DE19720011A1 - Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind abgewandelte Amino­ säuren der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Ver­ wendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dipxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen­ stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati­ schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-Oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi­ phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli­ dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul­ fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel

in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleich­ zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze­ pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl­ amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino­ carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo­ bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino­ carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl­ aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar­ bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo­ nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl­ pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete­ rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop­ pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick­ stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar­ bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵, R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al­ kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car­ bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen­ dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl­ amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe­ nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl­ aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri­ dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro­ matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup­ pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben­ zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor­ methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er­ wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino­ gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel

in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer­ capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me­ thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi­ dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge­ nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel­ lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino­ carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar­ bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk­ oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car­ boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-l,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy­ alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali­ cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero­ alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um­ fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka­ noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er­ setzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc­ lus,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist.

Unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutz­ gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy­ gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy­ carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy­ carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycar­ bonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-di­ methyl-benzyloxycarbonyl- oder 3, 5-Dimethoxy-α,α-dime­ thyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Pro­ poxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Me­ thylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxycarbonyl- oder tert.Bu­ tyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement be­ sitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen diaste­ reomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist.

Besonders bevorzugt werden unter die allgemeine Formel I fal­ lende Verbindungen, in denen Z die Bedeutung NR¹ und in den Wert 0 annimmt und die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur der Formel

D- bzw. (R)-konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebe­ nenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel

L- bzw. (S)-konfiguriert sind. Bei den übrigen unter die allge­ meine Formel I fallenden Verbindungen werden diejenigen Isomeren bevorzugt, die hinsichtlich der Partialstruktur der Formel

räumlich analog der (R)-konfigurierten Partialstruktur der For­ mel V aufgebaut sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phar­ makologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-an­ tagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegen­ stand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arznei­ mittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³ ₁ R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl­ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro­ lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-aze­ pin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoyl­ methylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie in und in wie vorstehend für die erst­ genannte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen­ stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaro­ matischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4- Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Tri­ fluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri­ gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl­ methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida­ zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro­ matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe­ ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor­ stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel

in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al­ kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo­ nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar­ bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino­ carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo­ lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al­ kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car­ bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy­ carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵, R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl­ amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho­ linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi­ dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl­ aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri­ fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe­ nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino­ alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul­ fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R³R⁴N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel

in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di­ alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi­ dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar­ bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl­ gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He­ terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff­ gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me­ thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel­ lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar­ bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino­ methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal­ kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring­ glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka­ noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zu­ sammen mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt defi­ niert sind,
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida­ zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro­ matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi­ onylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri­ gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)- carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)- carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgrup­ pen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die vorste­ hend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino­ gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh­ lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace­ tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel

in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl­ amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar­ bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar­ bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh­ lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl­ gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me­ thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge­ sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo­ nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe­ nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb­ oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl­ aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo­ nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR³R⁴-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel

in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri­ dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthal­ tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe­ nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl­ amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial­ kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben­ zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen­ falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc­ lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali­ cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, bei­ spielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyl­ oxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero­ cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um­ fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzug­ ten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh­ lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace­ tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni­ gen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst­ genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Napht 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880hyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel

in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub­ stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl­ amino- oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl­ aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina­ zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-1H-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida­ zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H) oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]­ pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi­ din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2, 5-Dioxo-4-(phenylme­ thyl)-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,l,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth­ oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl- oder (4-Me­ thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu­ tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge­ schlossen ist,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl­ gruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub­ stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in­ dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR³R⁴ der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel

in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser­ stoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phe­ nylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl­ amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁴ das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino­ alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino­ carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi­ dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je­ weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, S-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]­ oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi­ nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan­ gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom dar­ stellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders be­ vorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz beson­ ders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst­ genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen Reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetyl­ aminogruppe substituiert sein können,
oder durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-In­ dol-3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
und A die Einfachbindung bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:

• (1) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (2) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (3) 1-[N²-[N-[[[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (4) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (5) 1-[N²-[N-[[[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (6) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin
• (7) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazin
• (8) 1-[N²-[N-[[[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin
• (9) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (10) 1-[N²-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (11) 1-[N²-[N-[[(2-Phenylethyl)amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (12) 1-[N²-[N-[[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (13) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3-(1-naphthyl)-D-alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (14) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (15) 1-[N²-[N-[3-(3-Methoxyphenyl)-1-oxopropyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (16) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (17) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (18) 1-[N²-[N-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (19) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (20) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (21) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (22) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (23) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (24) 1-[N²-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (25) 1-[N²-[N-[4,4-Diphenyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro­ syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (26) 1-[N²-[N-[4-Cyclohexyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro­ syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (27) 1-[N²-[N-[4-(4-Acetylaminophenyl)-1-oxobutyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (28) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (29) 1-[N²-[N-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin
• (30) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (31) 1-[N²-[N-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-piperazi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (32) 1-[N²-[N-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (33) 1-[N²-[N-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (34) 1-[N²-[N-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (35) 1-[N²-[N-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (36) 1-[N²-[N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (37) 1-[N²-[N-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (38) 1-[N²-[N-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (39) 1-[N²-[N-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (40) 1-[N²-[N-[[[3-(2-Methoxyphenyl) propyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (41) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (42) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Nitrophenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (43) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Acetylaminophenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (44) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethy1ethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (45) 1-[N²-[N-[(1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (46) 1-[N²-[N-[[[2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethyl]amino]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin
• (47) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (48) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
• (49) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[(2-phenylethyl)amino]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (50) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (51) 1-[N²-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin
• (52) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin
• (53) 1-[N²-[N-[(4-Biphenylyl)acetyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (54) 1-[N²-[N-[4-(4-Bromphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-ty­ rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (55) 1-[N²-[N-[4-(1H-Indol-3-yl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (56) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (57) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-l13,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (58) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (59) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (60) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (61) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (62) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dime­ thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
• (63) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Cyclohexyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (64) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyli carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (65) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (66) 1-[N²-[N-[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (67) 1-[N²-[N-[[[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (68) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
• (69) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-pyridinyl)-piperazin
• (70) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-methoxyphe­ nyl)-piperazin
• (71) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
• (72) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (73) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (74) 1-[N²-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (75) 1-[N²-[N-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (76) 1-[N²-[N-[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (77) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin
• (78) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (79) 1-[N²-[N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pi­ perazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin
• (80) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (82) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin
• (83) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin
• (84) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-[1-(1- methylethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
• (85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-phe­ nylpiperazin
• (86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5,6-dichlor- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (89) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-3-(methoxycar­ bonylmethyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (90) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi­ peridin
• (91) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahy­ dro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (92) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (93) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (94) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (95) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (96) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin
• (97) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin
• (98) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosinamid
• (99) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-methylpiperazin
• (100) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl) piperazin
• (101) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin
• (102) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N,N-diethyl-D-tyrosinamid
• (103) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(4-(dimethylamino)butyl]- D-tyrosinamid
• (104) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ din
• (105) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ rzin
• (106) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperazin
• (107) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidi­ ny)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (108) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (109) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidinyl)carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (110) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py­ ridinyl)-piperazin
• (111) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py- [midinyl)-piperazin
• (112) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-pi­ perazin
• (113) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- (pyrazinyl)-piperazin
• (114) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyridinyl)- piperazin
• (115) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin
• (116) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (117) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (118) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (119) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(pyrazinyl)-pi­ perazin
• (120) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyrimidinyl)-pi­ perazin
• (121) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (122) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imi­ dazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (123) cis-1-[3,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenziini­ dazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (124) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzi­ midazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (125) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (126) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (127) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin
• (128) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin
• (129) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(pyrazinyl)-pipe­ razin
• (130) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
• (131) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-methoxyphe­ nyl)-piperazin
• (132) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin
• (133) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin
• (134) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (135) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyri­ midinyl)-piperazin
• (136) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (137) 1-[4-Amino-N-[[4-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin
• (138) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3(2H)-dioxo-1H-isoindol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin
• (139) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida­ zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (140) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (141) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida­ zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (142) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (143) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (144) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4'(3'H)-oxospiro[piperidin-4,2'(1'H)- chinazolin]-1-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (145) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (146) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D,L-3-(4-pyridinyl)alanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (147) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (148) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
• (149) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin
• (150) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(methoxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (151) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(hydroxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (152) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin
• (153) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-pheny1-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin
• (154) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (155) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pi­ perazin
• (156) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-fluorphenyl)-pi­ perazin
• (157) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin
• (158) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin
• (159) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phe­ nylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin
• (160) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonylamino)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (161) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ rimidinyl)-piperazin
• (162) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (163) 1-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (164) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (165) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pi­ perazin
• (166) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (167) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (168) 1-[N²-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (169) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pi­ perazin
• (170) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imi-dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(3-pyridinyl)-piperazin
• (171) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (172) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (173) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin
• (174) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (175) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (176) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (177) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (178) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)-methylami­ no]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperi­ din
• (179) 1-[N²-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (180) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl­ amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (181) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (182) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)amino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin
• (183) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl­ amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin
• (184) 1-[N²-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (185) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin
• (186) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl) phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (187) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (188) 1-[N²-[N-[[4-[2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbo­ nyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (189) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (190) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- piperazin
• (191) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin
• (192) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (193) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin
• (194) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-cyclohexyl-4- piperidinyl)-piperazin
• (195) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dime­ thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (196) 1-[N²-[N-[[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (197) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (198) 1-[N²-[N-[[⁴-(²-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (199) 1-[³,⁵-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin
• (200) 1-[³,⁵-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (201) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (202) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)-pi­ peridin
• (203) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(ethoxycarbonyl)- piperidin
• (204) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pi­ peridin
• (205) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (206) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)- piperidin
• (207) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(methoxycarbonyl)- 4-phenylpiperidin
• (208) 1-[N²-[³,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (209) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (210) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (211) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hydroxycarbonyl)- piperidin
• (212) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶,N⁶-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (213) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin
• (214) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi­ perazin
• (215) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-piperidin
• (216) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin
• (217) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyletho­ xycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (218) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (219) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]methylamino]-3-(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (220) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy­ phenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (221) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶,N⁶-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (222) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(2-[4-(1-piperidinyl)-1-pi­ peridinyl]ethyl]-D-tyrosinamid
• (223) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-morpholinyl)carbonyl]- 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (224) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbo­ nyl]-1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (225) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin
• (226) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (227) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (228) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
• (229) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (230) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thyl- 4-piperidinyl)-piperidin
• (231) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)- oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (232) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (233) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (234) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (235) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (236) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (237) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (238) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (239) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin
• (240) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (241) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (242) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (243) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (244) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperazin
• (245) (R)-1-[2-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]­ pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (246) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (247) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimida­ zol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (248) 1-[N²-[3,5-Dibr-in-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (249) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[(1-piperidi­ nyl) methyl]-piperidin
• (250) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (251) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (252) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (253) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (254) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (255) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (256) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (257) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ glycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (258) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami­ no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (259) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami­ no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
• (260) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ β-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (261) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (262) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(phenylaminocarbonyl)- phenylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin
• (263) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-[3-(2-thienyl)-D-alanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
• (264) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-N-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl) propyl]-D-phenylalaninamid
• (265) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ glycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (266) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (267) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocar­ bonyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
• (268) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (269) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (270) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin
• (271) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbo­ nyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (272) 1-[N²-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (273) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (274) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin
• (275) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (276) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (277) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (278) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin
• (279) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-di­ methylamino) propyl]-piperidin
• (280) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-4-methyl 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (281) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tryptyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (282) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-me­ thoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (283) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin- 3-yl]-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin
• (284) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-py­ rimidinyl)-piperazin
• (285) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (286) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[2-(4-methyl-1-piperazi­ nyl)ethyl]-D-tyrosinamid
• (287) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (288) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(7,9-dihydro-6,8-dioxo-1H-purin- 9-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (289) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (290) (R-S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (291) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (292) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (293) 1-[N⁶-Acetyl-N²-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H) oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (294) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶,N⁶-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (295) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶,N⁶-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (296) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (297) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (298) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-dihydro- 4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (299) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (300) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]propyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (301) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (302) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo­ butyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (303) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(aminocarbonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (304) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (305) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(methylsulfonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyll-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (306) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (307) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (308) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4,4a,5,6,7,8,8a-octa­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (309) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (310) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (311) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar­ bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (312) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (313) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar­ bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (314) 1-[4-Amin--3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (315) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(I,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (316) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy- 4-pyrimidinyl)-piperazin
• (317) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin
• (318) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin
• (319) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin
• (320) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- fluorphenyl)-piperazin
• (321) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benz­ othiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin
• (322) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
• (323) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
• (324) 1-[N-[[4-(5-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (325) 1-[3,5-Dibrom-N-[[3-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin
• (326) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin
• (327) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
• (328) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-8-methoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
• (329) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
• (330) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (331) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (332) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin
• (333) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin
• (334) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3-(4-pyri­ dinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (335) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (336) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (337) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin
• (338) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (339) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (340) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperidin
• (341) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyli-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperidin
• (342) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (343) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (344) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H- 1-azepinyl)-piperidin
• (345) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepi­ nyl)-piperidin
• (346) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (347) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy­ dro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (348) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1, 2, 4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (349) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (350) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (351) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (352) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyro­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (353) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
• (354) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin
• (355) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (356) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin
• (357) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl) 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (358) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty­ rosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (359) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (360) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (361) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (362) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (363) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (364) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty­ rosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (365) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorme­ thyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (366) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (367) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (368) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (369) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[4-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperazin
• (370) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (371) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (372) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4- (3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-piperidin
• (373) 1-[4-Amino-N-[[4-(6-brom-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (374) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-4- phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (375) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitro­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (376) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (377) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (378) 1-[N-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (379) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluor­ phenyl)-piperazin
• (380) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- fluorphenyl)-piperazin
• (381) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)- piperazin
• (382) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pipera­ zin
• (383) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3-pyri­ dinyl)-piperazin
• (384) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzo­ thiadiazin-2-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin
• (385) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3- pyridinyl)-piperazin
• (386) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (387) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyri­ dinyl)-piperazin
• (388) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- ox6imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- pyridinyl)-piperazin
• (389) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(phenyl­ aminocarbonylamino)-piperidin
• (390) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (391) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (392) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (393) 4-Cyan-1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperi­ din
• (394) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin
• (395) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin
• (396) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimi­ dinyl)-piperazin
• (397) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pipe­ razin
• (398) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin
• (399) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphe­ nyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin
• (400) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pipe­ ridin
• (401) 2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H- pyrido[4,3-b]indol
• (402) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (403) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin
• (404) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- ethylphenyl)-piperazin
• (405) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin
• (406) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (407) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin
• (408) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4- (1-oxoethyl) phenyl]-piperazin
• (409) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1- oxoethyl) phenyl]-piperazin
• (410) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-pipe­ ridin
• (411) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- cyan-4-phenylpiperidin
• (412) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pipe­ ridin
• (413) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl) 1-piperidinyl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(hexahydro-1-methyl- 4-pyridinyl)carbonyl]-piperazin
• (414) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(di­ methylamino) propyl]-piperazin
• (415) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxdimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3- (dimethylamino) propyl]-piperazin
• (416) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-me­ thyl-1-piperazinyl)-piperidin
• (417) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- methyl-1-piperazinyl)-piperidin
• (418) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2, 1]oct-3-yl)- piperazin
• (419) 1-[N-[4-[[1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperi­ dinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin
• (420) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
• (421) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
• (422) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (423) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (424) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)- 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (425) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)- piperidin
• (426) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(di­ methylamino)-piperidin
• (427) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-pipe­ ridin
• (428) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-mor­ pholinyl)-piperidin
• (429) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pipe­ ridin
• (430) 1-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-[7-[(4-methyl-1-pipera­ zinyl)carbonyl]-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (431) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazo­ lidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin
• (432) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazolidin-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin
• (433) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)- imidazolidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin
• (434) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)imi­ dazolidin-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin
• (435) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrro­ lidinyl)-piperidin
• (436) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperazin
• (437) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (438) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-cyclo­ hexylpiperazin
• (439) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclohexylpiperazin
• (440) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (441) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (442) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (443) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (444) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (445) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (446) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (447) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (448) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (449) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (450) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin
• (451) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (452) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (453) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4-di­ oxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (454) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4- [4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (455) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (456) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin
• (457) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin
• (458) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (459) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (460) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cycloheptylpiperazin
• (461) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclopentylpiperazin
• (462) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-4-methoxy-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
• (463) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin
• (464) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (465) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (466) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-bipheny­ lyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (467) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (468) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin
• (469) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin
• (470) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin
• (471) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(4-biphenylyl)-D,L-alanyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin
• (472) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-biphenylyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin
• (473) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin
• (474) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin
• (475) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (476) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (477) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin
• (478) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1- inyl)-piperidin
• (479) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperidin
• (480) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin
• (481) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (482) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1,3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (483) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (484) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin
• (485) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ben­ zoyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (486) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (487) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3- carboxy-1-oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin
• (488) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl- 4-piperidinyl)-piperidin
• (489) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclo­ propylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (490) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (491) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin
• (492) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperazin
• (493) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(eth­ oxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
• (494) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(car­ boxymethyl)-4-piperidinyl]-piperidin
• (495) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4,5-diphenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (496) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-pyri­ dinyl)carbonyl]-piperazin
• (497) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1-pipera­ zinyl)piperidin
• (498) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy­ dro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
• (499) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
• (500) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-me­ thyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin
• (501) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1- piperazinyl)piperidin
• (502) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-4-methyl- 1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
• (503) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro- 4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin
• (504) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-me­ thyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin
• (505) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimi­ dazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin
• (506) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl)-4-(1-me­ thyl-4-piperidinyl)-piperidin
• (507) 1-[3-Chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin
• (508) (R,S)-1-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-1,4-dioxo­ butyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi­ piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt werden. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbo­ nyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell in den Resten R² und/oder A der Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorstufen vor­ handene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Neben­ reaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich ge­ schützt. Als derartige seitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(NO₂), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z) erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist beson­ ders darauf zu achten,daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:

Statt seitenkettenständige Aminogruppen zu schützen, können auch Präcursor-Funktionen tragende, in der Seitenkette insbesondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw. deren De­ rivate eingesetzt werden, beispielsweise 5-Cyan-norvalin.

Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuflichen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoiminomethyl)- Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Arginin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethyl)-Gruppe besonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensulfonyl- (Mts-), Methoxy­ trimethylphenylsulfonyl- (Mtr-), 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman- 6-sulfonyl- (Pmc-), Pentachlorphenoxycarbonyl- und Nitro- Schutzgruppe.

Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be­ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga­ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diiso­ propylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-car­ bodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium­ hexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexa­ fluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich un­ terdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform­ amid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforder­ lich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmor­ pholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebe­ nenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremono­ isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfah­ ren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.

Eventuelle in den Seitenketten von α-Aminosäurepartialstruk­ turen vorhandene Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutz­ gruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Aryl­ methoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Ver­ wendung von E 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880isessig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmetha­ nol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, ins­ besondere eine Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Ab­ spaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800-1816 (1989)) oder überschüs­ sigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Metha­ nol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978]).

In der Seitenkette der α-Aminosäure gegebenenfalls vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hy­ drogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt wer­ den; Nitroalkylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker geläufi­ gen Bedingungen Aminoalkylgruppen, die Cyangruppe geht in die Aminomethyl-Gruppe über.

Nitrilfunktionen können statt dessen auch mit gegenüber sonstigen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amid­ gruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff.), z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol und in Gegen­ wart von Cobalt(II)-chlorid, mit Natriumborhydrid in Tetrahydro­ furan in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra­ kis-(n-butyl)-ammoniumborhydrid in Dichlormethan; auch die Reduktion aliphatischer Nitrofunktionen zur primären Amino­ funktion ist mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Zinn(II)-chlorid oder Kupfer(II)-acetylacetonat möglich, ohne daß die in Verbindungen vom Typ I vorhandenen Carboxamidgruppen angegriffen werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff.)
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeignet:

• a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
  oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
  wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil­ deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl­ amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
  Y² die CH-Gruppe darstellt und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist:
  Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII,
  RCO₂H (VII)
  in der
  R wie vorstehend definiert ist,
  mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n die eingangs erwähnten Bedeu­ tungen besitzen, und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt de­ finiert ist,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
• b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R wie unter a) definiert ist, Z die NR¹-Gruppe darstellt und R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi­ niert sind:
  Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
  R - CO - Nu (IX)
  in der
  R wie unter a) definiert ist und
  Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsul­ fonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyra­ zol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophe­ nyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl­ aminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
  mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, daß heißt, die Komponenten werden in Gegen­ wart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Tempe­ raturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion ge­ bracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali­ hydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]­ octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro­ lidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
• c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino­ lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
  Y² das N-Atom darstellt und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist:
  Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X,
  R - H (X)
  in der
  R wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XI,
  in der
  X¹ eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo­ pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
  und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten X oder VIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allge­ meinen Formel XI in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII oder X zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-car­ bonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]­ undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime­ thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Di­ methyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Ver­ wendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Di­ chlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt.
  Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des ver­ wendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
• d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine Harnstoffcarbonyl-Gruppe darstellt, wobei das Harnstoffcarbonyl von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe­ nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino- Benzoyl­ methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car­ bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi­ perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom darstellt,
  Z die Gruppe NR¹ und
  R¹ ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen­ falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
  bedeuten:
  Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X',
  R - H (X')
  in der R
  wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all­ gemeinen Formel XI',
  in der
  X² die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X³ der (1H)-1,2,3,4-Tetra­ zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X³ die 4-Ni­ trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X³ die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII',
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, X, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
  R¹ das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub­ stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub­ stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und
  falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be­ schriebenen Verfahren.
  Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umsetzun­ gen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Kompo­ nenten X' oder VIII' mit äquimolaren Mengen des Kohlensäure­ derivats der allgemeinen Formel XI' in einem geeigneten Löse­ mittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII' oder X' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Temperatur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durch­ geführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl- 2-imidazolidinon, Acetonitril oder wasserfreien Chlorkohlen­ wasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425).
• e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe NH darstellt und
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino­ lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge­ rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro­ lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino­ gruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom darstellt, bedeutet:
  Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs definiert sind,
  mit Aminen der allgemeinen Formel X,
  R - H (X)
  in der
  R wie vorstehend definiert ist, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor-Funk­ tionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
  Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, be­ vorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchge­ führt.
• f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl­ aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c)chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino­ gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
  Z die NR¹-Gruppe, wobei R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist, bedeuten:
  Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIII,
  R=C=O (XIII)
  in der R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel VIII,
  in der R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi­ niert sind, und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funktionen nach den oben beschrie­ benen Verfahren.
  Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be­ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen­ falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.
• g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, Z, R², R³, R⁴, R¹¹, A, m und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und X wie eingangs definiert ist, sofern A keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls A eine Einfachbindung darstellt:
  Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV,
  in der
  R, Z, R¹¹, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
  R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R² bedeutet,
  A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten­ kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt,
  mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
  H - NR³R⁴ (XV)
  in der
  R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
  Ist die verwendete Ausgangsverbindung XIV enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dime­ thylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung der C-terminalen Aminosäure gerechnet werden.
• h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X das Sauerstoffatom darstellt:
  Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI,
  in der
  R, Z, R¹¹, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R² darstellt,
  mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
  in der
  A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten­ kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt, und
  R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
  und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
  Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
  Ist die verwendete Ausgangsverbindung XVI enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Di­ methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung bezogen auf das Chi­ ralitätszentrum von XVI, gerechnet werden.
• i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4-
  (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben­ zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho­ linyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub­ stituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom bedeutet,
  Z die Methylengruppe,
  X zwei Wasserstoffatome,
  A die Einfachbindung,
  m den Wert 1 und
  n den Wert 0 darstellen:
  Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII,
  in der
  R², R³ und R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind,
  mit Aminen der allgemeinen Formel X,
  R - H (X)
  in der R wie oben erwähnt definiert ist.
  Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
• j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten:
  Umsetzung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel XVa,
  H-NR³'R⁴' (XVa)
  in der
  R³, und R⁴, die eingangs für R³ und R⁴ erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
  mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
  in der
  R wie eingangs definiert ist und
  R² wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen, beispielsweise Hydroxygruppen, zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind.
  Die Reaktion wird bevorzugt in schwach saurem Medium, unter Ver­ wendung von Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, als Lösemitteln und bei Temperaturen zwischen Zimmer­ temperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösemittels durchgeführt in einer bevorzugten Variante wird ein mineral­ saures Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVa mit Paraformaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel XIX in Eisessig auf Temperaturen zwischen 50°C und 80°C erhitzt.
• k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R², R³, R⁴, R¹¹1 X, Z, m und n wie eingangs definiert sind und A den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe ver­ knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
  in dem
  R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
  R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
  bedeutet:
  Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
  in der
  R, R², R³, R⁴, R , X, Z, m und n wie eingangs definiert sind,
  R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
  R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
  mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XXI,
  in der
  Nu² eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethyl­ sulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO₂H-, SO₃H- oder OPOCl₂-Gruppe, oder der Rest der allgemeinen Formel XXII,
  in der
  R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar­ stellen.

Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul­ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.

Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver­ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 51 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu²-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali­ carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen abgewandelten Aminosäuren der allgemeinen Formel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist auch der Rest A chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race­ maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)-oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethyl­ amin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er­ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Metha­ nol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenver­ hältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und da­ durch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)- Form erhalten.

Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be­ schriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)-konfigu­ rierten Reaktionskomponente durchführt.

Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er­ forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln VII, IX, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach litera­ turbekannten Verfahren hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Z die Gruppe NR¹ bedeutet, und solche der allgemeinen Formel VIII', wobei X jeweils das Sauerstoffatom darstellt, lassen sich nach dem Pep­ tidchemiker geläufigen Methoden aus gängigen Ausgangsmaterialien erhalten.

Isocyanate der allgemeinen Formel XII lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel VIII', in der R¹ das Wasserstoffatom darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. No­ ronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.

Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XVI sind aus den entsprechenden Carbonsäureestern durch Verseifung, bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zugänglich.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII erhält man durch Verseifung entsprechender Carbonsäureester, die ihrerseits aus geeigneten sekundären Aminen, 4-Aryl-4-oxobutansäureestern und Formaldehyd durch Mannich-Reaktion hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIX erhält man nach üblichen Methoden aus geeigneten 4-Oxobutansäuren und Aminen der allge­ meinen Formel X.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XX fallen unter die allgemeine Formel I und damit unter den Schutzumfang der vorliegenden Anmeldung. Diese Verbindungen sind beispielsweise nach den hier beschriebenen Verfahren a) bis h) erhältlich.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio­ logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male­ insäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclo­ hexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Tri­ äthanolamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Ei­ genschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin­ dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be­ schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen For­ mel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Ei­ genschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kul­ tiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zel­ len werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO₃ 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄ 1.0, CaCl₂ 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentri­ fugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und re­ suspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Be­ dingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma­ counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun­ dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC₅₀-Werte ≦ 10000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 µl Inkubationspuffer (Hanks HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku­ biert. Nach Zugabe von CGRP (10 µl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10^-11 bis 10^-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minu­ ten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 µl 1M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) ex­ trahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff einge­ froren und bei -20°C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen­ schaften in einem Dosisbereich zwischen 10^-11 bis 10^-5 M.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit phy­ siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Mi­ gräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Er­ krankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inclu­ sive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankun­ gen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter ver­ ringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis, sowie Morphintoleranz. Darüberhinaus zeigen die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub­ cutaner Gabe 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anti­ convulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT_1D-Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen­ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro­ ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro­ propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni­ din, indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT_1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen be­ trägt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfoh­ lenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei­ spielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neuro­ transmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:

Vorbemerkungen

Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR und in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Arti­ kel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere An­ gaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:

FM1 = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)
FM2 = Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)
FM3 = Dichlormethan/Methanol 8/2 (v/v)
FM4 = Dichlormethan/Essigester/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = Essigester/Dichlormethan = 7/3 (v/v)
FM6 = Essigester/Petrolether = 1/1 (v/v)
FM7 = Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/1 (v/v/v).

In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Fp.: Schmelzpunkt
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc: (9-Fluorenylmethoxy)carbonyl
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer.

Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:

A. Herstellung von Zwischenverbindungen Beispiel A1 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur

1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol- 2-on a) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin

Zu der Mischung aus 20.0 g (0.10 mol) 4-Amino-1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)piperidin, 8.2 g (0.1 mol) wasserfreiem Natrium­ acetat und 150 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Einhal­ tung einer Reaktionstemperatur von 0°C bis +10°C die Lösung von 25.0 g (0.109 mol) 3-Methoxyphenacylbromid in 50 ml Dichlorme­ than zugetropft. Man ließ 5 Stunden bei Zimmertemperatur rüh­ ren, gab dann 19.5 g (0.296 mol) Natriumcyanat, 18 ml Eisessig und 10 ml Wasser zu und rührte weitere 12 Stunden bei Zimmer­ temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt, die Dichlormethanphase abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser, 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 20proz. wäs­ seriger Zitronensäure-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen. Man ließ über Nacht stehen, nutschte den auskristallisierten Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit tert.-Butyl-methylether und erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 11.5 g (30.8% der Theorie) an farblosen Kristallen.
MS: M⁺ = 373

Entsprechend wurden erhalten:

• (1) 4-[1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  R_f: 0.51 (FM4)
• (2) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 23.8% der Theorie
• (3) 4-[1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin IR(KBr): 1685.7 cm^-1 (C=O)
• (4) 4-[1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  R_f: 0.23 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
  IR(KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 357
• (5) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 29.1% der Theorie
  MS: M⁺ = 388
• (6) 4-[4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yI]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 13.1% der Theorie
  IR(KBr): 1685 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 421/423 (Br)
• (7) 4-[1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  IR(KBr): 1680, 1699 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 419
• (8) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  IR(KBr): 1682 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 388
• (9) 4-[4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl-piperidin
  Ausbeute: 21.6% der Theorie, farblose Kristalle
  R_f: 0.6 (Essigsäureethylester)
  IR(KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)
• (10) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 30% der Theorie, Kristalle
  (KBr): 1679.9 cm^-1 (C=O)
• (11) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  R_f: 0.86 (FM1)
• (12) 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 62% der Theorie, farblose Kristalle
  R_f:0.34 (Essigsäureethylester)
  IR(KBr): 1687 cm^-1 (C=O)
• (13) 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
  Ausbeute: 21% der Theorie
  R_f: 0.6 (Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v)

b) 1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on

Lösung von 11.5 g (0.0308 mol) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxy­ phenyl)-2(2H) oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- piperidin in 150 ml Dichlormethan wurde mit 15 ml Trifluores­ sigsäure versetzt und anschließend über Nacht bei Zimmertem­ peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und deutlich ammoniakalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.0 g (83.1% der Theo­ rie) an farblosen Kristallen vom R_f-Wert 0.2 (Dichlormethan/­ Methanol 9/1 v/v).

Entsprechend wurden erhalten:

• (1) (1) 1,3-Dihydro-4-phenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
  R_f: 0.22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 Fertig­ folien für die DC)
  IR(KBr): 1672 cm^-1 (C=O)
• (2) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H- imidazol-2-on
  IR(KBr): 1670 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 273
• (3) 1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-(4-piperi­ dinyl)-2H-imidazol-2-on
  IR(KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)
• (4) 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
  Ausbeute: 76.2% der Theorie
  IR(KBr): 1679.9 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 257
• (5) 1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
  Ausbeute: 94% der Theorie
  IR(KBr): 1677.8 (C=O) ; 1137.8, 1197.6, 1349.9 (NO₂) cm^-1
• (6) 4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
  Ausbeute: quantitativ
  IR(KBr): 1676 cm^-1 (C=O)
• (7) 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
  IR(KBr): 1670 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 319
• (8) 1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
  Ausbeute: 30% der Theorie
  R_f: 0.2 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
  IR(KBr): 1682 cm^-1 (C=O)
• (9) 4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
  Ausbeute: quantitativ
  IR(KBr) des Trifluoracetats: 1679.9 cm^-1 (C=O)
• (10) 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol- 2-on
  Ausbeute: 28.2% der Theorie
  R_f: 0.03 (FM1)
  IR(KBr) des Trifluoracetats: 1678 cm^-1 (C=O)
• (11) 1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
  Ausbeute: 18.8% der Theorie
  R_f: 0.22 (FM1)
  IR(KBr) des Trifluoracetats: 1681.6 cm^-1 (C=O)
• (12) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H- imidazol-2-on
  Ausbeute: quantitativ
  IR(KBr) des Trifluoracetats: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm^-1
  4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
  Ausbeute: 98% der Theorie
  R_f: 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)

Beispiel A2 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1-2-4-triazol-3-on a) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinon-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)hydrazon

Das Gemisch aus 16.0 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinon, 7.25 g (0.055 mol) Hydrazinoameisen­ säure-tert.-butylester und 250 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand mit Diethylether verrieben. Der dabei entstandene kristalline Niederschlag wurde abge­ nutscht und mit wenig Diethylether nachgewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhielt man 21.7 g (99.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 156-158°C (Z).

b) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H-fluoren-9-yl­ methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin

Die Lösung von 21.7 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinon-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-hydrazon in 200 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 2.0 g Platin(IV)-oxid bei Zimmertemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Auf­ nahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man fil­ trierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum ein und löste den Rückstand in wenig Diethylether. Das nach 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur ausgefallene Kristallisat wurde abgenutscht, mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 21.8 g (99.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 135-137°C und R_f = 0.235 (Fließmittel 3).
ESI-MS: (M+H)⁺ = 438

c) [1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin­ hydrochlorid

21.8 g (0.0498 mol) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H- fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Zimmertempe­ ratur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit 10proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsäure­ ethylester aufgenommen und durch Zugabe von etherischer Chlor­ wasserstofflösung ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Um­ kristallisieren aus wasserfreiem Ethanol erhielt man 6.2 g (33.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 160-162°C.
C₂₀H₂₃N₃O₂ + HCl (373.88)
Ber.: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48
Gef.: C 64.14 H 6.46 N 10.99 Cl 9.46

d) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)- 4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

Die Lösungen von 5.56 g (0.0165 mol) [1-(9H-Fluoren-9-yl­ methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin in 60 ml Tetrahydro­ furan und von 3.7 g (0.0177 mol) N-(Ethoxycarbonyl)-benzthion­ amid in 30 ml Tetrahydrofuran wurden vereinigt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, wobei Schwefelwasserstoff freige­ setzt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbliebene ölige Rückstand mit wenig Acetonitril aufgekocht. Man ließ erkalten, kühlte zusätzlich von außen mit Eiswasser und nutschte den entstandenen Niederschlag ab. Man erhielt 4.0 g (52% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 142°C und R_f = 0.38 (Fließmittel 4).
IR (KBr): 1685.7 cm^-1 (C=O)

e) 2'4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1.2.4-triazol-3-on

Die Mischung aus 9.0 g (0.0193 mol) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-tria­ zol-3-on, 50 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Diethylamin wurde bis zur Beendigung der dünnschichtchromatographisch verfolgten Re­ aktion bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und 30 Minuten lang ultraschallbehandelt. Man nutschte vom Ungelösten ab und dampfte das wässerige Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wenig Methanol aufge­ kocht und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach dem Trocknen er­ hielt man 0.58 g (12.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 294°C (Z) und R_f = 0.1 (Fließmittel 1).
IR (KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)

Beispiel A3 3.4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2.3-d]-pyrimidinon a) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid

Zur Lösung von 94.1 g (1.0 mol) 2-Aminopyridin und 173 ml (1.25 mol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 132.5 g (1.099 mol) Pivaloyl­ chlorid in 150 ml Dichlormethan. Man rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtrierte vom entstandenen Triethylamin­ hydrochlorid. Das Filtrat wurde mit Wasser und zweimal mit 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach üblicher Aufar­ beitung erhielt man 157.5 g (88.4% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 74-76°C.

b) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamid

Unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -78°C wurden zu einer Lösung von 89.1 g (0.5 mol) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethyl­ propanamid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 781 ml (1.25 mol) einer 1.6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Man ließ die Mischung langsam auf 0°C erwärmen und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann ließ man erneut auf -78°C abkühlen und tropfte unter Einhaltung dieser Tempe­ ratur die Lösung von 109.6 g (1.5 mol) Dimethyform-amid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man ließ auf 0°C kommen und rührte die Mischung anschließend in 1 l Eiswasser ein. Man säuerte zunächst mit 12proz. wässeriger Salzsäure an, stellte dann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch und ex­ trahierte erschöpfend mit Diethylether. Die vereinigten Ether­ auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand zeigte nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether den Fp. 83°C. Ausbeute: 94.0 g (91.2% der Theorie).

c) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-2-pyri­ dinyl]-2,2-dimethylpropanamid

Die Lösung von 8.2 g (0.0398 mol) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2- dimethylpropanamid und von 7.6 g (0.04 mol) 4-Amino-1-(phenyl­ methyl)piperidin in 80 ml Methanol wurde portionsweise mit ins­ gesamt 1.7 g (0.045 mol) Natriumborhydrid versetzt und insge­ samt 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäure­ ethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natrium­ sulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Man er­ hielt 6.0 g (39.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 138°C.

d) 2-Amino-3-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]­ pyridin

Das Gemisch aus 6.0 g (0.0158 mol) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid und 100 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß ge­ kocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand in wenig Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gründlich verrieben und ergab 4.2 g (89.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 114°C.

e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyri­ do[2,3-d]-pyrimidinon

Die Mischung aus 4.2 g (0.0142 mol) 2-Amino-3-[[[1-(Phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-pyridin, 2.4 g (0.0148 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 50 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Das noch warme Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag ab­ genutscht und aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trock­ nen im Vakuum erhielt man 4.5 g (98.3% der Theorie) an farb­ losen Kristallen vom Fp. 187°C.

f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimi­ dinon

Die Lösung von 4.7 g (0.0146 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinon in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von 50°C und in Gegenwart von 2.0 g 20proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasser­ stoffaufnahme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösemittels erhielt man 3.3 g (97.3% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1660.6 cm^-1 (C=O)

Beispiel A4 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylester a) (E)-1-(Dimethylamino)-2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl]­ ethen

Die Mischung aus 98.3 g (0.504 mol) 4-Methyl-3-nitrobenzoe­ säuremethylester, 78.0 g (0.655 mol) N,N-Dimethylformamid­ dimethylacetal und 1 l Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestil­ liert, der Rückstand mit 1 l Methanol gründlich verrieben. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 119.5 g (94.7% der Theorie) einer roten, amorphen Substanz, die ohne weitere Reinigung wei­ terverarbeitet wurde.

b) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitrobenzaldehyd

Zu der Mischung aus 119.5 g (0.478 mol) (E)-1-(Dimethylamino)- 2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl]-ethen und 1.3 l Wasser- Tetrahydrofuran-Gemisch (1/1 v/v) gab man portionsweise 308.0 g (1.44 mol) Natriummetaperiodat, wobei man durch äußere Kühlung mit Eiswasser die Reaktionstemperatur auf unter +30°C regulier­ te. Man rührte die Mischung noch 2.5 Stunden bei Zimmertempe­ ratur und filtrierte sie anschließend. Der Niederschlag wurde gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige erschöpfend mit Essig­ säureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das nach einem Tage kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87 g (87% der Theorie).

c) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-nitro­ benzoesäuremethylester

Zu der Lösung von 41.0 g (0.215 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 45.0 g (0.215 mol) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitro­ benzaldehyd in 1 l Methanol gab man bei Zimmertemperatur por­ tionsweise 8.3 g (0.22 mol) Natriumborhydrid und rührte an­ schließend 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt und mit tert.-Butyl­ methylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in möglichst wenig Methanol gelöst und durch Behandlung mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid übergeführt. Das kristalline Salz wurde abge­ nutscht, mit Methanol und Diethylether gewaschen, danach in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wässeriger Kalium­ carbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Essigesterauszüge über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 58.2 g (70.6% der Theorie) eines gelbroten Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.

d) 3-Amino-4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino-methyl]­ benzoesäuremethylester

Die Lösung von 58.0 g (0.151 mol) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]amino]methyl]-3-nitrobenzoesäuremethylester in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 10 g 5proz. Rhodiumkohle 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 50.0 g (93.7% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.

e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxo­ chinazolin-7-carbonsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 3-Amino-4-[[[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-benzoesäuremethylester und N,N'-Carbonyl-diimidazol in einer Ausbeute von 66.3% der Theo­ rie. Schwach gelbliche Kristalle.
IR (KBr): 1714.6; 1664.5 cm^-1 (C=O)

f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylester

Die Lösung von 35.5 g (0.0936 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethyl­ ester in 400 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g 10proz. Palladiumkohle 5 Stunden lang bei 50°C hydriert. Der Kataly­ sator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigsäureethylester verrieben und anschließend abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 20.4 g (75.3% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.
IR (KBr): 1718.5; 1672.2 cm^-1 (C=O)

Analog wurden hergestellt:

• (1) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
  R_f: 0.3 (FM1)
  IR (KBr): 1662.5 cm^-1 (C=O)
• (2) 3,4-Dihydro-8-methoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
  R_f: 0.35 (FM1)
• (3) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazo­ linon
  R_f: 0.40 (FM1)

Beispiel A5 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-on­ trifluoracetat a) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester

Die Mischung aus 50.0 g (0.258 mol) 4-Aminothiophen-3-carbon­ säuremethylester-hydrochlorid, 700 ml Toluol, 26 g (0.257 mol) Triethylamin und 27 ml (0.283 mol) Chlorkohlensäureethylester wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom Unlöslichen, dampfte das Filtrat im Vakuum ein und kristalli­ sierte den Rückstand aus Petrolether um. Man erhielt 59.0 g (99.8% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 52°C.

Entsprechend erhielt man aus 3-Aminothiophen-2-carbonsäure­ methylester und Chlorkohlensäureethylester den kristallinen 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-2-carbonsäuremethylester in einer Ausbeute von 98.7% der Theorie.
IR (KBr): 1739.7; 1622 cm^-1 (C=O, C=C)

b) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carboxaldehyd

In die eiskalte Suspension von 12.9 g (0.34 mol) Lithiumalu­ miniumhydrid in 800 ml tert.-Butyl-methylether wurde bei einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Lösung von 59.1 g (0.258 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester in 200 ml tert.-Butyl-methylether eingetropft, die Mischung anschließend noch 2 Stunden bei 10°C gerührt. Dann tropfte man nacheinander 13 ml Wasser, 13 ml 2N wässerige Natronlauge und 39 ml Wasser zu und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man filtrierte, gab zum Filtrat portionsweise und unter Rühren 500 g aktiviertes Mangan(IV)-oxid. Nach Beendigung der dünnschicht­ chromatographisch verfolgbaren Reaktion wurde abermal fil­ triert, das Filtrat anschließend im Vakuum eingedampft. Der kristallin erstarrende Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 28.2 g (54.9% der Theorie).

Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäuremethylester den 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd in einer Ausbeute von 71.9% der Theorie.

c) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]amino]­ methyll-3-(ethoxycarbonylamino)-thiophen

Die Mischung aus 28.2 g (0.142 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)- thiophen-3-carboxaldehyd, 28.2 g (0.141 mol) 4-Amino-1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)piperidin und 300 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Beendigung der Was­ serbildung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Va­ kuum entfernt, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur portionsweise mit 5.5 g (0.145 mol) Natrium­ borhydrid versetzt. Man rührte noch 1 Stunde bei Zimmertem­ peratur, dampfte dann im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und tert.-Butyl-methylether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ölige Rückstand wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 54.0 g (99.9% der Theorie).

Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd, 4-Amino-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)pipe­ ridin und Natriumborhydrid das 2-[[[1-(1.1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1728.1; 1693.4 cm^-1 (C=O)

d) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperi­ dinyl]-1H-thieno-3,4-dipyrimidin-2-on

Die Lösung von 54.0 g (0.141 mol) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]amino)methyl)-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in 300 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der dünnschichtchromatogra­ phisch verfolgbaren Reaktion wurde der noch warme Ansatz in 1 l Eiswasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abge­ nutscht und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 47.5 g (99.8% der Theorie).

Entsprechend erhielt man aus 2-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycar­ bonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen das 3,4-Dihydro-3-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 200°C (Aceto­ nitril).
IR (KBr): 1683.8; 1654.8 cm^-1 (C=O)

e) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2- on-trifluoracetat

Die Mischung von 10.0 g (0.0296 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin- 2-on und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten bei Zim­ mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung der überschüssigen Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wurde mit Diethyl­ ether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 5.8 g (55.8% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
IR (KBr): 1664.5 cm^-1 (C=O).

Entsprechend erhielt man aus 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on und Trifluoressigsäure das kristalline 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi­ nyl)-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1685.7; 1656.8 cm^-1 (C=O)

Beispiel A6 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)chinolon-hydrochlorid

Die Mischung aus 1.1 g (4.949 mmol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon (D. R. Bragg und D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077), 100 ml Ethanol, 5 ml (5 mmol) 1 N Salzsäure und 0.2 g Platin(IV)-oxid wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Va­ kuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol verrieben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgenutscht, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.64 g (56.2% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 230
m/e = 146, 84

Beispiel A7 3-(4-Piperidinyl)-2(1H)-chinolon

Die Mischung aus 8.6 g (0.0387 mol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon, 1.2 l Ethanol, 39 ml (0.039 mol) 1 N Salzsäure und 8.0 g 10proz. Palladiumkohle wurde bis zur Aufnahme von ca. 0.08 mol Wasserstoff bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Die Mischung wurde vom Katalysator befreit, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und ammoniakalisch gestellt. Man gab Kochsalz bis zur Sättigung zu und extrahierte kontinuierlich mit Dichlormethan unter Ver­ wendung eines Perforators. Die Dichlormethanphase wurde einge­ dampft, der verbleibende Rückstand an Kieselgel unter Verwen­ dung von FM1 zum Eluieren chromatographisch von Nebenprodukten getrennt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, vom Löse­ mittel befreit, in wenig Isopropanol gelöst und mit ethanoli­ scher Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid überge. Farblose Kristalle. Ausbeute: 2.68 g (26.2% der Theorie).
MS: M⁺ = 228
IR (KBr): 1651 cm^-1 (C=O)

Beispiel A8 5-Chlor-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon

Die eiskalte Lösung von 6.3 g (0.0177 mol) 5-Chlor-3,4-dihydro- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon (herge­ stellt analog Beispiel A4e)) in 50 ml Dichlormethan wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0°C tropfenweise mit 3.34 g (0.0234 mol) Chlorkohlensäure-α-chlorethylester ver­ setzt, wonach man langsam auf Zimmertemperatur kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten nutschte man den entstandenen farblosen Nie­ derschlag ab. Ausbeute: 2.0 g (42.5% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm^-1 (C=O)

Beispiel A9 6-Brom-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon­ hydrobromid

Zur Lösung von 6.16 g (0.075 mol) Natriumacetat und 11.565 g (0.05 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einem Gemisch aus 150 ml Eisessig und 35 ml Wasser tropfte man unter Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 13 bis 15°C die Lösung von 8.8 g (0.055 mol) wasserfreiem Brom in 20 ml Eisessig. Man filtrierte und dampfte das Filtrat im Vaku­ um ein. Der Rückstand wurde zwecks Entfernung anorganischer Be­ standteile fünfmal in jeweils 50 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und eingedampft, dann mit wenig Acetonitril verrie­ ben, wobei Kristallisation eintrat. Man nutschte ab, wusch mit Acetonitril/Diethylether (1/1 v/v) und erhielt nach dem Trock­ nen im Vakuum 5.5 g an farblosen Kristallen vom Fp. 288°C (Z). Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen erhielt man weitere 4.5 g an Material gleicher Qualität. Gesamtausbeute: 10.0 g (51% der Theorie).
C₁₃H₁₇Br₂N₃O (391.10)
Ber.: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74
Gef.: C 39.72 H 4.36 Br 41.56 N 10.24
IR (KBr): 1670.3 cm^-1 (C=O)

Beispiel A10 3-(4-Piperidinyl)-2.4(1H,3H)-chinazolindion a) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzamid

Zur eiskalten Lösung von 28 ml (134 mmol) 4-Amino-1-(phe­ nylmethyl)piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran gab man por­ tionsweise 21.9 g (134 mmol) Isatosäureanhydrid. Die ent­ standene Suspension wurde 2½ Stunden bei Zimmertemperatur und 2½ Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, danach vom Lösemit­ tel befreit. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Ethanol ge­ löst, die entstandene Lösung nach Zugabe von 5 g Aktivkohle heiß filtriert. Der nach dem Erkalten ausgefallene Kristallbrei wurde abgenutscht, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 28.3 g an farblosen Kristal­ len. Aus den vereinigten Mutterlaugen ließen sich weitere 5.1 g eines Produktes gleicher Qualität isolieren. Gesamtausbeute: 33.4 g (80.6% der Theorie).
IR (KBr): 1620 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 309

b) 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2.4(1H.3H)-chinazolindion

Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]-benzamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 97.8% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 223°C.
IR (KBr): 1720; 1647 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 335

c) 3-(4-Piperidinyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-[1-(Phenylmethyl)-4-pi­ peridinyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
R_f: 0.075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm^-1 (C=O)

Beispiel A11 3,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-china­ zolinon a) 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperi­ dinyll-2(1H)-chinazolinon

Die Mischung aus 5.75 g (0.0249 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-pipe­ ridinyl)-2(1H)-chinazolinon, 4.75 g (0.0251 mol) 1-(Phenyl­ methyl)-4-piperidinon und 100 ml Ethanol wurde 30 Minuten lang im Ultraschallbad behandelt, dann mit 9.5 ml (0.031 mol) Ti­ tan(IV)-isopropylat versetzt, wobei nach 10 Minuten ein Kri­ stallbrei entstand. Anschließend erwärmte man unter weiterer Verwendung des Ultraschallbads 2½ Stunden auf maximal 35°C, ließ dann auf Zimmertemperatur abkühlen und setzte portions­ weise 1.05 g (0.0167 mol) Natriumcyanoborhydrid zu, wobei man mittels verdünnter methanolischer Chlorwasserstofflösung den pH auf 5-6 hielt, und hielt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit gab man abermals 1.05 g (0.0167 mol) Natrium­ cyanoborhydrid zu und verfuhr wie oben. Nach insgesamt 48 Stun­ den Reaktionszeit zersetzte man durch Zugabe von Wasser und ar­ beitete wie üblich auf. Das anfallende Rohprodukt wurde an Kie­ selgel unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchromatogra­ phisch gereinigt. Man erhielt 7.65 g (70% der Theorie) einer farblosen kristallinen Substanz.

Entsprechend erhielt man aus Tropinon und 1-(Phenylmethyl)pipe­ razin das exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-1-(phe­ nylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 48.9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.36 (FM1).

b) 3,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phe­ nylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator, in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.48 (Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄ Fertigfolien für die DC; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/­ Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR (KBr): 1660.6 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 314

Beispiel A12 3-(4-Piperidinyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2(1H)-chinazo­ linon-acetat

Die Lösung von 5.0 g (17.17 mmol) 3-(4-Piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon-acetat in 70 ml Methanol wurde bei Zimmertem­ peratur und in Gegenwart von 1.0 g Rhodium(III)-oxid-Pla­ tin(IV)-oxidhydrat-Katalysator (46.45% Rhodium, 20.15% Platin) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man be­ freite vom Katalysator und vom Lösemittel, verrieb den Rück­ stand mit 10 ml Diisopropylether und einigen Tropfen Isopropa­ nol und nutschte das entstandene Kristallisat ab. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 4.4 g (86.2% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.3 (Fließmittel: Dichlormethan/­ Methanol/konz. Ammoniak 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1641 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 237

Beispiel A13 1,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinon a) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzensulfon­ säureamid

Unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfte man zur Lös 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880ung von 38.0 g (0.2 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin und 22.0 g (0.22 mol) Triethylamin in 250 ml Chloroform die Lösung von 44.3 g (0.2 mol) 2-Nitrobenzensulfonylchlorid in 250 ml Chloro­ form. Nach Entfernung der Kühlung wurde noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die Reaktionsmischung dann zwei­ mal mit je 1 l Wasser ausgeschüttelt. Die wässerigen Auszüge wurden noch einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die in einer Ausbeute von 75.0 g (99.9% der Theorie) erhaltene hochviskose, hellbraune Substanz wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
IR (KBr): 3363.7 (NH); 1541.0 (NO₂); 1365.5 (NO₂ oder SO₂); 1346.2 (NO₂ oder SO₂); 1168.8 (SO₂) cm¹

b) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl)-benzensulfon­ säureamid

Zu der Lösung von 75.0 g (0.2 mol) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid in 2.0 l Ethanol tropfte man bei Zimmertemperatur die Lösung von 174.0 g ( 0.828 mol) Natriumdithionit-dihydrat in 700 ml Wasser. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzte man 4.5 Stunden unter Rückfluß, destillierte dann das Ethanol ab und extrahierte die verblie­ bene wässerige Phase erschöpfend mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand an Kie­ selgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammo­ niak 80/20/0.25 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromato-graphisch gereinigt. Man erhielt 6.5 g (8.6% der Theorie) eines hochvis­ kosen Öls.
IR (KBr): 1319.2, 1153.4 cm^-1 (SO₂)

c) 1,1-Dioxido-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3(4H)-1,2,4- benzothiadiazinon

Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid und N,N'-Carbonyldi­ imidazol in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 169-171°C.
IR (KBr): 1693.4 (C=O); 1359.7, 1340.4, 1188.1 (SO₂) cm^-1

d) 1,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinon

Hergestellt analog Beispiel A3f), jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm^-1

Beispiel A14 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothiadiazin a) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- 2,1,3-benzothiadiazin

Bei Rückflußtemperatur wurde zu einer Lösung von 3.4 g (0.0354 mol) Sulfamid in 200 ml Pyridin die Lösung von 11.0 g (0.0372 mol) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ben­ zenmethanamin in 200 ml Pyridin innerhalb von 1.5 Stunden zu­ getropft und die Mischung anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde vom Lösemittel befreit, der Rück­ stand unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er­ hielt 5.5 g (43.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1344.3, 1166.9 cm^-1 (SO₂)

b) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothia­ diazin

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-2,2-dioxido- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,1,3-benzothiadiazin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1263.3, 1105.1 cm^-1 (SO₂)

Beispiel A15 D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2.5-dion a) N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-D,L-phenylglycinamid

Die Mischung aus 10.0 g (0.0398 mol) N²-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-D,L-phenylglycin, 7.57 g (0.0398 mol) 4-Amino-1- (phenylmethyl)piperidin, 10 ml Triethylamin, 12.8 g (0.0399 mol) TBTU und 5.4 g (0.0353 mol) N-Hydroxybenzotriazol-hydrat in 200 ml THF-DMF-Gemisch (1/1 v/v) wurde über Nacht bei Zim­ mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels ver­ bliebene Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14.8 g (87.8% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm^-1 (C=O).

Analog erhielt man aus N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-D,L- phenylalanin und 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin in einer Ausbeute von 85% der Theorie N-²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)- N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid. Farb­ lose, amorphe Substanz vom R_f = 0.83 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683.8, 1651.0 cm^-1 (C=O)

b) N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid-bis­ trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel A5e) aus N²-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylgly­ cinamid und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farb­ lose, amorphe Substanz vom R_f = 0.56 (FM1).

Analog erhielt man aus N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid in einer Ausbeute von 92% der Theorie das N-[1-(Phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-D,L-phenylalaninamid-bis-trifluoracetat.
IR (KBr): 1670.3 cm^-1 (C=O)

c) D,L-4-Phenyl-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imidazoli­ din-2,5-dion

Hergestellt analog Beispiel A3e) aus N-[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 57.3% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.68.
IR (KBr): 1774.4, 1712.7 cm^-1 (C=O).

Analog erhielt man aus N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L- phenylalaninamid in einer Ausbeute von 93% der Theorie das D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imida­ zolidin-2,5-dion. Farblose, feine Kristalle vom R_f = 0.6 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1764.8, 1708.8 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 363

d) D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2,5-dion

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus D,L-4-Phenyl-1-[1-(phe­ nylmethyl)-4-piperidinyl]imidazolidin-2,5-dion durch Hydro­ genolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 84,3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.5.
IR (KBr): 1766.7, 1706.9 cm^-1 (C=O).

Analog erhielt man aus D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dion das D,L-4-(Phe­ nylmethyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolidin-2,5-dion. Farblose Kristalle vom R_f = 0.24 (Fließmittel: Dichlormethan/Metha­ nol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1766.7, 1705.0 cm^-1 (C=O)

Beispiel A16 1,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolon a) 1-[2-(Acetylamino)phenyl]-2-bromethanon

Zur siedenden Lösung von 50.0 g (0.282 mol) 1-[2-(Acetyl­ amino)phenyl]ethanon in 400 ml Chloroform tropfte man bei Zimmertemperatur 45.0 g (0.282 mol) trockenes Brom. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen Di­ chlormethan und gesättigter, eiskalter Natriumhydrogencarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethyl­ ether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 35.4 g (49% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.48 (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685.69, 1664.47 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 255/257

b) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on

Zur Lösung von 26.3 g (0.138 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 17.8 g (0.138 mol) DIEA in 300 ml Dichlormethan tropfte man die Lösung von 35.4 g (0.138 mol) 1-[2-(Acetyl­ amino)phenyl]-2-bromethanon in 150 ml Dichlormethan und hielt die Mischung anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertem­ peratur. Unter äußerer Kühlung mit Eis gab man dann 13.5 g (0.20 mol) Natriumcyanat und 12 ml Eisessig zu und rührte die Mischung über Nacht im auftauenden Eisbad. Man wusch mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und befreite vom Lösemittel. Der Rückstand wurde mit 50 ml Essigsäureethylester-Methanol-Gemisch (9/1 v/v) ver­ rieben, die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 37.0 g (68.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.41 (Fließmit­ tel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1678 cm (C=O)
MS: M⁺ = 390

c) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-2H-benzimidazol-2-on

Die Mischung von 3.0 g (7.68 mmol) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]- 1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimi­ dazol-2-on, 50 ml 5 N Natronlauge und 25 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt in quantitativer Ausbeute eine farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).

d) 1,3-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imi­ dazo[4.5-c]chinolon

Die Lösung von 2.67 g (7.66 mmol) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-di­ hydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on in 50 ml Chloroform wurde mit 3.0 g Paraformaldehyd versetzt und 3.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung sauer gestellt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde in 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen. Die entstandene Mischung wurde mit Essigsäure­ ethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM4 zum Elu­ ieren säulenchromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen isolierte man 0.5 g (18.2% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom R_f = 0.24 (FM4).
IR (KBr): 1689 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 358

e) 1,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4.5-c]chinolon

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 1,3-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolon durch Hy­ drogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 98.5% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.63 (FM1).

Beispiel A17 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäure a) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehyd

Zu der Lösung von 36.6 g (0.3 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Ethanol tropfte man nacheinander die Lösung von 12.0 g (0.3 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und die Lösung von 36.5 ml (0.307 mol) Benzylbromid in 100 ml Ethanol und hielt die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei 50°C. Das Ethanol wurde, zuletzt im Vakuum, weitestgehend abdestilliert, die verbleibende wässerige Emulsion zwischen Wasser und Essig­ säureethylester verteilt. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Petrolether und wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 48.0 g (75.4% der Theorie) an farblosen Kri­ stallen vom Fp. 118-122°C.

b) 3-(Methoxycarbonyl)-4-(4-phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäure

Zu einer frisch bereiteten Lösung von 2.3 g (0.1 mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol gab man 14.6 g (0.1 mol) Bern­ steinsäuredimethylester und tropfte nach halbstündigem Rühren die Lösung von 21.2 g (0.1 mol) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Methanol zu. Danach kochte man 6 Stunden unter Rückfluß, destillierte das Methanol unter Normaldruck ab und hielt den verbleibenden Sumpf 30 Minuten bei einer Reak­ tionstemperatur von 80°C. Der erhaltene zähe Brei wurde in 1 l eines Eisessig-Wasser-Gemischs (1/1 v/v) eingerührt, das anfal­ lende Gemisch mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden ihrerseits mit gesät­ tigter Kaliumcarbonat-Lösung ausgezogen. Die Kaliumcarbonat-Ex­ trakte wurden vorsichtig mit Essigsäure angesäuert und an­ schließend mit Essigester erschöpfend extrahiert. Diese Ex­ trakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock­ net und vom Lösemittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether/­ Eisessig 25/74/1 (v/v/v) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt das farblose, teilweise kristallisierende Diastereome­ rengemisch in einer Ausbeute von 16.0 g (49% der Theorie). R_f = 0.68 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1 : 2 v/v).
IR (KBr): 1699.2 cm^-1 (C=O).

Analog erhielt man aus 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd und Bern­ steinsäuredimethylester die 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-3-butensäure in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
IR (KBr): 1738, 1726 cm (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 287
(M+H)⁻ = 289
(M+Na)⁺ = 311

c) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäure

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[(4- phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäure durch Hydrogenolyse in Ge­ genwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 96% der Theo­ rie. Farbloses Öl vom R_f = 0.5 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eisessig 66.3/33.3/0.4 v/v/v)
Analog erhielt man aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluorme­ thyl)phenyl]-3-butensäure die β-(Methoxycarbonyl)-3-(trifluor­ methyl)-benzenbutansäure in einer Ausbeute von 80% der Theo­ rie. R_f = 0.59 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1/1/ v/v).
ESI-MS: (M-H)⁻ = 289

d) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäure

Zur Lösung von 12.0 g (0.05 mol) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)- benzenbutansäure in 200 ml Eisessig gab man 150 ml Wasser und 8.0 g Natriumacetat und tropfte dann die Lösung von 15.58 g (0.0975 mol) Brom in 60 ml Eisessig zu. Man ließ noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren, dampfte dann den Ansatz im Vakuum zu 2 Dritteln ein und verteilte den Rest zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die Essigesterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ dampft. Nach dem Verrühren mit Diisopropylether erhielt man ein farbloses Kristallisat. Ausbeute: 12.0 g (62.2% der Theorie). R_f = 0.4 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eis­ essig 49.8/49.8/0.4 v/v/v).
IR (KBr): 1724 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 394/396/398 (Br₂)

Beispiel A18 1-(3-Pyridinyl)piperazin a) 1-(Phenylmethyl)-3-(3-Pyridinyl)piperazin

Zur Lösung von 5.0 g (0.0515 mol) 3-Fluorpyridin und 43.5 ml 1-(Phenylmethyl)piperazin in 300 ml wasserfreiem Diethylether tropfte man bei Siedetemperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 56 ml (0.112 mol) einer 2molaren Lösung von Phenyllithium in Cyclohexan-Diethylether-Gemisch (7/3 v/v) und hielt anschlie­ ßend noch 4 Stunden bei Rückfluß-Temperatur. Das nach üblicher Aufarbeitung als Öl anfallende rohe Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1/Cyclohexan (7/3 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er­ hielt 12.0 g (92% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f 0.52 (FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 Pre-coated plastic sheets for TLC).
MS: M⁺ = 253

b) 1-(3-Pyridinyl)piperazin

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(Phenylmethyl)-3-(3- Pyridinyl)piperazin durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palla­ diumkohle in einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farbloses Öl vom R_f 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1652.9 cm^-1 (C=N)

Beispiel A19 1-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetat a) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]piperazin

Die Lösung von 15.0 g (0.8054 mol) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbo­ nyl)piperazin und 14.26 ml (0.08053 mol) 1-(Phenylmethyl)-4-pi­ peridinon in 250 ml Methanol wurde durch Zutropfen von Essig­ säure auf einen pH zwischen 5 und 6 gebracht und portionsweise mit insgesamt 4.13 g (0.0624 mol) 95proz. Natriumcyanoborhy­ drid versetzt, wobei durch weiteres Zutropfen von Essigsäure auf Einhaltung eines pH von 5 bis 6 geachtet wurde. Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand sodaalkalisch gestellt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach üb­ licher Aufarbeitung der Essigesterphase erhielt man 21.76 g (75.2% der Theorie) eines hochviskosen, farblosen Öls vom R_f 0.66 (FM1).

b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazin

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Kataly­ sator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 79.7% der Theorie.
Farblose Kristalle vom R_f = 0.3 (FM1).

c) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidi­ nyl)piperazin

Hergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazin und Cyclohexanon in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
MS: M⁺ = 251

d) 1-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin und Tri­ fluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom R_f = 0.2 (FM1).

Beispiel A20 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochlorid a) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazin

Hergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-Ethyl-4-piperidinon und 1-(Phenylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 71% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.46 (FM4).

b) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochlorid

Die Mischung aus 36.3 g (0.126 mol) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)- 4-(phenylmethyl)piperazin, 300 ml 1 N Salzsäure und 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von 4.0 g 10proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffauf­ nahme hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 22.9 g (59.3% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
MS: M⁺ = 197.

Entsprechend erhielt man aus exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo- [3,2,1]oct-3-yl)-1-(phenylmethyl)piperazin (siehe Beispiel A11a)) durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 91% der Theorie das exo-1-(8-Methyl-8-aza­ bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)piperazin-trihydrochlorid.
MS: M⁺ = 209

Beispiel A21 1-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidin a) 1-(Phenylmethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperidin

Zu der Mischung aus 72.375 g (0.3 mol) Bipiperidin-dihydro­ chlorid, 1500 ml Methanol, 75 ml Wasser und 100 mg Bromphe­ nolblau tropfte man unter Rühren und bei Zimmertemperatur gleichzeitig die Lösung von 51.18 g (0.3 mol) Chlorkohlensäure­ benzylester in 75 ml Toluol und 6 N Natronlauge (ca. 80 ml) so zu, daß die Indikatorfarbe laufend wechselte. Nach beendeter Zugabe, die ca. 4 Stunden erforderte, verdünnte man mit 300 ml Wasser und destillierte die organischen Lösemittel im Vakuum ab. Die verbliebene wässerige Phase wurde unter äußerer Kühlung mit Salzsäure angesäuert, mit Diethylether erschöpfend extra­ hiert und dann mit 50proz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die verei­ nigten Dichlormethanauszüge über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Das verbleibende farblose, hochviskose, langsam kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87.3 g (96.2% der Theorie).
IR (KBr): 1701.1 cm^-1 (C=O)

b) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperidin

Zu der Lösung von 18.14 g (0.061 mol) 1-(Phenylmethoxycarbo­ nyl)-4-(4-piperidinyl)piperidin in 450 ml eines Methanol-Was­ ser-Gemischs (1/1 v/v) gab man unter Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C 10.05 g (0.152 mol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid sowie 50 mg Bromkresolpurpur. Nun tropfte man im Wechsel die Lösung von 10.57 g (0.24 mol) Acetaldehyd in 50 ml Methanol und 1 N Salzsäure so zu, daß die Farbe der Mi­ schung laufend von Blau nach Gelb wechselte. Nach vollständiger Zugabe und beendeter Umsetzung wurde die Mischung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether ausgezogen. Die wässerige Phase wurde anschließend alkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende farblose, kristallisierende Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute an farblosen Kr%stallen vom Fp. 93-96°C: 7.9 g (39.2% der Theorie).
IR (KBr): 1699.2 cm^-1 (C=O)

c) 1-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidin

Die Lösung von 7.6 g (0.023 mol) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]piperidin in einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 30 ml Wasser und 10 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 10proz. Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und 3 bar Was­ serstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hy­ driert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man die gesuchte Verbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.

Beispiel A22 Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepin a) Hexahydro-1-methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H- 1,4-diazepin

Hergestellt analog Beispiel A11a) aus Hexahydro-1-methyl-1H- 1,4-diazepin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon in einer Aus­ beute von 35% der Theorie. Farbloses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 287

Entsprechend wurden hergestellt:

• (1) 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin aus 1-Methylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon Ausbeute: 39.9% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.
• (2) 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin aus 1-Acetylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon Ausbeute: 24.2% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.
  R_f: 0.46 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
  IR (KBr): 1647 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 301
• (3) 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]­ piperidin aus 4-(Dimethylamino)piperidin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperi­ dinon
  Ausbeute: 28.9% der Theorie; farbloses, viskoses Öl
  R_f: 0.58 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
  MS: M⁺ = 301
• (4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]piperidin aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinon und 1-(Phenyl­ methyl)piperazin
  Ausbeute: 86.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz
  R_f: 0.58 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)

b) Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepin

Hergestellt analog Beispiel A3f) aus Hexahydro-1-methyl-4-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-1,4-diazepin durch Hydrogeno­ lyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in quantitativer Ausbeute. Farb­ loses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 197

Entsprechend wurden erhalten:

• (1) 1-Methyl-4-(4-piperidinyl)piperazin aus 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in quantitativer Ausbeute. Farbloses, viskoses Öl.
  MS: M⁺ = 183
• (2) 1-Acetyl-4-(4-piperidinyl)piperazin aus 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in einer Ausbeute von 81.9% der Theorie. Farblose Kristalle.
  IR (KBr): 1631 cm^-1 (C=O)
• (3) 4-(Dimethylamino)-1-(4-piperidinyl)piperidin aus 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]­ piperidin in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
• (4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-piperazinyl)piperidin­ hydrochlorid aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]piperidin-hydrochlorid.
  Ausbeute: 96% der Theorie. Farblose Kristalle
  R_f: 0.23 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)

Beispiel A23 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor­ acetat a) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäure

Zur Mischung aus 25.9 g (0.2 mol) Piperidin-4-carbonsäure, 200 ml (0.2 mol) 1 N Natronlauge und 200 ml Tetrahydrofuran gab man 48.0 g (0.22 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Tetrahydrofuran wurde, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und die verbleibende wässerige Lösung mit Zitronensäure angesäuert. Die ausgefal­ lenen farblosen Kristalle wurden abgenutscht und im Umluft­ trockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 45.5 g (99.2% der Theorie).
IR (KBr): 1733.9, 1662.5 cm^-1 (C=O)

b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- carbonyl]-piperidin

Hergestellt analog Beispiel A15a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidincarbonsäure und 1-Methylpiperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 76% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.64 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v).
IR (KBr): 1693, 1678 cm^-1 (C=O)

Entsprechend wurden hergestellt:

• (1) 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera­ zinyl]carbonyl]-piperidin aus 1-Methyl-4-piperidincarbonsäure und 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)piperazin in einer Ausbeute von 97% der Theorie. Farblose Kristalle.
  IR (KBr): 1683.8, 1629.8 cm^-1 (C=O)
• (2) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-piperazin und 4-Pyridin­ carbonsäure in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 139.2-140.2°C und R_f = 0.84 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v).
  IR (KBr): 1689.5, 1625.9 cm^-1 (C=O)

c) 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor­ acetat

Hergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.

Entsprechend wurden hergestellt:

• (1) 1-Methyl-4-(1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin aus 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera­ zinyl]carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
  IR (KBr): 1679.9, 1645.2 cm^-1 (C=O)
  MS: M⁺ = 211
• (2) 4-(Isonicotinoyl)piperazin-trifluoracetat aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 98.3% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz.
  IR (KBr): 1676.0 cm^-1 (C=O)

Beispiel A24

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:

Boc-A-NR³R⁴

1-[N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-(phenylmethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin

Zu der Mischung aus 18.8 g (0.0494 mol) Boc-Lys(Z)-OH, 6.5 g (0.05 mol) DIEA, 16 g (0.05 mol) TBTU, 6.6 g (0.049 mol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren 8.1 g (0.0494 mol) 1-(4-Pyridinyl)piperazin, gelöst in 40 ml DMF, zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsäure­ ethylester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde anschlie- ßend nacheinander dreimal mit 70 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 70 ml gesättig­ ter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24.2 g (93.2% der Theorie) eines gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1650, 1713 cm^-1 (C=O)
R_f (FM1): 0.59

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A25

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

Cbz-A-NR³R⁴

1-[N²-(Phenylmethoxycarbonyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbo­ nyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin

Zu der Mischung aus 100 g (0.263 mol) Z-Lys(Boc)-OH, 86.1 g (0.268 mmol) TBTU und 36.3 g (0.263 mol) HOBt in 600 ml Di­ methylformamid wurden 43.0 g (0.263 mol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin und 47.2 ml (0.268 mol) DIEA unter Rühren zuge­ geben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit einer Mischung aus Essigester/Methanol (10/1, v/v) extrahiert und die verei­ nigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum einge­ engt und der Rückstand in 750 ml Essigester aufgenommen und viermal mit je 100 ml Wasser, sechsmal mit je 100 ml 1-proz. Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser, zwei­ mal mit je 100 ml 3-proz. wässeriger Ammoniak-Lösung sowie zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhielt 120 g (87% der Theorie ) des gesuchten Produktes als Öl, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Um­ setzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1709 cm^-1 (C-O)
R_f (FM1): 0.59
EI-MS: M⁺ = 525

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A26

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

H-A-NR³R⁴

1-[N⁶-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipe­ razin

Zu der Mischung aus 24.2 g (46 mmol) 1-[N²-(1,1-Dimethyl­ ethoxycarbonyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)piperazin und 150 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo­ nat-Lösung neutralisiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12 g (62% der Theorie) der gesuchten Verbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 1648 cm^-1 (C-O)
R_f (FM1): 0.5

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A27

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

H-A-NR³R⁴

1-[N⁶-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

Die Lösung von 120 g (0.228 mol) 1-[N²-(Phenylmethoxycarbonyl) N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipera­ zin in 1000 ml Methanol und 240 ml 1M wässeriger Kaliumhydro­ gensulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 30 g Palladium auf Kohle (10proz.) bei 20°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rück­ stand in Isopropanol/Methanol aufgenommen und durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniak-Lösung auf pH 7-8 einge­ stellt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene einge­ dampft. Man erhielt 87 g (97% der Theorie) eines Öls.
IR (KBr): 1634, 1701 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.79 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A28

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶- (phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Zu der Mischung aus 2.58 g (5.88 mmol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 1.03 g (8 mmol) DIEA, 1.93 g (6 mmol) TBTU, 0.79 g (5.8 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylform­ amid wurden 2.5 g (5.88 mmol) 1-[N⁶-[(Phenylmethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin, gelöst in 50 ml Dimethyl­ formamid, unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom­ men. Die organische Phase wurde zweimal mit wäßriger gesättig­ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit wäßriger ge­ sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Alu­ miniumoxid, Aktivitätsstufe III (6% Wassergehalt) (ICN Biome­ dicals), Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 8/2/0.5 (v/v/v), danach Methanol/Ammoniak = 7/3 (v/v)). Man erhielt 4.0 g (80% der Theorie) einer amorphen Substanz.
IR (KBr): 1643, 1709 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 845/847/849 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A29

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)pipera­ zin

Eine Mischung aus 39 g (0.089 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanin, 35.7 g (0.111 mol) TBTU, 12.3 g (0.089 mol) HOBt, 14.5 g (0.089 mol) 1-(4- Pyridinyl)-piperazin und 19.6 ml (0.111 mol) DIEA in 1000 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Nat­ riumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden einmal mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten Tetrahydrofuran-Phasen einmal mit gesät­ tigter wäßriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wurde im Vakuum ein­ geengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom­ men. Die Essigesterphase wurde nach nochmaligem Trocknen filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 52.5 g der Zwischenverbindung als zähes Öl, das anschließend mit 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktions­ gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der entstehende Rück­ stand mit Ether verrieben. Man erhielt 45.8 g (72% der Theo­ rie) des gesuchten Produktes als weißen amorphen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1674 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.36 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A30

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

Eine Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N⁶-(1,1- Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt, 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA und 600 ml Dimethylformamid wurde 20 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethyl­ ester/Methanol (10/1 v/v) und gesättigter wäßriger Natrium­ hydrogencarbonat Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lö­ sung gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert (22.6 g; 22% der Theorie), die Mutterlaugen vereinigt, einge­ dampft und säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; Fließmittel: Essigester/­ Methanol = 8/2 (v/v)) gereinigt. Man erhielt weitere 28.0 g (26.7% der Theorie) des gesuchten Endproduktes. Gesamtaus­ beute: 49% der Theorie.
IR (KBr): 1641,1705 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.46 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 933/935/937 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A31

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Zu der Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmeth­ oxy)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N⁶-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt und 1500 ml Tetrahydrofuran wurden 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA langsam zugetropft und der Reaktionsansatz an­ schließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Diethylamin wurde abermals über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml gesättigter Kochsalz-Lösung versetzt, gut durchgerührt und die wäßrige Phase abgetrennt. Nach dem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit dreimal je 500 ml Tetrahydrofuran und Vereinigen der organischen Phasen wurde dreimal mit je 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, dreimal mit je 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewa­ schen. Die organische Phase wurde getrocknet und anschlie- ßend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchro­ matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/1/0.25 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 40.0 g (50% der Theorie) des gewünschten Endproduktes.
IR (KBr): 1641,1699 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 711/713/715 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A32

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Zu einer Mischung-aus 4 g (4.7 mmol) 1-[N²-[N-(1,1-Dimethyl­ ethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 80 ml Methy­ lenchlorid wurden 20 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat Lösung neutralisiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.2 g (64% der Theorie) eines amorphen Fest­ stoffes.
IR (KBr); 1643, 1680 cm^-1 (C=O)
R_F: 0.5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 745/747/749 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A33 4-(4-Pyridinyl)-1-[3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-piperazin­ hydrochlorid

16.4 g (0.04 mol) 1-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-(4- pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, gelöst in 100 ml Methanol, wurden mit 20 ml ätherischer Salzsäure ver­ setzt und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Die gesuchte Verbindung kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus.
Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie)
R_f: 0.1 (FM1)
Fp.: 198-200°C

Beispiel A34

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Die Mischung von 50 g (53.5 mmol) 1-[N²-[N-(9-Fluorenyl­ methoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 300 ml Diethylamin wurde unter Rühren auf 60°C erhitzt. Es wurden 100 ml Methanol zugegeben und weitere 5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/­ Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 26 g (68% der Theorie) eines weißen Schaumes.
IR (KBr): 1641, 1691 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 710/712/714 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A35 1-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N²-(-3,5-dibrom-D- tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin in 80 ml Tetrahydrofuran wurden 0.28 g (1.6 mmol) 2-Methoxyphenethylisocyanat zugegeben und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wur­ de im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.5 g (40% der Theorie) eines farblosen amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 922/924/926 (Br₂)

Beispiel A36

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

4-Amino-3,5-dibrom-N²-[[(2-phenylethyl)amino]carbonyl]-D- phenylalaninmethylester

Die Mischung aus 1.27 g (7.73 mmol) CDT in 150 ml Tetrahy­ drofuran wurde unter Eiskühlung mit 0.72 ml (5.15 mmol) Triethylