-[№[[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(65) 1-[^-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазо л-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]-
3.5- дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(66) 1-[^-[№[[4-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(67) 1-[^-[№[[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(68) 1-[^-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-
3.5- дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин;
(69) 1-[^-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-
3.5- дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(2-пиридинил)пиперазин;
(70) 1 -1Ν 2-|Ν-1 (4-оксо -1-фенил-1.3.8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-3,5-дибром-Отирозил]-Ь-лизил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин;
(71) 1-^:-^-||(4.4-дифенил)-1-пиперидинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]4-(2-пиридинил)пиперазин;
(72) 1-[^-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-
3.5- дибром-Э,Ь-фенилаланил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(73) 1-[^-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-
3.5- дибром-Э,Ь-фенилаланил]-Ц3-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(74) 1-[^-[№[[4-(2,3-дихлорфенил)-1пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(75) 1-[^-[№[[4-(3,5-дихлорфенил)-1пиперазинил]карбонил] -3,5-дибром-Э-тирозил]Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(76) 1-[^-[№[[4-(2-цианфенил)-1-пиперазинил] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(77) 1 -^2-[№[(4-оксо-1 -фенил- 1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]-3,5-дибромБ,Ь-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(78) 1-[^-[№[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)карбонил]-3,5-дибромП,Ь-фенилаланил]-Н6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(79) 1-[»2-[»-[[4-[4-хлор-3-(трифторметил) фенил] -1 -пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Отирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(80) 1-П»2-[»-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]3,5-дибром-Э-тирозил]-Ц3-(1, 1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(81) 1-[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(82) 1 -[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(83) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(84) 1-[»-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-3 -(трифторметил)-Э,Ь-фенилаланил]-4-[1 -(1 -метилэтил)-4-пиперидинил] пиперидин;
(85) 1-[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4фенилпиперазин;
(86) 1 -[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-6-метил-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(87) 1 -[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-5-метил-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(88) 1 -[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-5,6-дихлор-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(89) 1 -[4-амино-3,5-дибром-»-[[4-(1,3дигидро-3-(метоксикарбонилметил)-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(90) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиперидинил) пиперидин;
(91) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3,3а,4, 5,6,7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ - фенилаланил]4-(4-пиридиил)пиперазин;
(92) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(бензоиламино)-1-пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(93) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(аминокарбонил)- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(94) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[(4-оксо-1фенил-1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(95) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(бензоиламино)1-пиперидинил] карбонил βΌ - фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(96) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-6метил-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(97) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-5метил-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(98) 3,5-дибром-Ы2-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0 -тирозинамид;
(99) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-метилпиперазин;
(100) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(101) 1 - [3,5 - дибром-Ν-[[4-(1,3-дигидро 2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-фенилпиперазин;
(102) 3,5-дибром-Ы2- [[4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ы,М-диэтил-О-тирозинамид;
(103) 3,5 -дибром-Ν2- [[4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-№[4-(диметиламино)бутил]-Этирозинамид;
(104) 1-[3-бром-^[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0 -тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(105) 1-[3-бром-^[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(106) 1 -[3,5-дибром-№[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]пиперазин;
(107) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[(4-циан-4фенил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(108) 1 -[3,5-дибром-№[(4-оксо-1-фенил1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-Этирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(109) 1-[3,5-дибром-№[[(4-циан-4-фенил)1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(110) 1-[4-амино-[3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)]-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2пиридинил)пиперазин;
(111) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2пиримидинил)пиперазин;
(112) 1-[3,5-дибром-№[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(113) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4(пиразинил)пиперазин;
(114) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[(4-оксо-1фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]дец-8-ил)-карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(115) 1 -13,5-дибром-Ν-Ι (4-оксо -1-фенил1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-Этирозил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(116) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,4 (1Н,3Н)-диоксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(117) 1-[3,5-дибром-^[[4-(2,4(1Н,3Н)диоксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(118) 1 - [3,5 -дибром-Ν^ [4-(аминокарбонил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(119) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[(4-оксо-1фенил- 1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-О-фенилаланил]-4-(пиразинил)пиперазин;
(120) 1 - [ 3,5 -дибром-Ν^ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(2-пиримидинил)пиперазин;
(121) 1-[3,5-дибром-№[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(122) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(123) цис -1-[3,5-дибром -№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-циклогексил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(124) транс-1-[3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 циклогексил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(125) 1-[Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил]3,5-диметил-О,Ь-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(126) 1 -[Ν-[[4-( 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]-
3.5- диметил-О,Ь-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(127) 1 -[Ν-[[4-( 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]-
3.5- диметил-О,Ь-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(128) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(129) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(пиразинил)пиперазин;
(130) 1-[4 -амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил |-Э -фенилаланил] -4-(2метоксифенил)пиперазин;
(131) 1 - [4-амино-3,5-дибром-Ы-[(4-оксо-1фенил-1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-8-ил)карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2-метоксифенил) пиперазин;
(132) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[(4-оксо-1фенил- 1,3,8-триазаспиро [4,5] дец-3-ил)карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(133) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин;
(134) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(135) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-(5 -метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(136) 1 -[Ν-[[4-( 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил]О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(137) 1 - [4-амино-И-[ [4-( 1Н-бензимидазол1-ил)- 1-пиперидинил] карбонил] -3,5-дибром-Эфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(138) 1-[4 -амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3 (2Н)-диоксо-1Н-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-0 -фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(139) 1 - [Ν2- |3.5-дибром-Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-0 -тирозил]-И6-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(140) 1-^2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4(1Н,3Н)диоксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбо нил]-О-тирозил]-И6-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(141) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро -2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(142) 1-[Ы2-[3,5-дибром-М-[[4-(2,4(1Н,3Н)диоксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-Ь-лизил] -4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(143) 1 - [ 3,5 -дибром-Ν -[[4-(3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(144) 1 -[3,5-дибром-Ы-[(4'(3'Н)-оксоспиро [пиперидин-4,2'( 1'Н)-хиназолин]-1 -ил)карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(145) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(146) 1-^-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О,Ь-3 -(4-пиридинил)аланил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(147) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(148) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(149) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(150) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-5(метоксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(151) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-5(гидроксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(152) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(153) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-5фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(154) 1-СЛ2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(155) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(156) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(2-фторфенил) пиперазин;
(157) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(2-фторфенил)пиперазин;
(158) 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-( фениламинокарбониламино)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(159) 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-Щ(аминокарбонил)-Ы-фениламино]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(160) 1- [3,5-дибром-Ы-[ [4-(аминокарбониламино)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4(4-пиридинил)пиперидин;
(161) 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиримидинил)пиперазин;
(162) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[2(3Н)-оксобензоксазол-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил βϋтирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(163) 1-[Ν-[ [4-(аминокарбониламино)-1 пиперидинил] карбонил] -3,5-дибром-Этирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(164) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(фениламинокарбониламино)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(165) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиримидинил)пиперазин;
(166) 1- [3,5-дибром-Ν-Ι [4-(метиламинокарбониламино)-1 -пиперидинил]карбонил]-Этирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(167) 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-Щ-(аминокарбо нил)метиламино]- 1-пиперидинил] карбонил βϋтирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(168) 1 - [Ν2-[Ν-[ [4-(аминокарбониламино)1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-Отирозил]-И6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(169) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(3-пиридинил)пиперазин;
(170) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(3пиридинил)пиперазин;
(171) 1 - [ 3,5 -дибром-Ν -[ [4-(фениламино карбониламино)-1-пиперидинил] карбонил βϋ тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(172) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(фениламинокарбониламино)-1-пиперидинил] карбонил βϋ тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(173) 1-[2,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(174) 1 - [2,5 -дибром-Ν -[[4-(1,3 -дигидро 2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(175) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-Щ-(аминокарбонил)-И-фениламино]-1-пиперидинил]карбонил]И-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(176) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы -[[4 -(метиламинокарбониламино)-1 -пиперидинил] карбонил]П-тирозил]-И6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(177) 1-Щ2-[3,5-дибром-Ы-[[4-Щ-(аминокарбонил)метиламино]- 1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-И6-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(178) 1 - [ 3,5 - дибром-Ν -[[4-Щ-(метиламино карбонил)метиламино]- 1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(179) 1 - [Ν2-[Ν-[ [4-(аминокарбониламино)1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(180) 1-[Ы2-[3,5-дибром-М-[[4-Щ-(метиламинокарбонил)метиламино]-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-И6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(181) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы -[[4- Щ-(амино карбонил)метиламино]- 1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-Ь-лизил] -4-(4 -пиридинил) пиперидин;
(182) 1-[Ы2-[3,5-дибром-М-[[4-Щ-(метиламинокарбонил)амино]- 1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-Ь-лизил] -4-(4 -пиридинил) пиперидин;
(183) 1 - [Ы2-[3,5-дибром-М -[[4- Щ-(метиламинокарбонил)метиламино]-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперидин;
(184) 1 - [Ν2- [Ν-[[4-[Ν-(аминокарбонил) фениламино] -1 -пиперидинил] карбонил]-3,5дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(185) 1-[Ы-[[4-Щ-(аминокарбонил)фениламино]-1 -пиперидинил]карбонил]-4-амино-3,5дибром-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(186) 1-[Ы-[[4-Щ-(аминокарбонил)фениламино]-1 -пиперидинил]карбонил]-4-амино-3,5дибром-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(187) 1-[Ы-[[4-Щ-(аминокарбонил)фениламино]-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибромЭ-тирозил ]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(188) 1-Щ2-Щ-[[4-[2(3Н)-оксобензоксазол3-ил]-1-пиперидинил]карбонил] -3,5-дибром-Этирозил]-И6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(189) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1 Н индол-3 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(190) 1 - [Ν2- [3,5-дибром -Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 -пиперидинил] карбонил |-Э -тирозил]-№-(1, 1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(191) 1 - [Ν2- |2.5-дибром-Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил βϋ -фенилаланил]-И6-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(192) 1-[№[[4-[Ы-(аминокарбонил)фениламино]-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибромО-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(193) 1-[3-бром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0 -тирозил]-4-фенилпиперазин;
(194) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -циклогексил-4-пиперидинил)пиперазин;
(195) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил βϋ -тирозил]-№-(1, 1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(196) 1 - [^-[Ы-[[4-(2-цианфенил)-1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ы6(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(197) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил βϋ -тирозил]-Ь-лизил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(198) 1 - [^-[Ы-[[4-(2-цианфенил)-1-пиперазинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-Ьлизил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(199) 1 -[3,5-дихлор-И-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(200) 1 -[3,5-дихлор-И-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(201) 1 - [4 -амино -3,5 - дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-6-гидрокси-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил βϋ - фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(202) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-морфолинил)пиперидин;
(203) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(этоксикарбонил)пиперидин;
(204) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(диметиламино)пиперидин;
(205) 1-[3-бром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(206) 1- [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -пирролидинил) пиперидин;
(207) 1- [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(метоксикарбонил)-4фенилпиперидин;
(208) 1 -[Ы2-[3,5-дибром-№[[4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Ь-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(209) 1-[^-[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ь-тирозил]-0 - лизил] -4-(4 -пиридинил)пиперазин;
(210) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-Э -лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(211) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-4-(гидроксикарбонил) пиперидин;
(212) 1-^2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ы6^6-диметил-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(213) 1 - [Ν2-[3 -бром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(214) 1 - [ 3,5 - дибром-Ν -[[4-(1,3 -дигидро 2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиперидинил) пиперазин;
(215) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)пиперидин;
(216) 1 - [ 3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксоимидазо [4,5 -Ь]пиридин-3-ил)пиперидин;
(217) 1 - [Ν2-[3 -бром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-И6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(218) 1 - [Ν2-[3 -бром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(219) (К)-1-[2-[№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-И-метиламино]-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(220) (К)-1-[2-[Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]амино]-3 -(3,5-дибром-4-гидроксифенил) пропил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(221) 1 - [М2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил| карбонил |-О-(|)енилаланил |-Ν6.Ν6диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(222) 3,5-дибром-Ν2- [[4-(1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -Ν-[2-[4-(1 -пиперидинил)-1 -пиперидинил] этил]-Э-тирозинамид;
(223) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[4-[5 -[(4-морфолинил)карбонил] -(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Этирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(224) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[4-[5 -[(4-метил-1пиперазинил)карбонил] -(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(225) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(226) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(227) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(228) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(229) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксоимидазо [4,5-б]пиримидин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(230) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -метил-4пиперидинил)пиперидин;
(231) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,3,4,5тетрагидро -2(1 Н)-оксо -1,3-бензодиазепин-3-ил)1-пиперидинил] карбонил]-0 -фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(232) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(233) 1 - [Ν2-[4 -амино -3,5 - дибром-Ы-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(234) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(235) 1 - [Ν2- 13,5-дибром-Ν -[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(236) 1-[М2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(237) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]Ь-лизил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(238) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(239) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(240) I -14-амино-3,5-дибром-Ν-||4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(241) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(242) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(243) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(244) 1- [3,5-дибром-Ν-! [4-(1,3 -дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(245) (К)-1-[2-[Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксопиридо [2,3 -б] пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]амино]-3-(4-амино-3,5-дибромфенил)пропил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(246) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(247) 1 -[М2-[2,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ы6-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(248) 1-[М2-[3,5-дибром-Ы-[[4-[2(3Н)-оксобензоксазол-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Этирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(249) 1-[Ы-[[4-[М-(аминокарбонил)фениламино]-1 -пиперидинил]карбонил]-4-амино-3,5дибром-Э-фенилаланил] -4-[(1 -пиперидинил) метил]пиперидин;
(250) 1-[М2-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(5 -метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(2 51) 1 - [Ν2- [2,5-дибром -Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(252) 1 - [Ν2- |2.5-дибром-Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ь-фенилаланил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперидин;
(253) 1-[0-[2,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(254) 1-[0-[3,5-дибром-Ы-[[4-[№(аминокарбонил)фениламино]- 1-пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-№-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(255) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы -[[4- [№(амино карбонил) фениламино] - 1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(256) 1-[0-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(257) 1-[№[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] глицил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(258) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(бензоиламинокарбониламино)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(259) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(бензоиламинокарбониламино)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(260) 1-[№[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Р-аланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(261) 1 - [Ν- [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил Ι-Ό-фенилаланил |-Ν метилглицил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(262) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-[№ (фениламинокарбонил)фениламино]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(263) 1-^-[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]-карбонил]-[3-(2-тиенил)-О-аланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(264) 4-амино-3,5-дибром-Ы2-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Н-метил-И-[3-(4 -метил-1пиперазинил)пропил]-Э-фенилаланинамид;
(265) 1-[№[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]глицил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(266) 1 - [Ν- [4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пипе ридинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-Ь-аланил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(267) 1 - [Ν2-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[№ (метиламинокарбонил)фениламино]-1-пиперидинил] карбонил 0 -фенилаланил]-И6-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(268) 1- [Ν- [4 -амино -3,5 -дибром-Ш-[[4(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(269) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2(1Н)оксохинолин-3 -ил)-1 -пиперазинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(270) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2(1Н)оксохинолин-3 -ил)-1 -пиперазинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(271) 1-[0-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[№ (метиламинокарбонил)фениламино]-1-пиперидинил] карбонил 0 -фенилаланил]-Ь-лизил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(272) 1-[Ы2-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Э-триптил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(273) 1-^-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Н-метилглицил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(274) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохиноксалин-3 -ил] -1 -пиперазинил] карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(275) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохиноксалин-3 -ил] -1 -пиперазинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(276) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[№ (аминокарбонил)-И-(4-фторфенил)амино]-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(277) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-4метил-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(278) 1-[М2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-4метил-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-И6-( 1,1-диметил-этоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(279) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[3(диметиламино)пропил] пиперидин;
(280) 1-[М2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-4метил-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(281) 1-^-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]П-триптил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(282) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Б-фенилаланил]-4-(5-метокси4-пиримидинил)пиперазин;
(283) 1-[М2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4(2(1Н)-оксохинолин-3 -ил)-1-пиперазинил] карбонил]-Б-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(284) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил |-Б -тирозил]-4-(5 -метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(285) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(286) 3,5-дибром-Ы2-[[4-( 1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ν-|2-(4-метил-1 -пиперазинил)этил]Б-тирозинамид;
(287) 1-[^-[3,5-дибром-№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Б -тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(288) 1-[3,5-дибром-№[[4-(7,9-дигидро-6,8диоксо-1Н-пурин-9-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Б-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(289) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(290) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(291) (К, 8)-1 - [2-(4-амино -3,5 -дибромбензоил)-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-4-оксобутил] -4-(4пиридинил)пиперидин;
(292) (К)-1-[3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]амино] пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(293) 1 - [^-ацетил-^- [3,5-дибром-№[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Б-тирозил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперазин;
(294) 1-[^-[4-амино-3,5-дибром-№[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Б-фенилаланил]^'А6диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(295) 1-[^-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонилТБ-тирозилГ^^-диметил-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(296) (К,8)-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-4-оксобутил]-4-(1пиперидинил)пиперидин;
(297) (К)-1-[3-(4-амино-3,5-дибромфенил)2-[№[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]амино] пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(298) (К)-1-[3-(4-амино-3-бромфенил)-2[№[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]амино] пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(299) (8)-1-[3-(4-амино-3,5-дибромфенил)2-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]амино]пропил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(300) (К)-1 -[3 -(4-амино-3 -бромфенил)-2[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)1-пиперидинил] карбонил] амино] пропил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(301) (К)-1 - [3 -(3,5 -дибром-4-гидроксифенил)-2-[№[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил] амино] пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(302) (К,8)-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)-4-[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]-4-оксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(303) 1 - [4-амино-№[ [4-[2-(аминокарбониламино)фениламино]- 1-пиперидинил] карбонил]3,5-дибром-Б-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(304) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-7-(метоксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-Бфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(305) 1 - [4 -амино -№[[4-[2-(метилсульфо ниламино) фениламино] - 1-пиперидинил] карбо нил]-3,5-дибром-Б-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(306) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-Бфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(307) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-7-(метоксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Бфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(308) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4,4а, 5,6,7,8,8а-октагидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Б-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(309) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Бфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(310) 1-[4-амино-№[[4-[7-(аминокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил] карбонил] -3,5-дибром-Б-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(311) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[7-(2гидроксиэтиламинокарбонил)-3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-Б-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(312) 1-[4-амино-№[[4-[7-(аминокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 пиперидинил]карбонил] -3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(313) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[7-(2гидроксиэтиламинокарбонил)-3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(314) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,1диоксид-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(315) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,1диоксид-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил)1-пиперидинил] карбонил βΌ - фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперазин;
(316) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(5-метокси-4пиримидинил)пиперазин;
(317) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4фторфенил)пиперазин;
(318) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-фторфенил)пиперазин;
(319) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(2фторфенил)пиперазин;
(320) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2фторфенил)пиперазин;
(321) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(1,1 -диоксид3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4пиридинил)пиперидин;
(322) транс-1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1циклогексил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(323) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-6,7диметокси-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(324) 1-[Ы-[[4-(5-хлор-3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]3,5-дибром-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пипе ридин;
(325) 1-[3,5-дибром-Ы-[[3-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пирролидинил] -карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(326) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперазин;
(327) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(328) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-8метокси-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(329) 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-(1,3 -дигидро -4(4-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(330) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-4-(4-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(331) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-4-(4-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(332) 1 - [3,5-дибром-Ν-Ι [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксотиено [3,4-ά] пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(333) 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-(3,4-дигидро 2(1Н)-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(334) 1-[№[[4-(1,3-дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-3-(4-пиридинил)-О,Ьаланил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(335) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,4-ά] пиримидин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперидин;
(336) 1 - [3,5-дибром-Ν^ [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(337) 1 - [3,5-дибром-Ν^ [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксотиено [3,4^]пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(338) (Я)-1 -[3 -(4-амино-3,5-дибромфенил)2-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксотиено-[3,4^] пиримидин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил] амино]пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(339) (Я)-1 -[3 -(4-амино-3,5-дибромфенил)2-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксотиено-[3,2^] пиримидин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил] амино]пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(340) 1-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(341) 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-(1,3 -дигидро -4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -метил-4пиперидинил)пиперидин;
(342) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(1,3дигидро-4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(343) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро-4(3 -тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1-метил-4пиперидинил)пиперидин;
(344) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(гексагидро-1Н-1азепинил)пиперидин;
(345) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ -тирозил]-4-(гексагидро -1Н-1азепинил)пиперидин;
(346) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(347) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(348) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ -фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(349) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ -фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(350) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(351) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(352) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(353) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(3 54) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О,Ь-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин;
(355) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил]-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(356) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(экзо-8метил-8-азабицикло-[3,2,1]-окт-1-ил)пиперазин;
(357) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 ил] -1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(358) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4[3 -(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил βΌ -тирозил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(359) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперазин;
(360) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,4-6] пиримидин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(361) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-6] пиримидин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(362) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-6]пиримидин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(363) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил) пиперидин;
(364) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4[3 -(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол1-ил] -1 -пиперидинил] карбонил βΌ -тирозил]-4(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(365) 1-[М2-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(366) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -этил-4пиперидинил)пиперидин;
(367) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1этил-4-пиперидинил)пиперидин;
(368) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-этил-4-пиперидинил)пиперидин;
(369) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[4-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперазин;
(370) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -этил-4пиперидинил)пиперазин;
(371) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]
О-фенилаланил]-4-(1-этил-4-пиперидинил)пиперазин;
(372) 4-(1 -ацетил-4-пиперидинил)-1-[4амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]Ό-фенилаланил] пиперидин;
(373) 1-[4-амино-И-[[4-(6-бром-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-О-фенилаланил]-4-(1пиперидинил)пиперидин;
(374) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-5-метил-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(375) 1-[4 -амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(3-нитрофенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил |-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(376) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(377) 1 - [4-амино-И-[ [4-[4-(3 -бромфенил)1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(378) 1 - [Ν2- |3.5-дибром-Ν -[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1 -пиперидинил] карбонил -тирозил]-И6-(1, 1 -диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(379) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4-фторфенил) пиперазин;
(380) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4фторфенил)пиперазин;
(381) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(3 -пиридинил) пиперазин;
(382) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-(3 -пиридинил)пиперазин;
(383) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(3 -пиридинил)пиперазин;
(384) 1- [3,5 -дибром-Ы-[ [4-[1,1 -диоксид3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(385) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(3пиридинил)пиперазин;
(386) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(5метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(387) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2-пиридинил)пиперазин;
(388) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(2пиридинил)пиперазин;
(389) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(фениламинокарбониламино)пиперидин;
(390) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(391) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(392) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[4-фенил-2(1Н)оксопиримидин-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(393) 4-циан-1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-фенилпиперидин;
(394) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиримидинил)пиперазин;
(395) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиримидинил)пиперазин;
(396) 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-[1,3 -дигидро -4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиримидинил) пиперазин;
(397) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[ [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиримидинил) пиперазин;
(398) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(399) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-0 -фенилаланил]-4-(5-метокси-4-пиримидинил)пиперазин;
(400) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохинолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(401) 2 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-(3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпиридо [4,3-Ь]индол;
(402) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохинолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]И-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(403) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(404) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-этилфенил)пиперазин;
(405) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-фторфенил)-1,2,5,6тетрагидропиридин;
(406) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)-оксохинолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил |-Этирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(407) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохинолин-3 -ил]-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(408) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[4(1-оксоэтил)фенил]пиперазин;
(409) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4-( 1-оксоэтил)фенил]пиперазин;
(410) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-4-(4-фторбензоил)пиперидин;
(411) 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4циан-4-фенилпиперидин;
(412) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-фторфенил)пиперидин;
(413) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-[(гексагидро-1-метил-4пиридинил)карбонил]пиперазин;
(414) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[3 -(диметиламино)пропил]пиперазин;
(415) 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[3(диметиламино)пропил]пиперазин;
(416) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин;
(417) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(418) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]И-фенилаланил]-4-(экзо-8-метил-8-азабицикло [3.2.1 ]окт-3-ил)пиперазин;
(419) 1-[Ν-[4-[[1,3 -дигидро -2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-3 -(трифторметил)-О,Ь-фенилаланил]-4-(экзо-8-метил8-азабицикло [3.2.1]-окт-3 -ил)пиперазин;
(420) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[[4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(421) 1 - [3,5-дибром-Ν-Ι [4-[7-(гидроксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(422) 1 - [3,5 -дибром-Ы-[[4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(423) 1- [3,5 -дибром-Ы-[ [4-[7-(гидроксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(424) 1- [4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[7(метиламинокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(425) 1- [ 3,5 -дибром-Ν -[[4-[3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-морфолинил)пиперидин;
(426) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э -фенилаланил]-4-(диметиламино)пиперидин;
(427) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -пирролидинил) пиперидин;
(428) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-морфолинил)пиперидин;
(429) 1- [ 3,5 - дибром-Ν -[[4-[3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(диметиламино)пиперидин;
(430) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[7-[(4метил-1 -пиперазинил)карбонил]-3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(431) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,5диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(432) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,5-диоксо-4фенилимидазолидин-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(433) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[2,5диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(434) 1-[3,5-дибром-№[[4-[2,5-диоксо-4(фенилметил)имидазолидин-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(435) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пирролидинил)пиперидин;
(436) 1-[3,5-дибром-№[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(437) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -метил-4пиперидинил)пиперазин;
(438) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-циклогексилпиперазин;
(439) 1-[3,5-дибром-№[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-циклогексилпиперазин;
(440) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-№[[4-(3,4дигидро-2,2-диоксид-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(441) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-№[[4-(3,4дигидро-2,2-диоксид-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-0 - фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(442) 1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4дигидро-2,2-диоксид-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(4-пиридинил)пиперидин;
(443) 1 -[3,5-дибром-№[[4-[1,3-дигидро-4(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил] -4-(1 -метил4-пиперидинил)пиперазин;
(444) 1-[3,5-дибром-№[[4-[1,3-дигидро-4(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(445) 1-[3,5-дибром-№[[4-[1,3-дигидро-4(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(446) 1-[3,5-дибром-№[[4-[1,3-дигидро-4(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -метил4-пиперидинил)пиперидин;
(447) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[1,3дигидро-4-(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(448) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[1,3дигидро-4-(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(449) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-№[[4-[1,3дигидро-4-(4-фторфенил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(450) 1- [ 3,5 -дибром-Ν -[[4-[3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-№метил-Э-тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидин;
(451) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(452) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] - 1-пиперидинил] -1,4-диоксобутил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(453) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(454) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4 -пиперидинил) пиперидин;
(455) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] - 1-пиперидинил]-1,4диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(456) 1-[3,4-дихлор-№[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(457) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(458) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(459) (К,8)-1-[2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил]-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(гексагидро-1Н-1 -азепинил)пиперидин;
(460) 1-[3,5-дибром-№[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-циклогептилпиперазин;
(461) 1 - [ 3,5 -дибром-Ν -[[4-[3,4-дигидро 2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-циклопентилпиперазин;
(462) 1-[3,5-дибром-№[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-4-метокси-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(463) 1 - [3,5 -бис(трифторметил)-№[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин;
(464) 1-[3,5-бис(трифторметил)-И-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(465) 1-[3,5-бис(трифторметил)-И-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(466) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(467) 1 - [4 -амино -3,5 - дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоимидазол-1ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(468) 1 -[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4(2-нафтил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(469) 1-[3-бром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О,Ь-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(470) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4(4-бифенилил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(471) 1-[Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил] -3-(4бифенилил)-Э,Ь-аланил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(472) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4бифенилил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(473) 1 - [ 3,5 -дибром-Ν -[[4-[1,3 -дигидро -4(2-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(474) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-(2-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(475) 1-[3,5-бис(трифторметил)-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -метил4-пиперидинил)пиперидин;
(476) 1-[3,5-бис(трифторметил)-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -метил4-пиперидинил)пиперазин;
(477) 1-[3,4-дихлор-И-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(478) 1-[3-бром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О,Ь-фенилаланил]-(гексагидро-1Н-1 -азепинил) пиперидин;
(479) 1-[3-бром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]П,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(480) 1-[3-бром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]П,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин;
(481) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[4-(3,4дихлорфенил)-1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(482) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[4-(3,4дихлорфенил)-1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(483) 1-[4-амино-И-[[4-[4-(3-хлорфенил)1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(484) 1-[4-амино-И-[[4-[4-(3-хлорфенил)1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(485) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э -фенилаланил] -4-(1 -бензоил4-пиперидинил)пиперидин;
(486) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -метилсульфонил-4-пиперидинил)пиперидин;
(487) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[1-(3-карбокси-1-оксопропил)-4-пиперидинил]пиперидин;
(488) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -гексил4-пиперидинил)пиперидин;
(489) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -циклопропилметил-4-пиперидинил)пиперидин;
(490) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(491) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(492) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(493) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[1 -(этоксикарбонилметил)-4-пиперидинил]пиперидин;
(494) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[1 -(карбоксиметил)-4-пиперидинил]пиперидин;
(495) 1 - [4 -амино -3,5 - дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4,5-дифенил-2(2Н)-оксоимидазол-1ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(496) 1 - [4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[(4-пиридинил)карбонил]пиперазин;
(497) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(498) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин;
(499) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил) пиперидин;
(500) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(1 -метил4-пиперидинил)карбонил]пиперазин;
(501) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(502) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-0 -тирозил]-4-(гексагидро -4-метил1Н-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин;
(503) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(гексагидро-4метил-1Н-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин;
(504) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(4-метил1-пиперазинил)карбонил] пиперидин;
(505) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(506) 1-[Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил]карбонил]-3(трифторметил)-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -метил4-пиперидинил)пиперидин;
(507) 1-[3-хлор-И-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]П,Ь-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(508) (Я,8)-1-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]-2-[[3(трифторметил) фенил] метил] -1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(509) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[4-(3бромфенил)-1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил) пиперазин;
(510) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[4-[4-(1,3дигидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт3-ил)пиперазин;
(511) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метокси-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил) пиперидин;
(512) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метокси-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(513) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метокси-Э,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(514) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метокси-Э,Ь-фенилаланил]-4-(экзо-8-метил-8азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиперазин;
(515) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метокси-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-этил-4-пиперидинил)пиперазин;
(516) 1-СЛ2-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Ь-тирозил]-О-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(517) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-О-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин;
(518) 1 - [Ν2- [3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Ь-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин;
(519) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-(3-гидроксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(520) 1 - [4 -амино - Ы-[[4-[4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-3,5дибром-Э-фенилаланил] -4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(521) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидин;
(522) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиперидинил) пиперидин;
(523) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-4-(метилсульфонилокси)-Э-фенилаланил]-4-[1 -(метилсульфонил)-4 -пиперидинил] пиперидин;
(524) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1 -(метилсульфонил)-4пиперидинил]пиперидин;
(525) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1 -(циклопропилметил)-4 -пиперидинил] пиперидин;
(526) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1 -(гидроксикарбонилметил)-4-пиперидинил]пиперидин;
(527) 1-[Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил]карбонил] -3-(2метил-4-тиазолил)-О,Ь-аланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(528) 1-[Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил] -3-(2метил-4 -тиазолил)-Э,Ь-аланил] -4-(4 -пиридинил) пиперазин;
(529) (К,8)-1-[2-[(1-нафтил)метил]-4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] -1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(530) (К,8)-1-[2-[(1-нафтил)метил]-4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] -1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4пиперидинил)пиперидин;
(531) (К, 8)-1 - [2- [(3-метоксифенил)метил]4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(532) 1-[Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]-3этенил-Э,Ь-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1азепинил)пиперидин;
(533) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)оксопиридо[3,4-6] пиримидин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(534) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксопиридо [3,4-6]пиримидин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ - фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(535) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксопиридо [3,4-6]пиримидин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -метил4-пиперазинил)пиперидин;
(536) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксопиридо [4,3-6]пиримидин-3ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΌ - фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(537) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксопиридо [4,3-6]пиримидин-3-ил)-1 пиперидинил] карбонил βΌ -тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(538) (К, 8)-1 - [2- [(1 -нафтил)метил] -4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[3,4-6] -пиримидин-3-ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(539) (К, 8)-1 - [2- [(1 -нафтил)метил] -4-[4(3,4-дигидро -2(1 Н)-оксопиридо [3,4-6] -пиримидин-3-ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперазинил)пиперидин;
(540) (К, 8)-1 - [2- [(1 -нафтил)метил] -4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[3,4-6]-пиримидин-3-ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(541) (К, 8)-1 -[2-[(3 -этоксифенил)метил]-4[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1 -метил-4пиперазинил)пиперидин;
(542) (К, 8)-1 -[2-[(3 -этоксифенил)метил]-4[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(543) (К,8)-1-[2-[(3-этоксифенил)метил]-4[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] - 1,4-диоксобутил] -4-(1 -метил-4пиперидинил)пиперидин;
(544) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(1метилэтокси)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(545) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(1метилэтокси)фенил]метил]-1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперазинил)пиперидин;
(546) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(1метилэтокси)фенил]метил]-1,4-диоксобутил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(547) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(548) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперазинил)пиперидин;
(549) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(550) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназо лин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-[2(диметиламино)этокси]фенил]метил]-1,4диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперазинил) пиперидин;
(551) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[(1-метил-4-пиперазинил)карбонил]пиперидин;
(552) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4-(1-оксоэтил)-1-пиперазинил] пиперидин;
(553) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[4-(1-оксоэтил)-1 -пиперазинил] пиперидин;
(554) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[4(1 -оксоэтил)-1 -пиперазинил] пиперидин;
(555) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-[4-( 1-оксоэтил)1-пиперазинил] пиперидин;
(556) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[(1метил-4-пиперазинил)карбонил]пиперазин;
(557) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(1метил-4-пиперазинил)карбонил]пиперазин;
(558) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[(4-пиридинил)карбонил]пиперазин;
(559) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[(4-оксо-1пиперидинил)карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(560) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4-[4(диметиламино)бутил] фенил] пиперазин;
(561) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[4[4-(диметиламино)бутил] фенил] пиперазин;
(562) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил βϋ -тирозил]-4-[(1-метил-4-пиперазинил)карбонил]пиперазин;
(563) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3-дигидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-[(1 -метил-4-пиперазинил)карбонил]пиперазин;
(564) 1- [4 -амино -Ν-[(4 -амино -1-пиперидинил)карбонил] -3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(565) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4 -(диме тиламино)-1-пиперидинил]пиперидин;
(566) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[4(диметиламино)- 1-пиперидинил] пиперидин;
(567) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохинолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин;
(568) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)оксохинолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил] пиперидин;
(569) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[2(1Н)-оксохинолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]-0 -тирозил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин;
(570) 1-[Ы2-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] карбонил βΝ'метил-Ό -триптил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(571) 1 - [Ν2- [[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΝ'метил-О-триптил]-4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин;
(572) 1-[Ы2-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Н'-метил-О-триптил] -4-(1 -метил-4пиперидинил)пиперидин;
(573) 1 - [Ν2- [[4-( 1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Н'-метил-О-триптил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин;
(574) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]-2-[(3,4дихлорфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(575) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(576) 1-[Ы2-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил βΝ'(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Э-триптил] -4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(577) 1-[Ы2-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -Ν'-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Этриптил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин;
(578) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(579) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибромфенил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(580) 1- [Ν2- [[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил βΝ'(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Э-триптил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(581) 1-[Ы2-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил] -Ν'-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Этриптил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(582) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,3дигидро-4(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -метил-1пиперидинил)пиперидин;
(583) 1-[Ы2-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил βΝ'метил-О-триптил]-4-[4-(диметиламино)-1 -пиперидинил] пиперидин;
(584) 1 - [Ν2- [[4-( 1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ы'-метил-О-триптил]-4-[4-(диметиламино)-1 -пиперидинил] пиперидин;
(585) 1-[4-амино-Ы-[[4-[4-(4-амино-3,5дибромфенил)-1,3-дигидро -2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромИ-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(586) 1-[4-амино-№[[4-[4-(4-амино-3,5дибромфенил)-1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил] карбонил] -3,5-дибромО-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин;
(587) 1-[^-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-№(1,1-диметилэтоксикарбонил)-О-триптил]-4-[4(диметиламино)- 1-пиперидинил] пиперидин;
(588) 1 - [Ν2- [[4-(1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-№-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Этриптил]-4-[4-(диметиламино)-1 -пиперидинил] пиперидин;
(589) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,5дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(590) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(591) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3,4дифтор-5 -(трифторметил) фенил] метил]-1,4диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(592) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3,4дифтор-5 -(трифторметил) фенил] метил]-1,4диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин;
(593) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил] - 1,4-диоксобутил]-4-(этоксикарбонил)пиперидин;
(594) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил] - 1,4-диоксобутил]-4-(этоксикарбонилметил)пиперидин;
(595) (Я,8)-2-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил] - 1,4-диоксобутил]-6-метил2,6-диазаспиро [3,4]октан;
(596) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил] - 1,4-диоксобутил]-4(гидроксикарбонилметил)пиперидин;
(597) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназо лин-3 -ил)-1 -пиперидинил] метил-1Н-индол-3 -ил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(598) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[1метил-1Н-индол-3 -ил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(599) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]-2-(этоксикарбонил)-2-[[1-метил-1Н-индол-3-ил]метил]1,4-диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил) пиперидин;
(600) (Я,8)-1-[4-[4-(аминокарбониламино)1-пиперидинил]-2-[[1-метил-1Н-индол-3-ил] метил] -1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(601) (Я, 8)-1 - [4- [4-(аминокарбониламино)1-пиперидинил]-2-(этоксикарбонил)-2-[[1 метил-1Н-индол-3 -ил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(602) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(603) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(3,4дихлорфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4карбоксипиперидин;
(604) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(605) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[4фтор-3 -(трифторметил)фенил]метил] -1,4диоксобутил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил) пиперидин;
(606) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[4фтор-3 -(трифторметил)фенил]метил] -1,4диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(607) 1-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-3(трифторметил)-О,Ь-фенилаланил]-4-(1-этил-4пиперидинил)пиперазин;
(608) 1-[№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-3(трифторметил)-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил4-пиперидинил)пиперазин;
(609) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3(трифторметил)-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(610) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3(трифторметил)-О,Ь-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперазин;
(611) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3(трифторметил)-О,Ь-фенилаланил]-4-(4пиридинил)пиперидин;
(612) (Я, 8)-1 - [2- [(4-амино-3,5-дибромфенил)метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(613) 1-[3-хлор-№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил) пиперидин;
(614) 1-[3-хлор-№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О,Ь-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1 -азепинил)пиперидин;
(615) 1-[3-хлор-И-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О,Ь-фенилаланил]-4-(циклопентил)пиперазин;
(616) (К, 8)-1 - [4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(617) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(гексагидро-1Н-1-азепинил)пиперидин;
(618) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил) пиперазин;
(619) 1 - [3 -бром-Ы-[[4 -(1,3 -дигидро -4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(620) 1-[3-циан-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О,Ь-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(621) 1 - [Ν- [ [4 - [ 3,4 -дигидро -2(1 Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3метил-Ό ,Ь-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин;
(622) 1 - [Ν-[ [4-(1,3 -дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)- 1-пиперидинил] карбонил]-
3- метил-О,Ь-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил) пиперидин;
(623) 1-[3-метил-И-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксотиено [3,4-6] пиримидин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(624) 1-[№[[4-[1,3-дигидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-3 -метил-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(625) 1-[№[[4-[1,3-дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1 пиперидинил] карбонил]-3 - метил-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин;
(626) 1- [3 -бром-Ы-[ [4-[1,3 -дигидро-4-[3 (трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1ил] -1 -пиперидинил] карбонил βΌ ,Ь-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(627) 1-[3-бром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксотиено [3,4-6] пиримидин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(628) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]-
4- (1-пиперидинил)пиперидин;
(629) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин;
(630) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]4-(4-пиридинил)пиперазин;
(631) (К,8)-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил]-4-оксо-2-[[3(трифторметил) фенил] метил]-И-[2-(4-метил-1пиперазинил)этил] бутанамид;
(632) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3(1Н-тетразол-5-ил)-О,Ь-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(633) 1-[3-бром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4-(3метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(634) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(2нафтил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(635) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[2(трифторметил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(636) 1-[№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-3нитро-Э,Ь-фенилаланил] -4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(637) (К,8)-1-[2-[(4-амино-3,5-дибромфенил)метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(638) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[2(трифторметил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(639) (К, 8) -1 - [2 - [ [3,5 -бис (трифторметил) фенил]метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(640) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(3,4диметоксифенил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(641) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(2нафтил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4пиперидинил)пиперидин;
(642) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(3,4диметоксифенил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(643) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(трифторметил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]4-(4-пиперидинил)пиперидин;
(644) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксотиено [3,4-6]пиримидин-3-ил)-1 -пиперидинил]-2-[[3-(трифторметил) фенил] метил]-1,4диоксобутил] -4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(645) (К, 8) -1 - [2 - [(3 -бромфенил)метил]-4[4-(3,4-дигидро -2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-151 пиперидинил] -1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4пиперидинил)пиперидин;
(646) (К, 8)-1 - [2- [(3 -бромфенил)метил]-4[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(647) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(1пропен-3 -ил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(648) (К, 8)-1 - [2- [3 -(бифенилил)метил]-4[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(649) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3(пиридинил) фенил] метил] -1,4-диоксобутил]-4(1-пиперидинил)пиперидин;
(650) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(2тиазолил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(651) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[3-(2фурил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил] -4-(1пиперидинил)пиперидин;
(652) (К, 8)-1 -[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3пропилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1пиперидинил)пиперидин;
(653) (К,8)-1-[4-(2,4-дигидро-5-фенил3(3Н)-оксотриазол-2 -ил) - 1-пиперидинил] -2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(654) (К,8)-1-[4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хино лин-3 -ил] -1-пиперидинил]-2[[3-(трифторметил)фенил]метил] - 1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(655) (К,8)-1-[2-[(4 -хино линил)метил] -4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1-метил-4пиперидинил)пиперидин;
(656) (К,8)-1-[2-[(4-хинолинил)метил]-4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(657) 1 - [2 - [(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил) метил]-4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин3-ил)-1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин (смесь диастереомеров);
(658) (К, 8)-1 - [4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(659) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,4дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил] -4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(660) (К,8)-1-[2-[(4-хинолинил)метил]-4-[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] -1,4-диоксобутил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин;
(661) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4гидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(662) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4гидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4диоксобутил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил) пиперидин;
(663) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4гидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(664) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4метокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
(665) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4метокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин;
(666) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(4метокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин;
(667) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] нафтил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин;
(668) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] нафтил)метил]- 1,4-диоксобутил] -4-(1-метилсульфонил-4-пиперидинил)пиперидин;
(669) (К,8)-1-[2-(3,5-дибром-4-метилфенил)метил]-4-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] - 1,4-диоксобутил]4-[4-[4-(диметиламино)бутил] фенил] пиперазин;
(670) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[4-(1,1диметилэтил) фенил] метил] -1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперазинил)пиперидин;
(671) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназо лин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[4-(1,1диметилэтил) фенил] метил] -1,4-диоксобутил]-4(1-метил-4-пиперазинил)пиперазин;
(672) (К, 8)-1 -[2-(3,4-дихлорфенил)метил]4-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)1-пиперидинил]- 1,4-диоксобутил]-4-[4-(диметиламинометил)фенил]пиперидин;
и их соли.
Соединения общей формулы (I) получают в принципе известными способами, причем особенно используют способы, известные из химии пептидов (см., например, Хоубен-Вайь, Ме11юбеп бег огдашксйеи СНепие. т. 15/2). В качестве защитных для аминогруппы групп можно использовать описанные в руководстве ХоубенВайь, МеИобеи бег огдашксйеи СНет1е, т. 15/1, группы, причем предпочтительными являются защитные для уретановой функции группы, как, например, флуоренилметоксикарбонил, фенилметоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Возможно имеющиеся в остатках В2 и/или А соединений общей формулы (I) или в их предшественниках функциональные группы для предотвращения побочных реакций дополнительно защищают пригодными защитными группами (см., например, С.В. Ие16з и др., Ιηΐ. 1. Рерббе Рто!еш Вез., 35, 161 [1990]; Т.^. Сгеепе. Защитные группы в органическом синтезе). В качестве такого рода защищенных в боковых цепях аминокислот следует особенно упомянуть Άγ§(ΝΘ2), Атд(М!г), Лгд(ди-2), Агд(Ртс), Ьуз(Вос), ЬузЩ), Огп(Вос), Οτη(Ζ), Ьуз(С1^), которые, возможно в форме производных, как правило, имеются в продаже. При этом особенно нужно обращать внимание на то, что для защиты α-аминогруппы и аминогруппы боковых цепей используют так называемые ортогональные комбинации защитных групп, как, например,
Защитная группа для аминогруппы боковой цепи Защитная группа для αаминогруппы
п-толуолсульфонил фенилметоксикарбонил трет-бутоксикарбонил
фенилметоксикарбонил (4-метоксифенил)метоксикарбонил трет-бутоксикарбонил адамантилоксикарбонил бифенилилизопропилоксикарбонил изоникотиноилоксикарбонил о-нитрофенилсульфенил формил
трет-бутоксикарбонил Фенилметоксикарбонил п-толуолсульфонил о-нитрофенилсульфенил бифенилилизопропилоксикарбонил 9-флуоренилметоксикарбонил
ацетил, трифторацетил, формил, (2-хлорфенил) метоксикарбонил, (4хлорфенил)метоксикарбонил, 4-(нитрофенил) метоксикарбонил, фталоил трет-бутоксикарбонил
Вместо защиты находящихся в боковых цепях аминогрупп можно использовать также содержащие предшественники функциональных групп, замещенные в боковой цепи в особенности нитро- или цианогруппой аминокислоты, или их производные, например, 5-цианнорвалин.
Основные функциональные группы в боковой цепи не имеющихся в продаже αаминокислот, которые содержат, например, аминоиминометильные группы, можно защи щать таким же образом, как это известно для защиты боковых цепей аргинина и его производных (см. также М. Вобапзхку Химия пептидов, изд. 8ргшдег, 1988, с. 94-97); в качестве защитных групп для аминоиминометильной группы особенно пригодны следующие защитные группы: п-толуолсульфонил, мезитиленсульфонил, метокситриметилфенилсульфонил (М!г), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил (Ртс), пентахлорфеноксикарбонил и нитрогруппа.
Для реакции прямого сочетания используют известные из химии пептидов методы (см., например, Губен-Вейл. Методы органической химии, т. 15/2). Предпочтительно применяют карбодиимиды, как, например, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, О(1Н-бензотриазол-1 -ил)-№№№.№-тетраметилуронийгексафторфосфат или -тетрафторборат или 1Н-бензотриазол-1 -илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат.
Путем добавки 1-гидроксибензотриазола или 3 -гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина в желательном случае дополнительно можно подавлять рацемизацию или увеличивать скорость реакции. Реакции сочетания обычно осуществляют при использовании эквимолярных количеств компонентов для реакции сочетания, а также реагента сочетания, в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон или смеси из этих растворителей, и при температурах от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +20°С. Если необходимо, в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтителен Νэтилдиизопропиламин (основание Хёнига).
В качестве другого способа сочетания для синтеза соединений общей формулы (I) используют так называемый ангидридный способ (см. также М. Вобапзхку. Химия пептидов, изд. 8ргшдег, 1988, с. 58-59; М. Вобапзхку. Принципы синтеза пептидов, изд. 8ргшдег, 1984, с. 2127). Предпочтителен способ через смешанный ангидрид по варианту согласно Вогану (кВ. Уаидкап 1г., 1. Атег. Скет. 8ос., 73, 3547 [1951]), в случае которого при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, как 4-метилморфолин или 4-этилморфолин, получают смешанный ангидрид из вводимой в реакцию сочетания, в случае необходимости защищенной по аминогруппе в положении 2 α-аминокислоты и моноизобутилового эфира угольной кислоты. Получение этого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят по одностадийному способу при использовании вышеуказанных растворителей и при температурах от -20 до +20°С, предпочтительно от 0 до +20°С.
Возможно, имеющиеся в боковых цепях αаминокислотных частичных структур защитные группы после получения замещенного на аминоконце и карбоксильном конце аминокислотного производного затем отщепляют с помощью пригодных, в принципе также известных из литературы реагентов, а именно, арилсульфонильные и гетероарилсульфонильные защитные группы отщепляют предпочтительно путем ацидолиза, т.е. путем воздействия сильных кислот, предпочтительно трифторуксусной кислоты; нитро- и арилметоксикарбонильные защитные группы отщепляют путем гидрогенолиза, например, с помощью водорода в присутствии палладиевой черни и при использовании ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя. Если субстрат содержит чувствительные к гидрогенолизу функциональные группы, например, атомы галогенов, как хлор, бром или иод, фенилметанольную или гетероарилметанольную функцию или другую бензилгетероатомную связь, в особенности связь бензил-кислород, то нитрогруппу отщепляют также негидрогенолитическим путем, например, с помощью цинка в 2н. трифторуксусной кислоте (см. также А. Тигап, А. Раййу и 8. Ва^щ^, Ас1а СЫт. Асаб. 8с1. Нипд., 85 (3), 327-332 [1975]; С. А., 83, 206526у [1975]), с помощью хлорида двухвалентного олова в 60%-ной водной муравьиной кислоте (см. также: 8υΝ8ΤΛΡ. КК, заявка на патент Японии 3271-299), с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты (см. также А. Ма1аЬагЬа, Р. Ееггап, 6. С1ейо, К. РаИапха и М. Вегй, 1. АпйЬюй, 42 (12), 1800-1816 [1989]) или избыточного количества 20%-ного раствора хлорида трехвалентного титана в водном метаноле и в присутствии водного раствора ацетата аммония в качестве буфера при температуре 24°С (см. также К.М. Еге1бтдег, К. Ниъсйтапи и Ό.Ε. Хейес 1. Огд. Сйет., 43 (25), 4800-4803 [1978]).
Возможно имеющиеся в боковой цепи αаминокислоты предшественники функциональных групп также затем путем гидрогенолиза можно переводить в целевые аминогруппы; при этом нитроалкильные группы в известных химику условиях превращаются в аминоалкильные группы, цианогруппа превращается в аминометильную группу.
Цианогруппы вместо этого также можно восстанавливать с помощью селективных по отношению к другим, содержащимся в молекуле, критическим функциональным группам, в особенности амидным группам, комплексных гидридов (см. также 1. 8еубеп-Реппе Восстановление с помощью алюмо- и боргидридов в органическом синтезе, ν№ РиЬйкйегк 1пс., 1991, с. 132 и последующие), например, с помощью натрийборгидрида в метаноле и в присутствии хлорида двухвалентного кобальта, с помощью натрийборгидрида в тетрагидрофура не в присутствии трифторуксусной кислоты или с помощью тетракис-(н-бутил)аммонийборгидрида в дихлорметане; также возможно восстановление алифатических нитрогрупп до первичных аминогрупп с помощью натрийборгидрида в присутствии хлорида двухвалентного олова или ацетилацетоната двухвалентной меди, не затрагивая имеющихся в соединениях типа I карбоксамидных групп (см. также 1. 8еубепРеппе, Восстановление с помощью алюмо- и боргидридов в органическом синтезе, ν04 РиЬЙ8Йег8 1пс., 1991, с. 137 и последующие).
Для получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) особенно пригодны следующие способы:
а). Для получения соединений общей формулы (I), в которой
К означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце замещен циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, одной или двумя фенильными группами, 1-нафтилом, 2-нафтилом или 4-бифенилилом, причем указанные ароматические остатки дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, аминогруппой или ацетиламиногруппой, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток
где р означает числа 1 или 2;
о означает число 2 или, если Υ1 Υ2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;
Υ1 означает атом азота, если К5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,
Υ2 означает атом азота или метиновую группу,
К5 означает свободную электронную пару, если Υ1 представляет собой атом азота, или, если Υ1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,
К6 означает атом водорода или, если Υ не является атомом азота, также вместе с К5 означает дополнительную связь,
К7 означает атом водорода или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К8 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с Кх означает 1,4-бутадиениленовую группу,
Кх означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу, метиламинокарбониламиногруппу, Ν-(аминокарбонил)Ν-метиламиногруппу, №(метиламинокарбонил)-И-метиламиногруппу, №(аминокарбонил)№(4-фторфенил)аминогруппу, №(метиламинокарбонил)-И-фениламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, [№фенил(метиламино)] карбониламиногруппу, №(фениламинокарбонил)-И-метиламиногруппу, №(фениламинокарбонил)-И-фениламиногруппу, бензоиламинокарбониламиногруппу, №(аминокарбонил)-Ифениламиногруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой фениламиногруппу, 1,3-дигидро-4-фенил2Н-2-оксоимидазол-1 -ил, 1,3 -дигидро-4-(3-тиенил)-2Н-2-оксоимидазол-1 -ил, 1,3 -дигидро-5фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3 -дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1,3,3а,4,5,6,7,7аоктагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1Ниндол-3-ил, 2,4(1Н,3Н)-диоксохиназолин-3-ил, 1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-Ь]пиридин-
3- ил, 1,3(2Н)-диоксо-1Н-изоиндол-2-ил, 1Н- бензимидазол-1 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3Н)-оксобензоксазол-3-ил, 1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5-ά] пиримидин-3-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[2,3-б]пиримидин-3-ил, 2(1Н)-оксохинолин-3-ил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил, 2(1Н)-оксохиноксалин-3-ил, 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил, 1,1 -диоксидо-3(4Н)оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 2,4(1Н, 3Н)диоксотиено [3,4-б]пиримидин-3-ил, 3,4-дигидро -2(1 Н)-оксотиено [3,4-ά]пиримидин-3-ил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил, 1,3 -дигидро -5-метил-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил, 2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил, 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил, 3,4-дигидро-2,2-диоксидо-2,1,3бензотиадиазин-3-ил, 1,3-дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил, 1,3 -дигидро-4(2-нафтил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3 -дигидро-4,5-дифенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3 дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил,
4- фенил-2(1Н)-оксопиримидин-1-ил, 4-[3,4- дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо [3,4-ά] пиримидин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[4,3-б]пиримидин-3-ил или 2,3-дигидро
4(1Н)-оксохиназолин-3-ил, причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, фенилом, фенилметилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, гидроксиэтиламинокарбонилом, (4-морфолинил)карбонилом, (1-пиперидинил) карбонилом или (4-метил-1-пиперазинил) карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К6 вместе представляют собой дополнительную связь, ΚΝ вместе с К7 также означает 1,4-бутадиениленовую группу; или, если Υ1 представляет собой атом углерода, ΚΝ вместе с К5 при включении Υ1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу, соседнюю с одним из атомов азота, у одного из атомов азота может быть замещен фенилом, и, если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным кольцом,
Ζ означает ИК^-группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, осуществляют реакцию сочетания карбоновых кислот общей формулы (VII)
КСО2Н (VII), в которой К имеет вышеуказанное значение, с соединениями общей формулы (VIII)
в которой
К2, К3, К4, К11, А, X, т и η имеют вышеука занные значения,
Ζ означает ΝΡ'-группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Реакцию сочетания проводят при применении известных из химии пептидов и вышеописанных способов, в особенности при использовании дициклогексил- карбодиимида, диизопропилкарбодиимида, О-(1Н-бензотриазол-1ил)-Ы0№,№-тетраметилуронийгексафторфос59 фата, О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторбората или 1Нбензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата в качестве реагентов, или по способу через смешанный ангидрид.
б). Для получения соединений общей формулы (I), в которой К имеет указанное в п. а) значение, Ζ означает ΝΒ'-группу и К2, К3, К4, К11, А, X, т и η имеют вышеуказанные значения, осуществляют реакцию сочетания соединений общей формулы (IX)
К - СО - Νυ (IX), в которой
К имеет указанное в п. а) значение и
Νυ означает удаляемую группу, например, атом галогена, как атом хлора, брома или иода; алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильной части; незамещенную или моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора или брома, метилом или нитрогруппой фенилсульфонилоксигруппу или нафтилсульфонилоксигруппу, причем заместители могут быть одинаковыми или разными; 1Н-имидазол-1-ил; незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами в углеродном скелете 1Н-пиразол-1-ил; 1Н-1,2,4-тризол-1-ил, 1Н1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил;
винил, пропаргил, п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, пиранил или пиридинил; диметиламинилоксигруппу, 2(1Н)-оксопиридин-1-илоксигруппу, 2,5-диоксопирролидин-1-илоксигруппу, фталимидилоксигруппу, 1Н-бензотриазол-1-илоксигруппу или азидогруппу, с соединениями общей формулы (VIII)
(сн2)п
в которой
К2, К3, К4, К11, А, X, т и η имеют вышеуказанные значения,
Ζ означает ИК.1-группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Взаимодействие осуществляют в условиях реакции Шоттена-Баумана или Айнгорна, т.е. компоненты вводят во взаимодействие в присутствии по крайней мере одного эквивалента вспомогательного основания при температурах от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и, в случае необходимости, в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительно используют гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария; карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия; ацетаты щелочных металлов, как, например, ацетат натрия или калия; а также третичные амины, как, например, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан или 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен; в качестве растворителей предпочтительно используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон или их смеси; если в качестве вспомогательных оснований используют гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты или ацетаты щелочных метллов, то к реакционной смеси можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.
в). Для получения соединений общей формулы (I), в которой
К означает незамещенную или замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II)
где р означает числа 1 или 2;
о означает число 2 или, если Υ1, Υ2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;
Υ1 означает атом азота, если К5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,
Υ2 означает атом азота или метиновую группу,
К5 означает свободную электронную пару, если Υ1 представляет собой атом азота, или, если Υ1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,
К6 означает атом водорода или, если Υ не является атомом азота, также вместе с К5 означает дополнительную связь,
К7 означает атом водорода или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К6 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с Кн означает 1,4-бутадиениленовую группу,
Кн означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу, метиламинокарбониламиногруппу, Ы-(аминокарбонил)Ν-метиламиногруппу, Ы-(метиламинокарбонил)-Ы-метиламиногруппу, Ы-(аминокарбонил)Ы-(4-фторфенил)аминогруппу, Ы-(метиламинокарбонил)-Ы-фениламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, [Ы-фенил(метиламино)] карбониламиногруппу, Ы-(фениламинокарбонил)-Ы-метиламиногруппу, Ы-(фениламинокарбонил)-Ы-фениламиногруппу, бензоиламинокарбониламиногруппу, Ы-(аминокарбонил)Ν-фениламиногруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой фениламиногруппу, 1,3-дигидро-4фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4(3-тиенил)-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1,3,3а,4,5,6,
7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1Н-индол-3-ил, 2,4(1Н,3Н)-диоксохиназолин-3ил, 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь]пиридин-3-ил, 1,3(2Н)-диоксо-1Н-изоиндол-2-ил, 1Нбензимидазол-1 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3Н)-оксобензоксазол-3-ил, 1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-6]пиримидин-3ил, 2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо [2,36]-пиримидин-3-ил, 2(1Н)-оксохинолин-3-ил,
3.4- дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил, 2(1Н)- оксохиноксалин-3-ил, 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 1,1 -диоксидо3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 2,4(1Н,
3Н)-диоксотиено[3,4-6]пиримидин-3-ил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,4-6] пиримидин-3ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-6] пиримидин-3-ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-
1.2.4- триазол-2-ил, 1,3-дигидро-5-метил-4-фе- нил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1 -ил, 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил, 3,4-дигидро-2,2диоксидо-2,1,3 -бензотиадиазин-3-ил, 1,3 -дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4-(2-нафтил)-2(2Н)-оксоимидазол1-ил, 1,3 -дигидро -4,5 -дифенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3 -дигидро-2 (2Н)-оксоимидазо [4,5с]хинолин-3-ил, 4-фенил-2(1Н)-оксопиримидин1-ил, 4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил]-1 -пиперидинил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо[3,4-6]пиримидин-3 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)оксопиридо[4,3-6]пиримидин-3-ил или 2,3дигидро-4(1Н)-оксохиназолин-3-ил, причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, фенилом, фенилметилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, гидроксиэтиламинокарбонилом, (4-морфолинил)карбонилом, (1пиперидинил)карбонилом или (4-метил-1пиперазинил)карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К6 вместе представляют собой дополнительную связь, ΚΝ вместе с К7 также означает 1,4бутадиениленовую группу; или, если Υ1 представляет собой атом углерода, ΚΝ вместе с К5 при включении Υ1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу, соседнюю с одним из атомов азота, у одного из атомов азота может быть замещен фенилом, и, если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным кольцом,
Ζ означает ΝΚ^группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, амины общей формулы (X)
К-Н (X), в которой К имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с производными угольной кислоты общей формулы (XI)
в которой
X1 означает нуклеофугную группу, предпочтительно 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-1,2,4триазол-1-ил, трихлорметоксигруппу или 2,5диоксопирролидин-1-илоксигруппу, и с соединениями общей формулы (VIII)
вышеукав которой
В2, В3, В4, В11, А, X, т и η имеют занные значения и
Ζ означает NВ1-группу, причем В1 имеет вышеуказанное значение, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
В принципе двухстадийные реакции осуществляют, как правило, в виде одностадийного способа, а именно предпочтительно таким образом, что в первой стадии один из обоих компонентов формулы (X) или (VIII) вводят во взаимодействие с эквимолярными количествами производного угольной кислоты общей формулы (XI) в пригодном растворителе при пониженной температуре, затем добавляют, по крайней мере, эквимолярные количества другого компонента формулы (VIII) или (X) и реакцию заканчивают при повышенной температуре. Взаимодействия с бис(трихлорметил)карбонатом предпочтительно осуществляют в присутствии по крайней мере двух эквивалентов (в расчете на бис(трихлорметил)карбонат) третичного основания, как, например, триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло [4.3.0] нон-5-ен, 1,4 - диазабицикло [2.2.2] октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. В качестве растворителей, которые должны быть безводными, используют, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, №метил-2-пирролидон, 1,3-диметил2-имидазолидинон или ацетонитрил; при применении бис(трихлорметил)карбоната в качестве карбонильного компонента предпочтительно используют безводные хлорированные углеводороды, как, например, дихлорметан, 1,2дихлорэтан или трихлорэтилен. Реакционные температуры для первой стадии реакции составляют от -30 до +25°С, предпочтительно от -5 до + 10°С, для второй стадии реакции реакционные температуры составляют от +15°С до темпера туры кипения используемого растворителя, предпочтительно от +20 до +70°С (см. также Н.А. 81ааЪ и Вокг ЗупШезеп ιιιίΐ 11с1сгосусйзскеп Ат1йеп (Лхо11Леп), \еие Ме1койеп йег Ргарагайуеп Огдатзскеп Скет1е, том V, с. 53-93, изд. Скет1е, Вайнхайм/Бергштрассе, 1967; Р. Ма|ег и В.8. Вапйай, 1. Огд. Скет., 59, 1937-1938 [1994]; К. Такейа, Υ. Акад1, А. 8а1к1, Т. 8икакага и Н. Одига, Тейакейгоп Ьейегз, 24 (42), 45694572 [1983]).
г). Для получения соединений общей формулы (I), в которой связанный с группами В и Ζ карбонил представляет собой мочевинокарбонильную группу, причем мочевинокарбонил фланкируется по крайней мере одной иминогруппой, и в которой
В означает незамещенную или замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II)
где В5, В6, В7, ΚΝ, Υ1, о и р имеют вышеуказанные значения,
Υ2 означает атом азота,
Ζ означает NВ1-группу, причем В1 означает атом водорода или же метил, если В представляет собой незамещенную у атома азота, неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена вышеуказанными остатками, амины общей формулы (X')
В-Н (X'), в которой В имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с производными угольной кислоты общей формулы (ХГ)
в которой
X2 означает феноксигруппу, если X3 представляет собой (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-ил, 4нитрофеноксигруппу, если X3 представляет собой 4-нитрофеноксигруппу, и атом хлора, если X3 представляет собой 2,4,5-трихлорфенокси группу, а также с соединениями общей формулы (VIII') (СН2)П (С=О)т
(VIII·), в которой
В2, В3, В4, В11, X, А, т и п имеют вышеуказанные значения и В1 означает атом водорода или же метил, если В представляет собой незамещенную у атома азота неразветвленную ал киламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена вышеуказанными остатками, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Реакция протекает в принципе в две стадии при промежуточном образовании уретанов, которые можно выделять. Однако эти взаимодействия можно также осуществлять как одностадийную реакцию. Предпочтительно, в первой стадии один из обоих компонентов формулы (X') или (VIII') вводят во взаимодействие с эквимолярными количествами производного угольной кислоты общей формулы (ХГ) в пригодном растворителе при пониженной температуре, затем добавляют, по крайней мере, эквимолярные количества другого компонента формулы (VIII') или (X') и заканчивают реакцию при повышенной температуре. Взаимодействия предпочтительно осуществляют в безводных растворителях, например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, диметилацетамиде, №метил-2-пирролидоне, 1,3-диметил-2имидазолидиноне, ацетонитриле, или в безводных хлорированных углеводородах, как, например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен. Реакционные температуры для первой стадии реакции составляют от -15 до +40°С, предпочтительно от -10 до +25°С; для второй стадии реакции реакционные температуры составляют от +20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от +20 до 100°С (см. также К.А. Абат1ак и I. 81а^1п5к1, Те!гайебгоп Ьейегз, 22, 1935-1936 [1977]; А.А. Ыркотек1, 8.А. Тат и Р.8. Ройодйезе, I. Меб. Сйет., 29, 1222-1225 [1986]; I. ЕбеМа и Ό. Ра\\'1ак, 8уп1йеЙ5, 423-425 [1989]).
д). Для получения соединений общей формулы (I), в которой
Ζ означает иминогруппу и
К означает незамещенную или дополнительно замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 14 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3-пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II)
где К5, К6, К7, Кх, Υ1, о и р имеют вышеуказанные значения; и Υ2 означает атом азота;
изоцианаты общей формулы (XII)
(сн2)п
в которой К2, К3, К4, К11, А, X, т и п имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с аминами общей формулы (X)
К - Н (X), в которой К имеет вышеуказанное значение, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или обработку предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Взаимодействие осуществляют при температурах от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 100°С, и, в случае необходимости, в присутствии безводных растворителей, например, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диметилформамида, диметилацетамида, №метил-2-пирролидона или 1,3-диметил-2-имидазолидинона, или их смесей.
е). Для получения соединений общей формулы (I), в которой
К означает неразветвленную, незамещенную у атома азота алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом,
Ζ означает НК'-группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, изоцианаты общей формулы (XII) К = С = О (XII), в которой К имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (VIII)
в которой
К2, К3, К4, К11, А, X, т и п имеют вышеуказанные значения,
Ζ означает Нй'-группу, причем К1 имеет вышеуказанное значение, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Взаимодействие осуществляют при температурах от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах от 20 до 100°С, и, в случае необходимости, в присутствии безводных растворителей, как, например, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, №метил-2-пирролидон или 1,3-диметил-2имидазолидинон.
ж). Для получения соединений общей формулы (I), в которой Я, Ζ, Я2, Я3, Я4, Я11, А, т и η имеют вышеуказанные значения и X также имеет вышеуказанное значение, если А не означает связь, или представляет собой атом кислорода, если А означает простую связь, осуществляют реакцию сочетания карбоновых кислот общей формулы (XIV)
(СН2)П
в которой
Я, Ζ, Я11, т и η имеют вышеуказанные значения,
Я2 имеет вышеуказанные для Я2 значения или означает замещенный вышеуказанными защитными группами остаток Я2,
А' имеет вышеуказанные для А значения или, если А означает двухвалентный остаток аминокислоты, в боковой цепи может содержать предшественник остатка Я9, например, цианпропил, с соединениями общей формулы (XV) Н - ИК3Я4 (XV), в которой Я3 и Я4 имеют вышеуказанные значения, и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Реакцию сочетания проводят при применении известных из химии пептидов и вышеописанных способов, в особенности при использовании дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида, О-( 1Н-бензотриазол-1ил)-И,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата, О-( 1Н-бензотриазол-1-ил)-И,^№,№тетраметилуронийтетрафторбората или 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата в качестве реагентов, или по способу через смешанный ангидрид.
Если используемое исходное соединение формулы (XIV) представляет собой индивидуальный энантиомер, то в стадии сочетания нужно принимать в расчет частичную, при использовании триэтиламина в качестве вспомогатель ного основания и диметилформамида, диметилацетамида или Ν-метилпирролидона в качестве растворителя, возможно также количественную рацемизацию аминокислоты с карбоксильным концом.
з). Для получения соединений общей формулы (I), в которой X означает атом кислорода, осуществляют реакцию сочетания карбоновых кислот общей формулы (XVI)
в которой
Я, Ζ, Я11, т и η имеют вышеуказанные значения и
Я2' имеет вышеуказанные для Я2 значения или означает замещенный вышеуказанными защитными группами остаток Я2, с соединениями общей формулы (XVII) ы'А'м А (XVII), в которой
А' имеет вышеуказанные для А значения или, если А означает двухвалентный остаток аминокислоты, в боковой цепи может содержать предшественник остатка Я9, например, цианпропил, Я3 и Я4 имеют вышеуказанные значения;
и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам.
Реакцию сочетания проводят при применении известных из химии пептидов и вышеописанных способов, в особенности при использовании дициклогексил- карбодиимида, диизопропилкарбодиимида, О-(1Н-бензотриазол-1ил)-И,^№,№,-тетраметилуронийгексафторфосфата, О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-И,^№,№тетраметилуронийтетрафторбората или 1Нбензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата в качестве реагентов, или по способу через смешанный ангидрид.
Если используемое исходное соединение формулы (XVI) представляет собой индивидуальный энантиомер, то в стадии сочетания нужно принимать в расчет частичную, при использовании триэтиламина в качестве вспомогательного основания и диметилформамида, диметилацетамида или Ν-метилпирролидона в качестве растворителя, возможно также количественную рацемизацию в отношении центра хиральности соединения формулы (XVI).
и). Для получения соединений общей формулы (I), в которой подвижными протонами, связанными с атомами углерода, общей формулы (XIX)
К означает незамещенную или замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II)
где К5, К6, К7, ΒΝ, Υ1, о и р имеют вышеуказанные значения,
Υ2 означает атом азота,
Ζ означает метиленовую группу,
X означает два атома водорода, А означает простую связь, т означает число 1 и η означает число 0, осуществляют реакцию сочетания карбоновых кислот общей формулы (XVIII)
в которой К2, К3 и К4 имеют вышеуказанные значения, с аминами общей формулы (X) К - Н (X), в которой К имеет вышеуказанное значение.
Реакцию сочетания проводят при применении известных из химии пептидов и вышеописанных способов, в особенности при использовании дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида, О-(1Н-бензотриазол-1ил^^^^^'-тетраметилуронийгексафторфосфата, О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторбората или 1Нбензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата в качестве реагентов, или по способу через смешанный ангидрид.
к). Для получения соединений общей формулы (I), в которой К3 и К4 имеют вышеуказанные значения, за исключением атомов водорода, Ζ означает метиленовую группу, X означает два атома водорода, А означает простую связь, т означает число 1 и η означает число 0, вторичные амины общей формулы (XV;) Н - ΝΕ^Ρ4' (XV;), в которой К3' и К4' имеют вышеуказанные для К3 и К4 значения, за исключением атомов водорода, вводят во взаимодействие с формальдегидом и соединениями кислотного характера с
в которой
К имеет вышеуказанное значение и
К2 имеет вышеуказанное значение, однако, при условии, что возможно имеющиеся кислотные функции, например гидроксильные группы, целесообразно защищены пригодными защитными группами.
Реакцию предпочтительно проводят в слабокислой среде при использовании спиртов, например, метанола или этанола, или низших алифатических карбоновых кислот, например, ледяной уксусной кислоты, в качестве растворителей и при температурах от комнатной до температуры кипения соответствующего растворителя. Согласно предпочтительному варианту, соль неорганической кислоты, например, гидрохлорид, вторичного амина общей формулы (XV;·!) с параформальдегидом и кетоном общей формулы (XIX) в ледяной уксусной кислоте нагревают при температурах в интервале от 50 до 80°С.
л). Для получения соединений общей формулы (I), в которой
К, К2, К3, К4, К11, X, Ζ, т и η имеют выше указанные значения,
А означает связанный через карбонильную группу с ХК3К4-группой двухвалентный остаток формулы (III)
где К8 означает атом водорода, или метил,
К9 означает неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце замещен аминоиминометиламиногруппой;
соединения общей формулы (XX)
в которой
К, К2, К3, К4, К11, X, Ζ, т и η имеют выше указанные значения,
К8 означает атом водорода или метил,
К9 означает неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце замещен первичной аминогруппой, вводят во взаимодействие с производными угольной кислоты общей формулы (XXI)
в которой
Νυ2 означает удаляемую группу, например алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфинильную или алкилсульфонильную группу, причем каждая содержит 1-10 атомов углерода в алкильной части, как, например, метоксигруппа, этоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, метилсульфонил или этилсульфонил; атом хлора, сульфиновую группу, сульфогруппу, дихлорфосфогруппу;
или остаток общей формулы (XXII)
в которой
К15 и К16, которые могут быть одинаковыми или разными, означают атомы водорода или алкильные остатки с 1-3 атомами углерода.
Иногда, например, если группа Νυ2 означает алкоксигруппу, вместо соединений общей формулы (XXI) с преимуществом используют их образуемые с неорганическими кислотами соли, например, их нейтральные сульфаты или их гидрохлориды.
Взаимодействия осуществляют аналогично известным из литературы способам (см. О.В.Б. 8тйй, I. Атег. Сйет. 8ос.,51, 476 [1929]; В. Ка1йке, Сйет. Век, 17, 297 [1884]; К. РЫШрз и Н.Т. С1агке, I. Атег. Сйет. 8ос., 45, 1755 [1923]; 8.1. Апдуа1 и А. К. АагЬш1оп, I. Атег. Сйет. 8ос., 73, 2492 [1951]; Н. Бесйег и Р. ОгаГ, Сйет. Вег., 56, 1326 [1923]; I. Айуак, 8.1. Оош1б, 8.1. Нет и Э.А. Кез/1ег, I. Огд. Сйет., 52, 2179 [1987]; Т. Тегащ, Υ. №ка1, О.1. Эшгап!, международная заявка 81/00109; Сйет. АЬз!г., 94, 192336Ζ [1981]; С.А. МагуапоГГ, К.С. 81апЛопе, Ι.Ν. Р1атрт и РЕ. М111з, I. Огд. Сйет., 51, 18821884 [1986]; А.Е. МШег и ГГ ВИсйоГГ, 8уп1йез1з, 777 [1986]; К.А.В. Ваппагб, А.А. Саззе1тап, А.Р. СоскЬшгп и О.М. Вгоап, Сап. I. Сйет., 36, 1541 [1958]; Акйезе1зкаЬе1 Огеа, Копенгаген, патент ФРГ 28 26 452-С2; К. К1т, Υ.-Т. Ьт и Н.8. Мозйег, Те!гай. Бейегз, 29, 3183-3186 [1988]; Н.В. Агаепо и др., 8уп!й. Соттшп., 20, 3433-3437 [1990]; Н. Вгебегеск и К. Вгебегеск, Сйет. Вег., 94, 2278 [1961]; Н. ЕШпдзГеИ, О. №шЬашег, М. 8ееГе1бег и Н. Ае1бтдег, Сйет. Вег, 97, 1232 [1964]; Р. Ргш^упзкц Сап. I. Сйет., 65, 626 [1987]; Ώ.Γ. Оаут, А.1. 8сйпаЬе1, Е. КоЬег и М.А. КоЬтзоп, I. Огд. Сйет., 32, 2511 [1967]; КК. Наг!, 8.К. 1ойпз, ГА. БатЬег!оп и КГ. АШтд, Ашз! I. Сйет., 23, 1679 [1970]; ЦИБА Лтд., патент Бельгии 655 403; Сйет. АЬз!г., 64, 17481 [1966]; К.А.В. Ваппагб, А.А. Саззе1тап, А.Р. СосЬшгп и О.М. Вгоап, Сап. I. Сйет.,
36, 1541 [1958]; ГР. Огеепз!еш, I. Огд. Сйет., 2, 480 [1937]; Р.Б. 8сой и I. КеШу, I. Атег. Сйет. 8ос., 74, 4562 [1952]; А.К. Кошзй и А.Е. АаНз, I. Атег. Сйет. 8ос., 106. 721 [1984]; М.8. Вегпа1όα^ζ, Υ. Аш и О.К. Ма!зшеба, I. Огд. Сйет., 57, 2497-2502 [1992]; Н. Тзшпета1зш, Т. йпатига и 8. Мак1зшт1, I. Вюсйет., 94, 123-128 [1983]) при температурах от 0 до +100°С, предпочтительно от +40 до +80°С, и при использовании инертных растворителей, например дихлорметана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, диметилформамида, диметилацетамида, Νметилпирролидона или их смесей и в зависимости от природы ^2-группы часто в присутствии вспомогательных оснований, в особенности карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или калия, или третичных аминов, предпочтительно Ν-этилдиизопропиламина или триэтиламина.
Предлагаемые согласно изобретению модифицированные аминокислоты общей формулы (I) содержат по крайней мере один центр хиральности. Если остаток А также является хиральным, то соединения могут находиться в форме двух диастереомерных пар антиподов. Изобретение относится к индивидуальным изомерам, так же, как к их смесям.
Разделение соответствующих диастереомеров осуществляют на основании их различных физико-химическимх свойств, например, путем фракционной кристаллизации из пригодных растворителей, путем высокоэффективной жидкостной хроматографии или колоночной хроматографии при использовании хиральных или предпочтительно ахиральных стационарных фаз.
Расщепление подпадающих под общую формулу (I) рацематов осуществляют, например, путем высокоэффективной жидкостной хроматографии при использовании хиральных стационарных фаз (например, Хирал АОР, Хиралпак АЭ). Рацематы, которые содержат основную или кислотную функцию, можно расщеплять также через диастереомерные, оптически активные соли, которые образуются при взаимодействии с оптически активной кислотой, как, например, (+)- или (-)-винная кислота, (+)или (-)-диацетилвинная кислота, (+)- или (-)монометилтартрат или (+)-камфорсульфокислота, соответственно, с оптически активным основанием, например, с (К)-(+)-1-фенилэтиламином, (8)-(-)-1-фенилэтиламином или (8)бруцином.
Согласно обычному способу разделения изомеров, рацемат соединения общей формулы (I) вводят во взаимодействие с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно оснований в эквимолярном количестве в растворителе и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют при использовании их различной растворимости. Это взаимодействие можно осуще ствлять в любого рода растворителях, если они обладают достаточным различием в отношении растворимости солей. Предпочтительно используют метанол, этанол или их смеси, например, в объемном соотношении 50 : 50. Затем каждую из оптически активных солей растворяют в воде, нейтрализуют с помощью основания, как карбонат натрия или карбонат калия, раствор гидроксида натрия или гидроксида калия, и благодаря этому получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.
Смотря по обстоятельствам, только (К)энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I), диастереомерных соединений получают также благодаря тому, что вышеописанные синтезы осуществляют в каждом случае с пригодным компонентом реакции в (К)конфигурации.
Необходимые для синтеза соединений общей формулы (I) исходные вещества общих формул (VII), (IX), (X), (X'), (XI), (ХГ), (XIII), (XV), (XV;), (XVII), (XXI), (XXII), а также используемые аминокислоты имеются в продаже или их можно получать согласно известным из литературы способам.
Соединения общей формулы (^П), в которой Ζ означает группу ΝΕ.1, и соединения общей формулы (^П'), причем X в каждом случае представляет собой атом кислорода, можно получать известными химику специалисту в области пептидов способами из доступных исходных веществ.
Изоцианаты формулы (XII) можно легко получать из производных α-аминокислот общей формулы (^П'), в которой К1 означает атом водорода и остальные остатки имеют вышеуказанные значения, соответственно, из их гидрохлоридов путем введения во взаимодействие с фосгеном, дифосгеном или трифосгеном в присутствии пиридина (см. также 1.8. Хо^1ск, Ν.Α. Ро^е11, Т.М. Хдиуео и 6. Nо^оηка. I. Огд. Скет., 57, 7364-7366 [1992]).
Карбоновые кислоты общих формул (XIV) и (XVI) получают из соответствующих эфиров карбоновых кислот путем омыления, предпочтительно в присутствии гидроксида лития.
Карбоновые кислоты общей формулы (XVIII) получают путем омыления соответствующих эфиров карбоновых кислот, которые, со своей стороны, получают из пригодных вторичных аминов, эфиров 4-арил-4-оксобутановых кислот и формальдегида путем реакции Манниха.
Соединения общей формулы (XIX) получают обычными способами из пригодных 4оксобутановых кислот и аминов общей формулы (X).
Промежуточные соединения общей формулы (XX) подпадают под общую формулу (I) и таким образом под объем охраны настоящей заявки. Эти соединения получают, например, по описанным в настоящей заявке способам от а) до з).
Полученные соединения общей формулы (I), в особенности для фармацевтических применений, можно переводить в их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для этой цели используют, например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, таким образом полученные новые соединения формулы (I), если они содержат кислотную функцию, например, карбоксильную группу, в желательном случае переводят в их соли присоединения неорганических или органических оснований, в особенности, для фармацевтического применения, в их физиологически приемлемые соли. В качестве оснований при этом используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Новые соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли обладают антагонистическими по отношению к родственному гену кальцитонина пептиду свойствами и проявляют хорошее сродство при исследованиях на связывание с рецептором родственного гену кальцитонина пептида. В нижеописываемых фармакологических тест-системах соединения проявляют антагонистические по отношению к родственному гену кальцитонина пептиду свойства.
Для обнаружения сродства соединений общей формулы (I) к человеческим рецепторам родственного гену кальцитонина пептида и их антагонистических свойств проводят следующий опыт.
Исследования на связывание с выражающими человеческий рецептор родственного гену кальцитонина пептида δΚ-Ν-МС-клетками 8К-Ы-МС-клетки культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла. Среду конфлюэнтных культур удаляют. Клетки промывают дважды с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора (Гибко 041-04190 М), смешивают с 0,02% этилендиаминтетрауксусной кислоты, отделяют и выделяют путем центрифугирования. После ресуспендирования в 20 мл сбалансированного раствора солей (120 ммоль хлорида натрия, 5,4 ммоль хлорида калия, 16,2 ммоль гидрокарбоната натрия, 0,8 ммоль сульфата магния, 1,0 ммоль гидрофосфата натрия, 1,8 ммоль хлорида кальция, 5,5 ммоль Ό-глюкозы, 30 ммоль 4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислоты; рН-значение составляет 7,40) клетки дважды центрифугируют при ускорении 100 г и ресуспендируют в сбалансированном растворе солей. После определения числа клеток, клетки гомогенизируют с помощью устройства ультратурракс и центрифугируют в течение 10 мин при ускорении 3000 д. Супернатант отбрасывают и полученный после центрифугирования осадок в трис-буфере (10 ммоль трис(гидроксиметил)аминометана, 50 ммоль хлорида натрия, 5 ммоль хлорида магния, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты; рН-значение составляет
7.40) , к которому добавлены 1% бычьего сывороточного альбумина и 0,1% бацитрацина, снова центрифугируют и снова суспендируют (1 мл/1000000 клеток). Гомогенат замораживают при температуре -80°С. Мембранные препараты в этих условиях стабильны в течение более шести недель.
После размораживания, гомогенат разбавляют в соотношении 1:10 с помощью буфера для анализа (50 ммоль трис(гидроксиметил) аминометана, 150 ммоль хлорида натрия, 5 ммоль хлорида магния, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты; рН-значение составляет
7.40) и в течение 30 с гомогенизируют с помощью устройства ультра-турракс. 230 мкл Гомогената вместе с 50 пмоль родственного гену 1251-иодтирозилкальцитонина пептида (Амерсхам) и возрастающими концентрациями тествеществ в общем объеме 250 мкл инкубируют в течение 180 мин при комнатной температуре. Инкубацию заканчивают путем быстрой фильтрации через обработанный 0,1% полиэтиленимина фильтр из стекловолокна СР/В с помощью приспособления для сбора клеток. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью счетчика гамма-квантов. В качестве неспецифического связывания определяют связанную радиоактивность в присутствии 1 мкмоль человеческого, родственного гену кальцитонина альфа-пептида во время инкубации.
Анализ кривых зависимости концентрация-связывание осуществляют с помощью компьютерной программы нелинейного согласования кривых. Определяют концентрацию исследуемого соединения в нмоль, обеспечивающую 50%-ное ингибирование (1С50).
Исследованные соединения вышеприведенной формулы (I) и их значения 1С50 сведены в табл. 1.
Таблица 1
Соединение №. Концентрация ингибирования 1СИ в нмоль
1 1140,00
2 190,00
3 500,00
4 570,00
5 4700,00
6 8700,00
7 1870,00
8 1850,00
9 87,00
10 296,00
11 470,00
12 3500,00
13 5400,00
14 560,00
15 2690,00
16 4900,00
17 109,00
18 1660,00
19 0,11
20 420,00
21 430,00
22 234,00
23 3800,00
24 990,00
25 7600,00
26 1350,00
27 6600,00
28 720,00
29 77,00
30 20,10
31 269,00
32 2100,00
33 158,00
34 720,00
35 301,00
36 2270,00
37 400,00
38 330,00
39 2260,00
40 6700,00
ΊΊ
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
41 510,00
42 620,00
43 1900,00
44 5900,00
45 289,00
46 3120,00
47 1010,00
48 5900,00
49 3700,00
50 252,00
51 305,00
52 540,00
53 7500,00
54 3160,00
55 3150,00
56 550,00
57 6,80
58 1,46
59 0,49
60 430,00
61 70,00
62 77,00
63 900,00
64 98,00
65 0,62
66 183,00
67 3200,00
68 7,00
69 2,81
70 68,00
71 3500,00
72 5,30
73 19,80
74 390,00
75 47,00
76 12,70
77 180,00
78 410,00
79 83,00
80 3,50
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
81 6,30
82 8,30
83 28,00
84 207,00
85 12,00
86 29,30
87 28,80
88 11,50
89 2910,00
90 3,90
91 41,00
92 2710,00
93 1860,00
94 2090,00
95 1670,00
96 18,30
97 7,70
98 3500,00
99 85,00
100 9,60
101 59,00
102 1550,00
103 410,00
104 5,60
105 16,70
106 11,00
107 750,00
108 59,00
109 990,00
110 35,00
111 350,00
112 19,20
113 75,00
114 540,00
115 840,00
116 22,70
117 30,30
118 810,00
119 1180,00
120 630,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
121 6,80
122 13,00
123 2310,00
124 540,00
125 16,50
126 11,10
127 5,20
128 8,30
129 86,00
130 36,00
131 410,00
132 273,00
133 29,90
134 5,60
135 35,00
136 308,00
137 3000,00
138 2600,00
139 8,30
140 10,00
141 1,05
142 1,98
143 0,33
144 300,00
145 18,20
146 300,00
147 5,70
148 0,24
149 69,00
150 1,84
151 6,10
152 0,14
153 21,60
154 0,01
155 20,30
156 57,00
157 61,00
158 370,00
159 4,80
160 204,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
161 52,00
162 800,00
163 350,00
164 215,00
165 36,00
166 4700,00
167 198,00
168 300,00
169 15,10
170 10,40
171 300,00
172 300,00
173 300,00
174 300,00
175 19,50
176 300,00
177 300,00
178 300,00
179 46,00
180 300,00
181 44,00
182 245,00
183 300,00
184 16,30
185 11,20
186 24,30
187 18,40
188 245,00
189 300,00
190 29,60
191 300,00
192 22,00
193 28,20
194 1,87
195 54,00
196 3000,00
197 8,10
198 670,00
199 12,00
200 39,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
201 2,78
202 38,00
203 23,30
204 23,90
205 4,50
206 3,04
207 191,00
208 1760,00
209 5400,00
210 24,30
211 350,00
212 0,59
213 58,00
214 9,50
215 24,80
216 104,00
217 2,69
218 3,05
219 300,00
220 11,40
221 0,44
223 2,37
224 9,40
225 0,70
226 0,16
227 35,00
228 35,00
229 25,30
230 0,35
231 1,50
232 0,59
233 0,02
234 0,07
235 0,21
236 0,03
237 0,30
238 0,02
239 0,06
240 0,08
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
241 0,12
242 0,18
243 0,08
244 0,46
245 300,00
246 82,00
247 300,00
248 44,00
249 74,00
250 4,00
251 300,00
252 300,00
253 300,00
254 89,00
255 4,70
256 6,90
257 490,00
258 160,00
259 74,00
260 200,00
261 42,00
262 300,00
263 300,00
264 29,10
265 300,00
266 36,00
268 243,00
269 2,27
270 9,30
271 5000,00
272 75,00
273 284,00
274 279,00
275 110,00
276 53,00
277 300,00
278 300,00
279 10,80
280 2000,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
281 1010,00
282 0,81
283 3,60
284 0,37
285 0,15
286 300,00
287 2,34
288 2,58
289 1,67
290 2,86
291 47,00
292 300,00
293 0,10
294 0,04
295 0,04
296 2,03
297 480,00
298 1560,00
299 295,00
300 2030,00
301 67,00
302 7,60
303 168,00
304 0,32
305 123,00
306 3,30
307 0,73
308 143,00
309 1,98
310 0,26
311 1,96
312 0,23
313 1,40
314 17,00
315 141,00
316 1,28
317 1,68
318 1,57
319 4,20
320 8,60
Соединение №. Концентрация ингибирования 1Сив нмоль
321 77,00
322 251,00
323 14,70
324 2,62
325 112,00
326 1,02
327 0,43
328 70,00
329 4,00
330 4,00
331 0,87
332 1,95
333 2,20
334 196,00
335 0,77
336 1,36
337 0,75
338 162,00
339 300,00
340 0,08
341 0,18
342 0,10
343 0,34
344 0,10
345 0,12
346 0,22
347 0,13
348 0,37
349 0,15
350 0,10
351 0,05
352 0,09
353 0,15
354 20,50
355 0,09
356 0,08
357 0,30
358 0,15
359 0,17
360 0,17
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
361 0,36
362 0,30
363 0,17
364 0,08
365 0,15
366 0,13
367 0,11
368 0,05
369 1,29
370 0,13
371 0,06
372 0,28
373 0,25
374 2,43
375 0,18
376 0,04
377 0,04
378 9700,00
379 1,24
380 3,08
381 1,43
382 1,17
383 1,75
384 55,00
385 2,63
386 1,54
387 5,60
388 1,75
389 2,47
390 3900,00
391 208,00
392 274,00
393 0,79
394 0,76
395 0,85
396 9,50
397 1,29
398 3,50
399 0,63
400 0,51
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
401 0,25
402 0,29
403 0,08
404 0,19
405 1,24
406 0,86
407 15,20
408 0,18
409 0,58
410 2,05
411 0,51
412 0,81
413 3,70
414 0,34
415 0,30
416 0,13
417 0,05
418 0,06
419 28,80
420 1,32
421 8,80
422 1,30
423 7,00
424 4,30
425 2,50
426 2,46
427 0,63
428 2,78
429 1,87
430 5,70
431 132,00
432 300,00
433 300,00
434 300,00
435 0,19
436 0,18
437 0,11
438 0,11
439 0,24
440 2,69
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
441 1,40
442 3,70
443 1,04
444 0,36
445 0,34
446 0,71
447 0,40
448 0,49
449 0,28
450 300,00
451 1,81
452 0,58
453 4,90
454 0,27
455 2,14
456 13,40
457 1,18
458 0,16
459 1,16
460 0,60
461 1,23
462 1,84
463 6,50
464 7,70
465 3,90
466 0,91
467 0,65
468 0,50
469 5,50
470 1,28
471 300,00
472 1,20
473 0,32
474 0,22
475 2,13
476 1,90
477 9,10
478 5,70
479 4,60
480 9,60
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
481 0,27
482 0,20
483 0,16
484 0,17
485 0,32
486 0,11
487 0,47
488 0,35
489 0,09
490 0,26
491 0,30
492 1,50
493 1,95
494 0,22
495 112,00
496 2,00
497 0,57
498 0,21
499 0,07
500 0,84
501 0,36
502 0,33
503 0,16
504 5,70
505 0,18
506 7,40
507 14,30
508 23,10
509 0,13
510 0,13
511 138,00
512 31,30
513 103,00
514 54,00
515 107,00
516 380,00
517 0,30
518 46,00
519 0,11
520 13,90
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
521 0,14
522 0,11
523 2,72
524 0,08
525 0,13
526 0,10
527 300,00
528 300,00
529 17,30
530 13,30
531 255,00
532 2,97
533 1,69
534 0,66
535 1,22
536 2,21
537 1,67
538 133,00
539 123,00
540 264,00
541 3500,00
542 850,00
543 178,00
544 210,00
545 520,00
546 340,00
547 20,60
548 14,80
549 27,30
550 7000,00
551 93,00
552 3,30
553 1,02
554 0,74
555 1,06
556 2,66
557 0,79
558 7,60
559 2310,00
560 0,49
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
561 0,70
562 2,84
563 4,10
564 2830,00
565 0,41
566 0,38
567 750,00
568 420,00
569 3000,00
570 4,90
571 3,70
572 3,40
573 2,08
574 8,30
575 2,68
576 2,09
577 4,00
578 3,80
579 4,10
580 0,81
581 1,51
582 186,00
583 22,90
584 7,10
585 42,00
586 58,00
587 21,70
588 43,00
589 0,62
590 5,40
591 30,00
592 82,00
593 380,00
594 1410,00
595 213,00
596 490,00
597 32,00
598 43,00
599 830,00
600 1000,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50 в нмоль
601 8000,00
602 1,60
603 970,00
604 1,84
605 16,60
606 40,00
607 78,00
608 9,00
609 17,50
610 9,50
611 115,00
612 13,70
613 18,40
614 26,30
615 84,00
616 77,00
617 33,00
618 24,80
619 8,80
620 300,00
621 18,00
622 4,40
623 67,00
624 2,48
625 3,90
626 4,60
627 68,00
628 53,00
629 51,00
630 49,00
631 300,00
632 124,00
633 2,02
634 126,00
635 790,00
636 64,00
637 2,37
638 430,00
639 20,00
640 90,00
Соединение №. Концентрация ингибирования 1С50в нмоль
641 129,00
642 280,00
643 28,20
644 39,00
645 142,00
646 28,70
647 167,00
648 530,00
649 1580,00
650 450,00
651 1020,00
652 84,00
653 28,00
654 17,80
655 10,00
656 18,00
657 13,00
658 5,00
659 1,05
660 14,90
661 0,67
662 2,55
663 0,89
664 36,00
665 3,80
666 12,00
667 6,00
668 26,00
669 1,62
670 89,00
671 89,00
672 16,70
Благодаря фармакологическим свойствам соединения общей формулы (I) и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, соответственно основаниями, пригодны для интенсивного лечения и профилактики головных болей, в особенности мигреней или кластерной головной боли. Далее, соединения общей формулы (I) также оказывают положительное влияние на следующие заболевания: инсулиннезависимый сахарный диабет; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания кожи, в особенности термические и обусловленные излучением повреждения кожи, включая солнечный ожог; воспалительные заболевания, например, воспалительные заболевания суставов (артрит), воспалительные заболевания легких; аллергический ринит; астма; заболевания, протекающие с чрезмерным расширением сосудов и обусловленным за счет этого пониженным кровоснабжением тканей, как, например, шок и сепсис, а также толерантность в отношении морфина. Сверх того, соединения общей формулы (I), в общем, оказывают успокаивающее действие на болевые состояния.
Необходимая для достижения соответствующего действия дозировка целесообразно составляет при внутривенном или подкожном введении от 0,0001 до 3 мг/кг массы тела, пред93 почтительно от 0,01 до 1 мг/кг массы тела, и при введении перорально, через нос или путем ингаляции от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, в каждом случае от одного до трех раз в день.
Получаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I), в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами, как, например, противорвотные средства, прокинетические средства, нейролептические средства, антидепрессанты, антагонисты нейрокинина, противосудорожные средства, антагонисты рецептора Н1 гистамина, противомускариновые средства, β-блокаторы, αагонисты и α-антагонисты, алкалоиды спорыньи, слабые анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антагонисты кальция, 5-НТ1С-агонисты или другие средства против мигрени, вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой с этиловым спиртом, водой с глицерином, водой с сорбитом, водой с полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, как отвержденные жиры или их пригодные смеси, можно переводить в обычные лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
Для вышеуказанных комбинаций, таким образом, в качестве других активных веществ используют, например, мелоксикам, эрготамин, дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропанолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, валпроат, амитриптилин, лидокаин, дилтиазем или суматриптан и другие 5НТпэ-агонисты, как, например, наратриптан, золмитриптан, авитриптан, ризатриптан и элетриптан. При этом доза этих активных веществ целесообразно составляет от одной пятой части обычно рекомендуемой самой низкой дозировки до целой обычно рекомендуемой дозировки, следовательно, например, 20-100 мг суматриптана.
Соединения общей формулы (I) можно также применять в качестве ценных вспомогательных средств для получения и очистки (аффинная хроматография) антител, а также, после пригодной радиоактивной метки, например, путем прямого мечения с помощью 1251 или 1311 или путем введения трития в пригодные предшественники, например, путем замены атомов галогенов тритием, в радиоиммуноанализе и твердофазном иммуноферментном анализе и в качестве диагностических или аналитических вспомогательных средств при исследовании нейротрансмиттеров.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).
Примечания к примерам.
Для всех соединений приводятся удовлетворительные результаты элементного анализа, данные ИК-, УФ-, 1Н-ЯМР-спектров и, как правило, также масс-спектров. Если не указано ничего другого, Кд-значения определяют при использовании готовых пластин для тонкослойной хроматографии с силикагелем 60 Р254 (Е. Мерк, Дармштадт, артикул № 5729) без насыщения в камере. В случае если отсутствуют более подробные данные о конфигурации, остается открытым вопрос, идет ли речь об индивидуальных энантиомерах или о наступлении частичной или полной рацемизации. Для хроматографии используют следующие элюенты (Э) или смеси элюентов:
= дихлорметан/циклогексан/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2 = дихлорметан/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 7,5:2,5:0,5 = дихлорметан/метанол в объемном соотношении 8:2 = дихлорметан/этилацетат/метанол/ циклогексан/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 59:25:7,5:7,5:1 = этилацетат/дихлорметан в объемном соотношении 7:3 = этилацетат/петролейный эфир в объемном соотношении 1:1 = дихлорметан/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 80:20:1
Кроме того, используют следующие условные сокращения:
АсОН - уксусная кислота
Вос - трет-бутоксикарбонил
СЬ/; Ζ - бензилоксикарбонил
Ртос - (9-флуоренилметокси)карбонил
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ДХМ - дихлорметан
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин
МеОН - метанол
ПЭ - петролейный эфир т-БМЭ - трет-бутилметиловый эфир ТФУК - трифторуксусная кислота ТГФ - тетрагидрофуран ТЭА - триэтиламин ЭА - этилацетат
ЖХ - жидкостная хроматография
МС - масс-спектр
т. пл. - температура плавления р-ль - растворитель р-р - раствор о - объем
ИЭР - ионизация электронным распылением
ЭУ - электронный удар
Значение используемых в примерах, составленных из букв и цифр символов следует из
100
101
102
103
104
Кгзначение: 0,51 (элюент 4);
(2) 4-[1,3-дигидро-4-(4-метоксифенил)2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 23,8% от теоретически рассчитан-
А. Получение промежуточных соединений Пример А1.
Получение соединений общей структуры
1,3-Дигидро-4-(3-метоксифенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он.
а). 4-[1,3-Дигидро-4-(3-метоксифенил)2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)пиперидин.
К смеси из 20,0 г (0,10 моль) 4-амино-1(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидина, 8,2 г (0,1 моль) безводного ацетата натрия и 150 мл дихлорметана при перемешивании и поддерживании температуры реакции от 0 до +10°С прикапывают раствор 25,0 г (0,109 моль) 3метоксифенацилбромида в 50 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем добавляют 19,5 г (0,296 моль) цианата натрия, 18 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл воды и перемешивают следующие 12 ч при комнатной температуре. Смесь вносят при перемешивании в 1 л смеси воды со льдом, дихлорметановую фазу отделяют, промывают двукратно по 200 мл водой, 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, 20%ным водным раствором лимонной кислоты и вновь водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают метанолом, выдерживают в течение ночи, выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывают на нутче, тщательно промывают его третбутилметиловым эфиром и после высушивания в вакууме получают 11,5 г (30,8% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов. Масс-спектр: М+ = 373.
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил) ного количества;
(3) 4-[1,3-дигидро-4-[3-(трифторметил) фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
ИК-спектр (бромид калия): 1685,7 см-1 (карбонил);
(4) 4-[1,3-дигидро-5-метил-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
Назначение: 0,23 (дихлорметан/метанол в объемном соотношении 9:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1687,6 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 357;
(5) 4-[1,3-дигидро-4-(3-нитрофенил)-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 29,1% от теоретически рассчитан ного количества;
масс-спектр: М+ = 388;
(6) 4-[4-(3-бромфенил)-1,3-дигидро-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 13,1% от теоретически рассчитан ного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1685 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 421/423 (бром);
(7) 4-[1,3-дигидро-4,5-дифенил-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
ИК-спектр (бромид калия): 1680, 1699 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 419;
(8) 4-[1,3-дигидро-4-(4-фторфенил)-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
ИК-спектр (бромид калия): 1682 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 388;
(9) 4-[4-(4-бифенилил)-1,3-дигидро-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 21,6% от теоретически рассчитанного количества; бесцветные кристаллы;
Кгзначение: 0,6 (этилацетат);
ИК-спектр (бромид калия): 1681,8 см-1 (карбонил);
(10) 4-[1,3-дигидро-4-(2-нафтил)-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 30% от теоретически рассчитанно го количества; кристаллы;
ИК-спектр (бромид калия): 1679,9 см’ (карбонил);
пиперидин;
105
106 (11) 4-[1,3-дигидро-4-(2-метоксифенил)2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
Ягзначение: 0,86 (элюент 1);
(12) 4 - [4-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидро2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 62% от теоретически рассчитанного количества; бесцветные кристаллы;
Кгзначение: 0,34 (этилацетат);
ИК-спектр (бромид калия): 1687 см-1 (карбонил);
(13) 4-[4-(3-хлорфенил)- 1,3-дигидро-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 21% от теоретически рассчитанного количества;
К-значение: 0,6 (этилацетат/метанол в объемном соотношении 9:1);
(14) 4-[4-(1,3-дигидро-4-(3-гидроксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил] -1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 60% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1682 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 359;
(15) 4-[4-[3,5 -бис(трифторметил) фенил]1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 3,2% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1687,6 см-1 (карбонил);
Кгзначение: 0,95 (дихлорметан/метанол в объемном соотношении 9:1);
(16) 4-[4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1,3дигидро-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1диметилэтоксикарбонил)пиперидин;
выход: 4,6% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1684 см-1 (карбонил);
Ку -значение: 0,48 (элюент 4; готовые пластины для тонкослойной хроматографии ПОЛИГРАМ® СИЛ 6/υν254; фирма МахерейНагель);
б). 1,3 - Дигидро-4-(3 -метоксифенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он.
Раствор 11,5 г (0,0308 моль) 4-[1,3дигидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидина в 150 мл дихлорметана смешивают с 15 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и подщелачивают аммиаком до отчетливой щелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают на нутче, тщательно промывают водой и высушивают в вакууме при температуре 50°С в течение ночи. Получают 7,0 г (83,1% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов;
^-значение: 0,2 (дихлорметан/метанол в объемном соотношении 9:1).
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 1,3-дигидро-4-фенил-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
Ку -значение: 0,48 (элюент 1; готовые пластины для тонкослойной хроматографии ПОЛИГРАМ® СИЛ 6/υν254; фирма МахерейНагель);
ИК-спектр (бромид калия): 1672 см-1 (карбонил);
(2) 1,3 -дигидро-4-(4-метоксифенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
ИК-спектр (бромид калия): 1670 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 273;
(3) 1,3-дигидро-4-[3-(трифторметил) фенил]-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
ИК-спектр (бромид калия): 1687,6 см-1 (карбонил);
(4) 1,3 -дигидро-5-метил-4-фенил-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 76,2% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1679,9 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 257;
(5) 1,3-дигидро-4-(3-нитрофенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 94% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1677,8 см-1 (карбонил); 1137,8, 1197,6, 1349,9 см-1 (нитрогруппа);
(6) 4-(3-бромфенил)-1,3-дигидро-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: количественный;
ИК-спектр (бромид калия): 1676 см-1 (карбонил);
(7) 1,3 -дигидро-4,5 -дифенил-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
ИК-спектр (бромид калия): 1670 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 319;
(8) 1,3 -дигидро-4-(4-фторфенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 30% от теоретически рассчитанного количества;
Ку-значение: 0,2 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 9:1:0,3);
ИК-спектр (бромид калия): 1682 см-1 (карбонил);
(9) 4-(4-бифенилил)-1,3-дигидро-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: количественный;
ИК-спектр (бромид калия) трифторацетата: 1679,9 см-1 (карбонил);
107
108 (10) 1,3 -дигидро-4-(2-нафтил)- 1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 28,2% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,03 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия) трифторацетата: 1678 см-1 (карбонил);
(11) 7-(2-метоксифенил)-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 18,8% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,22 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия) трифторацетата: 1681,6 см-1 (карбонил);
(12) 4-(3,4-дихлорфенил)-1,3-дигидро-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: количественный;
ИК-спектр (бромид калия) трифторацетата: 3197 см-1 (иминогруппа); 1685 см-1 (карбонил);
(13) 4-(3-хлорфенил)- 1,3-дигидро-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 98% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,25 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 9:1:0,3);
(14) 1,3-дигидро-4-(3 -гидроксифенил)-1-(4пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 90% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,075 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1670 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 259;
(15) 4 - [3,5-бис(трифторметил)фенил]-1,3дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 71% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,15 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1701 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 379;
(16) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1,3дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-имидазол-2-он;
выход: 44% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,71 (элюент 1; готовые пластины для тонкослойной хроматографии ПОЛИГРАМ® СИЛ Ο/υν254; фирма МахерейНагель);
ИК-спектр (бромид калия): 1676 см-1 (карбонил).
Пример А2. 2,4-Дигидро-5-фенил-2-(4пиперидинил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.
а). 1-(9Н-Флуорен-9-илметоксикарбонил)4-пиперидинон-(1,1-диметилэтоксикарбонил) гидразон.
Смесь из 16,0 г (0,05 моль) 1-(9Н-флуорен9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинона, 7,25 г (0,055 моль) трет-бутилового эфира гидразинмуравьиной кислоты и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раство ритель отгоняют в вакууме, полученный маслянистый остаток растирают с диэтиловым эфиром, образующийся при этом кристаллический осадок отфильтровывают на нутче и дополнительно промывают небольшим количестом диэтилового эфира. После высушивания продукта в вакууме получают 21,7 г (99,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов. Температура плавления: от 156 до 158°С (разложение).
б) . Ν-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Л'-[1(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил]гидразин.
Раствор 21,7 г (0,05 моль) 1-(9Н-флуорен9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинон-(1,1диметилэтоксикарбонил)гидразона в 200 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 2,0 г диоксида платины при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара вплоть до поглощения рассчитанного объема водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфира. Выделившийся после выдерживания при комнатной температуре в течение 3 ч кристаллизат отфильтровывают на нутче и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Получают 21,8 г (99,6% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: от 135 до 137°С;
К£-значение: 0,235 (элюент 3); масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 438.
в) . [1 -(9Н-Флуорен-9-илметоксикарбонил)4-пиперидинил]гидразингидрохлорид.
21,8 г (0,0498 моль) Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ы'-[1-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил]гидразина растворяют в 100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Избыточное количество трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл воды и подщелачивают с помощью 10%-ного водного раствора карбоната натрия. Экстрагируют полностью дихлорметаном, объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают их в вакууме. Таким образом полученный остаток обрабатывают этилацетатом и путем добавления раствора хлороводорода в диэтиловом эфире переводят в гидрохлорид. После перекристаллизации из безводного этанола получают 6,2 г (33,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: от 160 до 162°С;
элементный анализ для С20Н23П3О2 · НС1 (373,88): рассчитано, %: С 64,25, Н 6,47, Ν
11,24, С1 9,48, найдено, %: 64,14 6,46 10,99 9,46.
г) . 2.4-Дигидро-5-фенил-2-[1-(9Н-флуорен9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил]-3Н1,2,4-триазол-3-он.
Растворы 5,56 г (0,0165 моль) [1-(9Нфлуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил]
109
110 гидразина в 60 мл тетрагидрофурана и 3,7 г (0,0177 моль) Х-(этоксикарбонил)бензтионамида в 30 мл тетрагидрофурана объединяют и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, причем выделяется сероводород. Растворитель отгоняют в вакууме, полученный маслянистый остаток кипятят с небольшим количеством ацетонитрила. Охлаждают, дополнительно охлаждают снаружи с помощью смеси воды со льдом и выделившийся осадок отфильтровывают на нутче. Получают 4,0 г (52% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 142°С;
Кг -значение: 0,38 (элюент 4);
ИК-спектр (бромид калия): 1685,7 см-1 (карбонил).
д). 2.4-Дигидро-5-фенил-2-(4-пиперидинил)-3Н-1,2,4-триазол-3 -он.
Смесь из 9,0 г (0,0193 моль) 2,4-дигидро-5фенил-2-[1-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-4-пиперидинил]-3Н-1,2,4-триазол-3-она, 50 мл тетрагидрофурана и 70 мл диэтиламина перемешивают при комнатной температуре вплоть до окончания реакции, за протеканием которой следят с помощью тонкослойной хроматографии. Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток смешивают с 300 мл воды и в течение 30 мин обрабатывают ультразвуком. Отфильтровывают на нутче от нерастворимых частей и водный фильтрат выпаривают в вакууме. Таким образом полученный остаток кипятят с небольшим количеством метанола и после охлаждения отфильтровывают на нутче. После высушивания получают 0,58 г (12,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 294°С (разложение);
К-значение: 0,1 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1681,8 см-1 (карбонил).
Пример А3.
Получение соединений общей структуры
ν V·
N
|
Η
3.4-Дигидро-3-(4-пиперидинил)-2( 1Н)пиридо[2,3-6]пиримидинон.
а). Х-(2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид.
К раствору 94,1 г (1,0 моль) 2аминопиридина и 173 мл (1,25 моль) триэтиламина в 400 мл дихлорметана при наружном охлаждении смесью воды со льдом прикапывают раствор 132,5 г (1,099 моль) пивалоилхлорида в 150 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и отфильтровывают от образовавшегося триэтиламингидрохлорида. Фильтрат промывают водой и двукратно с помощью 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем сушат над сульфатом натрия. После обычной обработки получают 157,5 г (88,4% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: от 74 до 76°С.
Соответствующим образом получают N-(4пиридинил)-2,2-диметилпропанамид;
выход: 74% от теоретически рассчитанного количества;
температура плавления: от 137 до 140°С (диизопропиловый эфир);
ИК-спектр (бромид калия): 1687 см-1 (карбонил).
б) . №(3-формил-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид.
При поддерживании температуры реакции -78°С к раствору 89,1 г (0,5 моль) N-(2пиридинил)-2,2-диметилпропанамида в 300 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают 781 мл (1,25 моль) 1,6М раствора н-бутиллития в нгексане. Смесь оставляют медленно нагреваться до температуры 0°С и перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. Затем снова охлаждают до температуры -78°С и при поддерживании этой температуры прикапывают раствор 109,6 г (1,5 моль) диметилформамида в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Доводят до температуры 0°С и смесь затем при перемешивании вносят в 1 л смеси воды со льдом. Сначала подкисляют с помощью 12%-ной водной соляной кислоты, затем подщелачивают путем добавления твердого карбоната калия и экстрагируют полностью диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Кристаллический остаток после перекристаллизации из диизопропилового эфира имеет температуру плавления 83°С.
Выход: 94,0 г (91,2% от теоретически рассчитанного количества).
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) №(4-формил-3-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид;
выход: 52% от теоретически рассчитанного количества;
К-значение: 0,5 (дихлорметан/метанол/ концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:0,1);
ИК-спектр (бромид калия) гидрохлорида: 1695 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 206;
(2) N-(3 -формил-4-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид.
Полученное с количественным выходом красноватое масло без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
в) . Ν-[3-[[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил]-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид.
Раствор 8,2 г (0,0398 моль) №(3-формил-2пиридинил)-2,2-диметилпропанамида и 7,6 г
111
112 (0,04 моль) 4-амино-1-(фенилметил)пиперидина в 80 мл метанола порциями смешивают в целом с 1,7 г (0,045 моль) натрийборгидрида и в целом в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 6,0 г (39,6% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 138°С.
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) Ν-[4-[[[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] амино]метил]-3-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид;
выход: 94% от теоретически рассчитанного количества;
В£-значение: 0,4 (дихлорметан/метанол/ концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:0,1); желтоватое масло без дальнейшей очистки используют в следующей стадии;
(2) №[3-[[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] амино]метил]-4-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид;
выход: 11,6% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1689 см-1 (карбонил).
г). 2 - Амино -3 -[[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил] пиридин.
Смесь из 6,0 г (0,0158 моль) Ν-[3-[[[1(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]метил]-2пиридинил]-2,2-диметилпропанамида и 100 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в небольшом количестве воды и подщелачивают путем добавления твердого карбоната калия. Экстрагируют полностью этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают их в вакууме. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром и получают 4,2 г (89,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 114°С.
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 3 -амино-4-[[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил] пиридин;
выход: 96% от теоретически рассчитанного количества;
В£-значение: 0,42 (дихлорметан/метанол/ концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:0,1);
желтоватое масло без дальнейшей очистки используют в следующей стадии;
(2) 4-амино-3-[[[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] амино] метил] пиридин;
выход: количественный;
желтоватое масло без дальнейшей очистки используют в следующей стадии.
д) . 3,4-Дигидро-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-пиридо [2,3-й] пиримидинон.
Смесь из 4,2 г (0,0142 моль) 2-амино-3[[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]метил] пиридина, 2,4 г (0,0148 моль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и 50 мл диметилформамида в течение 30 мин нагревают при температуре 100°С. Еще теплую смесь вносят при перемешивании в 300 мл смеси воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают на нутче и перекристаллизуют из ацетонитрила. После высушивания в вакууме получают 4,5 г (98,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 187°С.
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 3,4-дигидро-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] -2(1Н)-пиридо [3,4-й] пиримидинон; бесцветные кристаллы;
выход: 33% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1676 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 322;
(2) 3,4-дигидро-3-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-пиридо [4,3-й] пиримидинон;
температура плавления: 155°С (разложение);
выход: 99% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1680 см-1 (карбонил).
е) . 3,4 - Дигидро -3 -(4-пиперидинил)-2(1 Н)пиридо [2,3-й] пиримидинон.
Раствор 4,7 г (0,0146 моль) 3,4-дигидро-3[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-пиридо [2,3-й]пиримидинона в 50 мл метанола при температуре 50°С и в присутствии 2,0 г 20%-ного палладия-на-угле гидрируют вплоть до прекращения поглощения водорода. После удаления катализатора и растворителя получают 3,3 г (97,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
В£-значение: 0,35 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1660,6 см-1 (карбонил).
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 3,4-дигидро -3 -(4 -пиперидинил)-2(1Н)пиридо[3,4-й]пиримидинон; бесцветные кристаллы;
выход: 95% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1662 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 232;
113
114 (2) 3,4-дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)пиридо[4,3-б]пиримидинон; желтоватая смола;
выход: 97% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1672 см-1 (карбонил);
Ягзначение: 0,12 (элюент 1).
Пример А4. Метиловый эфир 3,4-дигидро-
3- (4-пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7карбоновой кислоты.
а) . (Е)-1-(диметиламино-2-[4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]этен.
Смесь из 98,3 г (0,504 моль) метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты, 78,0 г (0,655 моль) Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя и 1 л диметилформамида нагревают при температуре 140°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток тщательно растирают с 1 л метанола. После высушивания в вакууме получают 119,5 г (94,7% от теоретически рассчитанного количества) красного аморфного вещества, которое без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
б) . 4-(Метоксикарбонил)-2-нитробензальдегид.
К смеси из 119,5 г (0,478 моль) (Е)-1(диметиламино)-2-[4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил]этена и 1,3 л смеси воды с тетрагидрофураном в объемном соотношении 1:1 порциями добавляют 308,0 г (1,44 моль) метапериодата натрия, причем путем наружного охлаждения с помощью смеси воды со льдом температуру реакции поддерживают ниже +30°С. Смесь перемешивают еще в течение 2,5 ч при комнатной температуре и затем ее фильтруют. Осадок тщательно промывают этилацетатом. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют полностью этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллизующееся спустя один день масло без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
Выход: 87 г (87% от теоретически рассчитанного количества).
в) . Метиловый эфир 4-[[[1-(фенилметил)-4пиперидинил]амино]метил]-3-нитробензойной кислоты.
К раствору 41,0 г (0,215 моль) 4-амино-1(фенилметил)пиперидина и 45,0 г (0,215 моль)
4- (метоксикарбонил)-2-нитробензальдегида в 1 л метанола при комнатной температуре порциями добавляют 8,3 г (0,22 моль) натрийборгидрида и затем в течение 30 мин перемешивают при той же температуре. Смесь вносят при перемешивании в 1 л смеси воды со льдом и экстрагируют полностью трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, остаток растворяют по возможности в незначительном количестве метанола и путем обработ ки с помощью раствора хлороводорода в метаноле переводят в гидрохлорид. Кристаллическую соль отфильтровывают на нутче, промывают метанолом и диэтиловым эфиром, затем растворяют в воде и подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната калия. Полученную смесь экстрагируют полностью этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 58,2 г (70,6% от теоретически рассчитайного количества) желто-красного масла, которое без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
г) . Метиловый эфир 3-амино-4-[[[1(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]метил] бензойной кислоты.
Раствор 58,0 г (0,151 моль) метилового эфира 4 - [ [ [ 1 -(фенилметил)-4 -пиперидинил] амино]метил]-3-нитробензойной кислоты в 800 мл метанола гидрируют в присутствии 10 г 5%ного родия-на-угле в течение 7 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 50,0 г (93,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов, которые без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
д) . Метиловый эфир 3,4-дигидро-3-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты.
Получают согласно методике примера А3д) из метилового эфира 3-амино-4-[[[1(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]метил] бензойной кислоты и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола.
Выход: 66,3% от теоретически рассчитанного количества;
слабо желтоватые кристаллы;
ИК-спектр (бромид калия): 1714,6, 1664,5 см-1 (карбонил).
е) . Метиловый эфир 3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты.
Раствор 35,5 г (0,0936 моль) метилового эфира 3,4-дигидро-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты в 400 мл метанола гидрируют в присутствии 5 г 10%-ного палладия-на-угле в течение 5 ч при температуре 50°С. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растирают со 150 мл этилацетата и затем отфильтровывают на нутче. После высушивания в вакууме получают 20,4 г (75,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов, которые без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
ИК-спектр (бромид калия): 1718,5, 1672,2 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 3,4 -дигидро -3 -(4 -пиперидинил)-2(1 Н)хиназолинон;
115
116
Κι-значение: 0,3 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1662,5 см-1 (карбонил);
(2) 3,4-дигидро-8-метокси-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинон;
Κι-значение: 0,35 (элюент 1);
(3) 3,4-дигидро-6,7-диметокси-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинон;
Κι-значение: 0,40 (элюент 1).
Пример А5. 3,4-Дигидро-3-(4-пиперидинил)-1Н-тиено [3,4-6] пиримидин-2-онтрифторацетат.
а) . Метиловый эфир 4-(этоксикарбониламино)тиофен-3 -карбоновой кислоты.
Смесь из 50,0 г (0,258 моль) гидрохлорида метилового эфира 4-аминотиофен-3-карбоновой кислоты, 700 мл толуола, 26 г (0,257 моль) триэтиламина и 27 мл (0,283 моль) этилового эфира хлоругольной кислоты в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Отфильтровывают от нерастворимых частей, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из петролейного эфира. Получают 59,0 г (99,8% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 52°С.
Соответствующим образом из метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты и этилового эфира хлоругольной кислоты получают кристаллический метиловый эфир 3(этоксикарбониламино)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Выход: 98,7% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1739,7, 1622 см-1 (карбонил; двойная углерод-углеродная связь).
б) . 4-(Этоксикарбониламино)тиофен-3карбоксальдегид.
К охлажденной льдом суспензии 12,9 г (0,34 моль) литийалюминийгидрида в 800 мл трет-бутилметилового эфира при температуре реакции примерно 0°С прикапывают раствор 59,1 г (0,258 моль) метилового эфира 4(этоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты в 200 мл трет-бутилметилового эфира, смесь затем перемешивают еще в течение 2 ч при температуре 10°С. После этого последовательно прикапывают 13 мл воды, 13 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия и 39 мл воды и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают, к фильтрату порциями и при перемешивании добавляют 500 г активированного диоксида марганца. По окончании реакции, за протеканием которой следят с помощью тонкослойной хроматографии, снова отфильтровывают, затем фильтрат выпаривают в вакууме. Затвердевающий в виде кристаллов остаток без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
Выход: 28,2 г (54,9% от теоретически рассчитанного количества).
Соответствующим образом из метилового эфира 3 -(этоксикарбониламино)тиофен-2-карбоновой кислоты получают 3-(этоксикарбониламино)тиофен-2-карбоксальдегид.
Выход: 71,9% от теоретически рассчитанного количества.
в) . 4-[[[1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4пиперидинил] амино] метил]-3 -(этоксикарбониламино)тиофен.
Смесь из 28,2 г (0,142 моль) 4(этоксикарбониламино)тиофен-3-карбоксальдегида, 28,2 г (0,141 моль) 4-амино-1-(1,1диметилэтоксикарбонил)пиперидина и 300 мл толуола при применении водоотделителя кипятят с обратным холодильником вплоть до прекращения выделения воды. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 300 мл метанола и при комнатной температуре порциями смешивают с 5,5 г (0,145 моль) натрийборгидрида. Перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток без очистки подвергают дальнейшей обработке.
Выход: 54,0 г (99,9% от теоретически рассчитанного количества).
Соответствующим образом из 3-(этоксикарбониламино)тиофен-2-карбоксальдегида, 4амино-1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперидина и натрийборгидрида получают 2-[[[1-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] амино]метил]-3-(этоксикарбониламино)тиофен.
Выход: 100% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1728,1, 1693,4 см-1 (карбонил).
г) . 3,4-Дигидро-3-[1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-1Н-тиено [3,4-6]пиримидин-2-он.
Раствор 54,0 г (0,141 моль) 4-[[[1-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] амино]метил]-3-(этоксикарбониламино)тиофена в 300 мл диметилформамида в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. По окончании реакции, за протеканием которой следят с помощью тонкослойной хроматографии, еще теплую реакционную смесь вносят при перемешивании в 1 л смеси воды со льдом. Кристаллический осадок отфильтровывают на нутче и высушивают в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при температуре 30°С.
Выход: 47,5 г (99,8% от теоретически рассчитанного количества).
Соответствующим образом из 2-[[[1-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] амино]метил]-3-(этоксикарбониламино)тиофена получают 3,4-дигидро-3 -[1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-1Н-тиено [3,2-6] пиримидин-2-он.
117
118
Выход: 71% от теоретически рассчитанного количества; бесцветные кристаллы;
температура плавления: 200°С (ацетонитрил);
ИК-спектр (бромид калия): 1683,8, 1654,8 см-1 (карбонил).
д). 3,4-Дигидро-3 -(4-пиперидинил)-1Нтиено [3,4-б]пиримидин-2-онтрифторацетат.
Смесь 10,0 г (0,0296 моль) 3,4-дигидро-3[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-1Н-тиено[3,4-б]пиримидин-2-она и 50 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Получаемый после удаления избыточного количества трифторуксусной кислоты остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 5,8 г (55,8% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов, которые используют без дальнейшей очистки.
ИК-спектр (бромид калия): 1664,5 см-1 (карбонил).
Соответствующим образом из 3,4-дигидро3-[1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]-1Н-тиено[3,2-б]пиримидин-2-она и трифторуксусной кислоты получают кристаллический 3,4-дигидро-3 -(4-пиперидинил)-1Н-тиено [3,2-б]пиримидин-2-он-трифторацетат.
Выход: 100% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1685,7, 1656,8 см-1 (карбонил).
Пример А6. 3,4-Дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хинолингидрохлорид.
Смесь из 1,1 г (4,949 ммоль) 3-(4пиридинил)-2(1Н)-хинолона (Б.К. Вгадд и Ό.6. №1ЬЬег1еу, 1. СНет. 8ос., 5074-5077 [1961]), 100 мл этанола, 5 мл (5 ммоль) 1н. соляной кислоты и 0,2 г диоксида платины гидрируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растирают с изопропанолом. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутче, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме.
Выход: 0,64 г (56,2% от теоретически рассчитанного количества); ИК-спектр (бромид калия): 1666,4 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 230;
м/е = 146,84.
Пример А7. 3-(4-Пиперидинил)-2(1Н)хинолон.
Смесь из 8,6 г (0,0387 моль) 3-(4пиридинил)-2(1Н)-хинолона, 1,2 л этанола, 39 мл (0,039 моль) 1н. соляной кислоты и 8,0 г 10%-ного палладия-на-угле гидрируют при температуре 40°С вплоть до поглощения примерно 0,08 моль водорода. Смесь освобождают от катализатора, фильтрат выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды и подщелачивают аммиаком, добавляют хлорид натрия вплоть до насыщения и непрерывно экс трагируют дихлорметаном при использовании перфоратора. Дихлорметановую фазу выпаривают, получаемый остаток отделяют от побочных продуктов посредством хроматографической обработки на силикагеле при использовании элюента 1 для элюирования. Пригодные фракции объединяют, растворитель удаляют, остаток растворяют в небольшом количестве изопропанола и с помощью раствора хлороводорода в этаноле переводят в гидрохлорид. Бесцветные кристаллы.
Выход: 2,68 г (26,2% от теоретически рассчитанного количества);
масс-спектр: М+ = 228;
ИК-спектр (бромид калия): 1651 см-1 (карбонил).
Пример А8. 5-Хлор-3,4-дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинон.
Охлажденный льдом раствор 6,3 г (0,0177 моль) 5-хлор-3,4-дигидро-3[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-2(1Н)-хиназолинона (получают согласно методике примера А4д)) в 50 мл дихлорметана при поддерживании температуры реакции 0°С по каплям смешивают с 3,34 г (0,0234 моль) α-хлорэтилового эфира хлоругольной кислоты, после чего медленно доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 50 мл метанола и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения, образовавшийся бесцветный осадок отфильтровывают на нутче.
Выход: 2,0 г (42,5% от теоретически рассчитанного количества);
ИК-спектр (бромид калия): 1666,4 см-1 (карбонил).
Пример А9. 6-Бром-3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинонгидробромид.
К раствору 6,16 г (0,075 моль) ацетата натрия и 11,565 г (0,05 моль) 3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинона в смеси из 150 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл воды, при перемешивании и поддерживании температуры реакции от 13 до 15°С, прикапывают раствор 8,8 г (0,055 моль) безводного брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. С целью удаления неорганических составных частей, остаток пятикратно обрабатывают дихлорметаном, отфильтровывают и выпаривают, используя каждый раз по 50 мл дихлорметана, затем растирают с небольшим количеством ацетонитрила, причем происходит кристаллизация. Отфильтровывают на нутче, промывают смесью ацетонитрила с диэтиловым эфиром в объемном соотношении 1:1 и после высушивания в вакууме получают 5,5 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 288°С (разложение). Путем обработки маточных растворов получают следующие 4,5 г вещества с такой же характеристикой.
119
120
Общий выход: 10,0 г (51% от теоретически рассчитанного количества);
элементный анализ для ОвЦ-В^ЩО (391,10):
рассчитано, %: С 39,92, Н 4,38, Вг 40,86, Ν 10,74, найдено, %: С 39,72, Н 4,36, Вг 41,56, Ν 10,24;
ИК-спектр (бромид калия): 1670,3 см-1 (карбонил).
Пример А10. 3-(4-Пиперидинил)-2,4(1Н, 3 Н)-хиназолиндион.
а) . 2- Амино-Ы-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] бензамид.
К охлажденному льдом раствору 28 мл (134 ммоль) 4-амино-1-(фенилметил)пиперидина в 200 мл тетрагидрофурана порциями добавляют 21,9 г (134 ммоль) ангидрида изатиновой кислоты. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре и в течение 2,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем растворитель удаляют. Остаток растворяют в 100 мл горячего этанола, образовавшийся раствор после добавления 5 г активированного угля отфильтровывают в горячем состоянии. Полученную после охлаждения совокупность кристаллов и маточного раствора отфильтровывают на нутче, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают в вакууме при температуре 50°С. Получают 28,3 г бесцветных кристаллов. Из объединенных маточных растворов выделяют следующие 5,1 г продукта с такой же характеристикой. Общий выход: 33,4 г (89,6% от теоретически рассчитанного количества);
ИК-спектр (бромид калия): 1620 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 309.
б) . 3 - [ 1 -(Фенилметил)-4-пиперидинил]2,4(1Н,3Н)-хиназолиндион.
Получают согласно методике примера А3д) из 2-амино-Ы-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] бензамида и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Бесцветные кристаллы.
Выход: 97,8% от теоретически рассчитанного количества;
температура плавления: 223°С;
ИК-спектр (бромид калия): 1720, 1647 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 335.
в) . 3 -(4 -Пиперидинил)-2,4(1Н,3Н)-хиназо линдион.
Получают согласно методике примера А3е) из 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]2,4(1Н,3Н)-хиназолиндиона путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле.
Выход: 70% от теоретически рассчитанного количества;
К.гзначение: 0,075 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1703, 1657 см-1 (карбонил).
Пример А11.
3,4-Дигидро-3-[1 -(4-пиперидинил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-хиназолинон.
а) . 3,4-Дигидро-3-[1-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-4-пиперидинил]-2(1Н)-хиназолинон.
Смесь из 5,75 г (0,0249 моль) 3,4-дигидро3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинона, 4,75 г (0,0251 моль) 1-(фенилметил)-4-пиперидинона и 100 мл этанола в течение 30 мин обрабатывают в ультразвуковой бане, затем смешивают с 9,5 мл (0,031 моль) тетраизопропилата титана, причем спустя 10 мин образуется совокупность кристаллов и маточного раствора. После этого, при дальнейшем применении ультразвуковой бани нагревают в течение 2,5 ч максимально при температуре 35°С, затем охлаждают до комнатной температуры и порциями добавляют 1,05 г (0,0167 моль) натрийцианборгидрида, причем с помощью разбавленного раствора хлороводорода в метаноле поддерживают рНзначение в интервале от 5 до 6 и выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре. Спустя это время снова добавляют 1,05 г (0,0167 моль) натрийцианборгидрида и поступают, как указано выше. Спустя, в целом, время протекания реакции 48 ч реакционную смесь подвергают разложению путем добавления воды и обрабатывают как обычно. Выпавший в осадок сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании элюента 4 для элюирования. Получают 7,05 г (70% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного кристаллического вещества.
Соответствующим образом из тропинона и 1-(фенилметил)пиперазина получают экзо-4-(8метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил)-1 -(фенилметил)пиперазин.
Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 48,9% от теоретически рассчитанного количества;
К.£-значение: 0,36 (элюент 1).
б) 3,4-Дигидро-3-[1-(4-пиперидинил)-4пиперидинил]-2(1Н)-хиназолинон.
Получают согласно методике примера А3е) из 3,4-дигидро-3-[1-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-4-пиперидинил]-2(1Н)-хиназолинона путем гидрогенолиза, однако, при использовании катализатора Перлманса.
Бесцветные кристаллы.
Выход: 92% от теоретически рассчитанного количества;
К.£-значение: 0,48 (готовые пластины для тонкослойной хроматографии ПОЛИГРАМ® СИЛ О/иУ254; фирма Махерей-Нагель;
элюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 68:20:10:5);
ИК-спектр (бромид калия): 1660,6 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 314.
121
122
Пример А12. 3-(4-Пиперидинил)-3,4,4а,5, 6,7,8,8а-октагидро-2(1Н)-хиназолинонацетат.
Раствор 5,0 г (17,17 ммоль) 3,4-дигидро-3(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинонацетата в 70 мл метанола гидрируют в присутствии 1,0 г катализатора на основе полутораоксида родия и гидрата диоксида платины (46,45% родия; 20,15% платины) и при комнатной температуре вплоть до прекращения поглощения водорода. Удаляют катализатор и растворитель, остаток растирают с 10 мл диизопропилового эфира и несколькими каплями изопропанола и образовавшийся кристаллизат отфильтровывают на нутче. После высушивания в вакууме получают 4,4 г (86,2% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Кгзначение: 0,3 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7,5:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1641 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 237.
Пример А13. 1,1-Диоксид-2-(4-пиперидинил)-3(4Н)-1,2,4-бензотиадиазинон.
а) . Амид 2-нитро-И-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]бензолсульфокислоты.
При наружном охлаждении смесью воды со льдом, к раствору 38,0 г (0,2 моль) 4-амино-1(фенилметил)пиперидина и 22,0 г (0,22 моль) триэтиламина в 250 мл хлороформа прикапывают раствор 44,3 г (0,2 моль) 2нитробензолсульфонилхлорида в 250 мл хлороформа. После удаления охлаждения перемешивают еще в течение следующих 30 мин при комнатной температуре, затем реакционную смесь встряхивают двукратно с водой, используя каждый раз по 1 л воды. Водные экстракты еще раз экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана, объединенные органические фазы затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученное с выходом 75,0 г (99,9% от теоретически рассчитанного количества) высоковязкое вещество светлокоричневого цвета без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
ИК-спектр (бромид калия) (данные в см-1): 3363,7 (иминогруппа); 1541,0 (нитрогруппа); 1365,5 (нитрогруппа или сульфонил); 1346,2 (нитрогруппа или сульфонил); 1168,8 (сульфонил).
б) . Амид 2-амино-И-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]бензолсульфокислоты.
К раствору 75,0 г (0,2 моль) амида 2-нитро№[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]бензолсульфокислоты в 2,0 л этанола при комнатной температуре прикапывают раствор 174,0 г (0,828 моль) дигидрата дитионита натрия в 700 мл воды. После прекращения экзотермической реакции кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, затем отгоняют этанол и оставшуюся водную фазу экстрагируют полностью дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экс тракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают, полученный остаток очищают путем хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси дихлорметан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 80:20:0,25 для элюирования. Получают 6,5 г (8,6% от теоретически рассчитанного количества) высоковязкого масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1319,2, 1153,4 см-1 (сульфонил).
в) . 1,1-Диоксид-2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-3 (4Н)-1,2,4-бензотиадиазинон.
Получают согласно методике примера А3д) из амида 2-амино-И-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]бензолсульфокислоты и Ν,Ν'карбонилдиимидазола.
Бесцветные кристаллы.
Выход: 78% от теоретически рассчитанного количества;
температура плавления: от 169 до 171°С;
ИК-спектр (бромид калия) (данные в см-1):
1693,4 (карбонил); 1359,7, 1340,4, 1188,1 (сульфонил).
г) . 1,1-Диоксид-2-(4-пиперидинил)-3(4Н)1,2,4-бензотиадиазинон.
Получают согласно методике примера А3е), однако, при использовании катализатора Перлманса вместо палладия-на-угле. Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 90% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1705,0 см-1 (карбонил).
Пример А14. 3,4-Дигидро-2,2-диоксид-3(4-пиперидинил)-2,1,3-бензотиадиазин.
а) . 3,4-Дигидро-2,2-диоксид-3-[1-(фенилметил)-4 -пиперидинил] -2,1,3 -бензотиадиазин.
При температуре кипения с обратным холодильником, к раствору 3,4 г (0,0354 моль) сульфамида в 200 мл пиридина в течение 1,5 ч прикапывают раствор 11,0 г (0,0372 моль) 2амино-И-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] бензолметанамина в 200 мл пиридина и смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Из смеси удаляют растворитель, остаток очищают путем хроматографической обработки на колонке при использовании смеси этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1 для элюирования. Получают 5,5 г (43,5 % от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1344,3, 1166,9 см-1 (сульфонил).
б) . 3,4-Дигидро-2,2-диоксид-3-(4-пиперидинил)-2,1,3-бензотиадиазин.
Получают согласно методике примера
А3е) из 3,4-дигидро-2,2-диоксид-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазина путем каталитического гидрирования в присутствии палладия-на-угле.
123
124
Бесцветное аморфное вещество.
Выход: количественный;
ИК-спектр (бромид калия): 1263,3, 1105,1 см-1 (сульфонил).
Пример А15. О,Ь-4-фенил-1-(4-пиперидинил)имидазолидин-2,5-дион.
а) . ^-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ы-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-Э,Ь-фенилглицинамид.
Смесь из 10,0 г (0,0398 моль) Ν2-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Э,Ь-фенилглицина, 7,57 г (0,0398 моль) 4-амино-1-(фенилметил) пиперидина, 10 мл триэтиламина, 12,8 г (0,0399 моль) О-( 1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилуронийтетрафторбората и 5,4 г (0,0353 моль) Ν-гидроксибензотриазолгидрата в 200 мл смеси тетрагидрофурана с диметилформамидом в объемном соотношении 1:1 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Остающийся после удаления растворителя остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 14,8 г (87,8% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1701,1, 1676,0, 1652,9 см 1 (карбонил).
Аналогичным образом, из Ν2-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Э,Ь-фенилаланина и 4-амино-1-(фенилметил)пиперидина получают Ν2-( 1,1 -диметилэтоксикарбонил)-Ы-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-О,Ь-фенилаланинамид с выходом 85% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,83 (элюент: дихлорметан/ циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 70:15:15:2);
ИК-спектр (бромид калия): 1683,8, 1651,0 см-1 (карбонил).
б) . Ν- [ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]О,Ь-фенилглицинамидбистрифторацетат.
Получают согласно методике примера А5д) из ^-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ы-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]-Э,Ь-фенилглицинамида и трифторуксусной кислоты с количественным выходом.
Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,56 (элюент 1).
Аналогичным образом, из Ν2-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ы-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-О,Ь-фенилаланинамида получают Ν-[ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-Э,Ьфенилаланинамидбистрифторацетат с выходом 92% от теоретически рассчитанного количества.
ИК-спектр (бромид калия): 1670,3 см-1 (карбонил).
в) . О,Ь-4-фенил-1-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]имидазолидин-2,5-дион.
Получают согласно методике примера А3д) из №[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]О,Ь-фенилглицинамида и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола с выходом 57,3% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветные кристаллы.
К£-значение: 0,68;
ИК-спектр (бромид калия): 1774,4, 1712,7 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом из №[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-Э,Ь-фенилаланинамида получают Ό ,Ь-4-(фенилметил)-1-[1 -(фенилметил)-4 -пиперидинил] имидазолидин-2,5 -дион с выходом 93% от теоретически рассчитанного количества.
Мелкие бесцветные кристаллы.
К£-значение: 0,6 (элюент: дихлорметан/ метанол/циклогексан/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1764,8, 1708,8 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 363.
г). О,Ь-4-фенил-1-(4-пиперидинил)имидазолидин-2,5-дион.
Получают согласно методике примера А3е) из О,Ь-4-фенил-1-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]имидазолидин-2,5-диона путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле с выходом 84,3% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,5;
ИК-спектр (бромид калия): 1766,7, 1706,9 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом из О,Ь-4-(фенилметил)-1-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]имидазолидин-2,5-диона получают О,Ь-4-(фенилметил)-1-(4-пиперидинил)имидазолидин-2,5дион.
Бесцветные кристаллы.
К£-значение: 0,24 (элюент: дихлорметан/ метанол/циклогексан/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1766,7, 1705,0 см-1 (карбонил).
Пример А16. 1,3-Дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(2Н)-имидазо [4,5-с] хинолон.
а). 1-[2-(Ацетиламино)фенил]-2-бромэтанон.
К кипящему раствору 50,0 г (0,282 моль) 1[2-(ацетиламино)фенил]этанона в 400 мл хлороформа при комнатной температуре прикапывают 45,0 г (0,282 моль) безводного брома. Растворитель отгоняют, остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным, охлажденным льдом раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. После высушивания в вакууме получают
125
126
35,4 г (49% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Назначение: 0,48 (элюент: смесь петролейного эфира с этилацетатом в объемном соотношении 2:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1685,69,
1664,47 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 255/257 (бром).
б) . 4-[2-(Ацетиламино)фенил]- 1,3-дигидро1-[1 -(фенилметил)-4-пиперидинил] -2Н-имидазол-2-он.
К раствору 26,3 г (0,138 моль) 4-амино-1(фенилметил)пиперидина и 17,8 г (0,138 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 300 мл дихлорметана прикапывают раствор 35,4 г (0,138 моль) 1[2-(ацетиламино)фенил]-2-бромэтанона в 150 мл дихлорметана и смесь затем выдерживают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. При наружном охлаждении с помощью льда затем добавляют 13,5 г (0,20 моль) цианата натрия и 12 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи на бане с таящим льдом. Промывают водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток растирают с 50 мл смеси этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1, выделившиеся кристаллы отфильтровывают на нутче, промывают этилацетатом и высушивают в вакууме. Получают 37,0 г (68,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
К-значение: 0,41 (элюент: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1); -1
ИК-спектр (бромид калия): 1678 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 390 (бром).
в) . 4 -(2 - Амино фенил)-1,3 -дигидро -1- [ 1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2Н-имидазол-2он.
Смесь 3,0 г (7,68 ммоль) 4-[2-(ацетиламино)фенил]-1,3-дигидро-1-[1 -(фенилметил)-4пиперидинил]-2Н-имидазол-2-она, 50 мл 5н. раствора гидроксида натрия и 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают с количественным выходом бесцветное аморфное вещество.
Назначение: 0,53 (элюент: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1).
г) . 1,3 - Дигидро-3- [ 1 -(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(2Н)-имидазо [4,5-с] хинолон.
Раствор 2,67 г (7,66 ммоль) 4-(2амино фенил)-1,3 -дигидро фенилметил)-4пиперидинил]-2Н-имидазол-2-она в 50 мл хлороформа смешивают с 3,0 г параформальдегида и в течение 3,5 ч кипятят с обратным холодильником. Остающийся после выпаривания растворителя остаток обрабатывают с помощью 100 мл метанола, подкисляют раствором хлороводорода в метаноле и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре выливают в 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Образовавшуюся смесь экстрагируют полностью этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании элюента 4 для элюирования. Из пригодных фракций выделяют 0,5 г (18,2% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
Н£-значение: 0,24 (элюент 4);
ИК-спектр (бромид калия): 1689 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 358 (бром).
д). 1,3-Дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(2Н)имидазо[4,5-с]хинолон.
Получают согласно методике примера А3е) из 1,3-дигидро-3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(2Н)-имидазо[4,5-с]хинолона путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле.
Бесцветные кристаллы.
Выход: 98,5% от теоретически рассчитанного количества;
Н£-значение: 0,63 (элюент 1).
Пример А17. Получение в-(метоксикарбонил)аренбутановых кислот.
3,5-Дибром-4-гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановая кислота.
а) . 4-(Фенилметокси)бензальдегид.
К раствору 36,6 г (0,3 моль) 4-гидроксибензальдегида в 100 мл этанола последовательно прикапывают раствор 12,0 г (0,3 моль) гидроксида натрия в 100 мл воды и раствор 36,5 мл (0,307 моль) бензилбромида в 100 мл этанола и смесь затем выдерживают в течение 1 ч при температуре 50°С. Этанол отгоняют по возможности полностью, под конец в вакууме, остающуюся водную эмульсию распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром и перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 48,0 г (75,4% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: от 118 до 122°С.
б) . 3-(Метоксикарбонил)-4-[(4-фенилметокси)фенил]-3-бутеновая кислота.
К свежеприготовленному раствору 2,3 г (0,1 моль) натрия в 300 мл безводного метанола добавляют 14,6 г (0,1 моль) диметилового эфира янтарной кислоты и после перемешивания в течение получаса прикапывают раствор 21,2 г (0,1 моль) 4-(фенилметокси)бензальдегида в 100 мл безводного метанола. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, отгоняют метанол при нормальном давлении и остающийся остаток выдерживают в течение 30 мин
127
128 при температуре реакции 80°С. Полученную вязкую кашицу при перемешивании вносят в 1 л смеси ледяной уксусной кислоты с водой в объемном соотношении 1:1, образовавшуюся смесь экстрагируют полностью этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты, со своей стороны, экстрагируют насыщенным раствором карбоната калия. Экстракты в растворе карбоната калия осторожно подкисляют уксусной кислотой и затем экстрагируют полностью этилацетатом. Эти экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси дихлорметана с петролейным эфиром и ледяной уксусной кислотой в объемном соотношении 25:74:1. Получают бесцветную, частично кристаллизующуюся смесь диастереомеров.
Выход: 16,0 г (49% от теоретически рассчитанного количества);
КГ-значение: 0,68 (элюент: смесь этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 1:2);
ИК-спектр (бромид калия): 1699,2 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом (1) из 3-(трифторметил)бензальдегида и диметилового эфира янтарной кислоты получают 3-(метоксикарбонил)-4-[3-(трифторметил) фенил]-3-бутеновую кислоту.
Выход: 21% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1738, 1726 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 287; (М+Н)+ = 289; (М+№1)' = 311.
(2) из 1-нафтальдегида и диметилового эфира янтарной кислоты получают 3-(метоксикарбонил )-4-(1-нафтил)-3-бутеновую кислоту.
Бесцветное масло.
Выход: 60% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1712 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 270.
(3) из 3,5-диметил-4-фенилметоксибензальдегида и диметилового эфира янтарной кислоты получают 3-(метоксикарбонил)-4-[3,5диметил-4-фенилметоксифенил]-3-бутеновую кислоту с выходом 66% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное масло, которое без очистки подвергают дальнейшей обработке.
(4) из 4-амино-3,5-дибромбензальдегида и диметилового эфира янтарной кислоты получают 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-3-(метоксикарбонил)-3-бутеновую кислоту с выходом 21% от теоретически рассчитанного количества.
(5) из 3-фенилметоксибензальдегида и диметилового эфира янтарной кислоты получают 3-(метоксикарбонил)-4-(3-фенилметоксифенил)-
3- бутеновую кислоту с выходом 37% от теоретически рассчитанного количества.
в) 4-Гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановая кислота.
Получают согласно методике примера А3е) из 3-(метоксикарбонил)-4-[(4-фенилметокси)фенил]-3-бутеновой кислоты путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле.
Бесцветное масло.
Выход: 96% от теоретически рассчитанного количества;
КГ -значение: 0,5 (элюент: этилацетат/ петролейный эфир/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 66,3:33,3:0,4).
Аналогичным образом (1) из 3-(метоксикарбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-3-бутеновой кислоты получают β(метоксикарбонил)-3-(трифторметил)бензолбутановую кислоту.
Выход: 80% от теоретически рассчитанного количества;
КГ -значение: 0,59 (элюент: смесь этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 1:1);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 289.
(2) из 3-(метоксикарбонил)-4-(1-нафтил)-3бутеновой кислоты, однако, при использовании диоксида платины в качестве катализатора, получают в-(метоксикарбонил)-1 -нафталинбутановую кислоту.
Выход: 31% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1734, 1711 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 272.
В качестве побочного продукта выделяют в-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинбутановую кислоту.
Выход: 8,4% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1736, 1712 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 276.
(3) из 3-(метоксикарбонил)-4-[3,5-диметил-
4- фенилметоксифенил]-3-бутеновой кислоты получают 3,5-диметил-4-гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановую кислоту.
Выход: 48% от теоретически рассчитанного количества;
КГ-значение: 0,11 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1716 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 266.
(4) из 3-(метоксикарбонил)-4-(3-фенилметоксифенил)-3-бутеновой кислоты получают 3-гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановую кислоту.
Выход: 59% от теоретически рассчитанного количества;
129
130
К,-значение: 0,24 (петролейный эфир/этилацетат/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 6:4:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1714 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 238.
(5) из 3-(метоксикарбонил)-4-(4-амино-3,5дибромфенил)-3-бутеновой кислоты и в присутствии триэтиламина получают 4-амино-3(метоксикарбонил)бензолбутановую кислоту с количественным выходом.
К£-значение: 0,53 (элюент: дихлорметан/ метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 90: 10:1,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1728 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 237.
г). 3,5-Дибром-4-гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановая кислота.
К раствору 12,0 г (0,05 моль) 4-гидрокси-в(метоксикарбонил)бензолбутановой кислоты в 200 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 150 мл воды и 8,0 г ацетата натрия и затем прикапывают раствор 15,58 г (0,0975 моль) брома в 60 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре, после этого реакционную смесь выпаривают в вакууме на две трети объема и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После растирания с диизопропиловым эфиром получают бесцветный кристаллизат.
Выход: 12,0 г (62,2% от теоретически рассчитанного количества);
К-значение: 0,4 (элюент: этилацетат/ петролейный эфир/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 49,8:49,8:0,4);
ИК-спектр (бромид калия): 1724 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 394/396/398 (два атома брома).
Пример А18. 1-(3-Пиридинил)пиперазин.
а). 1 -(Фенилметил)-3 -(3 -пиридинил)пиперазин.
К раствору 5,0 г (0,0515 моль) 3фторпиридина и 43,5 мл 1-(фенилметил) пиперазина в 300 мл безводного диэтилового эфира при температуре кипения и в течение 2,5 ч прикапывают 56 мл (0,112 моль) 2М раствора фениллития в смеси циклогексана с диэтиловым эфиром в объемном соотношении 7:3 и затем выдерживают еще в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Получаемый после обычной обработки в виде масла сырой продукт реакции красного цвета очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании смеси элюента 1 с циклогексаном в объемном соотношении 7:3 для элюирования.
Получают 12,0 г (92% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
К£-значение: 0,52 (элюент 4; готовые пластины для тонкослойной хроматографии ПОЛИГРАМ® СИЛ 6/υν254; фирма МахерейНагель);
масс-спектр: М+ = 253.
б). 1-(3-Пиридинил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А3е) из 1-(фенилметил)-3-(3-пиридинил)пиперазина путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле.
Бесцветное масло.
Выход: 55% от теоретически рассчитанного количества;
К£-значение: 0,35 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1652,9 см-1 (цианогруппа).
Пример А19. 1-(1-Циклогексил-4-пиперидинил)пиперазинтристрифторацетат.
а) 1-(1,1 - Диметилэтоксикарбонил)-4-[1 (фенилметил)-4-пиперидинил]пиперазин.
Раствор 15,0 г (0,8054 моль) 1-(1,1диметилэтоксикарбонил)пиперазина и 14,26 мл (0,08053 моль) 1-(фенилметил)-4-пиперидинона в 250 мл метанола доводят до рН-значения от 5 до 6 путем прикапывания уксусной кислоты и порциями смешивают в целом с 4,13 г (0,0624 моль) 95%-ного натрийцианборгидрида, причем поддерживают рН-значение от 5 до 6 путем дальнейшего прикапывания уксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре смесь выпаривают в вакууме, остаток подщелачивают с помощью карбоната натрия и распределяют между водой и этилацетатом. После обычной обработки этилацетатной фазы получают 21,76 г (75,2% от теоретически рассчитанного количества) высоковязкого бесцветного масла.
К£-значение: 0,66 (элюент 1).
б) . 1-(1,1 - Диметилэтоксикарбонил)-4-(4пиперидинил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А3е) из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]пиперазина путем гидрогенолиза, однако, при использовании катализатора Перлманса вместо палладия-на-угле.
Бесцветные кристаллы.
Выход: 79,7% от теоретически рассчитанного количества;
К£-значение: 0,3 (элюент 1).
в) . 1-(1,1 - Диметилэтоксикарбонил)-4-(1 циклогексил-4-пиперидинил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А19а) из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(4пиперидинил)пиперазина и циклогексанона.
Бесцветное высоковязкое масло.
Выход: 99% от теоретически рассчитанного количества;
масс-спектр: М+ = 251.
г) . 1-(1-Циклогексил-4-пиперидинил)пиперазинтристрифторацетат.
131
132
Получают согласно методике примера А5д) из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(1циклогексил-4-пиперидинил)пиперазина и трифторуксусной кислоты с количественным выходом.
Бесцветные кристаллы.
Назначение: 0,2 (элюент 1).
Пример 20. 1-(1-Этил-4-пиперидинил) пиперазинтригидрохлорид.
а) . 1-(1-Этил-4-пиперидинил)-4-(фенилметил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А19а) из 1-этил-4-пиперидинона и 1-(фенилметил)пиперазина.
Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 71% от теоретически рассчитанного количества;
Кгзначение: 0,46 (элюент 4).
б) . 1-(1-Этил-4-пиперидинил)пиперазинтригидрохлорид.
Смесь из 36,3 г (0,126 моль) 1-(1-этил-4пиперидинил)-4-(фенилметил)пиперазина, 300 мл 1н. соляной кислоты и 200 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и в присутствии 4,0 г 10%-ного палладия-на-угле вплоть до прекращения поглощения водорода. После обычной обработки получают 22,9 г (59,3% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного кристаллического вещества.
Масс-спектр: М' = 197.
Соответствующим образом из экзо-4-(8метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил)-1 -(фенилметил)пиперазина (см. пример А11а)) путем гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле получают экзо-1-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил)пиперазинтригидрохлорид с выходом 91% от теоретически рассчитанного количества.
Масс-спектр: М' = 209.
Пример А21. 1-Этил-4-(4-пиперидинил) пиперидин.
а). 1-(Фенилметоксикарбонил)-4-(4-пиперидинил)пиперидин.
К смеси из 72,375 г (0,3 моль) бипиперидиндигидрохлорида, 1500 мл метанола, 75 мл воды и 100 мг бромфенолового синего при перемешивании и при комнатной температуре одновременно прикапывают раствор 51,18 г (0,3 моль) бензилового эфира хлоругольной кислоты в 75 мл толуола и примерно 80 мл 6н. раствора гидроксида натрия так, что цвет индикатора непрерывно изменяется. По окончании добавления, для которого необходимо примерно 4 ч, разбавляют с помощью 300 мл воды и органические растворители отгоняют в вакууме. Оставшуюся водную фазу при наружном охлаждении подкисляют соляной кислотой, экстрагируют полностью диэтиловым эфиром и затем подщелачивают с помощью 50%-ного раствора гидроксида калия. Экстрагируют полностью дихлорметаном, объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают их в вакууме. Остающееся бесцветное вы соковязкое и медленно кристаллизующееся масло без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
Выход: 87,3 г (96,2% от теоретически рассчитанного количества);
ИК-спектр (бромид калия): 1701,1 см-1 (карбонил).
б) . 1-Этил-4-[1-(фенилметоксикарбонил)-4пиперидинил]пиперидин.
К раствору 18,14 г (0,061 моль) 1(фенилметоксикарбонил)-4-(4-пиперидинил) пиперидина в 450 мл смеси метанола с водой в объемном соотношении 1:1 при перемешивании и поддерживании температуры в интервале от 15 до 20°С добавляют 10,5 г (0,152 моль) 95%ного натрийцианборгидрида, а также 50 мг бромкрезолового красного. Теперь поочередно прикапывают раствор 10,57 г (0,24 моль) ацетальдегида в 50 мл метанола и 1н. соляную кислоту таким образом, чтобы окраска смеси непрерывно менялась от синей до желтой. По окончании добавления и окончании взаимодействия в смеси с помощью соляной кислоты устанавливают рН-значение, равное двум, и смесь экстрагируют двукратно по 200 мл диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подщелачивают и экстрагируют полностью дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получаемый бесцветный кристаллизующийся остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (3060 мкм) при использовании элюента 1 для элюирования.
Бесцветные кристаллы.
Выход: 7,9 г (39,2% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 93 до 96°С;
ИК-спектр (бромид калия): 1699,2 см-1 (карбонил).
в) . 1-Этил-4-(4-пиперидинил)пиперидин.
Раствор 7,6 г (0,023 моль) 1-этил-4-[1(фенилметоксикарбонил)-4-пиперидинил]пиперидина в смеси из 70 мл метанола, 30 мл воды и 10 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 10%-ного палладия-на-угле при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара вплоть до прекращения поглощения водорода. После обычной обработки получают целевое соединение в виде бесцветного масла с количественным выходом.
Пример А22. Гексагидро-1-метил-4-(4пиперидинил)-1Н-1,4-диазепин.
а). Гексагидро-1-метил-4-[1-(фенилметил)4-пиперидинил]-1Н-1,4-диазепин.
Получают согласно методике примера
А11а) из гексагидро-1-метил-1Н-1,4-диазепина и 1-(фенилметил)-4-пиперидинона.
Бесцветное вязкое масло.
Выход: 35% от теоретически рассчитанного количества;
масс-спектр: М' = 287.
133
134
Соответствующим образом получают (1) 1 -метил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] пиперазин из 1-метилпиперазина и 1(фенилметил)-4-пиперидинона;
бесцветное вязкое масло;
выход: 39,9% от теоретически рассчитанного количества;
(2) 1-ацетил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]пиперазин из 1-ацетилпиперазина и 1(фенилметил)-4-пиперидинона;
бесцветное вязкое масло;
выход: 24,2% от теоретически рассчитанного количества;
Ягзначение: 0,46 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 50:50:2);
ИК-спектр (бромид калия): 1647 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 301;
(3) 4-(диметиламино)-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]пиперидин из 4-(диметиламино)пиперидина и 1-(фенилметил)-4-пиперидинона;
бесцветное вязкое масло;
выход: 28,9% от теоретически рассчитанного количества;
Ягзначение: 0,58 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 50:50:2);
масс-спектр: М+ = 301;
(4) 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[4(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидин из 1(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинона и 1-(фенилметил)пиперазина;
бесцветное аморфное вещество;
выход: 86,6% от теоретически рассчитанного количества;
Ягзначение: 0,58 (элюент: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1).
б). Гексагидро-1-метил-4-(4-пиперидинил)1Н-1,4-диазепин.
Получают согласно методике примера А3е) из гексагидро-1-метил-4-[1-(фенилметил)4-пиперидинил]-1Н-1,4-диазепина путем гидрогенолиза, однако, при использовании катализатора Перлманса вместо палладия-на-угле, с количественным выходом.
Бесцветное вязкое масло.
Масс-спектр: М+ = 197.
Соответствующим образом получают (1) 1-метил-4-(4-пиперидинил)пиперазин из 1-метил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] пиперазина;
бесцветное вязкое масло;
выход: количественный;
масс-спектр: М+ = 183;
(2) 1-ацетил-4-(4-пиперидинил)пиперазин из 1-ацетил-4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]пиперазина;
бесцветные кристаллы;
выход: 81,9% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1631 см-1 (карбонил);
(3) 4-(диметиламино)-1-(4-пиперидинил) пиперидин из 4-(диметиламино)-1-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]пиперидина;
бесцветное аморфное вещество;
выход: 76,8% от теоретически рассчитанного количества;
(4) 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(1пиперазинил)пиперидингидрохлорид из 1-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-[4-(фенилметил)-1пиперазинил]пиперидингидрохлорида;
бесцветные кристаллы;
выход: 96% от теоретически рассчитанного количества;
Я£-значение: 0,23 (элюент: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1).
Пример А23. 4-[(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил]пиперидинбистрифторацетат.
а) . 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновая кислота.
К смеси из 25,9 г (0,2 моль) пиперидин-4карбоновой кислоты, 200 мл (0,2 моль) 1н. раствора гидроксида натрия и 200 мл тетрагидрофурана добавляют 48,0 г (0,22 моль) ди-третбутилового эфира пироугольной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют, под конец в вакууме, и остающийся водный раствор подкисляют лимонной кислотой.
Выделившиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают на нутче и высушивают в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при температуре 40°С.
Выход: 45,5 г (99,2% от теоретически рассчитанного количества);
ИК-спектр (бромид калия): 1733,9, 1662,5 см-1 (карбонил).
б) . 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[(4метил-1-пиперазинил)карбонил]пиперидин.
Получают согласно методике примера А15а) из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4пиперидинкарбоновой кислоты и 1-метилпиперазина в присутствии О-(1Н-бензотриазол1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората.
Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 76% от теоретически рассчитанного количества;
Я£-значение: 0,64 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 50:50:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1693 см-1 (карбонил).
Соответствующим образом получают (1) 1-метил-4-[[4-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-1-пиперазинил]карбонил]пиперидин из
135
136
1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 1(1,1 -диметилэтоксикарбонил)пиперазина;
бесцветные кристаллы;
выход: 97% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1683,8, 1629,8 см-1 (карбонил);
(2) 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4(изоникотиноил)пиперазин из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперазина и 4-пиридинкарбоновой кислоты;
бесцветные кристаллы;
выход: 76,8% от теоретически рассчитанного количества;
температура плавления: от 139,2 до 140,2°С;
Ку-значение: 0,84 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1689,5, 1625,9 см-1 (карбонил).
в) 4-[(4-Метил-1 -пиперазинил)карбонил] пиперидинбистрифторацетат.
Получают согласно методике примера А5д) из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[(4метил-1-пиперазинил)карбонил]пиперидина и трифторуксусной кислоты.
Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 89% от теоретически рассчитанного количества.
Соответствующим образом получают (1) 1-метил-4-[(1-пиперазинил)карбонил] пиперидин из 1-метил-4-[[4-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-1-пиперазинил]карбонил]пиперидина и трифторуксусной кислоты;
бесцветное аморфное вещество;
выход: 57% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1679,9, 1645,2 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 211;
(2) 4-(изоникотиноил)пиперазинтрифторацетат из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4(изоникотиноил)пиперазина и трифторуксусной кислоты;
бесцветное аморфное вещество;
выход: 98,3% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1676,0 см-1 (карбонил).
Пример А24. Получение соединений общей структуры Вос-А-ЫК3К4.
1- [Ν2-( 1,1-диметилэтоксикарбо нил )-Ν6(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазин.
К смеси из 18,8 г (0,0494 моль) Вос-Ьу8(2)ОН, 6,5 г (0,05 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 16 г (0,05 моль) О-(1Н-бензотриазол1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 6,6 г (0,049 моль) 1-гидроксибензотриазолгидрата и 100 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают раствор 8,1 г (0,0494 моль) 1-(4-пиридинил)пиперазина в 40 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Этилацетатную фазу затем последовательно промывают трехкратно с помощью 70 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и однократно с помощью 70 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 24,2 г (93,2% от теоретически рассчитанного количества) желтоватого масла, которое без дальнейшей очистки используют в последующих превращениях.
Ку-значение: 0,59 (элюент 1).
ИК-спектр (бромид калия): 1650, 1713 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом получают
А ΝΚ3Κ4 Примечания Выход, % Ку Элюент ИК [см-1]
А9 С1 ТГФ как р-ль 1<Н8О.-|/№1С1 р-р 63.2 0.4 Э1 (КВг) С=О 1705.0/1649
А4 С1 93.2 0.59 Э1 (КВг) С=О 1647.7:1712.7
А5 С1 66 0.55 Э1 (КВг) С=О 1655/1709
А5 С8 54 0.8 Э1 (КВг) С=О 1653/1713
А6 С8 91 0.8 Э1 (КВг) С=О 1645/1710.8
А10 С1 63 0.5 Э1 (КВг) С=О 1665/1695
А10 С8 30 0.41 Э4 (КВг) С=О 1662/1699
Пример А25. Получение соединений общей формулы СЬх-А-НК/’К4.
1- [Л2-(фенилметоксикарбонил)-Н6-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
К смеси из 100 г (0,263 моль) 2-Ьу8(Вос)ОН, 86,1 г (0,268 моль) О-(1Н-бензотриазол-1ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората и 36,3 г (0,263 моль) 1-гидроксибензотриазолгидрата в 600 мл диметилформа мида при перемешивании добавляют 43,0 г (0,263 моль) 1-(4-пиридинил)пиперазина и 47,2 мл (0,268 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют еще двукратно с помощью смеси этилацетата с метанолом в объемном соотноше137
138 нии 10:1 и объединенные органические фазы промывают однократно насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 750 мл этилацетата и промывают четырехкратно по 100 мл водой, шестикратно по 100 мл 1%-ным раствором гидросульфата калия, однократно с помощью 100 мл воды, двукратно по 100 мл 3%ным водным раствором аммиака, а также двукратно по 100 мл водой. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу концентрируют. Получают 120 г (87% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде масла, который без дальнейшей очистки используют в последующих превращениях.
ИК-спектр (бромид калия): 1709 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,59 (элюент 1); масс-спектр (ЭУ): М' = 525. Аналогичным образом получают
А ЯК3К4 Примечания Выход, % МС К£ Элюент ИК [см-1]
А3 С4 100
А3 С3 ТЭА как основание 100 0.8 Э1 (КВг): С=О 1643.3/1710.8
А11 С1 98.8 0.5 Э1 (КВг): С=О 1705.0/1643.3
А3 С1 81 ЭУ: М+=525 0.59 Э1 (КВг): С=О 1708.3
А3 С5 ЖХ/81О2/Э4 95 ЭУ: М=525 0.67 Э4
А3 С6 ТГФ, ЖХ/81О2/Э4 92 0.82 Э4 (КВг): С=О 1710.8:1641.3
А3 С8 а) 100
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее.
Пример А26. Получение соединений общей формулы Н-Л-№К3К4.
1- [И6-(Фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)пиперазин.
К смеси из 24,2 г (46 ммоль) 1-[Ν2-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ы6-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина и 150 мл дихлорметана добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем ее нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме. Получают 12 г (62% от теоретически рассчитанного количества) целевого соединения в виде бесцветного масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1648 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,5 (элюент 1).
Аналогичным образом получают
А ЯК3К4 Примечания Выход, % К£ Элюент ИК [см-1]
А9 С1 100 0.4 Э2 (КВг): С=О 1676.0:1645.2
А4 С1 61.5 0.48 Э1 (КВг): С=О 1647,7:1712.7
А5 С1 55 0.42 Э1 (КВг): С=О 1651
А5 С8 а) 100 0.19 Э1
А6 С1 82 0.3 Э1 (КВг): С=О 1647:1676
А6 С8 а) 100 0.23 Э1 (КВг): С=О 1674
А10 С1 38 0.55 Э1 (КВг): С=О 1643
А10 С8 а) 100 0.15 Э1
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее.
Пример А27. Получение соединений общей формулы Н-Л-№К3К4.
1- [Ν6-( 1,1-Диметилэтоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
Раствор 120 г (0,228 моль) 1-[И2-(фенилметоксикарбонил )-Ν6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 1000 мл метанола и 240 мл 1М водного раствора гидросульфата калия гидрируют в присутствии 30 г 10%-ного палладия-на-угле при температуре 20°С и давлении водорода 3 бара вплоть до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью изопропанола с метанолом и путем добавления концентрированного водного раствора аммиака устанавливают рН-значение в интервале от 7 до 8. Раствор отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают 87 г (97% от теоретически рассчитанного количества) масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1634, 1701 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,79 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 6:4:1);
Аналогичным образом получают
139
140
А №3В4 Примечания Выход, % МС Вг Элюент ИК [см-1]
А3 С4 93 ИЭР:М+Н=391 (М-Ш413) 0.6 Э1 (КВг): С=О 1637.5:1706.9
А3 С3 100 0.3 Э1 (КВг): С=О 1641.3:1705
А11 С1 78.5 0.2 Э1 (КВг): С=О 1701.1:1641.3
А7 С1 без КН8О4 80.2 0.2 Э7
А3 С1 97 0.79 б) (КВг): С=О 1633.6:1701.1
А3 С5 без КН8О4 83 0.39 Э4 (КВг): С=О 1733.9:1524.0
А3 С6 без КН8О4 89 0.38 Э4 (КВг): С=О 1706.9:1545.2
А3 С8 а) 100 0.3 Э1
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее
б) этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении
6:4:1.
Пример А28. Получение соединений общей формулы
1-Щ2-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-3,5дибром-П-тирозил]-^-(фенилметоксикарбонил)-Е-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
К смеси из 2,58 г (5,88 ммоль) Ν-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозина, 1,03 г (8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 1,93 г (6 ммоль) О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетрафторбората, 0,79 г (5,8 ммоль) 1-гидроксибензотриазолгидрата и 100 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают раствор 2,5 г (5,88 ммоль) 1 - Щ6-[(фенилметокси)карбонил]-Елизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Органическую фазу промывают двукратно водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и однократно водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют посредством хроматографической обработки на колонке [оксид алюминия в стадии активности III (содержание воды 6%) (фирма Κ'Ν Биомедикалс);
элюент: этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 8:2:0,5; затем метанол/аммиак в объемном соотношении 7:3]. Получают 4,0 г (80% от теоретически рассчитанного количества) аморфного вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1709 см-1 (карбонил);
Вгзначение: 0,52 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 845/847/849 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае п=1)
В2 А №3В4 Примечания Выход, % МС Вг Элюент ИК [см-1]
А87 А0 С4 р-ль: ТГФ; а) 100
А81 А0 С11 а) 69
А84 А0 С20 59 ИЭР:(М+Н)+ = 600/2/4 (Вг2) (КВг): С=О 1639:1707
А81 А0 С4 71
А84 А0 С11 53 0.5 Э1
А87 А0 С1 а) 100 (КВг): С=О 1644
А84 А7 С1 ТЭА как основание, а) 100 0.4 Э8
А81 А4 С1 80 ИЭР:(М+Н)+ = В45/7/9 (Вг2) 0.52 Э1 (КВг): С=О 1643.3; 1708.8
А84 А0 С5 Вос-А84 ЖХ/81О2/Э5 83 ЭУ:М+ = 581/3/5 (ВГ2) 0.69 Э5 (КВг): С=О 1706.9; 1641.3
А84 А0 С15 ЖХ/81О2/Э4 86 ЭУ:М+ = 382/4/6 (ВГ2) 0.83 Э4 (КВг): С=О 1706.9; 1641.3
А81 А0 С5 ЖХ/81О2/Э5 81 0.5 Э5 (КВг): С=О 1705.0; 1637.5
А84 А0 С16 ЖХ/81О2/Э4 ТГФ 85 ЭУ:(М+Н)+ = 582/4/6 (ВГ2) 0.42 Э4 (КВг): С=О 1706.9; 1643.3
141
142
А81 А0 С15 ТГФ ЖХ/81О2/Э4 76 0.53 Э4 (КВг): С=О 1701.1; 1637.5
А84 А0 С3 ЖХ/81О2/Э6 83 ИЭР:(М+Н)+ = 598/600/2 (Вг2) 0.71 Э5 (КВг): С=О 1706.9; 1641.3
А81 А0 С16 ЖХ/81О2/Э4 85 0.35 Э1 (КВг): С=О 1705; 1641.3
А81 А0 С6 ЖХ/81О2/Э6 84 0.54 Э6 (КВг): С=О 1701.1; 1635.5
А84 А0 С18 ЖХ/81О2/Э4 95 0.66 Э4 (КВг): С=О 1705; 1641.3
А81 А0 С37 90 0.43 Э1 (КВг): С=О 1645; 1714.5
А84 А0 С37 95 0.51 Э4 (КВг): С=О 1643.3; 1705
А84 А0 С22 75 (КВг): С=О 1635.5; 1708.8
А84 А0 С21 92 М+= 582/4/6 (Вг2) 0.42 Э4 (КВг): С=О 1643; 1705
А84 А5 С1 69 ИЭР:(М+Н)+ = 939/41/43 (Вг2) (КВг): С=О 1653; 1709
А84 А0 С23 85 (КВг): С=О 1645; 1709
А84 А10 С1 65 М+:652/4/6 (КВг): С=О 1649; 1707
А84 А0 С24 79 М+: 589/91/93 (КВг): С=О 1643; 1707
А84 А5 С8 76 (КВг): С=О 1643;1713
А84 А6 С1 95 (КВг): С=О 1645; 1710.8
А84 А6 С8 88 М+-: 657/9/61 (КВг): С=О 1628; 1713
А84 А10 С8 46 ИЭР:(М+Н)+ = 858/60/62 (Вг2) (КВг): С=О 1647:1707
А84 А0 С26 48 (КВг): С=О 1837.5; 1707
А81 А0 С1 а) 100
А81 А0 С8 55 0.3 ДХМ/ метанол 9/1 (КВг): С=О 1632
А81 А0 С18 84 ИЭР:(М+Н)+ = 613/5/7 (Вг2) 0.4 Э4 (КВг): С=О 1641; 1707
А81 А0 С3 81 (КВг): С=О 1638; 1701
А81 А0 С21 70 0.28 Э4 (КВг): С=О 1643; 1707
А84 А0 С6 47 (КВг): С=О 1639; 1707
А84 А0 С19 90 (КВг): С=О 1639; 1707
А89 А0 С1 а) 47
А81 А7 С1 ТЭА как основание, а) 83 0.28 Э1
А84 А0 С38 67 0.5 Э1
А84 А0 С37 84
А84 А0 С39 100 (сырой) 0.68 Э1
А84 А0 С40 36
А81 А0 С42 90 0.43 Э1 (КВг): С=О 1645/1715
А84 А0 С42 100 0.51 Э4 (КВг): С=О
143
144
1643/1705
Α81 А0 С43 78 0.9 ЭА/МеО Н 95/5 (КВг): С=О 1636/1676/ 1659
Α81 А0 С44 47 0.9 ЭА/МеО Н 95/5 (КВг): С=О 1638/1701
Α81 А0 С45 72 ЭУ:М+ = 591/3/5(Вг2) 0.9 ЭА/МеО Н 9/1 (КВг): С=О 1638/1695
Α81 А0 С47 80 ЭУ:М+= 596/98/600 (Вг2) 0.95 ЭА/МеО Н 9/1 (КВг): С=О 1636/1705
Α81 А0 С49 89 0.9 ЭА/МеО Н 9/1 (КВг): С=О 1636/1684
Α84 А0 С44 69 0.9 ЭА/МеО Н 9/1 (КВг): С=О 1643/1707; СN 2235
Α81 А0 С50 93 ЭУ:М+ = 598/ 600/602 (Вг2) 0.9 ЭА/МеО Н 9/1 (КВг): С=О 1636/1705
Α81 А0 С51 100 0.1 ЭА/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 5/5/0.1 (КВг): С=О 1638/1707
Α84 А0 С52 63 0.56 Э1 (КВг): С=О 1641/1705
Α84 А0 С53 83 ЭУ:М+ = 601/3/5 (ВГ2) (КВг): С=О 1638/1705
Α84 А0 С64 41 ИЭР:(М+Н)+ = 610/12/14 (Вг2) (КВг): С=О 1639/1701
Α81 А0 С53 66 0.45 СН2С12/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 70/30/1 (КВг): С=О 1639/1709
Α84 А0 С51 88 0.35 СН2С12/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=О 1641/1691
Α84 А0 С66 77 ЭУ:М+ = 629/31/33 (Вг2) 0.75 СН;С1;/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 9/1/0.1 (КВг): С=О 1641/1707
Α816 А0 С8 100 0.8 Э1
Α816 А0 С1 56 0.5 ЭА/ МеОН/ ИН4ОН 9/1/1 (КВг): С=О 1695
Α84 А0 С8 100
Α81 А0 С53 70.0 ЭУ: М+ = 502/4/6 (ВГ2) 0.10 СН2С12/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 70/30/1 (КВг): С=О 1675
Α84 А0 С70 47.0 (КВг): С=О 1645/1787
Α81 А0 С64 31.0 0.50 СН;СБ/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 90/1 С/1 (КВг): С=О 1639/1787
Α81 А0 С70 20.0
Α84 А0 С72 50.0 0.50 СН2С12/ МеОН/ ИН4ОН 90/10/1
145
146
А819 А0 С8 98.0
А835 А0 С8 92.0 0.70 Э1
А836 А0 С8 65.0
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее.
Пример А29. Получение соединений общей формулы
1-(4-Амино-3,5-дибром-П-фенилаланил)-4(4-пиридинил)пиперазин.
Смесь из 39 г (0,089 моль) 4-амино-3,5дибром-Х-Ци - диметилэтокси) карбонил]-Пфенилаланина, 35,7 г (0,111 моль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората, 12,3 г (0,089 моль) 1гидроксибензотриазолгидрата, 14,5 г (0,089 моль) 1-(4-пиридинил)пиперазина и 19,6 мл (0,111 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 1000 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивают однократно с насыщенным водным раствором хлорида натрия и двукратно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы экстрагируют однократно тетрагидрофураном и объединенные тетрагидрофурановые фазы про мывают однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия ее концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Этилацетатную фазу, после высушивания еще раз, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Получают 52,5 г промежуточного соединения в виде вязкого масла, которое затем смешивают с 300 мл дихлорметана и 80 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получают 45,8 г (72% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде белого аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1674 см-1 (карбонил);
Я-значение: 0,36 (этилацетат/метанол в объемном соотношении 6:4).
Аналогичным образом получают (в каждом случае п=1)
я* А Примечания Выход, % МС Элюент ИКЕсм-1]
А57 АО С8 в) 64
А54 АО СВ 63 ИЭР:(М*Н)' = 486/8в/эазч) (КВг): С=о 1632
А54 АО С4 63 ИЭР: (М*н>· 481/3/5(Βί2) (КВг): С=0 1620
А51 А9 С1 55 0.25 Э2 (КВг); С=О 1674.1:1643.3
А34 АО са 81 ИЭР: (М+Н) - 485/3/9С <Вг=» 0.6 Э2 (КВ/): С*С 1629.3
А54 АО С1 72 0.33 ЭА / метан ол= &4(о/о) (КВг): ОО 1643.3: 1674.1
АЫ АО С20 X
А54 АО С65 41 ЭУ: М = 515/17/19(612) (КВг): с=0 1618
А51 АО С65 15 ИЭР:(М*Н>*» 517/19/21 (Вп) 0.03 Э1 (КВг): С-0 1635
А34 АО С7В П.О ИЭР:(М*Н)*· 529/31/33 (Вга) 0.30 СНзСЪ/ М*ОН / ΝΗ4ΟΗ =90/10/1 (КВг): С-0 1674
А$1 АО С78 60.0 ИЭР: (М+Н) = £31/33/35 (ВЩ 0.10 СНзСЬ/МеОН/ ΝΚ4ΟΗ =80(20/1 {КВр: С=0 1670
А54 АО С71 43.0 0.20 СНгСЬ/ МеОН / ΝΗ4ΟΗ =90/10/1 (КВг): С=0 1676
А531 АС С20 39.С ЭУ: М’» 382 0.30 СН ,01,/МеОН/ ΝΗ4ΟΗ =60/20/1 (КВг): С=О 1673
А531 АО С53 кз.о ЭУ: М‘« 363 (К3г}: С=О 1676
где в) сырой продукт; отщепление Вос-группы осуществляют с помощью чистой трифторуксусной кислоты.
Пример А30. Получение соединении общей формулы
1-[N2-[N-(9-флуоренилметоксикарбонил)3,5-дибром-^-тирозил]-N6-(1,1 - диметилэтоксикарбонил)-Е-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
Смесь из 63 г (0,1123 моль) Ν-[(9флуоренилметокси)карбонил]-3,5-дибром-Ώтирозина, 44 г (0,1123 моль) 1-[Ν6-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Е-лизил]-4-(4-пири147
148 динил)пиперазина, 39,7 г (0,1235 моль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)Ж^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 15,5 г (0,1123 моль) 1гидроксибензотриазолгидрата, 21,7 мл (0,1235 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 600 мл диметилформамида перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 10:1 и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу однократно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и после высушивания концентрируют в вакууме. Остаток двукратно перекристаллизуют из изопропанола (22,6 г; 22% от теоретически рассчитанного количества), маточные растворы объединяют, выпаривают и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70-30 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 8:2). Получают следующие 28,0 г (26,7% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта.
Общий выход: 49% от теоретически рассчитанного количества;
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1705 см-1 (карбонил);
^-значение: 0,46 (смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 6:4);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 933/935/937 (два атома брома).
Аналогичным образом получают
я2 А ИЯ* Я* Примечания Выход, % МС «г Элюент ИК[см-1]
А51 АЗ С1 48 ИЭР: (М+Н)* = 933/5/7 (Вгт) 0.46 ЭА / метанол - 6/4 (о/о) (КВг): С=О 1641 3:1705.0
А31 АЗ С5 ТГФ/3(О2/Э4 80 ИЭР:(М+НГ» 933/&7(Эг?) 0.72 Э1 (КВг): 0=0 1701.1:1635.5
Α3Ι АЗ С6 ТГФ 60 ИЭР: Μ'· 960/2М 0.47 Э4 |КЭг): С=О 1712.7:1631.7
А55 АЗ С1 ТГФ ЖХ/5Ю2/Э4 диастереомеры 61 ИЭР: (М+Н)* = 917/19/21 (ВГд) 0.36 Э4 (КВг): С=О 1709.3; 1645.2
А510 АО С1 ТГФ 90 0.52 Э4
А51 АЗ С18 73 0.46 Э1 (КЁг):С=О 1635.5.1712 7
А510 АЗ С1 ТГФ 65 (КВг); С=О 1643.3: 1708.8
А5Ю АЗ С4 ТГФ В2 (КЗг): С=О 1639 4: 1710 8
А51О АЗ С1 ТГФ 55 (КВГ): С=О 1643: 1709
А54 АЗ С18 94 ИЭР: /М+Н) ‘ = 963/5/7 (Вг 3) (КВг): ОС 1633.6:1711
А515 АО С8 90 (КВг): С-О 1635.Б: 1617,5
А512 АО СВ 44 ИЭР: (М+Н)’« 577 (КЭг): ОО 1630: 1714 6
А310 АО 04 9В 0.49 Э4 (КЗг): с=О 1635.5: 1716.5
А31 АЗ 01 70 Ю.7 Э?
Пример А31. Получение соединений общей формулы
реакционную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления 200 мл диэтиламина снова перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь смешивают с 1000 мл насыщенного раствора хлорида натрия, хорошо перемешивают и водную фазу отделяют. После встряхивания водной фазы трехкратно с тетрагидрофураном, используя каждый раз по 500 мл тетрагидрофурана, и объединения органических фаз, суммарную органическую фазу промывают трехкратно по 500 мл насыщенным водным раствором хлорида натрия, трехкратно по 200 мл насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и однократно с помощью 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке
1-^2-(3,5-дибром-П-тирозил)-^-(1,1диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазин.
К смеси из 63 г (0,1123 моль) Ν-[(9флуоренилметокси)карбонил]-3,5-дибром-Отирозина, 44 г (0,1123 моль) 1-[Ν6-(1,1 диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина, 39,7 г (0,1235 моль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)Ж^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 15,5 г (0,1123 моль) 1гидроксибензотриазолгидрата и 1500 мл тетрагидрофурана медленно прикапывают 21,7 мл (0,1235 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и
149
150 (МН-силикагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70230 меш АСТМ;
элюент: этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 8:1: 0,25). Получают 40,0 г (50% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта.
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1699 см-1 (карбонил);
К-значение: 0,2 (этилацетат/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 6:4:1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 711/713/715 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η=1)
к' А ΝΚ^Κ* Пркмечанжя Выход, % МС Вг Элюент ИК[см'’]
А84 АЗ се сырой 43
А84 АЗ С1 сырой 100 0.4 31
А54 АЗ С4 79 ИЭР: (М+Н)' = 709(11/13 (Вг,) 0.7 37 (КВг): С=0 1637.5; 1705
А84 АО С69 82 ИЭР; (М+Н)” = 587/9/В1 (Вг2) (Κθι): С=0 161Β11645/ 1690
А54 АО С45 за 0.55 СН2С11/ МеОН/ ΝΗ*ΟΗ 90/10/1 (КВг): С=0 -.514/1639
А54 АО С40 54 ЗУ: М' = 522/4/6 (Вг2) 0.52 СН3С13/ МеОН/ ΝΗ,ΟΙ-ί 90/10/2 (КВг): С=0 1638
А811 АО С53 71.0 ЭУ: М - 469 0.20 СН<1г/ меон/ ΝΗ4ΟΗ 90/10/1 (КВг): С=0 1637/1732
ΑΞ11 АО С20 45.0 ЭУ; |УГ =463 0.40 ’сн^сь/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 90/10/1 (КВг): С=0 1635/1732
ΑΞ31 АО С72 100.0 ЭУ:М’ = 411 0.45 Э1 (КВг): С=0 1664
АЭ11 АО С72 33.0 ЭУ:М” = 497 0.30 31 (КВГ). с=о 1630/1641
Пример А32. Получение соединений общей формулы
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 745/747/749 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η=1)
1-[У-(3,5-дибром-О-тирозил)-У-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин.
К смеси из 4 г (4,7 ммоль) 1-[Ν2-[Ν-(1,1диметилэтоксикарбонил)-3,5-дибром-О-тирозил]-У-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазина и 80 мл дихлорметана добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 2,2 г (64% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1680 см-1 (карбонил);
Кг-значение: 0,5 (элюент 1);
151
152
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее.
Пример А33. 4-(4-Пиридинил)-1-[3-(4пиридинил)-В,Ь-аланил]пиперазингидрохлорид.
Раствор 16,4 г (0,04 моль) 1-[Ν-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-3-(4-пиридинил)-О,Ьаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 100 мл метанола смешивают с 20 мл раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и реакционную смесь нагревают до температуры 40°С. Из реакционной смеси выкристаллизовывается целевое соединение.
Выход: 9,2 г (60% от теоретически рассчитанного количества);
^значение: 0,1 (элюент 1);
температура плавления: от 198 до 200°С.
Пример А34. Получение соединений общей формулы
1- [Ν2-(3,5-Дибром-Б-тирозил)-Ы6-(1,1 диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил ] -4-(4пиридинил)пиперазин.
Смесь из 50 г (53,5 ммоль) 1-[Ν2-[Ν-(9флуоренилметоксикарбонил)-3,5-дибром-Бтирозил]-Ы6-( 1,1-диметилэтоксикарбонил)-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина и 300 мл диэтиламина при перемешивании нагревают до 60°С. Добавляют 100 мл метанола и перемешивают следующие 5 ч при температуре 60°С. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70-230 меш АСТМ;
элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 6:4). Получают 26 г (68% от теоретически рассчитанного количества) пены белого цвета.
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1691 см-1 (карбонил);
Ηί-значение: 0,2 (этилацетат/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 6:4:1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 710/712/714 (два атома брома).
Аналогичным образом получают
153
154
к’ А νρ-Ή* п Примечания Выход, % МС Р< Элюент ИК[см’]
А31 АЗ С4 1 В5 ИЭР.М+Н= 710/2/4(00) 0.2 Э1 (КВг): С=0 1635.5; 16Э5.3
А31 АЗ С8 1 9В (КВг): С=0 1535: 1705
А31 АЗ С1 1 68 ЭУ: VI*=710/2/4 (ВГ2) 0.2 ЭА / метанол/ ΝΗ<ΟΗ = 6/4/1 (о/о/о) (КВг): С=О 1641.3; 1591.5
А31 АЗ С5 1 ТГФ как р-ль I г) I 56 ИЭР:М*Н= 711/3/5(Згг) 0.3 Э1 (КВг): С=О 1695.3; 1635 5
А31 АЗ С6 1 ТГФ как р-ль г) 90 ЭУ;М+= 739/41/43 (Вг31 0.49 Э1 (КВг): С=О 1695.3: 1529.8
А55 АЗ С1 1 ТГФ как р-ль Г*) 93 0.25/ 0.37 Э4 (КВг): С=О 1705.0. 1643.3
А310 АО г·* 1 71 0.5 Э1 (КВп: С=О 1641.3
А31 АЗ С13 1 94 (КВг); С=О 1647; 1722.5
А51С АЗ I С-. I 1 49 М+= 594/6/8( В о) (КВг): С=О 1643; 1703
А31О АЗ 04 1 46 ИЭР:М+Н= 694/6/8(00) I (КВГ): С=О 1639.4; 1705
А310 АЗ С4 1 48 ИЭР:М+Н= 694/6/ШВГг) (КВг): С=О 1639.4: 1705
А310 АЗ С1 1 49 М+= 694/68/70 СВга> (КВг): С=О 1643: 1703
А54 АЗ С18 1 46 ИЭР:М+Н= 741/3/ЯВо} (КВг): С=О 1641.3; '705
А315 АО са 1 100 М+:321 (К8г); С=О ^637.5
А312 АО са 1 81 (КВг): С=О 1630
А510 АО С4 1 ТГФ как р-ль 68 0.38 Э4 (КВг): С=О 1635.5
АЗ1 АЗ I С1 0 сырой продукт 100 0.3 Э7
где г) очистка посредством хроматографической обработки на колонке: силикагель/элюент 1; г') очистка посредством хроматографической обработки на колонке: силикагель/элюент 4.
Пример А35. 1-[У-[Ж[[[2-(2-метоксифенил)этил]амино]карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-У-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)пиперазин.
К раствору 1,0 г (1,34 ммоль) 1-[Ν2-(3,5дибром-Э-тирозил)-У-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 80 мл тетрагидрофурана добавляют 0,28 г (1,6 ммоль) 2-метоксифенетилизоцианата и смесь перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток подвергают хроматографической обработке на колонке (МНсиликагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70-230 меш АСТМ;
элюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 350:75:75:10). Получают 0,5 г (40% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1639 см-1 (карбонил);
Кгзначение: 0,49 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 922/924/926 (два атома брома).
Пример А36. Получение соединений общей формулы
Метиловый эфир 4-амино-3,5-дибром-У[[(2-фенилэтил)амино]карбонил]-Э-фенилаланина.
Смесь из 1,27 г (7,73 ммоль) 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазола) в 150 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешивают с 0,72 мл (5,15 ммоль) триэтиламина и 2,0 г (5,15 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 4амино-3,5-дибром-П-фенилаланина, перемешивают следующие 30 мин при охлаждении льдом и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 0,82 мл (6,44 ммоль) бензолэтанамина и смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и этилацетатную фазу промы155
156
ИК-спектр (бромид калия): 1632, 1732 см-1 (карбонил);
Назначение: 0,63 (этилацетат);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 498/500/502 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае п=1) вают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания органической фазы растворитель удаляют в вакууме, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и осадок отфильтровывают. Получают 1,69 г (66% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
ксо К2 Примечания Выход, % МС н, Элюент ИК[см']
N6 А31 а) 100 0.60 Э1
N15 А86 ЦМФА/1ГФ = 1/1 (о/о) как РЛь 100 I иэр; (М+Н)’ = 517/9 (ВП 0.65 Э1 (КВг): С=О 1745.5; 1676.0
N2 А31 99 0.53 Э1 (КВг): С=О 1716.5
N8 А54 66 ИЭР; (М+Н)' = 498/500/50 2 (Вг?) 0.63 ЭА (КВг): С=О 1631.7; 1732.0
N15 А84 92 0.85 ЭА / метанол = 8/2 (о/о) (КВг): С=О 1620.1; 1737.3
N23 А84 95 ЭУ: М' = 572/4/6/8 (Вгч.С!) 0.86 ЭА / метанол = 8/2 (о/о) (КВг): С-О 1732.0; 1641.3
N2 А82 100 ЭУ: М’ = 406 0.86 Э1 (КВг): С=О 1629.8; 1722.3; 1741.6
N15 А51 ДИПЭА 47 0.75 Э1
N15 АЗЗ 38 0.60 т-БМЭ/ ПЭ= 9/1 (о/о) (КВг): С=О 1695.5
N66 А521 78 0.60 ЭА (КВг): С=0 1662/ 1734
N66 А31 100
N66 А34 63 0.56 Э1
N1221 А81 95
N1221 А84 88
N66 А317 22 ИЭР: (М+Н)’ = 623/5/7 (βω 0.25 Э1 (КВг): С=0 1663/1740
N66 А818 65 0.53 ЭА
N66 А319 79 0.50 Э1 (КВг): С=0 1653/1734
N66 А35 90 ИЭР: (М+Н)’ .= 607/09/11 (Вг2) 0.78 Э1 (КВг): С=0 1637? 1663/1740
N66 А822 68 0.74 Э1
N66 А323 100 (КЗг): С=0 1738/1652
N66 А325 100 ИЭР: (М+Н)’ = 472 0.52 Э1
N66 ΙΑ349 ЮО 0.80 Э1
где а) в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее.
Пример А37. Получение соединений общей формулы
ммоль) гидроксида натрия смесь разбавляют с помощью 50 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин в ультразвуковой бане, затем в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остающийся остаток смешивают со 100 мл воды и водную фазу двукратно встряхивают с диэтиловым эфиром, используя каждый раз по 50 мл диэтилового эфира. Путем добавления 2М водной соляной кислоты в водной фазе устанавливают рН-значение в интервале от 3 до 4 и эту фазу трехкратно экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы однократно промывают водой, затем сушат и концентриру4-Амино-3,5-дибром-№2-[4-(2-хлорфенил)1-пиперазинил]карбонил-Б-фенилаланин.
К раствору 2,8 г (4,9 ммоль) метилового эфира 4-амино-3,5-дибром-№2-[4-(2-хлорфенил)1-пиперазинил]карбонил-Б-фенилаланина в смеси из 30 мл метанола и 20 мл воды добавляют 0,25 г (10,0 ммоль) гидроксида лития и смесь затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавления 2,0 г (50
157
158 ют в вакууме. Получают 1,6 г (58% от теоретически рассчитанного количества) желтокоричневого масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1616, 1724 см-1 (карбонил);
Я£-значение: 0,33 (смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 8:2);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 557/559/ 561/563 (два атома брома; хлор).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η=1)
нсо Ζ К’ Примечания Выход % МС К, Элюент ИК(см'']
N8 Ν-Η А54 52 ИЭР:; М-Н)' = 482/4/6 (Вг») 0.61 ЭА / метанол = 6/4 (0/0) (КВг): С=О 1612.4. 1724.3,- ОН. -ΝΗ3386 8; 3483.2
N15 Ν-Η А54 64 ИЭР: (М-Н)‘* 578/80/82 (Вг2): (М+Н)* = 580/2/4 (Вг2); (Μ+Ν#Γ = 602/4/6 (ВГ·.) 0.10 ЭА / метанол = 8/2 (о/о) (КВг): С=О 1703.3
N23 Ν-Η А34 58 ИЭР:(М-Н)' = 557/59/61/63 (Вг,.С1) 0.33 ЭА / метанол = 8/2 (о/о) (КВг): С=О 1616.3; 1724.3
N15 Ν-Η А51 без добавки ЫаОН £9 ИЭР: (М-Н)'= 579/81/83 (Вгг) 0.72 ЭА/ МеОН/ ЫНдОН = 6/4/1 (о/о/о) (КЗг): 0=0 1695.3
N56 Ν-Η А821 95 0.48 ЭА/ АсОН 10/0.02 (о/о) (КВг): С=С 1635
N65 СН2 А51 85 0.38 СН2С1У МеОН/ АсОН 9/1/0,15 (о/о/о)
N71 СН2 А81 66.5 ИЭР:(М+Н)’ = 606/08/10 СЗГ2> 0.38 СН;СГ2/ МеОН/ АсОН 9/1/0.15 (о/о/о) (КВг): С=О 1622/1580
N66 Ν-Η А313 100 ИЭР-(М-НУ = 557 0.25 ЭА/ АсОН 3/0.01 (о/о)
N56 Ν-Η А319 93 0.22 СН»С1/ МеОН/ АсОН 9/1/0,15 (о/о/о) (КВг); С=0 1665/1740
N66 Ν-Η А35 73 ИЭР: (М-Н)'= 577/79/81 (ΒΓϊ) 0.23 Э1 (КВг): С=0 1632/1705
N65 Ν-Η А822 78 0.30 Э1 (КВг): С=0 1668/1739
N65 СН2 А821 79 0.34 ЭА/АсОН 9/0.01 (о/о) (КВг): С=0 1643/1703
N65 СН2 А81 90 0.30 ЭА/МеОН 9/1 (о/о)
N15 СН2 А81 78 ИЭР.(М-Н)· = 57В/8С/82 (Вг?) 0.30 ЭА/АСОН 9/0.01 (о/о) (КВг): С=0 1728/1672
НСО Ζ н2 Примечания Выход % МС Нг Элюент ИК[см*']
N66 Ν-Η А825 Э9
N66 СН2 А82 100 (КВг): С=0 1645/1712
N68 СН·» А523 70
N139 сн2 А52 50 (КВг); С=0 1630/1662/ 1707
N65 сн? А527 93 0.20 Э1
N66 СН? А528 ион 100 0.30 Э1
N66 сн2 А84 72 0.53 Э1 (КВг): С=0 1639/1701
N66 сн2 А836 74 ИЭР:(М-Н)’ = 434 0.35 Э1 (КВг): С=0 1645/1701
N66 |СН2 А838 69
N66 сн2 А348 47 ЭУ: М’ = 489 0.30 Э1 (КВг): С=0 1645
N66 Ν-Η А549 47 0.10 Э1
N66 | СН3 А818 50 0.15 ЭА
N66 СН» А339 96
N109 снь А821 81
N113 СН3 А821 75 020 ЭА/АсОН 99/1
N134 сн2 А521 89 0.15 ЭА/АсОН 99/1
N66 сн5 А547 100 ИЭР:(М+Н}’ = 476 (КВг): С=0 1645/1716
N66 сн2 А87 60 020 Э1 (КВг): С=0 1649/1722
N65 СН3 А852 95 ИЭР: (М+Н)’ «480 0.15 Э1 (КВг): С=0 1643/1722
Пример А38. Получение соединений общей формулы
3,5- Дибром-Ы-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино] карбонил]-Э-тирозин.
Смесь из 24 г (46,3 ммоль) метилового эфира 3,5-дибром-Ы-[ [[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-Э-тирозина и 5,0 г (50 ммоль) гидроксида лития в 200 мл воды перемешивают в течение 1 ч при температуре 60°С. Твердый продукт отфильтровывают под вакуумом и фильтрат промывают с помощью 200 мл этилацетата. Путем добавления 1М водной соляной кислоты в водной фазе устанавливают рНзначение в интервале от 3 до 4 и эту фазу экстрагируют трехкратно по 150 мл этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы однократно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получают 9,1 г (38% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1719 см-1 (карбонил);
Я£-значение:0,57 (этилацетат/метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 9,5:0,5:0,2).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1)
КСО Ζ к’ Примечания Выход % МС Элюент ИК[см’’]
N6 Ν-Η А81 100 0.20 Э1 (КЭг): С=0 1625.9; 1730
N15 Ν-Η Азе НгО/ МеОН = 1/1 (о/о) как р-ль 85 ИЭР: (М-НХ = 501/3 (Вг) 0.53 ЭА/ МеОН/ АсОН = 9/1/01 (о/о/о) (КВг): С=О 1695.3
N2 Ν-Η А31 75 0.57 ЭА/ метанол/ ледяная АсОН 9.5/0.5/0.2 (о/о/о) (КВг): С=О 1718.5
N2 Ν-Η А52 71 0.20 31 (КВг): С=О 1825.9; 1893.4: 1718.5:-ΝΗ3357.9
N15 Ν-Η А83 Н»О/МеОН = 1/1 (о/о) как р-ль 57 0.30 ЭА/ МеОН = 1/1 (о/о) (КВг): С=О 1693.4
N66 А31 75 0.05 ЭА/МеОН 8/2
N66 А54 85
N122 А51 44
N122 А84 85
N88 Ν-СНЗ А51 58 ИЭР:(М-Н)‘ = 807/09/11 (ВГ2) 020 ЭА (КВг): С=0 1607/1655/ 1711
N66 Ν-Η А317 55 0.03 Э1
N15 СН2 А81 78 ИЭРг(М-Н)· = 578/80/82 (ВГ2) 0.30 ЭА/' МеОН 9/1 (о/о) (КВг): С=0 1672/ 1728
N66 Ν-Η А 323 79.0 0.22 Э1 (КВг): С=0 1738/1664
Пример А39. Метиловый эфир Ν6-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-№-Щ-[[[2-(3-метоксифенил)этил]амино] карбонил] -3,5-дибром-Этирозил]-Ь-лизина.
К смеси из 10 г (19,4 ммоль) 3,5-дибром-Ы[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино] карбонил]-Этирозина, 2,6 г (20 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 6,4 г (20 ммоль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)-И,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 2,64 г (19,5 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата и 200 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают раствор 5,04 г (19,4 ммоль) Н-Ьух (Вос)-ОМе в 50 мл диметилформамида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакуу159
160 ме и остаток обрабатывают с помощью 250 мл этилацетата. Этилацетатную фазу затем промывают двукратно по 100 мл насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, однократно с помощью 100 мл 20%-ного водного раствора лимонной кислоты и, наконец, однократно с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МНсиликагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70-230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 2:1). После удаления растворителя в вакууме остаток растирают с диэтиловым эфиром, полученное аморфное твердое вещество (9,5 г; 66% от теоретически рассчитанного количества) отфильтровывают на нутче и высушивают.
ИК-спектр (бромид калия): 1632, 1657, 1682, 1734 см-1 (карбонил);
КГ-значение: 0,64 (этилацетат);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 757/759/761 (два атома брома);
(М-ш')' = 779/781/783 (два атома брома).
Пример А40. ^-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-№2-[№-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизин.
Смесь из 7,75 г (10,4 ммоль) метилового эфира ^-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-№2-[№ [[[2-(3-метоксифенил)этил]амино]карбонил]3,5-дибром-0-тирозил]-Ь-лизина, 3,5 г (140 ммоль) гидроксида лития и 150 мл воды перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водную фазу промывают однократно этилацетатом, подкисляют путем добавления 1 М водного раствора гидросульфата калия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 6,9 г (91% от теоретически рассчитанного количества) желтоватого масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1653 см-1 (карбонил);
КГ-значение: 0,7 (этилацетат/метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 9:0,5:0,5);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 741/743/745 (два атома брома).
Пример А41. 1-[№2-[№-(фенилметоксикарбонил)-3,5-дихлор-О-тирозил]-№6-(1,1 - диметилэтоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин.
Смесь из 5 г (13,0 ммоль) 3,5-дихлор-№[(фенилметокси)карбонил]-Э-тирозина, 5,1 г (13,0 ммоль) 1-[Ν6-[(1,1-диметилэтокси) карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина, 1,81 г (14 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 4,17 г (13 ммоль) О-(1 Нбензотриазол-1-ил)-№,Н№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 1,75 г (13,0 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата и 200 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 95:5 и полученную органическую фазу промывают двукратно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат, концентрируют в вакууме и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60; фирма МахерейНагель; 70-230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 6:4). Получают 6,0 г (61% от теоретически рассчитанного количества) желтоватого масла.
КГ-значение: 0,47 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 757/759/761 (два атома хлора).
Пример А42. Получение соединений общей формулы 0 (гТр2 н о
1-[№2-[№-[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-№6[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-лизил] -4-(1метил-4-пиперидинил)пиперазин.
К смеси из 1,1 г (1,5 ммоль) Ν6[(диметилэтокси)карбонил]-№2-[№[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дибром-Όтирозил]-Ь-лизина, 0,79 г (6,1 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина, 0,52 г (1,6 ммоль) О(1Н-бензотриазол-1 -ил)-№,Н№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 0,2 г (1,5 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата и 100 мл диметилформамида при комнатной температуре прикапывают раствор 0,44 г (1,5 ммоль) 1-(1-метил4-пиперидинил)пиперазина в 30 мл диметилформамида, смесь затем перемешивают в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с метанолом в соотношении 95:5, органическую фазу промывают двукратно по 70 мл водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 1,1 г (81% от теоретически рассчитанного количества) бесцветной пены.
КГ-значение: 0,34 (этилацетат/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 7:2:1).
Аналогичным образом получают (п = 1)
КСО А ΝΚ3Κ4 Примечания Выход, % Кг Элюен- ИК[см']
N15 А51 А11 С1 КН5О4р-р 70 0.40 ЭЗ (КВг): 0=01697.3; 1541.3
Пример А43. 1-[^-(3,5-дихлор-О-тирозил)-№6-[(1,1 - диметилэтокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
Раствор 6 г (7,9 ммоль) 1-[Ν2-[Ν[(фенилметокси)карбонил]-3,5-дихлор-Э-тирозил]-№6-[(1,1 - диметилэтокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в смеси из 200
161
162 мл метанола и 20 мл 1М водного раствора гидросульфата калия гидрируют в присутствии 0,5 г палладиевой черни в качестве катализатора при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, реакционную смесь выпаривают в вакууме досуха и путем добавления 2 мл концентрированного водного раствора аммиака в остатке устанавливают рН-значение, составляющее примерно 10. Продукт многократно экстрагируют изопропанолом, объединенные изопропанольные экстракты концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (Лихропреп, силикагель 60 с размером зерен 20-40 мкм; фирма Мерк (Дармштадт); элюент: дихлорметан/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 350:75:75:10). Получают 2,5 г (51% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1705 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,27 (элюент 1).
Пример А44. Получение соединений общей формулы
Етос - А - Ν^Β4
1-[0-[(9-флуоренилметокси)карбонил]№-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил)Ь-аргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
К смеси из 7,0 г (10,6 ммоль) ЕтосАгд(Ртс)-ОН, 1,42 г (11,0 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 3,53 г (11,0 ммоль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)-Н0№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 1,35 г (11,0 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата и 50 мл диметилформамида при перемешивании прикапывают раствор 1,74 г (10,6 ммоль) 1-(4-пиридинил) пиперазина в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 3,5 ч при комнатной температуре и затем концентрируют при температуре 40°С в высоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, органическую фазу промывают двукратно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают на нутче и высушивают. Получают 7,85 г (96% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта, который без последующей очистки вводят во взаимодействие далее.
К£-значение: 0,5 (элюент 1).
Аналогичным образом получают
А \К!К' Выход, % К£ Элюент ИК[см'1]
А3 С18 60 0.55 Э4 (КВг): С=О 1643:1711
Пример А45. Получение соединений общей формулы
Н - А - Ν11ΊΤ
1-[№-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сульфонил)-Ь-аргинил]-4-(4-пиридинил) пиперазин.
Раствор 8,5 г (11,1 ммоль) 1-[Ν2-[(9флуоренилметокси)карбонил]-№-(2,2,5,7,8пентаметилхроман-6-сульфонил)-Ь-аргинил]-4(4-пиридинил)пиперазина в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с 16 мл диэтиламина и затем перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60; фирма Махерей-Нагель; 70-230 меш АСТМ; элюент: элюент 1). Получают 3,3 г (54% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
К£-значение: 0,19 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1637 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом получают
А АА Выход, % ИК[см’1]
А3 С18 80 (КВг): С=О 1637.5; 1705
Пример А46. 1-[N6,N6-диметил-N2[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
9,6 г (18,3 ммоль) 1-[0-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-И2-[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 200 мл 5%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Получают 13,47 г (97% от теоретически рассчитанного количества) целевого 1-[Ν2[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в виде трифторацетата. Затем 7,0 г (9,1 ммоль) сырого продукта растворяют в 200 мл воды и при охлаждении на бане со льдом добавляют 4,1 мл 40%-ного раствора формальдегида (45,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, при охлаждении на бане со льдом осторожно смешивают с 1,5 г (40 ммоль) натрийборгидрида, затем при наружном охлаждении с помощью льда с 4,1 мл 40%-ного раствора формальдегида (45,6 ммоль), после чего реакционную смесь еще раз перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и при охлаждении на бане со льдом снова смешивают с 1,5 г (40 ммоль) натрийборгидрида. Во время реакции постоянно контролируют рН-значение реакционной смеси и поддерживают его всегда в интервале от 3 до 6 путем прикапывания трифторуксусной кислоты. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин при температуре 5°С, устанавливают рН значение равным 10 путем добавления карбоната калия и экстрагируют четырехкратно по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают
163
164 посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма МахерейНагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 6,5:3:0,3). Получают 2,3 г (56% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1711, 1649 см-1 (карбонил);
К)-значение: 0,2 (элюент 7); масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 454.
Пример А47. Получение соединений общей формулы
СН3
Метиловый эфир (К,8)-4-амино-3,5дибром-у-оксо-3-[[4-(4-пиридинил)-1-пиперидинил]метил]бензолбутановой кислоты.
Смесь из 10 г (27 ммоль) метилового эфира 4-амино-3,5-дибром-у-оксобензолбутановой кислоты, 5,4 г (27 ммоль) 4-(4-пиридинил) пиперидина и 1,5 г (45 ммоль) параформальдегида суспендируют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании нагревают на масляной бане (температура бани 100°С). Спустя 3 ч еще раз добавляют 1,5 г (45 ммоль) параформальдегида и смесь перемешивают следующие 3 ч при температуре 100°С и затем в течение 1 ч при температуре 125°С. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают с помощью 800 мл воды. Водную фазу подщелачивают путем добавления карбоната натрия и экстрагируют двукратно по 500 мл этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушат, концентрируют в вакууме и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1). Получают 1,0 г (6,8% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде масла.
ИК-спектр (бромид калия): 1716,5 см-1; К)-значение: 0,7 (элюент 1). Аналогичным образом, получают
К2 Ν^β4 Выход, % К) Элюент ИК[см-1]
Α84 С8 35 0.68 Э1 (КВг): С=О 1672.2; 1733.9
Пример А48. Получение соединений общей формулы
(К,8)-4-Амино-3,5-дибром-у-оксо-3-[[4-(4пиридинил)-1-пиперидинил]метил]бензолбутановая кислота.
Смесь из 1,0 г (1,9 ммоль) метилового эфира (К,8)-4-амино-3,5-дибром-у-оксо-в-[[4-(4пиридинил)-1-пиперидинил]метил]фенилбута новой кислоты, 5 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 50 мл диоксана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и в течение 1 ч при температуре 60°С. Реакционную смесь затем нейтрализуют путем добавления 5 мл 1н. соляной кислоты, концентрируют в вакууме и остаток высушивают в вакуумном сушильном шкафу. Получают 0,97 г (100% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта, который без очистки вводят во взаимодействие далее.
К^значение: 0,15 (элюент 1). Аналогичным образом получают
К2 Ν^β4 Выход, % К) Элюент ИК[см-1]
Α84 С8 96 0.2 Э1 (КВг):С=О 1660
Пример А49. 3,5-Дибром-4-гидрокси-в(метоксикарбонил)бензолбутановая кислота.
К раствору 12 г (0,043 моль) 4-гидрокси-у(метоксикарбонил)бензолбутановой кислоты в 200 мл уксусной кислоты добавляют 150 мл воды и 8 г ацетата натрия, при перемешивании прикапывают раствор 5 мл брома в 60 мл уксусной кислоты, затем реакционную смесь по возможности полностью выпаривают в вакууме и полученный остаток вносят при перемешивании в воду. Водную фазу неоднократно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают водой. Органические экстракты сушат, концентрируют в вакууме и получаемый твердый остаток перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 12 г (70% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта.
К^значение: 0,4 (этилацетат/петролейный эфир/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 5:5:0,4);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 394/396/398 (два атома брома).
Пример А50. Получение соединений общей формулы
о
Метиловый эфир (К,8)-2-[(3,5-дибром-4гидроксифенил)метил]-4-[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1 -ил)- 1-пиперидинил]-4оксобутановой кислоты.
Раствор 2,0 г (5 ммоль) 3,5-дибром-4гидрокси-в-(метоксикарбонил)бензолбутановой кислоты в 80 мл тетрагидрофурана при перемешивании смешивают с 1,6 г (5 ммоль) О-(1Нбе11зотриазол-1-ил)-Х,\,\',\'-тетра\1етив|уронийтетрафторбората, 0,76 г (5 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата, 1,25 г (5 ммоль) 4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил) пиперидина и 1,03 г (8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Получаемый остаток смешивают с насыщенным вод165
166 ным раствором гидрокарбоната натрия и многократно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 3,0 г (50% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта, который без очистки вводят во взаимодействие далее.
ИК-спектр (бромид калия): 1714,8 см-1 (карбонил);
К-значение: 0,7 (смесь этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 7:3).
Аналогичным образом получают
ксо 1 К2 I Выход, % МС н, Элюент ИК[см-']
N66 1 А51 98 0.66 Э1
N56 А52 100 0.77 Э1 (КВг): Сяо 1664/1734
N139 А32 100 ЭУ: М' - 466 0.30 Э1 (КВг): С«0 1643/ 1672 /1732
N66 А54 2В ЭУ; М’ = 606/08/10 (Вгэ> 0.33 Э4 (КВг): С=0 1666/1734
N66 А336 63 0.56 Э4
N66 А338 92
N66 А 548 100 0.66 Э1
N66 А318 22
N66 А339 100
N109 А521 39 0.35 ЭА (КВг): С=0 1639/1734
N113 А321 57 0.15 ЭА/ПЭ95/5
N134 А321 80 0.15 ЭА
N66 А37 100 0.75 Э1
N66 А553 40
Пример А51. (К)-1-[2-Амино-3-(3,5дибром-4-гидроксифенил)пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин.
К суспензии 3,8 г (100 ммоль) литийалюминийгидрида в 400 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при комнатной температуре в течение 30 мин порциями добавляют 14,4 г (20 ммоль) 1 -(3,5-дибром-Б-тирозил)-4-(1 -пиперидинил)пиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего нейтрализуют путем осторожного добавления 1 мл воды и 5,1 мл концентрированной соляной кислоты. После добавления 100 мл метанола образовавшийся твердый осадок отфильтровывают под вакуумом и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МНсиликагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ;
элюент: дихлорметан/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 8:2:0,2).
Получают 5,4 г (57% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 3420 см-1 (аминогруппа);
Кгзначение: 0,4 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): М+ = 473/475/477 (два атома брома).
Аналогичным образом, из 1-(4-амино-3,5дибром-Б-фенилаланил)-4-(1 -пиперидинил) пиперидина получают (К)-1-[2-амино-3-(4амино-3,5-дибромфенил)пропил] -4-(1-пиперидинил)пиперидин с выходом 56,5% от теоретически рассчитанного количества.
К^значение: 0,12 (элюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2).
Пример А52. (К)-1-[3-(4-Амино-3,5дибромфенил)-2-[№[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин.
К раствору 10 г (0,017 моль) 1-[4-амино-
3.5- дибром-№[( 1,1 -диметилэтокси) карбонил']-Бфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидина в 350 мл диоксана добавляют 3,1 г (0,082 моль) натрийборгидрида и реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С. При перемешивании затем прикапывают раствор 4,92 г (0,082 моль) уксусной кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре и в течение 3 ч при температуре 85°С. Затем смешивают со смесью воды со льдом, органический растворитель удаляют в вакууме и получаемый водный остаток неоднократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат, концентрируют в вакууме и получаемый остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ;
элюент: дихлорметан/метанол/циклогексан/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 3600:150:150:20). Получают 4,1 г (42% от теоретически рассчитанного количества) бесцветной пены.
ИК-спектр (бромид калия): 1705 см-1 (карбонил).
Пример А53. (К)-1-[2-Амино-3-(4-амино-
3.5- дибромфенил)пропил]-4-(1-пиперидинил) пиперидин.
К смеси из 4 г (7 ммоль) (К)-1-[3-(4-амино-
3.5- дибромфенил)-2-[№[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино] пропил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидина и 100 мл дихлорметана при перемешивании и при температуре 10°С медленно прикапывают 40 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Получаемый остаток смешивают со смесью воды со льдом, подщелачивают путем добавления концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют трехкратно по 200 мл диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Получают 3,4 г (100% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
167
168
ИК-спектр (бромид калия): 1683,8, 1616,3 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,02 (элюент 4).
Пример А54. Метиловый эфир (К,8)-4-[4[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил]-4-оксо-2-[[3-(трифторметил) фенил] метил] бутановой кислоты.
Получают согласно методике примера А15а) из метилового эфира (К,8)-3-карбокси-2[[3-(трифторметил)фенил] метил] пропановой кислоты и 3,4-дигидро-3-(4-пиперидинил)2(1Н)-хиназолинона с выходом 27,3% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,25 (элюент: этилацетат); масс-спектр: М' = 503.
Соответствующим образом из метилового эфира (К,8)-3-карбокси-2-[(3,5-дибром-4гидроксифенил)метил]пропановой кислоты и 3,4-дигидро -3-(4 -пиперидинил)-2(1 Н)-хиназо линона получают метиловый эфир (К,8)-4-[4[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил]-4-оксо-2-[(3,5-дибром-4-гидроксифенил)метил] бутановой кислоты с выходом 98% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,66 (элюент: дихлорметан/ циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2).
Пример А55. (К,8)-4-[4-[3,4-Дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]-4оксо-2-[[3,5 -дибром-4 -гидроксифенил] метил] бутановая кислота.
Смесь из 3,0 г (4,92 ммоль) метилового эфира (К,8)-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]-4-оксо-2-[[3,5дибром-4-гидроксифенил] метил] бутановой кислоты, 30 мл (30 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия и 20 мл метанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем разбавляют с помощью 100 мл воды и по каплям смешивают с 30 мл 1н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают на нутче и высушивают при температуре 50°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Бесцветное аморфное вещество.
Выход: 2,5 г (85,4% от теоретически рассчитанного количества);
К£-значение: 0,38 (элюент: дихлорметан/ метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 9:1:0,15).
Соответствующим образом, из метилового эфира (К,8)-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]-4-оксо-2-[[3 -(трифторметил)фенил]метил]бутановой кислоты получают (К,8)-4-[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил]-4-оксо-2-[[3(трифторметил)фенил]метил]бутановую кислоту с выходом 79% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,34 (элюент: смесь этилацетата с ледяной уксусной кислотой в объемном соотношении 99,8:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1703, 1643 см-1 (карбонил).
Пример А56. Метиловый эфир 3,5-дибром№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-Ы-метил-О-тирозина.
а) . 1-(Хлоркарбонил)-4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] пиперидин.
К смеси из 7,0 мл (примерно 14 ммоль) 20%-ного раствора фосгена в толуоле и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина в 300 мл тетрагидрофурана при поддерживании температуры реакции примерно 0°С порциями добавляют суспензию 1,5 г (5,60 ммоль) 4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил]пиперидингидрохлорида в 100 мл тетрагидрофурана. Перемешивают еще в течение 1 ч при температуре от 0 до '5°С, отфильтровывают от образовавшегося триэтиламингидрохлорида и из фильтрата удаляют растворитель. Получаемый остаток растирают с диизопропиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. После высушивания в вакууме получают 0,7 г (42,6% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
К£-значение: 0,17 (элюент: смесь дихлорметана с ацетоном в объемном соотношении 9,5:0,5). Соединение без последующей очистки подвергают дальнейшей обработке.
б) . Метиловый эфир 3.5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-И-метил-О-тирозина.
К раствору 4,9 г (13,3 ммоль) метилового эфира 3,5-дибром-Ы-метил-Э-тирозина и 4,04 г (40 ммоль) триэтиламина в 500 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 3 ч прикапывают раствор 3,92 г (13,34 ммоль) 1(хлоркарбонил)-4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]пиперидина в 1 л тетрагидрофурана. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, оставляют охлаждаться и отфильтровывают от выпавшего в осадок триэтиламина. Фильтрат выпаривают, остаток распределяют между этилацетатом и 20%-ным водным раствором лимонной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, снова выпаривают в вакууме, остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси этилацетата с петролейным эфиром в объемном соотношении 9:1 для элюирования. После обработки пригодных фракций получают 3,2 г (38,5% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
К£-значение: 0,45 (элюент: этилацетат);
ИК-спектр (бромид калия): 1739,7, 1660,6 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 623/625/627 (два атома брома);
(Μ+Να)' = 645/647/649 (два атома брома);
(М+К)+ = 661/663/665 (два атома брома).
169
170
Пример А57. Метиловый эфир 3,5-дибром4-метокси-О-фенилаланина.
К смеси из 5,5 г (14,12 ммоль) 3,5-дибром4-метокси-Б-фенилаланингидрохлорида и 55 мл метанола добавляют 150 мл насыщенного раствора хлороводорода в метаноле и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Остающийся после удаления растворителя остаток перемешивают с 50 мл воды и с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия доводят до рН значения, равного восьми. Осадок отфильтровывают на нутче, растирают с 10 мл изопропанола и оставляют стоять в течение ночи. Отфильтровывают от нерастворимых частей и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток в виде сырого продукта вводят во взаимодействие далее. Получают 1,0 г (28,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
Ку-значение: 0,55 (элюент: дихлорметан/ этилацетат/циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 300:80:25:25:3).
Пример А58. 1-(4-Амино-3,5-дибром-Офенилаланил)-4-(4-пиримидинил)пиперазин.
а) . 1 -(2-Хлор-4-пиримидинил)-4-(фенилметил)пиперазин.
Смесь из 9,9 г (0,0664 моль) 2,4дихлорпиримидина, 200 мл воды и 11,7 мл (0,0673 моль) 1-(фенилметил)пиперазина нагревают в течение 2 ч при температуре 40°С в ультразвуковой бане. После охлаждения подщелачивают с помощью карбоната калия и экстрагируют полностью этилацетатом. Полученный после обычной обработки сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании элюента из смеси элюента 2 и элюента 4 в объемном соотношении 2:1 для элюирования. После обработки пригодных фракций получают 7,4 г (38,6% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
Ку-значение: 0,51 (элюент 4; готовые пластины для тонкослойной хроматографии, ПОЛИГРАМ® СИЛ Θ/υν254; фирма МахерейНагель);
масс-спектр: М' = 288/290 (хлор).
б) . 1-(4-Пиримидинил)пиперазин.
Раствор 7,4 г (0,0256 моль) 1-(2-хлор-4пиримидинил)-4-(фенилметил)пиперазина в 100 мл этанола гидрируют в присутствии 2 г 10%ного палладия-на-угле в течение 4 ч при температуре 40°С и давлении водорода 5 бар. Полученный после обычной обработки сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании смеси элюента 1 с циклогексаном в объемном соотношении 9:1 для элюирования. Получают 1,7 г (40,7% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Ку-значение: 0,3 (смесь элюента 1 с циклогексаном в объемном соотношении 9:1; готовые пластины для тонкослойной хроматографии, ПОЛИГРАМ® СИЛ Ο/υν254; фирма МахерейНагель).
в) . 1- [4-Амино-3,5-дибром-Ы-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-О-фенилаланил]-4-(4-пиримидинил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А15а) из 4-амино-3,5-дибром-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-О-фенилаланина и 1-(4-пиримидинил)пиперазина в присутствии О-(1 Нбензотриазол-1 -ил )-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторбората с выходом 92% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
Ку-значение: 0,42 (элюент 4; готовые пластины для тонкослойной хроматографии, ПОЛИГРАМ® СИЛ Ο/υν254; фирма МахерейНагель);
ИК-спектр (бромид калия): 1705,0, 1643,3 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 582/584/586 (два атома брома).
г) . 1-(4-Амино-3,5-дибром-О-фенилаланил)-4-(4-пиримидинил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А1б) из 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-О-фенилаланил]-4-(4-пиримидинил)пиперазина с выходом 52% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
Ку-значение: 0,55 (элюент 1; готовые пластины для тонкослойной хроматографии, ПОЛИГРАМ® СИЛ Ο/υν254; фирма МахерейНагель);
ИК-спектр (бромид калия): 1681,8 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М' = 482/484/486 (два атома брома).
Пример А59. Получение соединений общей формулы
(К, 8)-4-[4-(3,4-Дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[[4-(1,1 - диметилэтил)фенил]метил]-4-оксобутановая кислота.
Смесь из 4,8 г (8,3 ммоль) этилового эфира 4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]-2-[[4-(1,1 -диметилэтил)фенил] метил ]-2-(этоксикарбонил)-4-оксо бутановой кислоты, 200 мл этанола и 41,5 мл 1н. раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Удаляют в вакууме этанол, остаток разбавляют с помощью 50 мл воды и с помощью 1н. водной соляной кислоты устанавливают рН значение, равное трем. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают на
171
172 нутче, тщательно промывают водой и высушивают в вакууме. Получают 3,8 г (96% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: от 139 до 141°С;
^{-значение: 0,65 (элюент: этилацетат/ метанол/ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 90:10:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1724, 1647 см-1 (карбонил);
масс-спектр: никакого М+; м/е = 246, 231, 147.
Аналогичным образом получают
К1 Примечания Выход, % МС Элюент ИК[см'']
А329 100
А816 17 ИЭР:(М*Н)+= 488/90/92 (СЧ 0.30 ЭА/МеОН/ АсОН 80/10/1
А55 62 0.60 ΟΗ^Ι^ МеОН / ΝΗ/5Η 90/10/1
А832 100 ИЭР:(М+На)+* 614/6/8 0.67 ЭА/ МеОН / АсОН 90/10/1 (КВг): С>0 1645/1728
АЗЗЗ 90 ЭУ: М*» 525 0.20 ЭА/МеОН/ АсОН 90/10/1 (КВг): С»0 1643/1701
А831 100 0.20 ΟΗ^Ι^ МеОН / ΝΗΡΗ 80/20/1
А817 100 ИЭР:(М+Н)+« 608/10/12 (Вг^ 0.50 ЭА/ МеОН/ АСОН 90/10/1 (КВг): ОО 1643
А834 76 ИЭР:(М-Н)’« 506 0.65 ЭА/МеОН/ АсОН 90/10/1
А319 70 0.46 ЭА/ МеОН/ АсОН 9/1/0.5 (КВг): С=0 1643/1701
А346 78 ИЭР:(М-Н)-“ 471 0.20 Э1 (КВг): 00 1647
А550 97 0.05 ЭА
А32 МОН вместо №ОН 86 ИЭР:(М+Н)+= 472 (КВг):С«0 1643/1705
А329 100 ИЭР:(М-Н)-а 448 (КВг): С=0 1645/1705
А331 87
Пример А60. Получение соединений общей формулы
Этиловый эфир 4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[[4-(1,1диметилэтил)фенил]метил]-2-(этоксикарбонил)4-оксобутановой кислоты.
Смесь из 2,31 г (10 ммоль) 4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)пиперидина, 3,64 г (10 ммоль) в,в-бис(этоксикарбонил)-4-(1,1диметилэтил)бензолбутановой кислоты, 5 мл триэтиламина, 3,5 г (11 ммоль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)-И,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 200 мл тетрагидрофурана и 20 мл диметилформамида перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном, полученный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. После очистки посредством хроматографической обработки на колонке с 400 г силикагеля (Амикон; 35-70 мкм; этилацетат в качестве элюента) получают 4,8 г (83% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
Ю-значение: 0,63 (элюент: этилацетат);
ИК-спектр (бромид калия): 1734, 1668, 1653 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 577 (два атома брома).
Аналогичным образом получают
Н2 Выход, % МС Элюент ИК[см']
А829 75 0.8 Э1
А816 59 0.5 ЭА
А85 65 ЭУ: М*= 677/79/81 (Вг^ 0.7 Э4 (КВг): С=0 1649/1668/ 1734
А332 74 0.5 Э4 (КВг): С=0 1647/1668/ 1734
АЗЗЗ 85 0.5 ЭА (КВг): С=0 1649/1734
А831 82 ЭУ: М*«574 0.5 СН^12 > МеОН/ ΝΗ^3Η 90/10/1 (КВг): С*О 1658/1741
А517 93 ЭУ: М+= 707/09/11 ОД 0.5 ЭА (КВг): С«0 1645/1666/ 1736/1759
А834 75 ЭУ: М+= 607 0.0 ЭА (КВг): С=0 1649/1668/ 1736
А819 Б7 0.8 Э1 (КВг): С=0 1647/1668/ 1734
А846 80 ЭУ: М+* 572 0.8 Э1 (КВг): С=О 1737
АЗ 50 78 ЭУ: М*= 677/9/01 (Вг^ С.6 ЭА (КВг): С»0 1545/1566/ 1730
А52 51
Пример А61. Получение соединений общей формулы
со2с2н5 в,в-бис(этоксикарбонил)-1-метил-1Ниндол-3-бутановая кислота.
Получают согласно методике примера А1б) из трет-бутилового эфира β,β-бис(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-бутановой кислоты путем воздействия трифторуксусной кислоты в дихлорметане с выходом 63,5% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветные кристаллы.
Температура плавления: от 127 до 130°С (диизопропиловый эфир);
ИК-спектр (бромид калия): 1738, 1712 см-1 (карбонил).
Аналогичным образом получают
Я2 Выход, % МС Яг Элюент ИК[см'1]
А829 1О0
А316 100 0.7 ЭА/ МеОН/ АсОН 97.5/2.2/0.25
А85 100 0.5 ПЭ/ЭА 2/1
А332 100 0.58 ПЭ/ЭА 2/1 (КВг): С»0 1759/1711
АЗЗЗ 100 (КВг): С=0 1736
А817 52 (КВг): С=0 1707/1726 /1755
А334 90 0.8 ЭА / МеОН / АСОН 97.5/2.5/025 (КВг): С=0 1705/1743
А319 100 0.76 ПЭ/ЭА / АсОН 6/3/1 (КВг): С=0 1738
А346 92 0.35 Э1 (КВг): С=0 1732
А350 71 (КВг): С=0 1712/1734 / 1759
А82 31 ЭУ:М’« 272 0.42 ПЭ/ЭА / АсОН 6/4/0.2 (КВг): С«0 1711/1734
173
174
Пример А62. Получение соединений общей формулы
трет-Бутиловый эфир 3,3-бис(этоксикарбонил)-3,5-диметилбензолбутановой кислоты.
К раствору 13,8 г (50,2 ммоль) диэтилового эфира [(1,1-диметилэтоксикарбонил)метил] малоновой кислоты в 400 мл безводного тетрагидрофурана при наружном охлаждении с помощью смеси воды со льдом добавляют 2,3 г (52,7 ммоль) гидрида натрия. После перемешивания в течение получаса при поддерживании температуры реакции в интервале от 0 до +5°С прикапывают раствор 10,0 г (50,2 ммоль) 3,5диметилбензилбромида в 80 мл тетрагидрофурана и смесь затем выдерживают в течение 14 ч при нагревании до комнатной температуры. Из реакционной смеси в вакууме удаляют растворитель, остаток смешивают с 200 мл 20%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют полностью этилацетатом. После обычной обработки из объединенных экстрактов получают 19,7 г (100% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла.
К£-значение: 0,67 (элюент: дихлорметан).
Соединение без очистки используют в следующей стадии.
Аналогичным образом получают
к’ Примечания Выгод, % МС к. Элюент ИК[см-'1
ΑΞ29 100
А31В 52 0.6 СНгС1,
А35 91 ИЭР:(М+Н)' = 521/3/5 (Зь) 0.8 ПЭ/ЭА2/1 (КВг): С-0 1734
А532 96 0.7В ПЭ/ЗА 2/1 (КВг). смз 1734
АЗЗЗ 73 0.55 снгС1, {КВг}: С=0 1736
А831 Д) 74 ЭУ:М’»417 0.7 толуол/ т-БМЭ 4/1 (КВг): С=0 1734
А517 70 эу: М’ = 550/52/54 (Вг,) 0.5 СН2С1; (КВг):С=С 1734
А534 93 ЭУ: Л/Г = 450 0.5 сщау пэ κι (КВг): с=а 1736
А819 87 0.89 СН,С1. (КВг): С=0 1736
А546 54 ЗУ: м‘ = 415 0.7 Э4
А350 60 ЭУ: М‘ 520/22/24 (Вг?) 0.7 сн,С1, (КВг): С=0 1734
где д) при использовании 3-(диметиламинометил)-1метил-1Н-индолметоиодида.
Пример А63. Фенилметиловый эфир β,βбис(этоксикарбонил)-4-(1,1-диметилэтил)бензолбутановой кислоты.
Получают согласно методике примера А62 из диэтилового эфира [(фенилметоксикарбонил)метил]малоновой кислоты и 4-(1,1диметилэтил)бензилбромида в присутствии гидрида натрия с выходом 53% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное масло.
К£-значение: 0,21 (элюент: смесь дихлорметана с петролейным эфиром в объемном соотношении 2:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1738 см'1 (карбонил).
Пример А64. Метиловый эфир 4-[4-(3,4дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[[3-(1 -метилэтокси)фенил]метил]-4оксобутановой кислоты.
К раствору 2,0 г (4,43 ммоль) метилового эфира 4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил)-1 -пиперидинил]-2-[(3-гидроксифенил) метил]-4-оксобутановой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида добавляют 0,2 г (4,4 ммоль) 55%-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре прикапывают 0,5 мл (4,8 ммоль) изопропилиодида и выдерживают по 2 ч при комнатной температуре и при температуре 70°С. Получаемый после удаления летучих составных частей остаток распределяют между водой и этилцетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и снова выпаривают. Сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (60 мкм) при использовании сначала дихлорметана, затем смеси метанола с концентрированным раствором аммиака в объемном соотношении 9:1 для элюирования. Получают 0,9 г (42% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного аморфного вещества.
К£-значение: 0,32 (элюент 4);
ИК-спектр (бромид калия): 1734, 1668 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 493.
Соответствующим образом из метилового эфира 4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил)-1-пиперидинил]-2-[(3-гидроксифенил)метил]-4-оксобутановой кислоты и этилиодида получают метиловый эфир 4-[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2[(3-этоксифенил)метил]-4-оксобутановой кислоты с выходом 67% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,29 (элюент 4);
ИК-спектр (бромид калия): 1734, 1666 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 479.
Пример А65. в,в-бис(этоксикарбонил)-4(1,1-диметилэтил)бензолбутановая кислота.
Получают согласно методике примера А58б) из метилового эфира в,в-бис(этоксикарбонил)-4-(1,1-диметилэтил)бензолбутановой кислоты путем каталитического гидрирования в присутствии палладия-на-угле с выходом 95% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное высоковязкое масло.
К£-значение: 0,16 (элюент: дихлорметан);
ИК-спектр (бромид калия): 1739 см-1 (карбонил).
175
176
Пример А66. 1-Метил-4-[(1-пиперазинил)карбонил]пиперазинбис(трифторацетат).
а) . 4-[[4-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-1пиперазинил]карбонил]-1-метилпиперазин.
К раствору 1,1 г (3,7 ммоль) трифосгена в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение 30 мин прикапывают смесь из 1,2 г (10 ммоль) 1-метилпиперазина, 0,38 мл (22 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 35 мл дихлорметана и затем за один раз добавляют раствор 1,9 г (10 ммоль) 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)пиперазина и 0,38 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 20 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре отфильтровывают от нерастворимых частей и фильтрат выпаривают в вакууме. После очистки сырого продукта на силикагеле (Амикон; 35-70 мкм) при использовании смеси дихлорметан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 80:20:1 для элюирования получают 700 мг (22% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 130°С;
ИК-спектр (бромид калия): 1691, 1641 см-1 (карбонил).
б) . 1-Метил-4-[(1-пиперазинил)карбонил] пиперазинбис(трифторацетат).
Получают согласно методике примера А1б), однако, без обработки водным раствором аммиака из 4-[[4-(1,1-диметилэтоксикарбонил)1-пиперазинил]карбонил]-1-метилпиперазина и трифторуксусной кислоты с выходом 99,6% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
Вгзначение: 0,17 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в соотношении 50:50:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1678 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 212.
Пример А67. 1-[4-[4-(Диметиламино) бутил]фенил]пиперазиндигидрохлорид.
а). Амид №№диметил-4-фтор-у-оксобензолбутановой кислоты.
К раствору 30,5 г (0,155 моль) 4-фтор-уоксобензолбутановой кислоты в 470 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 35,0 г (0,216 моль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и выдерживают следующие 2,5 ч при комнатной температуре. При интенсивном наружном охлаждении с помощью смеси этанола со льдом затем вводят 13,7 г (0,304 моль) диметиламина. После выдерживания в течение 12 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между дихлорметаном и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и опять выпаривают в вакууме. После очистки сырого продукта посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат) получают 30,22 г (87% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
В£-значение: 0,31 (элюент: смесь этилацетата с ледяной уксусной кислотой в соотношении 99,99:0,01);
ИК-спектр (бромид калия): 1680, 1647 см-1 (карбонил).
б) . Амид ^№диметил-у-оксо-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензолбутановой кислоты.
Смесь из 33,48 г (0,15 моль) амида Ν,Νдиметил-4-фтор-у-оксобензолбутановой кислоты, 29,6 г (0,168 моль) 1-(фенилметил) пиперазина и 6 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Еще раз добавляют 30 г (0,17 моль) (фенилметил)пиперазина и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 7 ч. Смесь обрабатывают небольшим количеством дихлорметана и очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси дихлорметан/метанол/ концентрированный раствор аммиака в соотношении 99:1:0,5 для элюирования. Полученный из пригодных фракций остаток перемешивают с диизопропиловым эфиром, образовавшиеся кристаллы затем перекристаллизуют из этанола. Получают 42,22 г (74% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
В£-значение: 0,69 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 95:5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1662,1643 см-1 (карбонил).
в) . 4-[4-[4-(Диметиламино)-1-гидроксибутил]фенил]-1-(фенилметил)пиперазин.
Получают согласно методике примера А51 из амида ^№диметил-у-оксо-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензолбутановой кислоты путем восстановления с помощью литийалюминийгидрида с выходом 61% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
В£-значение: 0,62 (элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 1:1);
масс-спектр: М+ = 367.
г) . 1-[4-[4-(Диметиламино)бутил]фенил] пиперазиндигидрохлорид.
Получают согласно методике примера А20б) из 4-[4-[4-(диметиламино)-1-гидроксибутил]фенил]-1-(фенилметил)пиперазина путем каталитического гидрирования в присутствии палладия-на-угле и соляной кислоты с количественным выходом. Бесцветное аморфное вещество.
177
178
К^значение: 0,37 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 50:50:0,5).
Б. Получение целевых соединений
Пример 1. Получение соединений общей формулы
О
1-[Ν- [ [4-(1,3-Дигидро^^Щ-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-Э-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин (№ 83).
Смесь из 2 г (3,44 ммоль) 3,5-дибром-N2[ [4-(1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозина, 0,59 г (3,6 ммоль) 1-(4-пиридинил)пиперазина, 1,27 г (3,96 ммоль) О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетрафторбората, 0,47 г (3,44 ммоль) 1-гидроксибензотриазолгидрата, 0,7 мл (3,96 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивают однократно с насыщенным водным раствором хлорида натрия, двукратно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и снова с насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и сырой продукт затем очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма МахерейНагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1). Получают 550 мг (22% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого продукта.
ИК-спектр (бромид калия): 1601, 1636, 1696 см-1 (карбонил);
К)-значение: 0,67 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 726/728/730 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η= 1)
179
180
№ нсо Ζ в* А Примечания Выход, % МС Ч( ИК[СМ>]
457 N71 СН, А51 АО С4 49 ИЭР:(М*Н)· = 750/2/4 (ВЫ 0.77 Э1 (КВг): С=3 1626/1682
456 N71 СН, А51 АО С37 25 ИЭР:(М*Н)' = 758/71/73 (ВЫ 3.2 Э1 (КЗг): С=0 1638/1682
459 N66 СИ, А31 АО С37 50 ЭУ:М' = 757/59/61 ГВт,) 0.2 Э1 (КВг): С=С 1636
460 N66 Ν-Η А81 АО С55 72 ИЭР:(М+НГ = 759/81/63 (ВЫ 0.27 ЭА/ МеОН?’ ΝΗ«ΟΗ = 8/1.5/0.1 (о/о/о) (КВГК с=о 1625/1661
461 N56 Ν-Η А81 АО С56 77 ИЭР:(М*Н)’ = 731/3/5 (Вг,) 0.77 31 (КВг): С=0 1626/1661
462 N66 Ν-Η А317 АО се 51 ИЭР:(М*Н)' = 759/61/53 (ВЫ 0.44 31 (КВг); С=0 1628/1663
463 N66 Ν-Η А518 АО С1 59 ИЭР:(М*Н)‘ = 704 0.7 31 (КВг): С=0 1651
464 N56 Ν-Κ А518 АО С8 51 ИЭР:(М*Н)' = 709 0.76 31 (КВг): С=0 1628/1863
465 N66 Ν-Η А818 АО С37 73 ИЭР:(М-Н)' . =723 0.7 31 (КВг): С=0 1623/1663
469 N68 Ν-Η А819 АО С8 34 ИЭР:(М+Н)’ = 651/53 (Вг) 034 31 (КВг): С=С 1626/1654
471 №3 Ν-Η А£2С АО са ИЭР:(М*н;· = 649 068 31 (КВг): С-0 1824/1684
472 N66 Ν-Η А55 АО се 26 ИЭР:(кНН[' = 729/31/33 (Вг,) 0.73 31 (КВг): С=0 1626/1684
475 N66 Ν-Η А31В АО С20 5В ИЭР:(М*Н)' = 723 0.22 31 (КВг): С=0 1628/1864
476 N68 Ν-Η А518 АО С11 44 ИЭР:(М«-Н)* = 724 0.27 МеОН (КВг): С=0 1630/1662
478 N66 Ν-Η А519 АО СЭ7 62 ИЭР:(М*Н)’ = 685/7 (Вг! 0.8 31 (КВг): С=0 1626/1662
479 N66 Ν-Η А819 АО С2С 55 ИЭР:(М*Н)‘ = 865/7 (Вт) 0.64 31 (КВг): 0=0 1664
480 N66 Ν-Н А518 АО С4 55 ИЭР:(М*Н)' = 845/7 /8П 0 77 31 |КВгУ С=0 162 ВЛ 662
506 N66 Ν-Η А321 АО С20 46 ИЭР:'М-Н)' = 855 С.75 31 |КВг): С=0 1625/1664
507 N66 Ν.Η А522 АО са 65 ИЭР:(М-Н)‘ = 807/9 /СП 0.78 31 (КВг); С=0 1624/1664
508 N66 СН, А521 АО С20 15 ИЭР:(М*Н)‘ = 654 0.15 МеОН (КВг): С=0 1639/1670
246 N15 СН, А81 АО св 19 ИЭР:(М*Н)* = 730/2/4 (Вг,) 3.35 ЗА/МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/1/0.6( о/о/о (КВг): С=0 1635/1707
436
437
А51
436
439
А81
N35
ΑΒ1
443
N122
Α81
74 ксо Ζ н’ А ΝΗ3*' Примечания Выход, % МС Н, Элюент ИК[см·1]
285 N15 СН2 А31 АО С4 42 ИЭР:(М«-Н)* = 724/6/8 (Вг,) 0.45 ЭА/МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 9/1/0.5(0/0/(^ (КВг): С=о 1684/1711
289 N66 СН2 А51 АО СВ 40 ИЭР:(М+Н>' -744/6/8 (ВЫ 0.38 ЭА/ МеОН/ ΝΗ«ΟΗ 9ЛЯ).5(о/о/о) (КВг]: С=0 1635/1668
290 N65 СМ2 А31 АО С4 30 ИЭР:(М+Н)’ - 738/40/42 (Вт,) 0.45 ЭА/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/1/0.5( о/о/о) (Κθι): с=о 1634/1664
511 N65 Ν-Η А323 АО са ДМФА ВО ИЭР:(М+Н)* - 603 0.57 Э1 (КВг): С-0 1684/1526
512 N66 Ν-Η А523 АО С11 ДМФА 60 ИЭР:(М+Н)’ = 618 0,30 Э1 (КВг): С-0 1645
513 N65 Ν-Η А523 АО С1 ДМФА 54 ИЭР:(М+Н)' = 598 0.50 Э1 (КВг): с-о 1662/1712
514 N65 Ν-Η А523 АО езз ДМФА 65 ИЭР:(М+Н>* в 644 0,20 Э1 (КЗг): С-0 1664/1626 /1712
515 N66 Ν-Η А823 АО С40 ДМФА 7 ИЭР:(М*Н)' = 632 0.40 Э1 (КВг); С=0 1630/1662
527 N66 Ν-Η А525 АО св 49 ИЭР:(М+Н)' »594 0.48 Э1 (КВг): С-0 1647
526 N66 Ν-Η А525 АО С1 29 ИЭР:(М+Н)* = 589 0,48 Э1 (КВг): С=0 1646
529 N66 СН, А52 АО са 27 ИЭР:(М+Н)’ »622 0.50 Э1 (КВг): с=0 1635/1668 /1716
530 N66 СН, А52 АО С20 5 ЭУ:М*«635 0.49 Э1 (КВг): С=0 1637/1668 /1714
531 N66 СК, А823 АО СВ 30 ЭУ:М* = 601 0.50 Э1
N66 СН, А323 95
538 N139 СН, А32 АО С20 49 ЭУ:М’« 636 0,30 Э1 (КВг): С=0 1635/1674
539 N139 СН, А82 АО С53 52 ЭУ:М = 637 0.30 Э1 (КВг): С-0 1637/1674
540 N139 СН, АВ2 АО са 60 0,37 Э1 (КВг): С-0 1533/1674
541 N66 СН, А327 АО С53 32 ЭУ:М' = 630 0,65 Э1 (КВг): С=0 1639/1670
542 N66 СН, А527 АО са 32 ЭУ:М’-615 0.80 Э1 (КВг): С-0 1639/1670
543 N66 СН, А327 АО С20 21 ЭУ:М » 629 0,59 Э1 (КВг): С-0 1639/1672
544 N66 СН, А528 АО С20 35 ЭУ:М’ « 643 0,50 Э1 (КВг): С-0 1641/1870
545 N66 СН, А528 АО С53 54 ЭУ:М = 644 0,50 Э1 (КЗг): С=0 1639/1670
546 N66 СН, А32В АО СВ 53 ЭУ:М*» 625 0,60 Э1 (КВг): С-0 1639/1672
ИЭР:(М*Н)* = 760/2/4 {ВЫ ИЭР:(М-Н)' = 759/61/63 (Вг,)
ИЭР:(М»Н)' = 744/6/8 (ВЫ
ИЭР:(М*Н}’ = 745/7/9 (ВЫ
ИЭР:(М*Н)‘ = 745/7/8 ___(Зга) ИЭ₽:(М+Н)· - 790/2/4 (Вг,) (КЗг): С=0
1624/1653
(КВг): С=0 1622/1661 (КВг): С=0 1620/1660
(КВг): С=о 162В/1661
«негу с«о
1626/1661
(К8г). С=0
1624/1680
448
ИЭР:(М*Н)
769/71/73 (ВЫ ИЭР:(М*Н)’
N122
N122
- 774/6/8 (ВГз)
ИЭР:(М*Н)'
181
182
№ ксо Ζ к1 А ыя’н4 Прамечаахя Выход, % МС й, Элюел ИК(ема]
547 N66 СН, А829 АО С8 14 ЭУ:М' 599 0.53 Э1 (КВг):С=О 1630
548 N66 СНг АЗ 29 АО СЗЗ 12 ЭУ:М* =614 0.48 Э1
54» N66 СН, АЗ 29 АО С20 15 ЭУ:М’« 513 0.48 Э1 (КВг): Св0 1637/1668
550 N66 СН, А530 АО С53 0.48 Э1
574 N66 СН, А316 АО С20 55 ЭУ:М’ = 653/5/7 (су 0.80 СН,С!,/ МеОН/ ΝΗ4ΟΗ 80/20/1 (КВг): С=0 1635/1670
575 N66 СН, А516 АО С53 54 ЭУ:М = 654/6/8 (СМ 0.20 ЭА/МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 70/3 ШЗ (КВг): С=О 1635/1668
578 N65 СН, А55 АО С53 32 ЭУ:М = 742/4/6 (Вг,) 0.30 Э5 (КВг): С-0 1637/1670
579 N66 СН, А55 АО С20 37 ЭУ:М’ 741/3/5 (Вг,) 0.50 Э5 (КВг): С=0 1635/1670
589 N66 СН, А332 АО С53 49 ЭУ:М‘* 756/58/60 (Вг,) 0.33 Э5 (КВ.·): С=0 1639/1670
590 N66 СН, А8Э2 АО С20 36 ЭУ: М*» 755/7/9 (Вг,) 0.47 35 (КВг): С=0 1658/1672
591 N66 СН: А533 АО С20 43 ЭУ:М = 689 0,40 ЭА/МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=0 1637/1670
592 N66 СН, А833 АО С53 52 ЭУ:М 690 020 ЭА/МеОН/ ΝΗλΟΗ 70/305 (КВг): С-0 1633/1668
593 N66 снэ А816 АО С29 11 ЭУ:М’ 628/30/32 (СЬ) 0.65 ЭА/МеОН 9/1 (КВг): 0=0 1606/1637 /1688/ 1728
594 N66 СН, А816 АО С73 48 ЭУ:М 628/30/32 (СЫ 0.50 ЭА/МеОН' аи (КВг): С-0 1637/1668/ 1736
595 N66 СН, А316 АО С74 10 ЭУ:М’« 597/99/601 (СМ 0,30 ЭА/МеОН/ ΝΗ«ΟΗ 50/50/0.5
597 N66 СН, А831 АО СЗЗ 25 ЭУ:М* ’ 639 0.30 СН/Ж/ МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 90/10/1 (КВг): С=О 1635/1668
598 N56 СН, А531 АО С20 31 ЭУ:М’ - 638 о.ю СН^Ь/ МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 90/10/0.3 (КВг): С=0 1635/1668
№ ксо Ζ Я’ А ΝΚ’ίΤ Выход, % МС я, Элоел ИК(СМ-']
500 N73 СН, А831 АО С20 10 ИЭР:(М*Н) = 551 0.15 СНН01: / МеОН/ ΝΗΟΗ 90/10/1 (КВг): с-с 1628
602 N66 СН: АЗП АО С53 56 ЭУ;М’ 772/4/6 (В г:) 0.25 ЭА/Меон /ΝΗ*ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=0 1637/1668
603 N56 СН: А316 АО СЗЗ 93 ЭУ: М’ · 800/02/04 (Згг) 0.75 ЭА/ МеОН /АсОН 70/30/1 (КВг): С=О 1635/1716
604 N66 СН, А517 АО С20 47 ЭУ:М* « 771/3/5 (Вг2) 020 ЭА/Меон 1 ΝΗ.ΟΗ 50/50/0,5 (КВг); С-0 1635/1668
605 N66 СН2 А534 АО С53 70 ЭУ:М’ « 672 0.25 ЭА/МеОН / ΝΚΟΗ 60/40/0.5 (КВг): С»0 1633/1666
606 N66 СН, А834 АО С20 45 ЭУ:М = 671 0.15 ЭА/ МеОН /ΝΗ,ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=0 1635/1668
607 N66 Ν-Η А521 АО С40 27 ИЭР:(М+НГ -670 0.65 Э1 (КВг}: С-0 1606/ 1628/ 1664
608 N66 Ν-Η А321 АО С11 34 ИЭР:(М*Н)* -656 0.50 Э1 (КВг): С=0 1606/ 1628/ 1664
609 N66 Ν-Η А321 АО СВ 30 ИЭР:(М*Н)’ 641 0.8С Э1 (КВг): С=О 1626/1664
610 N66 Ν-Η А321 АО С1 55 ИЭР:(М+Н)’ -636 0.80 Э1 (КВг): С-0 1635/1662
611 N66 Ν-Η А821 АО С4 80 ИЭР:(М*К)’ -635 0.70 Э1 (КВг): С=О 1606/ 1628/ 1664
612 N66 СН; А84 АО С8 43 ЭУ:М' = 742/4/6 (Во) 085 Э1 (КВг): С«0 1668/ 1631 / 1606
613 N66 Ν-Η А822 АО С20 62 ИЭР:(М+Н)· = 621/23(С1) 0.73 Э1 (КВг): С=0 1626/1664
614 N66 Ν-Η А322 АО С37 55 ИЭР:(М*Н)' = 621/23 (С!) 0.68 Э1 (КВг): С=0 1626/1664
615 N66 Ν-Η А822 АО С56 77 ИЭР:(М+Н)· = 593 0.76 Э1 (КВг): С-0 1628/1664
183
184
Пример 2. Получение соединений общей формулы
Н О
1-[^-[4-Амино-[[4-(2-хлорфенил)-1пиперазинил ] карбонил] -3,5-дибром-ϋ- фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазинбис(трифторацетат) (№ 61).
Смесь из 0,56 г (1,0 ммоль) 4-амино-№2-[[4(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-3,5дибром-ϋ-фенилаланина, 0,41 г (1,05 ммоль) 1[Ν6-(1,1 - диметилэтоксикарбонил )-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазина, 0,35 г (1,10 ммоль) О(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-№,Н№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, 0,14 г (1,0 ммоль) 1гидроксибензотриазолгидрата, 0,2 мл (1,10 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 100 мл диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу затем встряхивают по одному разу с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 8:2), обрабатывают с помощью 30 мл дихлорметана и с 3 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром и образовавшееся аморфное твердое вещество (0,43 г; 37% от теоретически рассчитанного количества) отфильтровывают под вакуумом.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1678 см-1 (карбонил);
Назначение: 0,6 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 832/834/ 836/838 (два атома брома; хлор).
Аналогичным образом получают (в каждом случае п = 1)
№ ксо В1 А ΝΚν Выход, % МС Βι Элое кт ИК{емЧ
48 N6 А81 А1 сз 79 ИЭР:М*Н= 946/48/50 (Вгг) 0.3 Э1 (КВг): с=о 1652.9: 1674.1
213 N15 Абб А1 С8 14.7 ИЭР: М+Н=781/3 (ЗП 0.45 Э2 (КВг): С=О 1691.5: 1629.8
49 ΝΒ А54 А1 С1 57.14 ИЭР: М+Н· 757/59/81 (Вгг) 0.5 Э1 (КВг):с=о 1643.3; 1676.0
£8 N15 А84 А1 С4 21 ИЭР:М+Н= 852/4Л (Вг.) 0.57 Э1 (КВг): С=О 1635.5; 1695.3
53 N15 А34 А1 С1 45.6 ИЭР:М+Н= 853/5/7 (В/!> 0.44 Э1 (КВг): С=О 1635.5; 1695.3
60 N23 А54 А1 □4 19.2 ИЭР: М+Н· 831/3/5/7 (Зг,.С1) 0.65 Э1 (КВг): С=О 1633.6
61 N23 А34 А1 С1 36.6 ИЭР:1*+Н= 832/4/6/8 (Вг?,С1) 0.6 Э1 (КВг): С=О 1643.3; 1678.0
Пример 3. Получение соединений общей формулы.
Н X
1- [Ν2-[3,5-Дибром-Ν- [[[(2-метоксифенил) метил] амино] карбонил ]-О,Ь-тирозил ]-Ν6(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
Раствор 1,0 г (1,34 ммоль) 1-[Ν2-(3,5дибром-П-тирозил)-№6-(фенилметоксикарбонил)-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 50 мл тетрагидрофурана в течение 40 мин прикапывают к охлажденной до температуры -10°С и перемешиваемой суспензии 0,33 г (2,01 ммоль) 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазола) в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и смешивают с 0,22 мл (1,675 ммоль) 2-метоксибензолметанамина. Затем смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром и образовавшееся твердое вещество (1,1 г; 90% от теоретически рассчитанного количества) отфильтровывают на нутче и высушивают.
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1717 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 908/910/912 (два атома брома);
(Μ+Η+Να)++ = 466,7 (два атома брома).
Аналогичным образом получают
№ АСО я е X А НЯ'Й* Вьпвд. и МС Я, Элоеяг ИК[см) (С)
195 N15 А51 1 О АЗ С8 21 ИЭР: гм+нГ* 959/61/63 О.8 Э? (КВг); С=О 1899.2: 1639.9
196 N51 А31 1 О АЗ СВ 2β;Ι ИЭР: (М+Н)’в 929Г31/33 о.аз 37 (КВг): С=О 1710; ΟΝ 2219.8
201 N101 А34 1 о АО св ДИПЭА 34 ИЭР: (М+Н)* 7<6/8/50 (Вгй 0.58 Э1 (КВН: С=О 1603.4; 1618.2
2Ι5 N15 А51 1 о АО С34 ТЭА ЫЖ оешааме 92 ИЭР. ГМ-Н)' 776/ЫУ82 а.35 31 (КВН: С=О 1695.3
21Е N15 А51 1 О АО С35 ТЭА хак одсвакяс 69 ИЭР: (М Н>'« 779/81/ 82 (ВгО о.э 31 (КВг); С=О 17С1.1
221 N15 А5+ о А7 С1 ТЗА . 39 ЮР: (М+Н)' » о.эе 31 (КВН: С*О 1697.3: 1637.5
заа N65 А&1 1 о АО С8 ТГФДМФА ТЭА как : зо ИЭР: (М+Н)* 74ЭА1/53 (ВП| 0.3 М«СН (КВг): С=О 18Й3.8; 1624.0; ОН 3429.2
293 ΝΒΒ А51 1 о А8 С1 ДИПЭА 11 ИЭР: (М4Н)‘« 910/2/4 (ЭМ 0.4 Э1 (КВг): С-0 1645.2
295 N66 А51 1 о А7 С1 ТЭА осаоымве 70 I ИЭР: (М+Н)4 = 696/8/ 900 /ВП) 0.45 31 (КВг): С=О 1716.5. 1847.1
303 N66 А54 1 о АО св ДИПЭА 23 ИЭР: ГМ+Н)‘ * 747/3/51 (ВП) 0.7 32 ΙΚΜ С-О 181В.2
304 N87 А54 1 □ АО са ТГФ шр-л> ТЭА 0С10МПМ 30 ИЭР: (М+Н)’· М2/4Л (ВМ 0.75 Э1 (ΚΒή: 0*3 1720.4. 1888.3; 1620.1; мн.мня 3431.2,* 3379.1
ЗС5 N88 АЗЛ 1 О АЛ св ДИПЭА 46 ИЭР: (М+Н)’ □ 762/4« (Вп) о.е 31 (КВг); СжО 1819; 302 1323.1; 1151.4
ЗОВ N90 А34 1 о АО св ДИПЭА 27 ИЭР: (М+Н)* ж 750/2/4 (ВМ Ο.ί 31 (КВН: С»О 1637.8
ез N15 А51 1 о АЗ С1 И ИЭР:(М*Н)' = (ВМ ол 32 (КВг): С-0 1687.3: 1639.4
N8 А51 1 о АЗ С1 66 ИЭР.ЧМ+Н)* · В5В/60Я2 Г0п) 0.22 ЭА / ггшоле 6М (а/о) (КВг): СжС. 1641.3
N9 о АЗ С1 59 ИЭР:|М+Н)’ « В88/ЗД92 евм С.22 ЭА / ютшол» 6/4 (<Л> (КВН: СзО 1652.9
185
186
Ж ЙСО Я* X А И МС к, Эп-еэт ИК[ем’]
N2 А51 о Д4 С1 40 ИЭР:(М*нГ522*40 (Вт,); (Μ+Ν·Γ· »4<ибЯ(Вг:) 0.45 Э1 (КОД С-О 1341 д1710.8: ΟΗΝΗ 3395 4
N4 А51 о А4 О, 73 ИЭР4М+Н)’ = 952/4/6 (Вг,) 0.13 Э1 (КВг).· С-О 1641.3: 1714.6
62 N1$ А51 О АЗ С5 Г) 6$ ИЭРЗЫ+Н)’ = 1003*7 (ОД; (Μ*Ν·7*“ 1025/7/-(ОД 027 Э1 (КОД). с-о 1635.7; 1235.5: ОН. ΝΗ; 3419 В
N15 А51 О АЗ 06 Н> 86 ИЭР^М+Н)’« 983/5/7 (ОД) 0.45 Э1 (КВг)·. С-О 1695.3; 1533 6
73 N15 А55 о АЗ С1 Н двктереонеры 64 ИЭРХМ+Н)· · 838/40/42 (Вг,} 0.75 Э1 (КВг): С-О16МХ 1641.3
73 N45 А35 О АЗ С1 Г) анвстсрео* 44 ИЭР:(М+Н)· »52/4» (ОД) 0.73 Э1 (КЭг): С-О 1712.7. 1637.5; -ΝΗ- 3300.0
110 N15 А54 1 о АО С5 τ’) 32 иэр^м+нГ - 725<7®(ВЫ 0.79 Э1 (КВг): С-О 1620.1; 1514.0
111 N15 А34 1 О АО С15 И 58 ИЭР:М'726/25/30 (ОД) С.77 Э1 (КВг): С=О 1697 3; 1620.1
114 N45 А34 о АД С5 И И ИЭР:(М+Н)’ 738/41/43 (ОД 0.78 Э1 (КВг); С-О 17’0.8; 162С.1
112 N15 А51 1 о АО С5 И 43 ИЭР:(М+Н)· 725/2800 (ВЫ 0.33 Э1 (КВг): С-О 15853, 1624.0
Ж ЯСС Я1 П X А ЫЯ’Я4 ВЫМА и МС Яг Э/воеит ИК(си’1 Т.пл. СО
115 N45 А51 о АО С5 28 ИЭР:(М-ЧН)‘» 74СК2/4 (ОД| 0.35 Э1 (КВг): С-О 1710.9: 1622
113 N15 А84 1 э АО С16 τ’) 56 ИЭР:(М*Н)* » 726/8/30 (Вг,) 0.68 Э1 (КВг): С«О 1699.2; 1В192 173-176
119 N45 А54 1 о АО С15 Г) 91 ИЭР:(М+Н)’ 762/40 (ВЫ 0.68 Э1 (КВг):С = Э 1710.8; 1618.2 148-152
120 N15 А51 1 0 АО С15 Н 27 КЭР:(М-Н)‘ 7490103 (ВЫ 0.31 Э1 (КВг): С-О '6953 173-175
128 N15 А54 1 0 АО СЗ И 61 ИЭР:(М+М«1 764/8/8 (ВЫ 0.72 Э1 (КОДУ. С=О 1699.2; 16182 174-177
130 N15 А84 0 АО С8 П 60 ИЭР;(М+Н)‘ * 7540» (В',) 0.7 Э1 (КВг): С-О 1703.1620.1 150-154
129 N15 А51 1 о АО С15 Г) 1В ИЭР:(М-Н)' 729/7/9 (ОД 0.27 Э1 (КВг): С-О 1693 4: 1627 9 173-176
131 N45 А54 1 о АО СВ 0 69 ИЭР: (М+Н)'г 758/70/72 (ОД 0.73 Э1 (КОДУ С-О 1712.7; 159-162
132 N45 А84 1 о АО СЗ И 27 Η3Ρ:(Μ+Ν»)' « 77800/2 (ОД 0.72 Э1 (КВг): С-О 1712.7; 16182 142-146
133 N15 А51 о АО С6 Н 24 ИЭР:(М+Н)*« 755/7» (ВЫ 0.33 Э1 (КОД С-О 1697.3; 16240 161-164
134 N15 А34 1 о АО С18 τ’) 8» ИЭР:(М+Н)‘ = 756000 (ВЫ 0.59 Э1 (КОД С-О 16992; 1618.2 171-174
Ж ЙСО Я* X А ΝίΛϊ4 Вых-Л, 9* МС Н( Эл««кт НК[ан’у Т.пл. ГС)
135 N15 А51 о АО С18 И 17 ИЭР:(М*НГ - 757/901 (Вг,) 0.25 Э1 (код с-о 1391.5; 1625.9 74-77
N29 А51 0 АЗ С1 61 ИЭР:(М*Н)‘ = 9030/7 (Вг,) 0.62 Э7 (КЭг); С=О 16413
N36 А51 0 АЗ С1 33 ИЭР:(М*Н)·» 915/70 (Вг,) 0.49 Э7 (КВг): С-О 1641.3
44 N34 А51 0 АЗ С1 35 ВЗДМ**)* = 936/38/40/42 (ОД 0.3 Э1 (КВг); ОО 1641.3
37В N15 А51 о АЗ С1 30 ИЭР<М*Н)‘« 940/2/4 (Вт,) 0.13 Э1 (КВг): С-О 17С1.1; 1641.3
N46 А51 с АЗ С1 52 0.59 Э7 (КВг): С-О 18413
N77 А51 о АЗ С4 32 ИЭР:(М*Н)' » 955.7® (ОД) (КВг): С-О 1645; 1713
294 N66 А54 о А7 =, ТЭАалк осломпе 31 ИЭР1М+Н)* » 895/7ВОЫ 0.3 Э1 (КВг): С=О 1653: 1772.5: 1716 5
323 N104 А51 ( о АО С4 ДИПЭА 18 ИЭР:(М*Н)* > 798/801/803 (ОД) 0.4 Э1 (КВг): С-О 1624
224 N105 А51 1 о АО С4 ДИПЭА 24 ИЭ₽<М*Н)· * 7730/7/9 (Βτ^Ι) 3.38 Э1 (КВг): С-О 1624/1667
325 N106 А51 о АО С4 ДИПЭА 22 ИЭР:(М+Н)' - 725/7/9(ВЫ 0.35 Э1 (КВг): с=с 1626/1662.5
326 N71 А51 - о АО С1 ДИПЭА 20 ИЭР<М*Н)'« 7534/5 (ОД 3.16 Э1 (КВгГС-0 1624/1680
327 N71 А84 о АО С4 ДИПЭА 24 ИЭРЛМ-И)’ 7502/4 (ОД) 048 Э1 (КВг): С-О 1618/1662
328 N107 А31 О АО С4 ДИПЭА 17 ИЭР:(М+НГ « 769/71/73 (ОД) 0.38 Э1 [КВг): с»0 1651
329 N106 А84 1 о АО С4 ДИПЭА 16 ИЭР:(М«НГ ТВ 1/8305( ВЫ 0.31 Э1 (КВг): С«С 1620/1674
330 N106 А84 1 о АО С1 ДИИ.ЧА / ДМФА 15 ИЭР^М+Н)· ж 781/8305(05,) 0.45 Э1 (КВг): С-О 1620/ 1678
331 N106 А54 О АО С2С ДИПЭА/ ДМФА 19 ИЭРХМ+Н)'« 800002/804 (ВЫ 0.4 Э1 (КВг):С«О 1618/1680
=5 N109 -л, 1 о АО С4 ДИПЭА/ ДМФА 39 ИЭРХМ+Н)· а 745/719 (ОД 0.32 Э1 (кег).· с-о >605
333 N110 А61 1 о АО С4 ДИПЭА/ ДМФА 52 ИЭРХМ+Н) > 745(70 (ОД) 0.34 Э1 (КВг): С-О 1636
334 N111 А314 1 о АО С1 дипэа/ ДМФА 18 иэрхм+н)· > 649 0.5 Э1 (КВг): С-О 1626/1888
335 N109 А54 1 О АО С4 ДИПЭАί ДМФА 46 ИЭР^М+Н)· ж 7440/6 (ОД) 0.47 Э1 (КВг): С-О 1618
336 N110 А81 1 о АО С8 ДИПЭА/ ДМФА 25 ВЭРХМ+Н)* · 751/3/5 (ОД 0.22 Э1 (К0Г): С-О 1845
337 N109 А81 1 о АО С8 ДН11ЭА/ ДМФА 32 ИЭР:(М*Н)*« 751/30 (ОД) 0.21 Э1 (КЭг): С-о 1645
Ж ЙСО я1 X А И МС Элюент ИК[см·'] Т.пл. Г'С]
338 N106 А54 Н2 АС С8 ДИПЭА/ ДМФА 38 ИЭР:(М+Н)‘ ® 736/8/40 (Вг, 044 Э1 (КВг) С=0 1653
339 Νίπ А54 Н2 АО СЗ дипэд/ ДМФА 39 ИЭР:(М+Н)‘ = 7380/40 (ВЫ 0.44 Э1 (КВг): С=С 1653
340 N68 А51 □ АО С20 ДИПЭА/ ДМФА 33 ИЭР:(М+Н)· = 75901СЗ(Вг? Э1 /КВг);С=з 1616/1657
341 N71 А31 О АЭ С20 ДИПЭА/ ДМФА 31 ИЭР:(М+Н)'« 771/3/5 (Вг,) 0.1 Э1 (КЗг):С=О 1620/1680
342 N112 А&4 О АО С20 ДИПЭА/ ДМФА 27 ИЭР:(М+Н)· = 776/8/80 <Вга) 0.47 Э1 (КВг): С-О 1618/16В2
343 N112 А31 о АО С20 ДИПЭА / ДМФА 26 ИЭР:(М+Н)’ = 777/9*81 (Вгг) 0.11 Э1 (КВг): С-О 1624/1679
Зй4 N71 А81 1 о АО С37 ДИПЭА/ ДМФА 52 ИЭР:(М*Н/ = 771/30/Вг,) 065 Э1 (КВг): С-О 1922/1680
345 N66 А81 0 АО С37 ДИ11ЭА / ДМФА 53 ИЭР:(М*Н)' = 759/81/63 (ОД 0.7 Э1 (КВг): С=0 1626/1659
346 N71 А54 1 0 АО С37 ДИПЭА/ ДМФА 37 ИЭР:(М-н;· = 77072^4 (Вг,) 0.75 Э1 (КЭг): С-О 1625/1682
347 N6 А34 о АО С37 ДИПЭА 1 ДМФА 45 Μ3ΡίΜ+Η)' = 758/6002 (ВЫ 0 8 Э1 (КВг): С-О 1620/1563
348 N113 А54 0 АО С20 ДИПЭА/ ДМФА 24 ИЭР:(М*Н)' = 771/30( ВЙ2> 0.8 Э1 (КВг): С-О 1618/1701
349 Μΐ3 А84 0 АО СВ ДИПЭА/ ДМФА 40 ИЭР:[М*Н)’ = 7570901 (В/,) 0.8 Э1 (КВг): С-О 1616/1699
350 N111 А54 о АО С20 33 ИЭР:(М*НГ = 838/40/42 (Вг,) 0.63 Э1 (КВг): С-О 1520/1899
351 N111 А54 1 0 АО С8 39 ИЭР:(М+Н)'® 824/60 (ОД) 0.64 Э1 (КВг)· С-О 1620/1688
352 N111 А51 1 о АО С8 36 ИЭР:(М+Н1' = 825/70 (Вг,) 0.37 Э1 (КВг): С-О 1644/1698
353 N112 А51 о АО СВ 24 ИЭР(М*Н1+ = 763/5/7 (Вт,) 0.2В Э1 (КВг): С-О 1624/1684
35£ N113 А54 ι С АО СТ 1 ДИПЭА/ ДМФА 6 ИЭР^М+Н)' = 772/40 (ОД) 0.5 Э1 (КВг); С-О 1820/1697
356 N56 А24 < о АО С38 ЦИТТ^А / ДМФА 31 ИЭР:(М+Н)« 795/7® (Вг,) 023 Э1 (КВг): С-О 1624/1664
357 N112 А64 0 АО С11 ДИПЭА / ДМФА 5 ИЭР:<М+Н) = 777/7901 (ВЫ 0.37 Э1
358 N111 А81 0 АО С11 ДИПЭЛ/ ДМФА 10 ИЭР:(М+Н)' = 840/42/44 (ВЫ 0.09 Э1 (КЭГ): С=О 1624/1686
359 N111 А$4 0 АО С11 ДИДЭА/ ДМФА 24 0.39 Э1 (КВг): С=0 1622/1606
360 М1ЭЭ А54 э АО са ДИПЭА/ ДМФА 25 ИЭР:(М+Н)‘ « 7500204 (Вг:> 07 Э1 (КВг): С=О 1618/1657
3611 м,0 А34 • о АО си ДИПЭА 1 ДМФА 35 ИЭР:(М*+4)‘ = 75052/54 (Вт,) 0.5 Э1 (КВг): С-О >622/1849
187
188
Μ ЙСО А' π X А ΝΗ2Κ 99 МС я» Элоот ΗΚ(€μ·| ГсГ
362 N110 А54 1 0 АО СЗ ДИША / ДМФА 24 ИЭР:(М*Н)' = 750/52(54 (Вг} 0.5 Э1 (КВг): С=о 1649
363 N111 АЗЛ 1 О АО С37 ДИША 1 ДМФА 2$ 0.53 Э1 (ΚΒ.-γ с=о 16227168В
364 N111 А51 1 о АО СЭ7 ДИПЭА I ДМФА 24 ИЭР:(М*Н)' = 639/41 <43 (=г2 0.3 Э1 (КЭг): С-0 1624/1686
366 №6 А54 о АО сза 67 ИЭР:(М*Н) = 772/4/6 (Вг,) 0.53 Э1 (КВг): С>С 1618/1665
367 N71 А$4 о АО С39 ДИПЭА 1 ДМФА 12 ИЭР:(М*Н)· = 784/6/8(6’;) С.52 Э1 (КВг): С’О 1618/1684
368 N111 А34 О АО С39 ДИПЭА 1 ДМФА 37 ИЭР:(М*Н)· 3 652/4/6 (Вг7) 0.8 Э1 (КВг): С-0 1618/1686
369 N114 А54 О АС са 15 ИЭР:{М*НГ = 82416/8 (Вг.; 0.58 Э1 (КВг): С“0 1618/1886
370 N66 А54 о АС С40 ДИПЭА 1 ДМФА К ИЭР:(М<-Н)' г 773/5/7 (9½) 0 44 Э1 (КВг):С=О 1522/1660
371 N111 □ АС С4О ДИПЭА 1 ДМФА 58 ИЭР:(М*НН 3 353/5/7 (Вг2) 044 Э1 (КВг): С=0 1622/1687
373 N115 АЗА О АО са ДИПЭА ' ДМФА 43 ИЭР:(М*Н)'г 922/4/6(8 (Вг3) 0.7 Э1 (КВг): ОО 1620/1670
374 N116 А34 О АС С20 27 ИЭР:(М*Н1’ = 784/&В/ВН 0.53 Э1 (КВг): С=0 1518(1 680
375 N117 А34 О АО С 20 23 ИЭР:(М*Н)’ х 815/7/9 (ВН 0.52 Э1 (КВг): С=0 1620/1697
375 N118 АЗА 0 АО С20 30 0.56 Э1 (КВг): С=0 1620/1684
377 N119 АЗА 0 АО С20 74 ИЭР:(М*Н)’ = 848/50/52/54 (Вг,) □ 31 31 (КЭг): С=0 1815Л685
418 N111 АЗА О АО сзв ДИПЭА! ДМФА 23 ИЭР:(М»Н1‘ = 88517/9 'ЭН 0.27 31 (КЭг): С=0 1622/1687
490 N113 А51 0 АО С20 ДИША/ ДМФА 37 ИЭР:(М*Н)’ = 772/4/6 (Вг2) 0., 31 (КЭг): ОО 1622/1699
491 N113 А51 о АО са ДИША/ ДМФА ИЭР:(М*НГ = 75вС0Я2 (8г3| 0.37 31 (КВг): С»0 1624Л 691
492 N113 А51 О АО С11 ДИША / ДМФА 42 ИЭР:(М+Н)‘ 3 77375/7 (Вг2) 0.1 31 (КВг); С=0 1676
495 N133 АЗА О АО С2О 45 ИЭР:(М*Н)· х 348/48/50 (6θΙ 05 31 (КЭг): ОО 1620/1882
379 N71 А51 О АО СЗ 39 ИЭР:(М*Н) » 789/71/73 (Во) 041 34 (КВг): С=0 1600
зао N71 А84 о АО сз 40 ИЭР:(М*Н)· 7еапчп2 (во) 0.47 34 (КВг): С=0 1618/1682
381 N71 А51 О АО С42 · ИЭР:(М*Н)’ ® 752/54/58 (6г3) 0.53 31 (КЭг): С=О 1624/1682
заз А51 О АО С42 18 ИЭР:(М+Н)’ = 740/42/44 (Вг3) 0.16 34 (К5гУ С=0 1630Л653
м ясо я’ Г X А кя’я Выход, МС Эяоент ИК(см’1 Т.ПЯ. ГС)
И
383 N56 А54 1 о АО С42 47 ИЭР:(М-Н)’ а 739/41/43 (Вгг 0.2 Э4 (КВг): С=0 1526Л659
384 N93 А51 0 АО С1 11 ИЭР:(М+Н) = 790/92(94 (Вг3 0.2 Э7 (КВг): С-0 1636Л705
385 N71 о АО С42 37 ИЭР:(М+Н)'а 751/53/55(8½ 0.3 Э4 (КЗгкСаО 1620 Л 683
3Θ6 N71 454 о АО С18 26 ИЭР:(М+Н)' = 782/4/5 (0½) 0.27 Э- (КВг): С=0 1620/1682
387 N66 А54 0 АО С5 62 ИЭР:(М*Н)‘ = 739/41/43 (Вт; 0.38 Э4 /КВг): С=0 1626/1663
3Θ8 N71 А54 0 АО С5 55 ИЭР:(М*Н)’а 751/3/5/0½) 0.39 Э4 (КВг): С«0 1618/1684
359 N66 А51 о АО С43 59 ИЭР:(М*Н)' = 796/98/В00 се» 0.32 СНгС17/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/1Ό.1 (КВг): С=С 1553
390 N135 А54 1 о АО С1В ИЭР:(М*Н)'а 853(5/7 (Вт3) 0.71 Э1 (КВг): С’О 1622Л653
391 N135 А51 0 АО С1В ИЭР:(М»Н) = 854(6'6 /Втг> 0.54 Э1 (КВг): С=О 1659
392 N120 А51 о АО С4 12 ИЭР:(М-Н)*г 763(5/7 (Вг3| 0.41 СНгСЫ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/110.1 (КВг): С»0 1618/1339
393 “= А31 1 о АС С44 2В ИЭР:(М‘Н)’ = 763/5/7 (Вт,) 0.5 СНгС1г/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9Н/0.1 (КВг): С=О 1659
394 N66 А54 0 АО С21 37 ИЭР:(М»Н1’ = 740(42/44 (0½) 0.35 ЭА/МеОН/ АсОН 75/25/0.5 (КВг): 0=0 1659
396 .N71 А51 0 АО С21 49 ИЭР:(М*Н)* а 753(5/7 (8½) 0.3 ЭА/МеОН/ АсОН 75/25/0.5 (КВ.·): С=0 1622Л679
397 N66 А81 1 о АО С21 62 ИЭР:(М*Н)'а 741/3/8 (Вт г) 0.35 ЭА/ МеОН/ АсОН 75/25/0.5 (КВг): С=0
398 N121 А54 0 АО са 60 ИЭР:(М*Н)' = 743/5/7(8½) 0.55 СНгС!^ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/170.1 (КВг): С«0 1618/166В
399 N122 А54 - о АС С18 40 ИЭР:(М*Н)» = 830/2/4(8½) 0.62 Э1 (КЭг): С=О 1622/1682
400 N'.36 А54 0 АО св 11 ИЭР:(М+Н)· » 741/3/5 (Вгг) 0.65 Э1 (КВг): С«С 1622/1Б53
401 N66 А51 0 АЗ С45 19 ИЭР:(М*Н)« 749/51.63(8½) 0.65 =НгС!У МеОН/ Э/1/0.1 (КВН; С=С 1659
402 N136 А54 0 АО С1 10 ИЭР:(М*Н)' = 736/4(40 (Вт,) 0.42 СН3С1г/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/1/01 (КВг): С=0 1649
Л) ЯСС Я2 η X д Примечания Выход, % мс В/ Элюент ИК(ем’*] ^с;1·
495 N71 А54 0 АО С65 53 ИЭР.1М+Н)· = 735/7/9 (Вгг) 0.39 Э1 (КВ/>: С=0 1618(1684
500 N68 А84 1 0 АО С51 ИЭР:(М*Н)· = 787/89/91 (Вгг 0.15 СН;С1у МеОН/ ΝΗ.ΟΗ ап /о.1 (КВг): СаО 1628
501 N71 А51 1 с АО С53 - ИЭР:(М*Н)· = 772/478 (Вт,) 0.25 СНгС!г/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 60/50/0.5 (КВг): СаО 1676
502 N66 А51 1 с АО С63 42 ИЭР:(М*Н)’ = 774/6/8 (Вг») С.15 Э1 (КВг): С=(] 1626/1657
503 N7, А51 0 АО С65 46 ИЭР:(М*Н)‘ = 75β/88«Ο(0Γ, 0.12 Э1 /КВг): С=0 1620/1682
504 N65 А54 0 АО С66 67 ИЭР:(М*Н)'а 737/89/91 (Вгг) 0.65 СН,С1а7 МеОН.' ΝΗ,ΟΗ 50/50/0.5 (КВг): С=0 1624
297 N71 А54 ι Н2 АО СВ 9 ИЭР:(М-Н)' а 742/4/8 (9гг) 0.2 Э1 (КВг): С=О 1664
298 N71 А513 1 Н2 АО са 6 ИЭР:|М-Н)· а 864« /ВН 0.16 Э1 (КВг): С“О 1622Л8В2
299 N66 А54 - Н2 АО са 21 ИЭР:(М«Н)· а 730/2/4 (Вг2) 0.25 Э1 (КВг): С«0 1666
300 N66 А313 1 Н2 АС са 14 ИЭР:(М*Н)» = 652/4 /ВН 0.19 Э1 (КВг): С=0 1666
301 N71 А51 Н2 АО 26 ИЭР:(М*Н)· = 74375/7 (Вг,) 0.2 Э1 (КВг): С=0 1682
420 N37 А51 О АО С4 45 ИЭР:(М*Н)’ = 797/99/801 (Вг}) 0.5 Э1 (КВс).СаО 1624/1665/ 1719
422 N97 А51 • о АО са 35 ИЭРзМ*Н)- = 805/7/9 <6г7) 0.54 Э1 (КВг): Сео 1628/1658/ 1720
431 N125 А54 1 0 АО сз 89 ИЭР:(М*Н)· а 772/4/6 (Вг·,) 0.75 Э1 (КВг): С=0 1713Л773
432 N125 А51 1 0 АО С4 53 ИЭР:(М*Н]' = 787/69/7’ (Вг2) 0.65 Э1 (КВг): с=0 1622/1711/ 1773
433 N126 АВ4 о АО С4 33 ИЭР:(М*Н)* » 780/2/4 (Вг2) 0.65 Э1 (КВг): С=0 17С9Л769
434 N126 А81 о АО са 53 ИЭР:(М*Н>· = 7В7/89/91(Вг2) 0.53 Э1 (КВг): С=О 18Э6Л 707
440 N127 А54 0 АС са 67 ИЭР:(М*Н)‘а 7В0/2/4 (Вг,) 0.67 Э1 (КВг)- С»0 161Θ
441 N127 А&4 0 АО С2О 89 ИЭР^М-ЖН- = 794/6/8 (Вт,) 0.24 ЭА/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 8Л.5Л.З (КВг): С»0 1618
442 N12? А54 - 0 АО 04 83 ИЭР:(М+Н)’а 774/6« (Вг;) 0.37 ЭА/МеОН/ ΝΗ/3Η ВЛ .5/0 3 (КВг): С=0 1616/1732
456 N66 А516 о АО С8 83 ИЭР:(М*Н)‘ = 641/3/5 (С12) 0.32 ЭА/ МеОН/ ΝΗιΟΗ 8Л .570.1 (КВг): С®0 1624/1665
466 N128 А54 - 0 АО СЗ 13 ИЭР;(М*Н)’ = 832/4/Б (8Γ;) 0.Β3 Э1 (КВг): С=0 1 1684 |
189
190
ΛΊ псо Я2 X А Выхед % МС к. Элюент ИК(см ·'] Т.пл. СС)
467 N129 А54 1 0 АС 08 16 ИЭР:(М*Н)·» 806/08/10 (Вг»> 0.53 Э1 (КВг) С=0 1618/(682
468 N129 А51 1 0 АО се 29 ИЭР:(М+Н>' « 8С7/С9/11 (8гг> 0.29 Э1 (КВг): С-0 1630Л680
470 N128 А51 - 0 АО се 81 ИЭР:[М‘Н)' а 835/7.4 <В.’3) 0.63 Э1 (КВг): С=0 1684
473 N130 А51 о АО се 40 ИЭР:(М+Н)' = 7В7Я9/91 (*») 0.51 Э1 (КВп: СО 1624/1578
474 N130 А34 О АО са 17 ИЭР:/М*Н)' = 788/88(90 (Вт,) 0.71 Э1 (КВг): СО 1616/1684
477 N56 А216 0 АО С1 за ИЭР:(МеН)+ = 63 8/38/4010,) 0.53 ЗА/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 9/1/1 (о/о/о) (КЗг): С=О 1661
431 N131 А54 О АО С37 30 ИЭР:(М*Н)' = 638/40/42/44 (Вг,; С1») 0.15 СН,С1> МеОН 7/3 (о/о) (КВ/)· с=о 1615'1685
N131 А84 о АО его 24 ИЭР;(М*Н>’» 838/40/421'44 (0ц: сь) 0,15 СНгС1^МеОН 7/3 (о/о) (КВг): СО 1618/1685
483 N132 А54 о АО С20 62 ИЭР:(М»Н)' = 804/6/8/10 (Вт,: С1) 0.55 Э1 [КВг): С=0 1684
484 N132 А54 о АО С37 85 ИЭР.УМ+Н)· · 804/БЛ/10 (За: си 0.60 Э1 [КВг’: С=С 1616/1686
505 N134 А54 1 о АО СЗ В1 НЭР:(М+Н)’ » 7В1/ЭГ5(Вг,1 0,74 Э1 (КВг): СО 1616/1714
2Э2 N86 Αδι Н2 АО са 6 ИЭР:(М*Н)’ » Т31/эга/вг7| 0.25 Э1 (КВг): с=0 1607/1664
245 N72 А54 42 АО сз 19 ИЭР1/М+Н)· г 731/3« ГВг,) 0.30 Э( (КВг):С=О 1668
220 N15 А31 42 АО се 6 ИЭР:(М+Н)' а 717/19/21 (Вг,) о.за Э1 •КВг): 0=0 1697.3
307 N87 А84 О АО С4 27 ИЭР:(М*Н)'« 796/98ЯОО (Вг,> 0.50 Э1 (КВг):С=С 1618/1670/
178 N74 А81 а « С4 33 ИЭР:(М*Н) = б7ав1/вз (Вг,) 0.60 ЭА/ МеОН/ АсОН 50/50/1 (о/о/о) (КВг): С=0 1624
395 N71 А84 о АО С21 22 ИЭР:(М*Н)г 752/4/6 (Вг,) 025 ЭА/МеОИ/ АсОН 60/25/0.5 (о/о/о)
509 N113 АЗ 4 1 о АО сэа ДМФА 45 ИЭР:(М+Н) = 375/719/8' (Вт,) 0.2 31 (КВг): со 1667/1818
510 N118 А54 - О АО сзв ДМФА 34 ИЭР:[М*Н)’ = 827/29/31 (Вт,) 0,. Э1 (КВг): 0=0 1682/1620
519 N137 А34 1 О АО его ТГФ / ДМФА €2 ИЭР:(М*Н)'» 788/8840 (8/}> 0.1 Э1 (КВг): С=0 1618/1678
№ ксо й2 п X А ΝΚ’Κ4 Пр.».™, % Л МС Я» Элюент ИК(см') Т.ПЛ. СС)
520 N136 А34 - о АО С20 ТГФ/ ДМФА =’ ИЭР:(М+Н)’ = 906/08/10 (Вг,) 0 45 Э1 (КВг): С=0 1693
N68 А$4 Г) АС С69 ДМФА 100
533 N139 А31 о АО СЗ 44 ИЭР:<М+Н) = 74Б/48/5С (Вг») 0.1 35 (Квг): С=0 1628
534 N139 А34 о АО С20 60 ИЭР:|М*Н)’ = 759/61/63 (Вг2) 0.2 35 (КЗг). С=О 1318И572
535 N(39 А21 о АО С53 34 ИЭР:(М*Н) 761/53/65 (Вгг) 0.) 35 (КВг): С=0 1324Л670
538 N140 А84 1 о АО са 40 ИЭР:(М*Н) = 745/7(9 (Вг2) 0.37 Э1 (КБг): С=0 1616/1676
537 N140 А51 1 о АО се 33 4 ИЭР:(М*Н)' = 748/48/50 (Вг»> 0.3 31 (КВг): С=О 1614/1672
551 N56 А51 о АО С36 «’ ИЭР:(М*Н)' = 758/90/92 (Эг2) 0 3 ЗА/МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 50/50/0.5 (КБг)· С=0 1628
552 №6 А54 о АО С7В 83 ИЭР:(М+Н)' а 787/89/91 (Вг») 0.6 СНгС1г/ МеОН/ ΝΚ.ΟΗ 80/20/1 (КЗг): СО 1620
553 N66 А31 1 о АО С78 30 ИЭР:(М*Н)’ = 788/90/92 (Вг») 0.5 СНгС!»/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ ВО/20/1 (КВг|: С=О 1326
554 N71 А54 1 0 АО С7Э 67 ИЭР:(М«-Н>* = 799/801/В03 (Вг») С.5 СН,С1,/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 80/20/1 (КВг): С=0 1622/1684
555 N71 А31 0 АО С76 26 ИЭР:(М*Н)' = 600(02/04 (Вг») 0.5 СН:С12/ МеОН/ ΝΗ.ΟΗ 80/20/1 (КВг): СО 1624/1684
356 N86 А84 1 0 АО С70 71 ИЭР:(М+Н)·7ВВ/90/Я2 (Вг») 0.6 СНфх/ МеОН! ΝΗ.ΟΗ 50/5 0/0.5 (КВг): С=0 1653
557 N71 А84 1 о АО С70 27 ИЭР:(М+Н)' = ВСШ02/04 (Вга> 0.8 сн,а,/ МеОН/ ΝΗ,ΟΗ 50/50/0.5
553 N53 А31 1 о АО С64 61 ИЭР:(М+Н)’ = 790/92/94 (Вт») 0.3 ΟΗ,Ο»/ МеОН / ΝΗ.ΟΗ 90/10/1 (КЗг): С»0 1635
559 N141 А 54 о АО С20 30 ИЭР: (М+Н)’ = 626/28/33 <Вг») 0.3 СН»С12/ МеОН Г ΝΗ.ΟΗ 90/10/1 (КВг): С»0 1818/1714
350 N55 А54 1 о АО С71 53 ИЭР:(М+Н) = 837/39/41 (Вт») 0.3 сн»С1»; МеОН 1 ΝΗ.ΟΗ 90/10/1 (КВг): 0=0 1828/62
где г'): очистка посредством хроматографической обработки на колонке: силикагель/элюент 4.
Пример 4. Получение соединений общей формулы
1-[ [4 - Амино -3,5 -дибром-Ν -[4-(1,3,3а,4,5, 6,7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперазин (№ 91).
191
192
Смесь из 0,35 г (2,1 ммоль) 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазола), 1,0 г (1,4 ммоль) 4(1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)пиперидина, 0,5 мл (2,8 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. При перемешивании добавляют 0,46 г (1,75 ммоль) 1-(4-амино-3,5дибром-О-фенилаланил)-4-(4-пиридинил)пиперазина и 0,32 мл (1,8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют с помощью 100 мл этилацетата и органическую фазу двукратно промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы затем экстрагируют однократно смесью этилацетата с тетрагидрофураном в объемном соотношении 1:1 и объединенные органические фазы однократно промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания органической фазы и удаления растворителя в вакууме остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1). Получают 120 мг (12% от теоретически рассчитанного количества) бесцветной пены.
ИК-спектр (бромид калия): 1626, 1686 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,62 (элюент 3);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 731/733/735 (два атома брома);
(Μ+Η+Να)++ = 377/378/379 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1)
№ НСО Й* А ΝΚ*Κ4 П Выкоа МС «4 Элюент ИК(см') Т. КП. (•С)
N16 А31 АЗ С1 - ТЭД как освомаве 31 ИЭР:/М-»Н)’ г 974/6ЛЦ Вт,) 0.2 Э1 (КВг): С=0 1641.3; 1695.3
66 N53 АЗА АО С1 ДМФА 23 ИЭР:(М*нГ = 73Ш41/43(Вг,) 0.5 Э1 (КВг): С=0 1641 3: 1697.3
87 N54 А54 АО С1 ДМФА квхр-.-ь 81 ИЭР:(М»Н) = 739/41/43 (Эг?) С.5 Э1 [КВг);С=0 1620.·.. 1697.3
92 N57 А54 АО С1 ДМФА 50 ИЭР:(М-Н/ = 712/4/6 ΙΒ/,) 0.6 Э1 (КВг); 0=0 1597:1635 5
93 N47 А54 АО С1 < гз вэл(м*нг« 636/8/40 (Вг,) 0.4 31 (КВг); С=О 1522: 1675
94 N45 А54 АО С1 45 ИЭР:(М-Н) = 739/41/43 (Вг,) 0.6 31 (КВг): С=0 1598 9; 1620.1
95 N57 А61 «0 С1 < ДМФА 13 ИЭР:(М‘Н)· = 713/5/7/Эг,) 0.2 31 (КВг): С«0 1637.5
96 N53 А51 АО С1 ДМФА 15 ИЭР:/М*Н)’ = 740/2/4 (Вг,> 0.2 Э1 (КВг) С-0 1633.6; 1687,6
97 N54 А51 АО С1 ДМФА как р-ль 31 ИЭР:<М*Н)' = 740/2/4 (Вг,) С.2 31 (КВг): С»0 1635.5; 1695 3
1С7 N59 А54 АО =' • 76 ИЭР:(М-Ж}* = 69446/8 (Вг,) С.7 31 (КВг): С=0 1597; 1635.5
106 N45 А81 АО С1 1 37 ИЭР:(М*Н)« 740/2/4 (Вг,) 0.3 Э1 (КВг): С=0 1633.6; 1708.8
109 N59 А31 АО С1 < 30 ИЭР:(М+Н)' » 695/7/9 <Вг,) 0.3 31 (КВг): С=О 1647.4
116 N60 А54 АО С1 1 ДМФА какр-ть 90 ИЭР:(М*НГ« 753^/7(6/,) 0.6 31 <кег): с=о 1623.7; 1676.1; 1712.7
„7 N60 А81 АО С1 ДМФА 50 ИЭР:/М*Н)‘ = 75445/8 (θτζ) 0.4 31 (КВг): С=0 1617:1650. 1670. 1712.7
<18 N47 А51 АО С1 • 29 ИЭР:(М*Н}’ = 637/9/41 /аг-.] 0.1 31 (КВг): С«0 1639.4
121 N61 А51 АО С1 1 12.4 ИЭР:(М-Н)‘ = 727Д/Э1 (Вг,) 0.2 31 (КВг): С=0 1635.5: 1705
122 N61 А£4 АО С1 1 42 ИЭР:(М*Н)* = 726/8/30 (Вг,) 0.6 31 (КВг):С=О 1620.1: 1706.9
125 N15 А57 АО С1 < ТЭАкак основание 4.4 ИЭР:(М*Н) = 599 0.6 31 (КВг):С=О 1708.8
126 N15 А 57 АО С4 ТЭАкак основание 57 ИЭР:(М-Н) = 597 06 31 (КВг): С=0 1622; 1708.8 158.0
193
194
м ЯСС я’ А ΝΚ*Β* Выход. И МС Л Элюент ИК[см·’] Т.пл. ГО
(36 N15 АЗа АО С1 1 14.6 ИЭР:(М+Н)‘ = 570 0.55 ЭЗ (КВп; С=О 1635.5: 1701 1
91 N64 А54 АС С1 1 11.7 ИЭР:(М+Н)' = 731/733/735 0.62 эз (КВг): с=о 1625,9 1635.7
N16 А51 АЗ С5 1 г*) 74 ИЭР:(М*НГ = 974(978(975 (Вг») 0.48 Э4 (КВг). С=0 1685.7: 1835.5
N15 А51 АО сз 34 ИЭР:(М+Н)‘ = 743/745/747 (ВЫ 045 31 (К Вт): С»О 1626: 1635 165-9
156 N15 А51 АО С19 40 ИЭР: (М+Н)’ = 743(5/7 (ВЫ 0 47 Э1 (КВг): С=О 1624; 1695 155-9
157 N15 А24 АО С19 54 ИЭР: (М+Н)’» 742/4/5 (БЫ •3.79 Э1 (КВг); С=0 1816: 1697 151-4
158 N79 АЗЛ АО С1 15 ИЭР:(М+Н|' = 727/729/731 (ВЫ 0.63 Э1 (КВС С=О 1616. 1695; 1732 132-5
159 N77 А54 АО СВ 34 ИЭР:(М+Н)’ = 732/4/6 (ВЫ 0.63 Э1 (КВг)· С=О (832
160 N73 А31 АО С4 12 ИЭР:(М-Н)’ = 649/651/553 (ВЫ 0.14 Э1 (КВг): С=С 1626
170 N15 А54 АО С37 62 ИЭР:(М-Н)‘ = 725/7/9 (Вт,) 0.45 Э1 (КВг):С=О 1620: 1701 165-70
171 N79 А31 АО С1 60 ИЭР:(М+Н) = 728(30/32 (ВЫ С.21 Э1 (КВг): С=О 1637.5 193-7
172 N79 А51 АО СВ 27 ИЭР:(М+Н}’ = 733/5/7 (Эф 0.32 Э1 (КВг»: С=О 1622 153-9
185 N77 А54 АО С4 88 ИЭР:(М+Н)' = 726/28/30 (Вг,1 0.49 Э1 (КВг): С=0 1624
186 N77 АЗЛ АО С1 76 ИЭР:(М*Н)’ = 727/29/31 (ВЫ 0.33 Э1 (КВг): С«О 1635.5
187 N77 АЗ! АО С4 67 ИЭР:(М+Н)' = 727/29/31 (ВЫ 0.33 Э1 (КВг): 2-0 1627.3
188 N78 А31 АЗ С1 63 ИЭР:(М*Н>' = 95577/3 (Вг,) 0.45 Э1 (КВг): С=0 1637.5; 1774.4; 1701
189 N103 А34 АО С8 50 ИЭР:(М+Н>’ = 713/5/?(ВЫ 0.71 Э1 (КВг): СО 1616.3
192 N77 А31 АО С1 1 47 ИЭР: (М+Н)’® 728/30(32 (Вг,) 0.2 Э1 (КВг): С=С 1643.3
247 N15 АЗК) АЗ С4 1 60 ИЭР:(М*Н) = 937/39(41 (Вг:) 0.8 Э1 (КВг): С=О 1639.4; 1701
№ ЯСО К’ А НЯ’Я* Выход, и МС я< Элюент ик(ем]
249 N15 АЗЛ АО С22 ι 52 ИЭР:(М-М)* = 744/6/8ГВГ1) 0.59 Э1 (КВП: с=о 1695.3
181 N15 АЗЛ АО С21 1 32 ИЭР:(М-Н)' = 726/28/30 (Вт г) 0.61 Э1 (К0Г1· с=о 1622: 1701 163-7
162 N78 А31 АО С4 15 ИЭР:(М-Н)’ = 725(28/30 (Вг,) 0.48 Э1 (КВг): С=О 1624; 1772.5
163 N73 Д51 АО С1 1 43 ИЭР:'М*Н)' = 752/4« (Вт,) 0 07 Э1 (КВг);С=С 1637.5
164 N79 АЗЛ АС С8 ι .. ИЭР: (М+Н)’« 732/4(6 (Вг,| ОБ Э1 (КВг): С*О 1616 3 127-32
165 N15 А31 АС С21 ι 27 ИЭР: (М+Н)' = 727/29/31 (Вг,) 0 26 Э1 (КВг); с=о 1697.3 184-9
166 N76 А31 АО С4 17 ИЭР:(М»Н)’ = 665/7/9 (ВЫ 0.23 Э1 (КВг|:С=Э 1616: 1734
167 N75 А81 .0 С4 20 ИЭР:(М+НГ = 665/7(9 (Вг2) 0.18 Э1 (КВг):С«О
168 N73 А31 АЗ С4 29 ИЭР:(М*Н)’ = 876/81/83 (Вг,) 0.15 Э1 (КВгИ с=о 1831.7
169 N15 А31 АО С 37 17 ИЭР:(М*Н)’ = 726/28/30 <Вг2> 0.31 Э1 (КВп: с»о 1627.8; 1697.3 155-61
173 N15 А5Ю АО С4 66 ИЭР:(М-Н)’ = 709/11(13 (Вгг/ 0.68 Э1 (КВг): С»О 1627.8. 1656.8; 1895.3 283-4
174 N15 А310 АО С1 1 42 ИЭР:(М»Н)' = 710/2(4 (Вт,) 0.В1 Э1 (КВГ) С=о 1708.9 266-9
175 N77 А31 АО св ι 36 ИЭР:(М*И)' = 733/5/7 (ВЫ 0.24 Э1 (КВг): С»О 1641 3
176 N76 А31 АЗ С4 ι 47 ИЭР:(М+Н)‘» 893(5(7 (ВЫ 0.21 Э1 (КВг): С=О 1635.5
177 N75 А31 АЗ С4 1 53 ИЭР;(М«НГ = 893/5/7 (Вг,) 0.14 Э1 (КВг):С»О 1637.5
180 N74 А31 АЗ С4 1 44 ВЭРЦМ+Н)’® 907/9/11 (Вг,) 0.26 Э1 (КВг): С«О 1631.7: 1889.5
190 N15 А31 АЗ С18 1 44 ИЭР:(МЖ)‘ = 98&Г7/9 (Вг,) 0.38 Э1 (КЭг); С»О 1635.5;
191 N15 А310 АЗ С1 .4 ИЭР:(М+Н>* = 9Э8/4С/42 (ВЫ 0.56 Э1 (КВг): С=О 1645.2:1701
N15 А310 АЗ С4 - 91 ИЭР:(М+Н)’ ’ 937/39/41 (В/,) (КВг): С=О 1643.3; 1701
N15 А510 АЗ С1 1 64 ИЭР:(М+Н)’ = 938/40(42 (Вг,) (КВг): 0=0 1645; 1701
254 N77 А31 АЗ С1 37 ИЭР:(М-Н)’ о 956/5/60 (0Ы 0.3 Э1 (КВг): С=О 1641
М ЯСО я’ А МК’я’ МС Л Элюент ИК[<м'] гсТ
N15 А54 АЗ С18 90 ИЭР:|М+Н)' = 984/8/8 (Вг,) (КВг): С=0 1641.3: 1699
257 N15 АЗЛ А5 С1 1 17 ИЭР:(М*Н)‘ = 732(4/6 (Вт?) 0.53 Э1 (КВГ): С=О 1643 1697
256 N100 АЗЛ АО С1 1 69 ИЭР:(М-Н)’ « 755/7/9 (Вг2) 0.54 Э1 (КВг): С=0 1627.6. 17С5
259 N100 АЗЛ АС С8 1 70 ИЭР:(М+Н)' = 75С/2/4 (Вг,) 0.54 Э1 (КВг): С=О 1695
260 N15 АЗЛ АО С23 39 ИЭР: (М+Н)’= 796/798/300 18Ы 0 36 Э1 (КВг): С=0 1635.5; 1699
261 N15 А54 А1С С1 26 ИЭР: (М+Н)’= 793/798/800 (Вг,) 0.38 Э1 (КВг): С=С 1631.4: 1701
265 N15 АЗЛ А5 С8 20 ИЭР: (М+Н)’ = 787/9/91 (Вт,) 0.41 Э1 (КВг);с=О 1635.5, 1697
266 N15 А34 А6 С1 24 ИЭР: (М+Н)' = 796/798(800 ГЭЫ 0.43 Э1 (КВг): С»О 1647: 1689,5
262 N80 АЗЛ АО С1 1 25 ИЭР:(М-НГ = 303/5/7/Еы 0.54 Э1 (КЕ/]; С=О 1637.5
263 N15 А315 АО СВ 1 64 ИЭР:(М+Н)' = 565 0.43 Э1 (КВг): С»0 1627.3: 1707
264 N15 АЗЛ АО С24 1 62 ИЭР: (М+Н)’= 733/5/7 1Вг}> 0.4 Э1 (КВг): С=0 1622:1701
267 N81 А34 АЗ СВ < 46 ИЭР: (М+Н)· = 974(6(8 (Вг,) 0.55 Э1 (КВг): С«О 1641: 1707
268 N15 АЗЛ А6 08 27 ИЭР: (М+Н)*» 801/3/5 (Вт,) 0.5 Э1 (КВг): 1833.6; 1697
269 N82 АЗЛ АО СВ 1 86 ИЭР:(М+НГ = 742/4/6 (Вт,) 0.66 Э1 (КВг). С=О 1620; 1649
270 N82 АЗЛ АО С1 1 56 ИЭР: (М+Н)’ = 737/29/41 (Вг,) 0.59 Э1 (КВг): С=0 1641
272 N15 А311 АО св 76 ИЭР: (М+Н)’= 69В 05 Э1 (КВг): С=О 1627.8: 1714.6
273 N15 АЗЛ А10 св 1 6В ИЭР: (М+Н)'= 80КЗ/5(Вгг) 0.52 Э1 (КВг): С=0 1637.5; 1701
274 N102 АЗЛ АО С1 1 76 ИЭР:|М+Н)’ = 738/40/42 (Вг,) 0 55 Э1 (КВг): С»О 1664 5
275 N102 АЗЛ АО 08 1 55 ИЭР: ΙΜ+Η)· = 743/5/7 (0г3) С 53 Э1 (КВг»: С=О 1618: 1664.5
276 N83 АЗЛ АО С1 1 30 ИЭР:(М+Н)· = 745/7/9 (Вг,) а 46 Э1 (КВг): С=0 16333
277 N84 АЗЛ АО С8 1 63 ИЭР:1М+Н)' = 744/6/8 (Вг2) 0.54 Э1 (Квг); с=о 1616:1691.5
№ ЯСО Я’ А мя’я* 0 под, МС К/ Элюент ИК[См’] ГС)*·
278 N84 А54 АЗ С4 1 88 ИЭР:(М+Н»‘« 966/8/7 О(Вг,) 0.53 Э1 (КВт): С=О 1833.6: 169! 5
279 N15 А$4 АО С26 1 75 ИЭР:(М-Н)’ = 732(4/6 (Вг,) 0.44 Э1 (КВП: С=О 1618;1709
281 N15 А512 АО С8 21 ИЭР:(М-Н)' = 598 0.42 Э1 (КВг): С=0 1697
262 N68 А31 АО С18 19 ИЭР:<М+Н)*« 770/2/4 (ВЫ 0.51 31 (КВг): С»С 1624; 1660.6; 1734
284 N66 А31 АО С1В ι 29 ИЭР:(МШ) = 771/3/5 (ВЫ 0.3 Э1 (КВт): С»О 1630: '655
314 N93 АЗЛ АО СВ 81 ИЭР:<М+Н)' = 794,-6/3 геы 0.5 Э1 (КВт); С=0 1618; 1701
315 N93 А34 АО С1 77 ИЭР:(М+Н)’ = 789/91/93 (Вг2) 0.49 Э1 (ХВг): С=0 1627.6. 1705
316 N85 А31 АО С18 > 15 ИЭР:(М+Н)* = 733/5/7 (В·») 03 31 (КВг):С=О 1824; 16В1.В
317 N66 А54 АС СЗ 51 ИЭР:(М+Н)’ = 778(30/82 (Вт,) 0.62 31 (К9гК С=0 1627.6; 1662 5
318 N66 А31 АО сз 40 ИЭР:1М+Н)‘ = 557(559/561 (ВЫ 041 31 (КВг): С=0 1659
319 N66 АЗЛ АО С19 1 55 ИЭР: (М+Н)’ = 778/780/782 (ВЫ 0.88 31 (КВг): С=0 1664.5
320 N85 АЗЛ АО С19 ι 61 ИЭР: (М+Н)’· 768/7072 (Вт,) 0.62 31 (КВг): С=0 1618:1682
321 N93 А31 АО С4 1 29 ИЭР:(М+Н)’» 789/91/93 (ВЫ 0.35 31 (КВг): С=0 1622:1705
N15 АЗ' АЗ С5 1 47 0.32 Э1
N19 А31 АЗ С1 ВО ИЭР: (М+Н)’= 933/5/7 (Вг,) (КВг): С=О 1641.3
где г'): очистка посредством хроматографической обработки на колонке: силикагель/элюент 4.
195
196
Пример 5. Получение соединений общей формулы
1-[И2-[[И-(4-Фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-3,5-дибром-П-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин (№ 17).
К раствору 800 мг (0,86 ммоль) 1-[Ν2-[Ν(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-3,5-дибромЭ-тирозил]-№6- [(1,1 - диметилэтокси)карбонил]Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в метаноле добавляют 2 мл насыщенного хлороводородом метанола и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с этилацетатом вплоть до полного осаждения гидрохлорида и выпавший осадок отфильтровывают. После промывки осадка диэтиловым эфиром его очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма МахерейНагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 5:5:0,5). Получают 0,38 г (55% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1639 см-1 (карбонил);
Ку-значение: 0,55 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 799/801/803 (два атома брома);
(М+2Н)++ =400/401/402 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1) ......
№ всо К1 А ΝΗ’η4 η Выход, % МС Кг Элюевт ик[см’1
11 N3 А51 А1 С1 1 70 ИЭР:(М+Н)' 75В/6ОВ2 <В!» 043 Э2 (КВг): С=О 1656.8
12 N9 Αδί А1 С1 1 Θ0 ИЭР: (М+Н)* = 738/90/92 (Всг) 0.46 Э2 (КВг): С=О 1643.3
δ М5 А31 А1 С1 1 53.7 ИЭР:(М+Н)' = 790/2/4 (Вг3) а.2 е) (ΚΒί): С=О 1641.3
15 N11 А51 А1 С1 1 56 ИЭР: (М+Н)’ = 773ίΆ7 (Вг,) 0.4 Э2
6 N2 А31 А1 С11 1 66.4 ИЭР: (М+Н) = 608/ΐα,Ί2 (Вг}) 0.39 Э2 (КВг): с=о 1656. 8
7 N2 А81 А1 С2 1 46.2 ИЗР:(&Н-Н}' = 794Г6/В ίΒΓ3> 0.13 Э2 (КВг): С=О 1637.5
13 N2 А32 А1 С1 1 84.7 ИЭР: (М+Н)' = 666 0.4В Э2 (КВг): С=О 1641,3
где е): метанол/ледяная уксусная кислота/вода в объемном соотношении 9:1: 1.
зинил]карбонил]-П-фенилаланил]<И6-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 30 мл дихлорметана добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остающийся остаток растирают с диэтиловым эфиром и полученное, окрашенное в бежевый цвет, аморфное твердое вещество (0,43 г; 37% от теоретически рассчитанного количества) отфильтровывают на нутче.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1678 см-1 (карбонил);
Ку-значение: 0,6 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 832/834/ 836/838 (два атома брома; хлор).
Аналогичным образом получают
№ ЯСС Ζ к1 А ня*я* О Вьпвд МС я» Элюент ИКГсм')
21 N6 Ν-Η А31 А1 С4 1 65 ЙЭР:(М+Н)' ззело/32 ϊΒΓί) 0,3 31 (кагг с-о 1235.5
22 N16 Ν-Η А51 А1 С1 1 эа ИЭР:{М*Н)’ = 874/6/8 ГВГг! 3 2 31 (К6г):С=0 1643.3; 167Б
141 N51 Ν-Η А51 АТ С1 1 46 ИЭР:[М*Н]’ = 855/7/9 (Вгг) 0 1 31 (КВг): С*0 1634:1705
142 N50 Ν-Η А51 А1 С1 1 50 ИЭР:(М+Н)‘ - 88214/6 (3ω 0.1 31 (Кб г)? с=0 1643: 17Г
154 N96 Ν-Η А51 АТ С1 1 во ИЭР;(М*Н|‘ = 888/71*72 (Вг3| 0.1 31 /КВг): С=0 1645 1653
197 N15 Ν-Η А31 А1 св 1 21 ИЭР:(М+Н)’ = 85ЭД1/63 (Βω ϋΐί 37 (кегк с=о 1678; 1201.2 СРЗ 1180.4; 1134 1
198 N51 Ν-Η А51 А1 са 1 27 ИЭР:(М*НГ« 829/31/33 □.22 37 (КВг): С=О 1576; ΟΝ 2221.9: С?3 12015; 1180.4: 1132
218 N15 Ν-Η А56 А1 С1 1 23.7 ИЭР:(А1+Н)’ - 776/8 (Вг> 0.45 31 (КЕг): С=С 1695.3; 1635.5
287 N15 ΝΉ А31 АВ С1 1 36.5 ИЭР:(М+М>' = 34С/2М (Вг2) 0.5 32 (КВг:·; С=С 1695.1 1637.5
19 N15 ΗΉ А51 АТ СТ 1 44 ИЭР:(М+НГ 854/в/а (Вг2) 0.43 32 (КВг1; ОО 1595.3; 1637 5
№ НСО Ζ я‘ А ΝΛΆ Выход» % МС Рт Элюент НК[см'1
Г»
14 N10 Ν-Η А$1 АТ С1 1 25.5 ИЭР:(М+Н)* = 774/64 ίδ/τΐ 0.33 32 (КВп; С=О 16В3.8
16 N12 Ν-Η А31 АТ 1 ам ИЭР:(М*Н)· = 502/4/6 < ВГг) 0.55 32 (КВ.')1 С=о 1639.4
29 N22 М-Н А51 А1 С1 1 91.2 ИЭР:/М+Н) = 857/69/71 (βω 0.5 Э2 (КВг); -ΝΗ- 3427.3. С=О 1Б43.3: 1678.0
30 N23 Ν-Н А51 А1 С1 1 азз ИЭР:<М*Н)’ = 333/5/7/9 /В и. СП О.5 32 (КВг): С=О 15413; 1676.0
31 №4 Ν-Η АВТ А1 С1 1 100 ИЭР:(М*НГ = 843/5/7 (Вгг| 0.51 32 (КВг|: С=О 1645.2; 157Б.0
63 N45 Ν-Η А31 А1 С1 1 100 ИЭР;(М*НГ - 764«« (Βω 0.53 Э2 (КВг): С=О 1643 3; 1676 0
5Э N15 N44 А31 А1 са 1 во ИЭР:(М-Н)*- 833/5/7 ГЗг31 0.18 31 (КВг); С=О 16318
69 N15 М-Н Д51 А1 С5 1 74 ИЭР:1М+НГ * 854/6/8(ВГг) о та 31 (КВг): С=о 16В3.0;1639.
70 N45 Ν-Η А51 А1 се 1 99 ИЭР:(М*Н]’ 897/9/901 (Вгг) 0.2 Э1 (КВг); С=о 1695.1167Б ΰ
71 N16 Ν-Η А51 А1 С5 ‘ 1 82 ИЭР:/М+Н)* = 874/6/8 (Вгг] 0.22 31 [КВг): С2=о 157В.0; 1639 4
72 N15 ΝΉ А35 А1 С1 ‘ 1 97 ИЭР:(М+Н)’ = 838/40/42 (Вгг) 0.160.2 31 (КВт): С=О 1635.7; 1643.3
77 N45 Ν-Η Д55 С1 1 1 66 ИЭР:(М+НГ = 052/4« (Вг3> 0-33/0.4 31 (КВ<): ОО 1δ83.&1648. 2ΝΗ3 3427.3
24 N18 Ν-Н А21 А1 С1 1 1 94 ИЭР:(М*Н)’ = 775/7« (ЗГг! 0.11 31 (КВГЕ С=О 1676.0: 1643.3
25 N19 N44 А51 А1 С1 1 ! 92 ИЭР:(М*НГ = 933/5.7 ГВгИ 0.13 31 (КВП: С=О 1676.0: 1643.3
26 N20 Ν-Н А31 АТ С1 1 99 ЭУ;М’ = 762/4« (Егг) 0.11 Э1 (КВг): С«О 1676.0; 1643.3
27 N21 Ν-Η А31 А1 С1 1 за ИЭР:(М+НГ = 814/Б/8 (Β(2) ; 0.04 31 (КВг): С=О 167В о; 1645.2
41 N34 Ν-Η А51 А1 С1 1 37 ИЭР: {М+Н)·* 835/38/40/42 /ВГ1» 0 0£ Э1 (КВг}: С=О 1675,0; 1643.3
42 N35 Ν-Η ΑΞ1 А1 С1 1 83 ИЭР:(М*Н)* = МЭ/5/7(8гг) 0.09 31 (КВг}: С=О 1675.0; 1643.3
43 N36 Ν-Н А51 А1 СТ 1 37 ИЭР:(М*Н)+ = Βΐ5Γ7«ίθω 0.04 Э1 (КВг); С=О 1675.0; 1845.2
53 N42 ΝΉ А51 АТ С1 1 89 ИЭР:(М+Н)’ = 605/7/9 (Вг?) 0.11 31 (КВг) С=О 167В. С; 1834.3
Пример 6. Получение соединений общей формулы
О „А/Х 34 к ζ Υ ΝΚ3Κ4
О
1-[4-Амино-3,5-дибром<И2-[И-[[4-(2хлорфенил)- 1-пиперазинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазинбис(трифторацетат) (№ 61).
К смеси из 0,42 г (0,45 ммоль) 1-[4-амино3,5-дибром-И2-[И-[[4-(2-хлорфенил)-1-пипера197
198 масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 774/776/778 (два атома брома);
(М+2Н)++ =387,7/388,7/389,7 (два атома брома).
№ ЯСС Ζ Ρ! Α ня'н* Выход» МС Н, Элюент ик|™ Ί
54 N43 Ν-Η Α51 Α1 С1 34 ИЭ₽;{М*НГ = Β33/7ΛΪΜ1 <0Г>) С11 Э1 (КВг); с=с 1678.0; 1643.3
55 N44 Ν-Η Α51 Α1 С1 95 ИЭР: (М+Н)’ = 796/0/300 |Вгг) 007 Э1 (К0гУ С=С 1676.0; 1643.3
67 N48 Ν.Η Α51 Α1 С1 90 ИЭР: (М-Н)'= 7Э7/99/0О1 (Вг?) 000 Э1 [КБг):С8О 1632.&; 1643.3
184 N77 Ν-Η Α51 Αι С4 38 ИЭР:(М+Н)’ « 355/7/9 (Эгт) 0.11 Э1 (КВг|: С=О 1637.5. 1576
24« М7В Ν-Η Α51 Α1 С1 1 9? ИЭР:|М+Н)‘ = 055/7/0 (Вг3) 0.14 Э1 (КВг): С=О 1643.3; >676; 1772,5
101 475 Ν-Η Α$ΐ Αΐ С4 1 5 ИЭР:{М-НГ “ 793/5/7 (ВГа) 004 Э1 (КВг): С=О 1637.5; 1576
162 N76 Ν-Η Α31 Α1 С4 1 83 ИЭР:(М*Н)' ® 793/5/7 <Эгг> 0 04 Э1 (КВг): С=О 1637.5: »373
103 N74 Ν·Η Α51 Α1 С4 91 ИЭР:(М+Н)' = 807/9/11 <Вгэ> 0 09 эт (КВг): С=О 1635.5; 1676
250 N15 Ν-Η Α31 Α1 С18 98 ИЭР:(М+Н)' = 865/7« Г Вл,) 0.14 Э1 (К8г) С=С 1633.6: 1680
251 N15 Ν-Η Α510 Α1 04 84 ИЭР:(М+К)’ = 837/39/41 /Вга) 0.27 Э1 (КВг): С=Э 163=.5, 1693.4
252 N15 Ν-Η Α310 Α1 С4 87 ИЭР: (М+Н)*· 837/39/41 <Вг3) 0.31 31 (КВг): С-О 1637.5: 16857
253 N15 Ν-Η АЗЮ Α1 С1 02 ИЭР:(М*Н)* = 038/40/42 (Вгг) 0.18 31 (КВг): С-0 1690
255 N77 Ν-Η Α31 Α1 С1 94 ИЭР:(М+Н)‘ = 356/8/60/Вг») 0.08 Э1 (КВг); С=0 1645: 1676
256 N15 Ν-Η Α54 Α* С18 74 ИЭР:(М*Н)’ = 894/6/8 (Вгг) 0.28 Э1 (КЗг): С-О 1Е33.5. 1653.8
271 №1 Ν·Η Α54 Α1 СВ 1 76 ИЭР:(М+Н)’ = 874/6/3 ίθω 0.2 Э1 (КВг): С=О 1674
2ЙС N84 Ν-Η Α34 Α1 С4 1 66 ИЗР:(М+Н}’В 666/8/70 (Вгг) 0.2Е Э1 (КВг): С=О 1635.5; 1635.7
N15 Ν-Η ΑΒ1 Α1 С1 0 98 ИЭР:(М*Н)’ = 840/2/4 (Вг,) 0.2 бугамол/ АсОН/Н,О = 4/1/1 (о/о/о) (КВг): С-О 1643;1680
179 N73 Ν-Η Α51 Α1 С4 88 ИЭР:(М+Н)’в 779/81/03 (Βγ,Ι 0,03 Э1 (КВг): С=О 1642.8:1676
N68 Ν-Η Α54 Α0 • 75 ИЭ1ЧМ+Н)’· 744/6/8 (Вгг) 03 Э1 [КВг):С=О 1620/1686
516 N66 Ν-Η Α51 Α1 С1 1 изомеры № 154 82 С.1 Э1
517 N66 Ν-Η Α51 Α1 С1 1 изомеры №154 80 0 1 Э1
513 N56 Ν-Η ΑΞ1 Α1 С1 1 изомеры №154 89 0 1 Э1
ЛА ксо Ζ кг А «я‘я* Выход, 9« МС К» Элюент ИК[С*Г')
521 N66 Ν-Η А34 АО С17 1 ТГФ / ДМФА 75 ИЭР:(М+Н]’ = 74416/3 (Вг7) 0.15 Э1 (КВг>: С=0 1666Г1Е23
522 N66 Ν-Η А31 АО С17 ΐ ГГФ/ДМФА 100 ИЭР:(М+Н)’ - 745/7/9 (Вгг) 0 15 Э1 (КВг): С=Э 1624/1555
643 N66 СН2 ΑΞ21 АО С17 1 £3 ИЭР:(М+Н)' 640 □ 35 Э1 (КВг): 0=0 1635'1658
N66 СНг А32 АО С17 1 100 ЭУ:М' = 621 035 Э1 (квп; с=о 1670
Пример 7. Получение соединений общей формулы н о
1- [Ν2-[Ν-[[ [(2-метоксифенил)метил] амино] карбонил]-3,5- дибром-О,Ь-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
Смесь из 910 мг (1,0 ммоль) 1-[Ν2-[Ν-[[[2(2-метоксифенил)метил]амино]карбонил]-3,5дибром-О^-тирозил]-^ -[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина, 5 0 мл ледяной уксусной кислоты, 25 мл 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и 2 мл анизола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вносят при перемешивании в диэтиловый эфир и образовавшийся липкий осадок отфильтровывают на нутче. Сырой продукт очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма МахерейНагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 8:2:0,2). Получают 0,37 г (48% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1630 см’1 (карбонил);
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1)................................
№ ксо Кг А ин’к* Выход, % МС Элме вт ИК[смЧ
1 N1 А81 А1 4Й.9 ИЭР: (М+Н)' 78В/аа/92 (Вгг) О 36 Э1 (КВг): С-О 1627.8
2 N2 А51 А1 С1 100 ИЭР: [М+Н)' = 788(90(92 (ВЦ) 0.48 Э2 (КВг); С=О 1641.3; ΝΗ. ΝΗ' 3419.5
4 N4 А31 А1 С1 2.8 ИЭР:(М*Н)‘ = 818/20/22 (Вг3) 0.52 Э2
Пример 8. Получение соединений общей формулы
Н О
1-[Ы2-[Ы-[4-(4-Фторфенил)-1-оксобутил]3,5- дибром-О-тирозил]-Ы6-[(1,1 - диметилэтокси) карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин.
К раствору 0,18 г (0,001 моль) 4-(4фторфенил)бутановой кислоты в смеси из 4 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют смесь из 0,71 г (0,001 моль) 1-[Ы2-(3,5-дибром-О-тирозил)-Ы6[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина, 0,32 г (0,001 моль) О-(1Нбензотриазол-1 -ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторбората и 0,13 г (0,001 моль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и смесь перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остающийся остаток обрабатывают дихлорметаном. Органическую фазу встряхивают с 20%ным водным раствором лимонной кислоты и затем с 10%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. После перемешивания остатка с диэтиловым эфиром получают 0,68 г (77% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде аморфного остатка.
ИК-спектр (бромид калия): 1641, 1676 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,65 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 875/877/879 (два атома брома);
(М + Ι-Να) = 449/450/451 (два атома брома).
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1)
199
200
Аналогичным образом получают (в каждом случае п = 1)
№ ксо К’ А νη’κ' Примечания Выход» % МС ЕЬ Элюен, ИК [см 1]
123 N62 А31 АО С1 ДМФА /ТГФ какр-ль 20 ИЭР:{М+Н)* = 725/7/9 (ВЩ 0.3 Э1 (КВг): С=О 1641.3; 1Б91.5
124 N63 А31 АО С1 ДМФА/ТГФ какр-ль 53 ИЭР:<М+Н)‘ = 725/7/9 (Вг2) 0.2 Э1 (КВг): С=О 1641.3: 1691.5
322 №3 А31 АО са ДМФА/ТГФ какр-ль 19 ЭУ: М* = 729/31/33 (Вг7) 0.3 Э 1 (КВг): с=о 1529.В; 1695.3
N11 А81 АЗ С1 46 ИЭР:(М»Н}' = 873/5/7 (Вг,) («ВГ): С-О 1625.9; 1645.2
Ν1Β А31 АЗ С1 ДМФА/ТГФ какр-ль 77 ИЭР: (М+Н)* = 875/7/9 (&>) 0.73 Э7 (КВг): С=О 1641.3
N20 А31 АЗ С1 ДМФА/ТГФ кжр-ль ва ИЭР: (М+Н)* = 863/5/7 (Вгг> 0.67 Э7 (КВг): С=О 1643.3
N21 А51 АЗ С1 ДМФА /1ГФ кагр-ль 78 ИЭР: (М+Н)’ = 917/6/3 <ВГ2> 0.47 Э7 (КВг): С=О 1643.3
N46 А31 АЗ С1 ДМФА/ТГФ какр-ль 80 ИЭР: (М+Н)' = 905/7/9 (Вг3) 0.65 Э7 (КВг): С=О 1643.3
N43 А51 АЗ С1 ДМФА/ТГФ как р- ль 75 0.75 37 (КВ/): С=О 1645.2
N44 А31 АЗ С1 ДМФА/ТГФ какр-ль 79 ИЭР: {М+Н}' = 896/98/900 (ВГ,) 0.65 Э7 (КВг): с=о 1629.8
Пример 9. Получение соединений общей формулы
Н О
1- [N2-[N-[[[(3-Метоксифенил)этил] амино] карбонил]-3,5-дихлор-П-тирозил]-Елизил]-4-(4-пиридинил)пиперазинбис(трифторацетат) (№ 20).
К охлажденной до температуры -10°С суспензии 0,33 г (2 ммоль) 1,1'-карбонилди(1,2,4триазола) и 1 мл триэтиламина примерно в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании в течение 60 мин прикапывают раствор 1,0 г (1,6 ммоль) 1 - [Ν2-(3,5-дихлор-^-тирозил)-N6-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-Е-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре, смешивают с раствором 0,24 г (1,6 ммоль) (3-метоксифенил) этанамина в тетрагидрофуране, в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: элюент 1). Таким образом полученное промежуточное соединение в смеси из 5 мл трифторуксусной кислоты и 80 мл дихлорметана перемешивают в течение ночи, растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получают 709 мг (43% от теоретически рассчитанного количества) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643, 1676 см-1 (карбонил);
К£-значение: 0,41 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): (М+н)+ =700/702/704 (два атома брома);
(М+2Н)++ =350.7/351.7/352.7 (два атома брома).
где ж): отщепление Вос-защитной группы осуществляют с помощью раствора хлороводорода в метаноле.
Пример 10. Получение соединений общей формулы
н О
1- [Ν2-[Ν- [ [4-(2,3-Дихлорфенил)-1 -пиперазинил]карбонил]-3,5-дибром-П-тирозил]-Елизил]-4-(4-пиридинил)пиперазинтрис(трифторацетат) (№ 74).
К раствору 0,35 г (2,1 ммоль) 1,1'карбонилди(1,2,4-триазола) в 50 мл тетрагидрофурана при охлаждении (температура 0°С) и при перемешивании добавляют 1,0 г (1,4 ммоль) 1- [N2-(3,5-дибром-^-тирозил)-N6-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Е-лизил] -4-(4-пиридинил) пиперазина и перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С и в течение следующих 30 мин при комнатной температуре. После добавления 0,47 г (1,75 ммоль) 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазингидрохлорида и 0,25 мл триэтиламина реакционную смесь в течение 5 ч
201
202 кипятят с обратным холодильником и после охлаждения смешивают с 70 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу встряхивают двукратно с тетрагидрофураном, используя каждый раз по 50 мл тетрагидрофурана. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают на нутче и затем в течение 2 ч перемешивают со смесью из 50 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты. После концентрирования реакционной смеси в вакууме и растирания остатка с диэтиловым эфиром получают 0,8 г (47% от теоретически рассчитанного количества) аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643,3, 1676 см-1 (карбонил);
КГ-значение: 0,78 (элюент 7);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 867/869/871/ 873/875 (два атома брома; два атома хлора); (М+2Н)++ = 434/435/436/437 (два атома брома; два атома хлора).
Аналогичным образом получают (в каждом случае п = 1)
м нсо Ка А ΝΚ1^ Выход, % МС к. Элюент ик[см'1!
36 N29 А31 А1 С1 17.3 ИЭР: (М+Н)' = 639/91/93 (Вг?) 0.35 ΜβΟΗ/ΝΗ4 ОН = 9/1 (о/о) (КВг). С=О 1643.3; 1674 1
208 N15 | А31 А1 С1 53.5 ИЭР: (М+Н}' = 854/6/8 (Вг2) 0.43 Э2 (КВг): С=О 1691.5: 1635.5
209 N15 А51 А1 С1 47.7 ИЭР: (М+Н)’ = 854/6/8 (Вгг) 0.55 Э2 (КВг): С=О 1695.3; 1637.5
210 N15 А81 А1 С1 28 ИЭР: (М+Н)’ = 854/6/8 (Вг3) 0.48 Э2 (КВг); С=С 1689.5; 163Э.4
75 N50 А51 А1 С1 16.5 ЮР: (М+Н)’ = 357/69771/73/75 (Вгг,су 0.63 Э2 (КВг): С=О 1643.3; 15760;
74 N49 А31 А1 С1 47 ЮР: (М+Н)* м 867/69/71/73/75 (Вгг.С1г) 0.65 Э2 (КЗг): С=О 1643.3; 1676.0
76 N51 А31 А1 С1 13.4 ЮР: (М+Н) = 824/6/8 (Вг5) 0.58 Э2 (КВг): С=О 1643.3; 1676.0; ΟΝ 2219.9
79 N52 А81 А1 С1 11.4 ЮР:(М+Н)’ = 901/3/5/7 (Вгг, С1) 0.59 Э2 (КВг): С=О 1645.2; 1676.3
45 N37 А31 А1 С1 43 ЮР: (М+Н)’ ~ 784/6/8 (ВГз) 0.6 Э2 (КВг):С=о 1643.3; 1678.0
39 N32 А81 А1 С1 48.3 ЮР: (М+Н)’ = 795/7/9 (Вгг) 0.57 Э2 (КВг): С=О 1543.3; 1578 0
38 N31 А31 А1 С1 54.1 ЮР: (М+Н)’ = 844/6/8 (ВГг) 0.6 Э2 (КВГ); С=О 1643.3; 1678.0; N02 1543.0
37 N30 А51 А1 С1 61.6 ЮР: (М+Н)’ = 813/5/7 (Вгг) 0.6 Э2 (КВг) : С=О 1643.3: 1676.0
35 N28 А31 А1 С1 74.8 ЮР: (М+Н)* = 800/2/4 (Вг2) 0.55 Э2 (КВг): С=О 1639.4;
34 N27 А51 А1 С1 36.8 ЮР: (М+Н)'= 800/2/4 (ВЩ 0.43 Э2 (КВг): С=О 1841.3; 1714.6; ΝΗ+ 3409.9
32 N25 А51 А1 С1 50,0 ЮР: (М+Н)* = 737/39/41 (ВгД 0.44 Э2 (КВг): С=О 1845.2; 1678.3
33 N26 А31 А1 С1 42 ИЭР:(М+Н)‘ = 767/69/71 (ВГз) 0.33 Э2 (КВг): С=О 1676.0
40 N33 А31 А1 С1 14.5 ЮР: (М+Н)* = 802/4/6 (Вг2) 0.58 Э2 (КВг): С=О 1543.3; 1676.0
№ ксо К2 А Выход, % МС Элюент ик [см ·’!
26 N6 А23 А1 С1 67 2 ЮР: (М+Н)' = 741/3/5 (СЫ 0.43 Э2 (КВг): С=О 1641.3: 1716.5
64 N23 А51 А1 С4 39 ЮР: (М+Н)’ а 632/4/6/8 (Вь,С1) 0.68 Э2 (КВг): С=О 1627.8; 1678.0
65 N15 А51 А1 С4 41 ЮР: (М+Н)’ = 853/5/7 (ВЦ) 0.61 Э2 (КВг): с=о 1631.7; 1695.3
365 N111 А51 А1 С1 36.9 ЮР: (М+Н)’ = 839/41/43 (Вг2) 0.09 Э1 (КВг): С=0 1526/1676
Пример 11. 1-[Ы2-Щ-[[[2-(2,5-Диметоксифенил)этил] амино] карбонил] -3,5-дибром-Э,Ьтирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин (№ 3).
Смесь из 0,8 г (0,84 ммоль) 1-[Ν2-[Ν-[[[2(2,5-диметоксифенил)этил] амино] карбонил]3,5-дибром-Э-тирозил]-Н6-[(фенилметокси)карбонил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазина, 50 мл ледяной уксусной кислоты, 25 мл 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и 2 мл анизола перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вносят при перемешивании в диэтиловый эфир и образовавшийся осадок отфильтровывают на нутче. Твердый остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МН-силикагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ; элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в объемном соотношении 8:2:0,2). Получают 0,3 г (44% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1643,3 см-1 (карбонил);
КГ-значение: 0,17 (этилацетат/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 6:4:1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 818/820/822 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 409,5/410,5/411,5 (два атома брома).
Пример 12. 1-Щ2-[3,5-Дибром-Ы-[[[2-(3метоксифенил)этил]амино]карбонил]-Э-тирозил]-Ь-аргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазинбис (трифторацетат) (№ 4).
Перемешиваемую смесь из 20 мл трифторуксусной кислоты, 1,3 мл анизола и 0,9 мл этандитиола при охлаждении льдом смешивают с 2,1 г (1,9 ммоль) твердого 1-Щ2-[3,5-дибром№[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино] карбонил]О-тирозил]-№-(2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6сульфонил)-Ь-аргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазина и перемешивают в течение следующих 45 мин при охлаждении льдом, затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают на нутче и отбрасывают, фильтрат концентрируют в вакууме, остающийся остаток смешивают с толуолом и еще раз выпаривают в вакууме. Таким образом полученный твердый остаток растирают со смесью из диэтилового эфира и ацетона и образовавшееся твердое вещество белого цвета от
203
204 фильтровывают на нутче и высушивают. Получают 1,7 г (65% от теоретически рассчитанного количества) целевого соединения.
ИК-спектр (бромид калия): 1674, 1645 см'1 (карбонил);
Назначение: 0,15 (элюент: бутанол/ уксусная кислота/вода в объемном соотношении 4:1:1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 816/818/820 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 408,6/409,6/410,6 (два атома брома).
Пример 13. Получение соединений общей формулы ο°γ*2 (К,8)-1-[2-(4-Амино-3,5-дибромбензоил)-4[4-(3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]-4-оксобутил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (№ 291).
Смесь из 0,97 г (1,8 ммоль) (К,8)-4-амино3,5-дибром-у-оксо-Р- [[4-(4-пиридинил)-1-пиперидинил]метил]бензолбутановой кислоты, 0,48 г (1,8 ммоль) 4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)пиперидина, 2 мл триэтиламина, 0,58 г (1,8 ммоль) О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетрафторбората, 0,24 г (1,8 ммоль) 1-гидроксибензотриазолгидрата, 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают смесью из этилацетата и метанола в объемном соотношении 95:5, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке (МНсиликагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ, элюент: смесь этилацетата с метанолом в объемном соотношении 9:1; затем МНсиликагель 60, фирма Махерей-Нагель, 70-230 меш АСТМ, элюент: смесь дихлорметана с этанолом в объемном соотношении 9:1). Получают 0,2 г (15% от теоретически рассчитанного количества) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
ИК-спектр (бромид калия): 1668,3 см-1 (карбонил);
Назначение: 0,5 (элюент 2);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 737/739/741 (два атома брома);
(М+№)++ =759/761/763 (два атома брома). Аналогичным образом получают
№ НС О Нг мг’к* Выход, % МС В» Элюент икГсм*1!
291 N66 А34 С4 13 ИЭР: (М+Н)· = 737/39/41 (Вгг) 0.36 СНгС11/ НОН (КВг): С=0 1668
296 N66 А34 С8 14 ИЭР: (М+Н)* -741’5/7 (ВО) 0.66 Э1 (КВг); С=0 1568
302 N71 А34 СВ 19 ИЭР: (М+Н)* = 755/7/9 (ВЦ) 0.54 Э1 (КВг): С=0 1682
Пример 14. 1-[4-Амино^-[[4-[7-(аминокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3ил]-1 -пиперидинил ] карбонил ]-3,5-дибром-Пфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№
312).
а). 1 - [4-Амино-3,5-дибром^-[[4-[3,4дигидро-7-(метоксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Пфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№
307).
Получают согласно методике примера 3 из метилового эфира 3,4-дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты, 1 - [4- амино-3,5-дибром-Ό- фенилаланил]-4(4-пиридинил)пиперидина и 1,1'-карбонилди (1,2,4-триазола) с выходом 27,2% от теоретически рассчитанного количества. Бесцветное аморфное вещество.
Назначение: 0,5 (элюент: дихлорметан/ циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1718,5, 1670,3, 1618,2 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 796/798/800 (два атома брома);
(М+№) + = 818/820/822 (два атома брома).
Соответствующим образом из метилового эфира 3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты, 1-[4-амино-3,5-дибром-П-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидина и 1,1'карбонилди(1,2,4-триазола) с выходом 30,3% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[4-амино-3,5-дибром^-[[4-[3,4-дигидро7-(метоксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3ил]-1 -пиперидинил ] карбонил ]-Э-фенилаланил ]4-(1-пиперидинил)пиперидин (№ 304).
Назначение: 0,75 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1720,4, 1668,3, 1620,1 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 802/804/806 (два атома брома);
(М+№)+ = 824/826/828 (два атома брома);
из метилового эфира 3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты, 1-(3,5-дибром-П-тирозил)-4-(1пиперидинил)пиперидина и 1,1'-карбонилди (1,2,4-триазола) с выходом 35% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[3,5дибром^-[[4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-П-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин (№ 422).
Назначение: 0,54 (элюент: дихлорметан/ циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1720,4, 1668,3, 1627,8 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 803/805/807 (два атома брома);
205
206 (Μ+Ν;·ι)' = 825/827/829 (два атома брома); из метилового эфира 3,4-дигидро-3-(4пиперидинил)-2(1Н)-оксохиназолин-7-карбоновой кислоты, 1-(3,5-дибром-О-тирозил)-4-(4пиридинил)пиперидина и 1,1'-карбонилди(1,2,4триазола) с выходом 45% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[3,5-дибром№[[4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 420).
Назначение: 0,56 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1718,5, 1664,5, 1624,0 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 797/799/801 (два атома брома);
(М+№1)' = 819/821/823 (два атома брома).
б). 1 - [4 - Амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]-Э фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№
309).
Получают согласно методике примера А37 из 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-7(метоксикарбонил)-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперидина путем омыления с помощью гидроксида лития с выходом 95% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
Н-начение: 0,25 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7,5:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1666,4, 1614,3 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 780/782/784 (два атома брома).
Соответствующим образом из 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(метоксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]-Э фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидина с выходом 60,2% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы[[4-[3,4-дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин (№ 306).
^-значение: 0,15 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1635,5 см-1, уширенная полоса (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 788/790/792 (два атома брома);
(М+Νη)' =810/812/814 (два атома брома); из 1 -[3,5 -дибром-Ы-[ [4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 пиперидинил] карбонил βϋ -тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидина с выходом 62% от теоретически рассчитанного количества получают 1[3,5-дибром-Ы-[ [4-[7-(гидроксикарбонил)-3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин (№ 423).
Назначение: 0,03 (элюент: дихлорметан/ циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:1,5:1,5:0,2);
ИК-спектр (бромид калия): 1635,5 см-1, уширенная полоса (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 789/791/793 (два атома брома);
из 1 - [3,5 -дибром-Ν -[[4-[1,3 -дигидро -5(метоксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил] -4-(4пиридинил)пиперидина с выходом 80% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-5-(гидроксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 151).
Бесцветное аморфное вещество.
ИК-спектр (бромид калия): 1701,1, 1625,9 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 767/769/771 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 383/384/385 (два атома брома); из 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[7-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидина с выходом 82% от теоретически рассчитанного количества получают 1[3,5-дибром-Ы-[[4-[7-(гидроксикарбонил)-3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидин (№ 421).
Бесцветное аморфное вещество.
Назначение: 0,03 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1625 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 783/785/787 (два атома брома);
(М+Νη)' = 805/807/809 (два атома брома).
в). 1 - [4 - Амино - Ы-[[4-[7-(аминокарбонил)3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 312).
Получают согласно методике примера 1 из 1- [4-амино -3,5 -дибром-Ν -[[4-[3,4-дигидро -7(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидина и карбоната аммония в присутствии О-(1Н-бензотриазол-1ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийтетрафторбората с выходом 40,6% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
Н{-значение: 0,8 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1670,3, 1616,3 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 781/783/785 (два атома брома);
(М+Νη)' = 803/805/807 (два атома брома).
Соответствующим образом
207
208 из 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]-Э фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидина и этаноламина с выходом 34,6% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[4-амино3.5-дибром-Ы-[ [4-[7-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперидин (№ 313).
Я£-значение: 0,7 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1662,5, 1618,2 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 825/827/829 (два атома брома);
(Μ+Να)' = 847/849/851 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 413/414/415 (два атома брома);
(М+Н+Να)'' = 424/425/426 (два атома брома);
из 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидина и 1метилпиперазина с выходом 44,9% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[4амино -3,5-дибром-Ы -[[4-[7-[(4 -метил-1-пиперазинил)карбонил] -3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]- 1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 430).
Я£-значение: 0,28 (элюент: этилацетат/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 8:1,5:0,3);
ИК-спектр (бромид калия): 1618,2 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 864/866/868 (два атома брома);
(Μ+Να)' = 886/888/890 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 432/433/434,7 (два атома брома);
из 1 - [4 -амино -3,5 - дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил]карбонил]-Э фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперидина и метиламмонийхлорида с выходом 37% от теоретически рассчитанного количества получают 1[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[7-(метиламинокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(4пиридинил)пиперидин (№ 424).
Я£-значение: 0,49 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1662,5, 1622 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 795/797/799 (два атома брома);
(Μ+Να) += 817/819/821 (два атома брома);
из 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидина и карбоната аммония с выходом 12% от теоретически рассчитанного количества получают 1 -[4амино-Ы-[[4-[7-(аминокарбонил)-3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-3,5-дибром-О-фенилаланил]-4-(1 -пиперидин)пиперидин (№ 310).
Я£-значение: 0,7 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7,5:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1670,3, 1618,2 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 787/789/791 (два атома брома);
из 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-7-(гидроксикарбонил)-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] - 1-пиперидинил] карбонил]-Эфенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидина и этаноламина с выходом 11,4% от теоретически рассчитанного количества получают 1-[4-амино3,5-дибром-Ы-[ [4-[7-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин (№ 311).
Я£-значение: 0,65 (элюент: дихлорметан/ метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 7,5:2,5:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1660,6, 1620,1 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 831/833/835 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 416/417/418 (два атома брома);
(М+Н+Να)'' = 427/428/429 (два атома брома).
Пример 15. 4-(1-Ацетил-4-пиперидинил)-1[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил]карбонил]И-фенилаланил]пиперидин (№ 372).
а). 1 - [4-Амино-3,5 -дибром-Э-фенилаланил]-4-[1(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидин.
Смесь из 5,60 г (0,01 моль) 4-амино-3,5дибром-Ы2-(9-флуоренилметоксикарбонил)-Эфенилаланина, 1,35 г (0,01 моль) 1гидроксибензотриазолгидрата, 3,21 г (0,01 моль) О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилуронийтетрафторбората, 1,29 г (0,01 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 2,68 г (0,01 моль) 4-[1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил]пиперидина и 150 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После полного превращения добавляют 20 мл диэтиламина и перемешивают в течение следующих 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 200 мл дихлорметана и органическую фазу последовательно промывают по 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Остающееся после удаления растворителя красноватое масло очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании
209
210 сначала дихлорметана, затем элюента 4 для элюирования. Получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного вещества и с выходом 4,31 г (73,3% от теоретически рассчитанного количества).
ИК-спектр (бромид калия): 1687,6 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 586/588/590 (два атома брома).
б) . 1-[4-Амино-3,5-дибром-N-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э - фенилаланил] -4-[1-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидин.
Получают согласно методике примера 4 из 1-[4 -амино -3,5 -дибром-Э-фенилаланил] -4-[1(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидина, 1,1'-карбонилди-(1,2,4-триазола) и
3.4- дигидро-3-(4-пиперидинил)-2(1Н)-хиназолинона с количественным выходом.
Бесцветное аморфное вещество.
ИК-спектр (бромид калия): 1676 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 844/846/848 (два атома брома);
(М+№1)' = 866/868/870 (два атома брома).
в) . 1-[4-Амино-3,5-дибром-N-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидин (№ 521).
Получают согласно методике примера А1б), однако, при использовании раствора гидроксида натрия вместо раствора аммиака из 1[4-амино-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-[1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-пиперидинил] пиперидина путем обработки трифторуксусной кислотой с выходом 75% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
ИК-спектр (бромид калия): 1666,4, 1620,1 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 744/746/748 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 372/373/374,5 (два атома брома).
г) . 4-(1-Ацетил-4-пиперидинил)-1-[4амино-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]Ό-фенилаланил] пиперидин (№ 372).
Раствор 0,372 г (0,499 ммоль) 1-[4-амино-
3.5- дибром-N-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохина- золин-3 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидина и
0,07 г (5,5 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл дихлорметана при наружном охлаждении с помощью смеси воды со льдом по каплям смешивают с 0,043 г (5,48 ммоль) ацетилхлорида и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перемешивают с водой и отфильтровывают. Остаток на фильтре высуши вают в вакууме и очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании элюента 4 для элюирования. Пригодные элюаты выпаривают, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 230 мг (58,5% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
ИК-спектр ( бромид калия): 1622 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 786/788/790 (два атома брома);
(М+№1)' = 808/810/812 (два атома брома).
Соответствующим образом получают 1-[4-амино-3,5-дибром-N[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -бензоил-4пиперидинил)пиперидин (№ 485).
Бесцветные кристаллы.
Я£-значение: 0,74 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1626, 1668 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 848/850/852 (два атома брома).
Пример 16. 1-[4-Амино-3,5-дибром-N-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1метилсульфонил-4-пиперидинил)пиперидин (№ 486).
Раствор 0,372 г (0,499 ммоль) 1-[4-амино3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидина и 0,07 г (5,5 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл дихлорметана при наружном охлаждении с помощью смеси воды со льдом смешивают по каплям с 0,063 г (5,5 ммоль) метансульфонилхлорида и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перемешивают с водой и отфильтровывают. Остаток на фильтре высушивают в вакууме и очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании сначала дихлорметана, затем элюента 4 для элюирования. Пригодные элюаты выпаривают, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 220 мг (53,5% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
ИК-спектр (бромид калия): 1668, 1618 см-1 (карбонил);
масс-спектр: (М+Н)+ = 822/824/826 (два атома брома);
(М+№) + = 844/846/848 (два атома брома);
(М+К)+ = 860/862/864 (два атома брома).
Соответствующим образом получают (1) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-4-(метилсульфонилокси)-Э-фенилаланил]-4-[1 -(метилсульфонил)-4-пиперидинил]
211
212 пиперидин (№ 523) с выходом 12% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,54 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1628, 1665 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 901/903/905 (два атома брома);
(2) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-П-тирозил]-4-[1-(метилсульфонил)-4пиперидинил] пиперидин (№ 524) с выходом 12% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,50 (элюент 1);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 823/825/827 (два атома брома);
(3) (К, 8)-1 - [4- [4-(3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)- 1-пиперидинил] -2-[( 1 -нафтил) метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метилсульфонил4-пиперидинил)пиперидин (№ 668) с выходом 56% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,70 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1630, 1666 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 699.
Пример 17. 1-[4-Амино-3,5-дибром-Ы-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[1(3-карбокси-1-оксопропил)-4-пиперидинил] пиперидин (№ 487).
Смесь из 0,372 г (0,499 ммоль) 1-[4-амино-
3.5- дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Офенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидина, 0,11 г (1,1 ммоль) ангидрида янтарной кислоты и 150 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляют в вакууме растворитель, остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании элюента 1 для элюирования. Пригодные элюаты выпаривают, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 175 мг (41,5% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
ИК-спектр (бромид калия): 1668, 1608 см-1 (карбонил);
масс-спектр: (М-Н)- = 842/844/846 (два атома брома); (М+Ыа)+ = 868/870/872 (два атома брома).
Пример 18. 1-[4-Амино-3,5-дибром-Ы-[[4(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-(1гексил-4-пиперидинил)пиперидин (№ 488).
Смесь из 0,372 г (0,499 ммоль) 1-[4-амино-
3.5- дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Эфенилаланил]-4-(4-пиперидинил)пиперидина, 0,05 г (0,499 ммоль) гексаналя, 0,03 г (0,5 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 150 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления
0,116 г (0,52 ммоль) 95%-ного натрийтриацетоксиборгидрида выдерживают следующие 2,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между 20%-ным водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают ее. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (3060 мкм) при использовании элюента 4 для элюирования. Пригодные элюаты выпаривают, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 100 мг (24,2% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
ИК-спектр (бромид калия): 1666, 1620 см-1 (карбонил);
масс-спектр: (М+Н)+ = 828/830/832 (два атома брома); (М+Ыа)+ = 850/852/854 (два атома брома).
Соответствующим образом получают следующие соединения:
(1) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э- фенилаланил]-4-(циклопропилметил-4-пиперидинил] пиперидин (№ 489) с выходом 23% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,54 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1622, 1666 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 798/800/802 (два атома брома);
(2) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э- фенилаланил]-4-[1 -(этоксикарбонилметил)-4-пиперидинил]пиперидин (№ 493) с выходом 43% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,72 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1620, 1666 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 730/732/734 (два атома брома);
(3) 1 - [3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1-(циклопропилметил)-4-пиперидинил] пиперидин (№ 525) с выходом 46,5% от теоретически рассчитанного количества.
К£-значение: 0,50 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1622, 1662 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 799/801/803 (два атома брома).
Пример 19. Получение соединений общей формулы
213
214
1-[Ν-[ [4-[ 3,4-Дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил ]- 1-пиперидинил ] карбонил]-3 -этенилП,Ь-фенилаланил]-4-(гексагидро-1 Н-1 -азепинил)пиперидин (№ 532).
Смесь из 200 мг (3 ммоль) 1-[3-бром-№[[4[3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил] карбонил]-П,Ь-фенилаланил]-4(гексагидро-1 Н-1-азепинил)пиперидина, 108 мг (0,33 ммоль) винилтрибутилолова (Алдрих, номер по каталогу 27143-8), 50 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Мерк, номер по каталогу 818193), следовых количеств 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола и 10 мл безводного толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют через фильтр из активированного угля, фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании сначала чистого дихлорметана, затем смеси метанола с концентрированным раствором аммиака в объемном соотношении 9:1 для элюирования. Пригодные элюаты тщательно растирают с третбутилметиловым эфиром и отфильтровывают на нутче. Получают 60 мг (32,6% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
В£-значение: 0,25 (элюент 1); масс-спектр: М+ = 612.
Аналогичным образом получают (в каждом случае η = 1)
м ксо Ζ А Выход, % МС Элюент ИК [см ’]
047 N66 сн2 А340 АО С8 75 ЭУ:М’ = 611 Э1 0.6 (КВГ): С=0 1639/1668
640 N66 сн2 А541 АО СВ 56 ЭУ:М*=647 Э1 0.7 (КВг): С=0 1639/166В
649 N66 сн2 А342 АО св В ЭУ:ЛГ = 648 Э1 0.6 (КВг): с=о 1635/1666
650 N66 СН, А343 АО св 11 ЭУ:М* = 654 Э1 0.6 (КВг): С=0 1635/1666
651 N66 СНг А344 АО са В4 ЭУ:М‘=637 Э1 0.6 (КВг): С=0 1633/1664
652 N66 СН, А845 АО са ВЗ ЭУ:МТ = 613 Э1 0.6 (КВг): С=0 1637/1667
Пример 20. Получение соединений общей формулы
(В, 8)-1-[4-[4-(3,4-Дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-(этоксикарбонил)-2-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1,4диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин (№ 599).
Получают согласно методике примера 1 из (В,8)-4-[4-(3,4-дигидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3ил)-1-пиперидинил]-2-(этоксикарбонил)-2-[(1метил-1Н-индол-3-ил)метил]-4-оксобутановой кислоты, 4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидина и О-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-НН№,№-тетраметилуронийтетрафторбората с выходом 10% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
В£-значение: 0,2 (дихлорметан/метанол/ концентрированый раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1722, 1662, 1637 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 711.
Соответствующим образом из (В,8)-4-[4(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1 -пиперидинил]-2-(этоксикарбонил)-2-[(1 метил-1Н-индол-3-ил)метил]-4-оксобутановой кислоты, 4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидина и О-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-НН№,№-тетраметилуронийтетрафторбората получают (В,8)-1[4-[4-(аминокарбониламино)-1-пиперидинил]-2(этоксикарбонил)-2-[[1-метил-1Н-индол-3-ил]метил]-1,4-диоксобутил] -4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин (№ 601) с выходом 20% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
В£-значение: 0,25 (дихлорметан/метанол/ концентрированый раствор аммиака в объемном соотношении 90:10:1);
масс-спектр (иЭр): (М+Н)+ = 624;
(Μ+Να)+ = 646;
(М +1·№) = 323,8.
Пример 21. 1-[3,5-Дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил]-4-(гидроксикарбонил)пиперидин (№ 211).
Получают согласно методике примера А38 из 1 - [3,5-дибром-№[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил]-4-(этоксикарбонил)пиперидина и водного раствора гидроксида лития с выходом 79% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
В£-значение: 0,54 (этилацетат/метанол/ ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 9:1:0,3);
ИК-спектр (бромид калия): 1691,5, 1622,0 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 690/692/694 (два атома брома).
Пример 22. 1-[3,5-Дибром-№[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-тирозил]-4-(4-пиперидинил)пиперазин (№ 214).
Получают согласно методике примера А24 из 3,5-дибром-Ν-! [4-( 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]ϋ-тирозина, 1-(1,1 -диметилэтоксикарбонил)-4(1-пиперазинил)пиперидина и О-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-НН№,№-тетраметилуронийтетрафторбората, а также путем последующего взаимодействия полученного промежуточного продукта с трифторуксусной кислотой согласно методике примера А1 б) с выходом 4,2% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
В£-значение: 0,54 (элюент 1);
215
216
ИК-спектр (бромид калия): 1624,0 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 732/734/736 (два атома брома).
Пример 23. (Н)-1-[2-[Ы-[[4-(1,3-Дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Ы-метиламино] -3-(3,5-дибром-4гидроксифенил)пропил]-4-(1-пиперидинил) пиперидин (№ 219).
а) . 1 -(Хлоркарбонил)-4-(1,3-дигидро 2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)пиперидин.
К раствору 3,0 г (13,8 ммоль) 4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)пиперидина и 2,7 мл (15 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 100 мл толуола при наружном охлаждении с помощью смеси воды со льдом прикапывают раствор 1,8 мл (14,9 ммоль) дифосгена в 15 мл толуола и затем выдерживают еще в течение 17 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают на нутче, тщательно промывают петролейным эфиром и затем растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор встряхивают двукратно с 7%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, используя каждый раз по 50 мл вышеуказанного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 3,0 г (78% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного вещества.
Н-значение: 0,25 (смесь дихлорметана с ацетоном в объемном соотношении 9:1). Это вещество без очистки подвергают дальнейшей обработке.
б) . (Н)-1-[3-(3,5-Дибром-4-гидроксифенил)-2-(Ы-метиламино)пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин.
К суспензии 2,3 г (60 ммоль) литийалюминийгидрида в 100 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 11,09 г (18,66 ммоль) 1-[3,5-дибром-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидина в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Перемешивают еще в течение 15 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь смешивают с 3 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммония, затем сушат над сульфатом магния. Отфильтровывают, осадок на фильтре промывают в целом 300 мл смеси этилацетата с метанолом в объемном соотношении 1:1 и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси этилацетата с метанолом в объемном соотношении 8:2 для элюирования. Из пригодных фракций выделяют
1. 2,9 г (31% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного вещества, которое идентифицируют как 1-(3,5-дибром-Ы-метил-Этирозил)-4-(1-пиперидинил)пиперидин;
Н{-значение: 0,13 (элюент: метанол);
ИК-спектр (бромид калия): 1668,3 см-1 (карбонил);
масс-спектр: М+ = 501/503/505 (два атома брома); и
2. 1,8 г (20% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного вещества, которое идентифицируют как целевое соединение;
Назначение: 0,05 (элюент: метанол);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 488/490/492 (два атома брома);
(М+2Н)++ = 244/245/246,5 (два атома брома).
в). (Н)-1-[2-[Ы-[[4-(1,3-Дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Ы-метиламино]-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)пропил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин (№ 219).
К смеси 0,9 г (1,84 ммоль) (Н)-1-[3-(3,5дибром-4-гидроксифенил)-2-(Ы-метиламино) пропил]-4-(1-пиперидинил)пиперидина и 0,65 мл (3,7 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в смеси из 50 мл тетрагидрофурана и 20 мл диметилформамида прикапывают раствор 0,57 г (2,02 ммоль) 1-(хлоркарбонил)-4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)пиперидина в 30 мл диметилформамида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 300 мл смеси тетрагидрофурана с этилацетатом в объемном соотношении 1:1 и полученный раствор встряхивают двукратно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, используя каждый раз по 100 мл вышеуказанного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании смеси дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 8,5:1,5 для элюирования. Из пригодных фракций выделяют 390 мг (29% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного вещества.
Назначение: 0,46 (дихлорметан/циклогексан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 75:15:15:2);
ИК-спектр (бромид калия): 1695,3, 1624,0 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 731/733/735 (два атома брома).
Пример 24. 1-[3,5-Дибром-Ы-[[4-[5-[(4морфолинил)карбонил] - 1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил] - 1-пиперидинил]карбонил]О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 223).
К раствору 400 мг (0,5 ммоль) 1-[3,5дибром-Ы-[[4-( 1,3-дигидро-5-(гидроксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил βϋ -тирозил] -4-(4-пиридинил) пиперидина в 10 мл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 100 мг (0,6 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, за217
218 тем нагревают в течение 30 мин при температуре 50°С и после этого добавляют 90 мг (1 ммоль) морфолина. После нагревания в течение 2 ч при температуре в интервале от 50 до 60°С растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем (30-60 мкм) при использовании сначала дихлорметана, затем смеси дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 9:1 и под конец смеси дихлорметан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 9:1:0,2 в качестве элюентов. Из пригодных элюатов получают 250 мг (60% от теоретически рассчитанного количества) аморфного бесцветного вещества.
ИК-спектр (бромид калия): 1712,7, 1625,9 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 838/840/842 (два атома брома); (М+2Н)++ = 419/420/421,5 (два атома брома).
Соответствующим образом из 1-[3,5дибром-Ы-[ [4-(1,3 -дигидро-5-(гидроксикарбонил)-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил) пиперидина, 1-метилпиперазина и Ν,Ν'карбонилдиимидазола получают 1-[3,5-дибромЫ-[[4-[5-[(4-метил-1 -пиперазинил)карбонил]1,3-дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин (№ 224) с выходом 52% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
ИК-спектр (бромид калия): 1710,8, 1625,9 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 851/853/855 (два атома брома); (М+2Н)++ = 426/427/428 (два атома брома).
Пример 25. 1-[4-Амино-3,5-дибром-Ы-[[4[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1пиперидинил] карбонил]-0 -фенилаланил] -4-[1(карбоксиметил)-4-пиперидинил]пиперидин (№ 494).
Получают согласно методике примера А37, однако, при использовании тетрагидрофурана вместо метанола из 1-[4-амино-3,5дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[1-(этоксикарбонилметил)-4-пиперидинил] пиперидина путем воздействия водного раствора гидроксида лития с выходом 51% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество, массспектр (ИЭР): (М-Н)- = 800/802/804 (два атома брома); (М+Н)+ = 802/804/806 (два атома брома); (Μ+Να)' = 824/826/828 (два атома брома).
Пример 26. 1-[3,5-Дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-4-[1 -(гидроксикарбонилметил)-4-пиперидинил]пиперидин (№
526).
Получают согласно методике примера 18 из 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]И-тирозил]-4-(4-пиперидинил)пиперидина, этилового эфира глиоксиловой кислоты и натрийтриацетоксиборгидрида, а также путем последующего омыления полученного в качестве промежуточного продукта, однако, не охарактеризованного 1 - [3,5 -дибром-Ы-[[4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил] -1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[1 -(этоксикарбонилметил)-4-пиперидинил] пиперидина с помощью раствора гидроксида натрия согласно методике примера А55. Получают бесцветное аморфное вещество с выходом 35% от теоретически рассчитанного количества.
ИК-спектр (бромид калия): 1625,9 см-1, уширенная полоса (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 803/805/807 (два атома брома); (Μ+Να)' = 825/827/829 (два атома брома).
Пример 27. 1-[4-Амино-Ы-[(4-амино-1пиперидинил)карбонил]-3,5-дибром-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин (№ 564).
К смеси из 930 мг (1,48 ммоль) 1-[4-амино3,5-дибром-Ы-[(4-оксо -1 -пиперидинил)карбо нил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидина, 1143 мг (14,8 ммоль) ацетата аммония (Мерк, номер по каталогу 1115) и 30 мл безводного метанола при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 653 мг (10,4 ммоль) 95%-ного натрийцианборгидрида (Алдрих, номер по каталогу 15.615-9) и перемешивают затем в течение ночи. С помощью концентрированной соляной кислоты в смеси устанавливают рН-значение, ниже или равное 2 и смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и подщелачивают с помощью 40%-ного раствора гидроксида натрия. Экстрагируют полностью дихлорметаном, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают их в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографической обработки на колонке со 100 г силикагеля (Амикон, 35-70 мкм) при использовании смеси дихлорметан/метанол/концентрированный раствор аммиака в объемном соотношении 60:40:5 для элюирования. Из пригодных фракций выделяют 250 мг (27% от теоретически рассчитанного количества) целевого вещества в виде бесцветного аморфного продукта.
Я£-значение: 0,15 (дихлорметан/метанол/ концентрированный раствор аммиака в объемном соотношеии 50:50:0,5);
ИК-спектр (бромид калия): 1618 см-1, уширенная полоса (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 627/629/631 (два атома брома);
(Μ+Να) + = 649/651/653 (два атома брома); (М+2Н) ++= 314/315/316 (два атома брома).
Пример 28. (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-Дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]-2219
220 [(3,4-дихлорфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4(гидроксикарбонилметил)пиперидин (№ 596).
Получают согласно методике примера А55 из (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(этоксикарбонилметил)пиперидина путем омыления с помощью раствора гидроксида натрия с выходом 86% от теоретически рассчитанного количества.
Бесцветное аморфное вещество.
К£-значение: 0,76 (этилацетат/метанол/ ледяная уксусная кислота в объемном соотношении 70:30:1);
ИК-спектр (бромид калия): 1716, 1635 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М-Н)- = 613/615/617 (два атома хлора);
(М+Н)+ = 615/617/619 (два атома хлора); (Μ+Να)' = 637/639/641 (два атома хлора).
Пример 29. 1-[№[[4-(3,4-Дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]3-(1Н-тетразол-5-ил)-О,Ь-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин (№ 632).
К раствору 1,6 г (2,68 ммоль) 1-[3-циан-Ы[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 пиперидинил]карбонил]-Э,Ь-фенилаланил]-4(1-пиперидинил)пиперидина в 400 мл толуола добавляют 8,5 г (35 ммоль) трибутилазида четырехвалентного олова (8ут111С515. 330 [1976]) и смесь в течение четырех дней кипятят с обратным холодильником. Остающийся после удаления растворителя остаток перемешивают с этилацетатом, выпавший осадок отфильтровывают на нутче и очищают посредством хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании элюента 1 в качестве элюента. После последующей обычной обработки получают 400 мг (24% от теоретически рассчитанного количества) бесцветных кристаллов.
К£-значение: 0,2 (элюент 1);
ИК-спектр (бромид калия): 1653 см-1 (карбонил);
масс-спектр (ИЭР): (М+Н)+ = 641; (М-\а)' = 663.
Предлагаемое лекарственное средство может иметься в виде разнообразных форм, примеры которых приводятся в нижеследующем. При этом каждая форма может содержать любое соединение общей формулы (I) в качестве активного вещества.
Пример I. Капсулы для ингаляции порошка с 1 мг активного вещества.
Состав.
Одна капсула для ингаляции порошка содержит
Активное вещество 1,0 мг
Лактоза 20,0 мг
Твердые желатиновые капсулы 50,0 мг
71,0 мг
Получение.
Активное вещество размалывают до необходимого для целей ингаляции размера зерен.
Размолотое активное вещество смешивают с лактозой до получения однородной массы. Смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример II. Раствор для ингаляций для Респимата с 1 мг активного вещества.
Состав.
Одна ингаляционная доза содержит
Активное вещество 1,0 мг
Бензальконийхлорид 0,002 мг
Динатрийэдетат 0,0075 мг
Очищенная вода
до общего объема 15 мкл
Получение.
Активное вещество и бензальконийхлорид
растворяют в воде и раствором заполняют па-
троны Респимата®.
Пример III. Раствор для ингаляций для
распылителя с 1 мг активного вещества.
Состав.
Одна бутылочка содержит
Активное вещество 0,1 г
Хлорид натрия 0,18 г
Бензальконийхлорид 0,002 г
Очищенная вода
до общего объема 20,0 мл
Получение.
Активное вещество, хлорид натрия и бен-
зальконийхлорид растворяют в воде.
Пример IV. Содержащий пропеллент дозированный аэрозоль с 1 мг активного вещества.
Состав.
Одна ингаляционная доза содержит
Активное вещество 1,0 мг
Лецитин 0,1%
Пропеллент до общего объема 50,0 мкл Получение.
Микронизированное активное вещество гомогенно суспендируют в смеси из лецитина и пропеллента. Суспензией заполняют аэрозольный баллон с клапаном-дозатором.
Пример V. Спрей для носа с 1 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 1,0 мг
Хлорид натрия 0,9 мг
Бензальконийхлорид 0,025 мг
Динатрийэдетат 0,05 мг
Очищенная вода
до общего объема 0,1 мл
Получение.
Активное вещество и вспомогательные
вещества растворяют в воде и полученным раствором заполняют соответствующую емкость.
Пример VI. Раствор для инъекций с 5 мг активного вещества на 5 мл.
Состав.
Активное вещество 5 мг
Глюкоза 250 мг
Человеческий сывороточный
альбумин 10 мг
Гликофурол 250 мг
Вода для инъекций
221
222 до общего объема 5 мл
Получение.
Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций; добавляют человеческий сывороточный альбумин; активное вещество растворяют при нагревании; доливают водой для инъекций до общего объема смеси; в атмосфере азота полученным раствором заполняют ампулы.
Пример VII. Раствор для инъекций со 100 мг активного вещества на 20 мл.
Состав.
Активное вещество 100 мг
Дигидрофосфат калия 12 мг
Дигидрат моногидрофосфата натрия 2 мг
Хлорид натрия 180 мг
Человеческий сывороточный альбумин 50 мг
Полисорбат 80 20 мг
Вода для инъекций до общего объема 20 мл
Получение.
Полисорбат 80, хлорид натрия, дигидрофосфат калия и дигидрат моногидрофосфата натрия растворяют в воде для инъекций; добавляют человеческий сывороточный альбумин; активное вещество растворяют при нагревании; доливают водой для инъекций до общего объема смеси; полученным раствором заполняют ампулы.
Пример VIII. Лиофилизат с 10 мг активно го вещества.
Состав.
Активное вещество 10 мг
Маннит 300 мг
Человеческий сывороточный альбумин 20 мг
Получение.
Маннит растворяют в воде для инъекций; добавляют человеческий сывороточный альбумин; активное вещество растворяют при нагревании; доливают водой для инъекций до общего объема смеси; полученным раствором заполняют пузырьки и подвергают сушке вымораживанием.
Растворитель для лиофилизата.
Полисорбат 80 = твин 80
Маннит
Вода для инъекций до общего объема Получение.
Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций; полученным раствором заполняют ампулы.
Пример IX. Таблетки с 20 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество
Лактоза
Кукурузный крахмал
Стеарат магния мг
200 мг мл мг
120 мг мг мг
Повидон К 25 18 мг
Получение.
Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают до получения однородной массы; гранулируют с водным раствором повидона; смешивают со стеаратом магния; прессуют на таблетировочном прессе; масса таблетки составляет 200 мг.
Пример X. Капсулы с 20 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 20 мг
Кукурузный крахмал 80 мг
Высокодисперсная кремневая кислота 5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
Получение.
Активное вещество, кукурузный крахмал и кремневую кислоту смешивают до получения однородной массы; смешивают со стеаратом магния; на машине для заполнения капсул смесь вносят в твердые желатиновые капсулы размера
3.
Пример XI. Суппозитории с 50 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 50 мг
Отвержденный жир достаточное количество до 1700 мг (Αάер8 5о^и5) Получение.
Отвержденный жир расплавляют при температуре примерно 38°С; размолотое активное вещество диспергируют в расплавленном отвержденном жире до получения однородной массы; после охлаждения примерно до температуры 35°С эту массу выливают в предварительно охлажденные формы.
Пример XII. Водный раствор для введения через нос с 10 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 10,0 мг
Соляная кислота в необходимом для образования нейтральной соли количестве Метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Очищенная вода до общего объема Получение.
Активное вещество растворяют ной воде; добавляют соляную кислоту до тех пор, пока раствор не станет прозрачным; добавляют метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты и пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты; раствор доливают очищенной водой до общего объема смеси; раствор фильтруют в стерильных условиях и заполняют им соответствующую емкость.
Пример XIII. Водный раствор для введения через нос с 5 мг активного вещества.
0,01 мг
0,005 мг
1,0 мл в очищен223
224
Состав.
Активное вещество 5 мг
Пропан-1,2-диол 300 мг
Гидроксиэтилцеллюлоза 5 мг
Сорбиновая кислота 1 мг
Очищенная вода до общего объема 1 мл
Получение.
Активное вещество растворяют в пропан1,2-диоле; готовят раствор гидроксиэтилцеллюлозы в очищенной воде, содержащей сорбиновую кислоту, и добавляют к раствору активного вещества; раствор фильтруют в стерильных условиях и заполняют им соответствующую емкость.
Пример XIV. Водный раствор для внутривенного введения с 5 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество Пропан-1,2-диол Маннит
Вода для инъекций до общего объема Получение.
Активное вещество растворяют в пропан1,2-диоле; раствор доливают водой для инъекций примерно до общего объема смеси; добавляют маннит и доливают водой для инъекций до общего объема смеси; раствор фильтруют в стерильных условиях, заполняют им отдельные емкости и автоклавируют.
Пример XV. Липосомальная лекарственная форма для внутривенной инъекции с 7,5 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество
Яичный лецитин, например, липоид Е 80 Холестерин Глицерин Вода для инъекций до общего объема Получение.
Активное вещество растворяют в смеси из лецитина и холестерина; раствор добавляют к смеси из глицерина и воды для инъекций и гомогенизируют посредством гомогенизации при высоком давлении или по способу микропсевдоожижения; таким образом полученной липосомальной лекарственной формой в асептических условиях заполняют соответствующую емкость.
Пример XVI. Суспензия для введения через нос с 20 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 20,0 мг
Карбоксиметилцеллюлоза 20,0 мг
Буфер на основе моногидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия с рН-значением
6,8 достаточное количество
Хлорид натрия 8,0 мг
Метиловый эфир п-гидрокси5 мг
300 мг мг мл
7,5 мг
100,0 мг
50,0 мг
50,0 мг
1,0 мл бензойной кислоты 0,01 мг
Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты 0,003 мг
Очищенная вода до общего объема 1,0 мл
Получение.
Активное вещество суспендируют в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы; к суспензии последовательно добавляют другие компоненты и суспензию доливают очищенной водой до общего объема смеси.
Пример XVII. Водный раствор для подкожного введения с 10 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество 10,0 мг
Буфер на основе моногидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия достаточное количество до рН 7,0 хлорид натрия 4,0 мг
Вода для инъекций до общего объема 0,5 мл
Получение.
Активное вещество растворяют в растворе фосфатного буфера, после добавления хлорида натрия доливают водой до общего объема смеси. Раствор фильтруют в стерильных условиях и после заполнения им соответствующей емкости автоклавируют.
Пример XVIII. Водная суспензия для подкожного введения с 5 мг активного вещества.
Состав.
Активное вещество Полисорбат 80 Вода для инъекций Получение.
Активное вещество суспендируют в растворе полисорбата 80 и с помощью пригодного способа диспергирования (например, мокрый размол, гомогенизация при высоком давлении, микропсевдоожижение и т.д.) размельчают до размера частиц примерно 1 мкм. В асептических условиях суспензией заполняют соответствующую емкость.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    5,0 мг
    0,5 мг
    0,5 мл
    1. Модифицированные аминоксилоты общей формулы (I) в которой К означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце замещен циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, одной или двумя фенильными группами, 1нафтилом, 2-нафтилом или 4-бифенилилом, причем указанные ароматические остатки дополнительно могут быть замещены атомом фто225
    226 ра, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, аминогруппой или ацетиламиногруппой, 2пирролилом, 3-пирролилом, пиридинилом, 1Ηиндол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом;
    незамещенную или замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3-пирролилом, пиридинилом, 1Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II) где р означает числа 1 или 2;
    о означает число 2 или, если Υ1 Υ2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;
    Υ1 означает атом азота, если К5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,
    Υ2 означает атом азота или метиновую группу,
    К5 означает свободную электронную пару, если Υ1 представляет собой атом азота, или, если Υ1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,
    К6 означает атом водорода или, если Υ не является атомом азота, также вместе с К5 означает дополнительную связь,
    К7 означает атом водорода или, если Υ1 не является атомом азота и К5 и К6 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с К2 означает 1,4-бутадиениленовую группу, означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, или гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу, метиламинокарбониламиногруппу, №(аминокарбонил)-И-метиламиногруппу, №(метиламинокарбонил)-Н-метиламиногруппу,Ν(аминокарбонил)-Н-(4-фторфенил)аминогруппу, ^(метиламинокарбонилУ^фениламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, [Ν-фенил (метиламино)]карбониламиногруппу, №(фениламинокарбонил)-Н-метиламиногруппу,Ν(фениламинокарбонил)-И-фениламиногруппу, бензоиламинокарбониламиногруппу, №(аминокарбонил)-И-фениламиногруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой, фениламиногруппу,1,3дигидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3дигидро-4-(3-тиенил)-2Н-2-оксоимидазол-1-ил,
    1.3- дигидро-5-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1-ил,
    1.3- дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил,
    1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1Н-индол-3-ил, 2,4(1Н,3Н)-диоксохиназолин-3 -ил, 1,3 - дигидро -2(2Н)-оксоимидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил, 1,3 (2Н)-диоксо-1Низоиндол-2-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3Н)-оксобензоксазол-3 -ил, 1,3 -дигидро-2(2Н)-оксоимидазо [4,5-ά] пиримидин-3 -ил, 2,3,4,5 -тетрагидро2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксопиридо [2,3 -ά] пиримидин-3-ил, 2(1Н)-оксохинолин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1Н)оксохинолин-3 -ил, 2( 1Н)-оксохиноксалин-3-ил, 3,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил, 1,1 -диоксидо-3(4Н)-оксо- 1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 2,4( 1Н,3Н)-диоксотиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)-оксо тиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил, 3,4-дигидро-2(1Н)оксотиено [3,2-0]пиримидин-3-ил, 2,4-дигидро5-фенил-3 (3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил, 1,3дигидро-5-метил-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол1-ил, 2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил,
  2. 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил,
  3. 3.4- дигидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-
    3-ил, 1,3 -дигидро -4-(4-бифенилил)-2(2Н)-оксо имидазол-1 -ил, 1,3 -дигидро-4-(2-нафтил)-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил, 1,3 -дигидро-4,5-дифенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3 -дигидро -2(2Н)оксоимидазо [4,5 -с] хинолин-3-ил, 4-фенил2(1Н)-оксопиримидин-1 -ил, 4-[3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил, 3,4дигидро-2(1Н)-оксопиридо[3,4-ά] пиримидин-3ил, 3,4 -дигидро -2(1 Н)-оксопиридо [4,3-ά] пиримидин-3-ил или 2,3-дигидро-4(1Н)-оксохиназолин-3-ил, причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, фенилом, фенилметилом, кар227
    228 боксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, гидроксиэтиламинокарбонилом, (4морфолинил)карбонилом, (1-пиперидинил) карбонилом или (4-метил-1-пиперазинил) карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Υ1 не является атомом азота и Н5 и Н6 вместе представляют собой дополнительную связь, ΚΝ вместе с Н7 также означает 1,4бутадиениленовую группу;
    или, если Υ1 представляет собой атом углерода, ΚΝ вместе с Н5 при включении Υ1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу, соседнюю с одним из атомов азота, у одного один из атомов азота может быть замещен фенилом, и, если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным кольцом;
    X означает атом кислорода или два атома водорода;
    Ζ означает метиленовую группу или группу -ΝΚ1-, в которой Н1 означает атом водорода или метил;
    Н11 означает атом водорода, метоксикарбонил, этоксикарбонил или метил, п означает число 1 и т означает число 0 или п означает число 0 и т означает число 1;
    Н2 означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1Н-индол-3-ил, 1метил-1Н-индол-3-ил, 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-1Н-индол-3-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, тиазолил или алкилтиазолил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, пиридинил или хинолинил, причем вышеуказанные фенильные и нафтильные остатки могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, разветвленными или неразветвленными алкильными группами с количеством атомов углерода до пяти, алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода, винилом, аллилом, трифторметилом, метилсульфонилоксигруппой, 2-(диметиламино) этоксигруппой, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруппой или аминогруппой, тетразолилом, фенилом, пиридинилом, тиазолилом или фурилом, при этом заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними пяти заместителей,
    А означает связь или связанный через карбонильную группу с ИКЗ^-группой общей формулы (I) двухвалентный остаток формулы (III) н9 где Н8 и Н9 вместе означают н-пропиленовую группу или
    Н8 означает атом водорода или метил и
    Н9 означает атом водорода или неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце может быть замещен аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, аминоиминометиламиногруппой или аминокарбониламиногруппой, причем в вышеуказанных заместителях связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен защитной группой, например фенилметоксикарбонилом или трет.-бутилоксикарбонилом,
    Н3 означает атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или на конце замещенный аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой или 4-(1-пиперидинил)-1-пиперидинилом,
    Н4 означает атом водорода, метил или этил или
    Н3 и Н4 вместе с включенным атомом азота означают остаток общей формулы (IV) ^К10 (IV), (’«
    Υ3 означает атом углерода или, если Н12 представляет собой свободную электронную пару, также атом азота;
    г означает число 1;
    с.| означает число 1;
    Н10 означает атом водорода, алкил, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, фениламинокарбониламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилметил, карбоксиметил, карбоксил или циклоалкил с 4-7 атомами углерода в цикле, бензоил, пиридинилкарбонил, фенил, пиридинил и диазинил, которые в углеродном скелете могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, ацетилом, метилом, этилом, метоксигруппой или диметиламиноалкилом с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенным или замещенным в алкильном остатке гидроксилом, связанный через атом азота 1,3-дигидро-2-оксо2Н-имидазолил, который может быть конденсирован по двойной связи с бензольным или пиридиновым кольцом, 1-пирролидинил, 1пиперидинил, 4-(диметиламино)-1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, причем атом азота 4-пиперидинила может быть замещен алканоилом или алкилом соответственно с 1-7 атомами углерода, бензоилом, метилсульфонилом, 3-карбоксипропионилом, циклопропилметилом, алкоксикарбонилметилом, карбок229
    230 симетилом или защитной группой, например фенилметоксикарбонилом или трет.-бутилоксикарбонилом, гексагидро-1Н-1-азепинил, 8метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил, 4-алкил-1пиперазинил, гексагидро-4-алкил-1Н-1,4-диазепин-1-ил, 1-алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, или
    К10 вместе с К12 и Υ3 означает пятичленный циклоалифатический остаток, в котором одна метиленовая группа может быть заменена иминогруппой или метилиминогруппой,
    К12 означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, который на конце может быть замещен 1-пирролидинилом, 1пиперидинилом или 4-метил-1-пиперазинилом, метоксикарбонил, этоксикарбонил, цианогруппу, свободную электронную пару, если Υ3 представляет собой атом азота, каждый из К13 и К14 означает атом водорода;
    или, если Υ3 означает атом углерода, то К12 вместе с К14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь, причем К10 имеет вышеуказанное значение и К13 представляет собой атом водорода; или, если Υ3 означает атом углерода, то К12 вместе с К14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь и К10 вместе с К13 и включенной двойной связью означает приконденсированную через пятичленный цикл индольную группу, причем все вышеуказанные алкильные группы, а также имеющиеся в других указанных остатках алкильные группы, если не указано ничего другого, могут содержать 1-3 атома углерода, при условии, что А не означает связь, если К означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или на конце замещенный арилом из числа фенила, 1-нафтила и 2нафтила, незамещенных или замещенных атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, амино- или ацетиламиногруппой, X означает атом кислорода, Ζ означает метилиминогруппу, т означает число 0, п означает число 1,
    К2 означает арил из числа фенила, 1нафтила и 2-нафтила, незамещенных или моно-, ди- или тризамещенных атомами фтора, хлора или брома, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода, трифторметилом, гидроксилом, нитро-, амино- или цианогруппой, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными,
    К3 означает алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный на конце аминогруппой, и
    К4 и К11 означают атом водорода, их таутомеры, диастереомеры, энантиомеры и соли.
    2. Модифицированные аминокислоты общей формулы (I) по п.1, в которых частичная аминокислотная структура формулы (V) имеет Ό-, соответственно (К)-конфигурацию и в отношении возможно имеющейся в остатке А частичной аминокислотной структуры формулы (III) имеет Ь-, соответственно (8)-конфигурацию, или в которых частичная структура формулы (VI) в пространственном отношении аналогична частичной структуре формулы (V) в (К)конфигурации.
    3. Модифицированные аминокислоты общей формулы (I) по п.1 или 2, выбранные из группы, включающей (А) 1 - [Ν2-[3,5-дибром-Ы-[ [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (Б) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,3,4,5тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин, (Г) 1-Щ2-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил βϋ -фенилаланил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)пиперидин, (Д) 1 - Щ2-[3,5-дибром-Ы-[ [4-(1,3-дигидро4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин, (Е) 1 - Щ2-[4-амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (Ж) 1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксотиено [3,4-б] -пиримидин-3-ил)-1 пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил] -4-(1 -пиперидинил)пиперидин, (З) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (И) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин,
    231
    232 (К) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-0 - фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин, (Л) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксотиено [3,2-ά] пиримидин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (М) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-4-[3-(трифторметил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)] -1 -пиперидинил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -этил-4-пиперидинил)пиперидин, (Н) 1 - [Ν- [ [4-( 1,3 -дигидро-4-[3 -(трифторметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-3-(4-пиридинил)-Э,Ьаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (O) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2-(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -гексил4-пиперидинил)пиперидин, (П) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2-(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1циклопропилметил-4-пиперидинил)пиперидин, (P) 1-[Ш-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-3-(2метил-4 -тиазолил)-Э,Ь-аланил] -4-(4 -пиридинил) пиперазин, (С) 1-[N-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-3 этенил-Э,Ь-фенилаланил]-4-(гексагидро-1Н-1азепинил)пиперидин, (Т) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(4окси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, (У) 1-[N2-[N-[4-(4-фторфенил)-1-оксобутил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4-пиридинил)пиперазин, (Ф) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-[[4-[N-(аминокарбонил)-Ы-фениламино]-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1 -пиперидинил) пиперидин, (X) амид 4-амино-3,5-дибром-Ы2-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-N-метил-N-[3-(4 -метил-1пиперазинил)пропил]-0 -фенилаланина, (Ц) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(5 -метокси4-пиримидинил)пиперазин, (Ш) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,1диоксидо-3 (4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-0 -фенилаланил]4-(1-пиперидинил)пиперидин, (Щ) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-(2(1 Н)оксохинолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] карбонил]И-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, (Ы) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохинолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-фенилаланил]-4-[3 -(диметиламино)пропил] пиперазин, (Э) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин, (Ю) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(1-метил4-пиперидинил)карбонил]пиперазин, (Я) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-[(1 -метил4-пиперазинил)карбонил]пиперазин, (AA) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4-[4(диметиламино)бутил] фенил] пиперазин, (АБ) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]пиперидин, (AB) 1 - [Ν2-[ [4-( 1,3-дигидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Н'-метил-О-триптил] -4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин, (АГ) 1-[И2-[[4-(1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)-1-пиперидинил] карбонил]Ν'-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-Э-триптил]-4(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (АД) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метилфенил)метил]- 1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин, (АЕ) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1 -пиперидинил] -2-[(3,5дибром-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (АЖ) (Я,8)-1-[4-[4-(3,4-дигидро-2(1Н)оксохиназолин-3 -ил)-1-пиперидинил] -2-[(3,4дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4метил-1-пиперазинил)пиперидин, (АЗ) 1 - [N2-[N-[[[2-(3-метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьлизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АИ) 1 - [Ν2-[Ν-[[[2-(3 -метоксифенил)этил] амино]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ьаргинил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АК) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-дигидро-2(2Н)оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил] -4-(4пиридинил)пиперазин, (АЛ) амид 3,5-дибром-Ы2-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-N,N-диэтил-^-тирозина, (АМ) амид 3,5-дибром-Ы2-[[4-(1,3-дигидро2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил] карбонил]-Н-[(4-диметиламино)бутил]-О-тирозина, (АН) 1 - [4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-6-окси-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин,
    233
    234 (AO) 1- [^-[4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(1,3дигидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ы6^6диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (АП) 1- [^-[4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]-Ы6^6-диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин, (AP) (К,8)-1-[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)-4-[4-(3,4 -дигидро -2(1 Н)-оксохиназолин-3ил)-1 -пиперидинил]-4-оксобутил]-4-(1 -пиридинил)пиперидин, (АС) 1 - [4-амино-3,5 -дибром-Ы-[[4-(3,4дигидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Э-фенилаланил]4-(1-пиридинил)пиперидин, (АТ) 1 - [4 -амино -3,5 -дибром-Ы-[[4-[1,3дигидро-2(2Н)-оксиимидазо[4,5-с]хинолин-3ил]-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил][4-(1-пиперидинил)карбонил] пиперидин и (АУ) (К,8)-1-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил3(3Н)-оксотриазол-2-ил)-1-пиперидинил]-2-[[3(трифторметил) фенил] метил] - 1,4-диоксобутил]4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, их таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, смеси и их соли.
  4. 4. Модифицированные аминокислоты общей формулы (I) по п.1 или 2, выбранные из группы, включающей (А) 1 - [Ν2-[3,5-дибром-Ы-[ [4-(3,4-дигидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-Э-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил) пиперазин, (Б) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,3,4,5тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)1-пиперидинил] карбонил]-Э-фенилаланил] -4-(1пиперидинил)пиперидин, их таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, смеси и их соли.
  5. 5. Модифицированные аминокислоты общей формулы (I) по одному из пп.1-4, представляющие собой физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  6. 6. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-4 или физиологически приемлемую соль по п.5, в случае необходимости, наряду с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
EA199900278A 1996-09-10 1997-09-08 Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе EA004037B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636623A DE19636623A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19720011A DE19720011A1 (de) 1997-05-14 1997-05-14 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung
PCT/EP1997/004862 WO1998011128A1 (de) 1996-09-10 1997-09-08 Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900278A1 EA199900278A1 (ru) 1999-10-28
EA004037B1 true EA004037B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=26029200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900278A EA004037B1 (ru) 1996-09-10 1997-09-08 Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6344449B1 (ru)
EP (2) EP1440976B1 (ru)
JP (2) JP3483893B2 (ru)
CN (1) CN1129605C (ru)
AR (1) AR009742A1 (ru)
AT (2) ATE266673T1 (ru)
AU (1) AU721035C (ru)
BG (1) BG64214B1 (ru)
BR (1) BR9712023A (ru)
CA (1) CA2262818A1 (ru)
CO (1) CO4910127A1 (ru)
CZ (1) CZ82399A3 (ru)
DE (2) DE59711622D1 (ru)
DK (1) DK0927192T3 (ru)
EA (1) EA004037B1 (ru)
EE (1) EE04375B1 (ru)
ES (2) ES2221691T3 (ru)
HR (1) HRP970481B1 (ru)
ID (1) ID21045A (ru)
IL (1) IL128118A0 (ru)
MY (1) MY140677A (ru)
NO (1) NO991130L (ru)
NZ (1) NZ334543A (ru)
PE (1) PE109698A1 (ru)
PT (1) PT927192E (ru)
RS (1) RS49791B (ru)
SA (1) SA97180668B1 (ru)
SK (1) SK285631B6 (ru)
TR (1) TR199900537T2 (ru)
TW (2) TW477792B (ru)
UY (1) UY24704A1 (ru)
WO (1) WO1998011128A1 (ru)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU6211499A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
GB9821898D0 (en) 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR0015299A (pt) 1999-11-04 2003-04-15 Johnson & Johnson Benzotiazepinas substituìdas não-peptìdicas como antagonistas de vasopressina
DE19963868A1 (de) 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2397981C (en) 2000-03-06 2010-12-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
AU2002245580B2 (en) * 2001-03-01 2006-11-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
CZ20032850A3 (cs) * 2001-04-18 2004-02-18 Euro-Celtique, S. A. Analogy nociceptinu
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1461339B1 (en) 2001-12-28 2010-04-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1539766T3 (en) 2002-06-05 2017-04-03 Bristol Myers Squibb Co CALCITONIN GEN-RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
IL165907A0 (en) 2002-06-24 2006-01-15 Acadia Pharm Inc N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003268493A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1816524B (zh) 2003-01-16 2012-06-27 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050065094A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
TWI341835B (en) * 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
WO2005054209A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-­ribose) polymerase inhibitors
TW200524601A (en) * 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
BR0318637A (pt) 2003-12-05 2007-02-13 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina
UA89618C2 (ru) * 2003-12-05 2010-02-25 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы
DE102004006893A1 (de) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
KR101211950B1 (ko) * 2004-06-30 2012-12-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
MXPA06014933A (es) 2004-06-30 2007-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-1.
EA011552B1 (ru) 2004-06-30 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
CN102153505B (zh) 2004-09-27 2014-10-22 阿卡蒂亚药品公司 N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2007011293A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
DE102005042828A1 (de) * 2005-09-09 2007-03-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGPR-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1957106B2 (en) 2005-11-14 2019-07-24 Teva Pharmaceuticals International GmbH Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
WO2007061677A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
DE102006017827A1 (de) 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
EP2134691B1 (en) 2007-03-08 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
CA2716799C (en) 2008-03-04 2018-05-22 Pfizer Limited Methods of treating inflammatory pain
JP5537441B2 (ja) 2008-03-04 2014-07-02 ファイザー・リミテッド 慢性疼痛を治療する方法
AU2009228945B2 (en) 2008-03-27 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
ES2529545T3 (es) 2008-03-27 2015-02-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerización de tubulina y PARP
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
SG10201604040PA (en) 2011-05-20 2016-07-28 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
DK2709663T3 (da) 2011-05-20 2019-05-20 Alderbio Holdings Llc Anvendelse af anti-CGRP-antistoffer og antistoffragmenter til forebyggelse eller inhibering af fotofobi eller aversion mod lys hos individer med behov herfor, især migrænikere
JP5988087B2 (ja) * 2012-06-07 2016-09-07 Dic株式会社 化合物の製造方法
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
SI3119431T1 (sl) 2014-03-21 2024-06-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonistična protitelesa, usmerjena proti peptidu, povezanemu z genom za kalcitonin, in postopki za uporabo le-teh
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
PE20191148A1 (es) 2016-09-23 2019-09-02 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Tratamiento de la migrana refractaria
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
CR20210373A (es) 2019-01-08 2021-08-19 H Lundbeck As Tratamiento agudo y tratamiento rápido de la cefalea usando anticuerpos anti-cgrp
AU2020202454A1 (en) 2020-04-06 2021-10-21 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (MBS) associated with migraine using anti-CGRP antibodies
EP4301362A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 CGRP Diagnostics GmbH Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
US20250109188A1 (en) 2021-08-24 2025-04-03 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
EP4615456A1 (en) 2022-11-11 2025-09-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Olcegepant for treating sepsis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1309805C (en) * 1985-04-16 1992-11-03 Naoki Higuchi Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US4873253A (en) * 1987-03-30 1989-10-10 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
AU587691B2 (en) * 1987-03-30 1989-08-24 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
JPH10504457A (ja) * 1994-08-16 1998-05-06 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド カルシトニンレセプター
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900537T2 (xx) 1999-07-21
ES2314305T3 (es) 2009-03-16
DE59711622D1 (de) 2004-06-17
WO1998011128A1 (de) 1998-03-19
IL128118A0 (en) 1999-11-30
CN1230196A (zh) 1999-09-29
PT927192E (pt) 2004-09-30
JP2003300959A (ja) 2003-10-21
BG64214B1 (bg) 2004-05-31
EP1440976A1 (de) 2004-07-28
SK285631B6 (sk) 2007-05-03
ES2221691T3 (es) 2005-01-01
ATE266673T1 (de) 2004-05-15
TW498076B (en) 2002-08-11
AR009742A1 (es) 2000-05-03
CN1129605C (zh) 2003-12-03
NZ334543A (en) 2000-06-23
MY140677A (en) 2010-01-15
CO4910127A1 (es) 2000-04-24
HRP970481A2 (en) 1998-08-31
US20010036946A1 (en) 2001-11-01
PE109698A1 (es) 1999-02-01
DE59712953D1 (de) 2008-09-04
DK0927192T3 (da) 2004-09-13
CA2262818A1 (en) 1998-03-19
EA199900278A1 (ru) 1999-10-28
AU4119697A (en) 1998-04-02
JP2000505100A (ja) 2000-04-25
AU721035B2 (en) 2000-06-22
NO991130D0 (no) 1999-03-09
EE04375B1 (et) 2004-10-15
ID21045A (id) 1999-04-08
US6344449B1 (en) 2002-02-05
TW477792B (en) 2002-03-01
HRP970481B1 (en) 2003-10-31
EP0927192A1 (de) 1999-07-07
CZ82399A3 (cs) 1999-06-16
ATE402187T1 (de) 2008-08-15
EE9900115A (et) 1999-10-15
SA97180668B1 (ar) 2006-08-14
HK1021192A1 (en) 2000-06-02
YU37297A (ru) 2002-08-12
SK29799A3 (en) 2000-03-13
UY24704A1 (es) 2000-09-29
RS49791B (sr) 2008-06-05
BR9712023A (pt) 1999-08-31
NO991130L (no) 1999-05-05
EP0927192B1 (de) 2004-05-12
JP3483893B2 (ja) 2004-01-06
BG103250A (bg) 2000-05-31
EP1440976B1 (de) 2008-07-23
AU721035C (en) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004037B1 (ru) Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе
US7498325B2 (en) Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
EP2155712B1 (en) 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US6949541B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
CA2736362C (en) 4-amino-3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100491200B1 (ko) 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법
PL190180B1 (pl) Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
CA2301880A1 (en) A method of treating cancer
HK1141524B (en) 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines
MXPA01007986A (en) Modified amino-acid amides as cgrp antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU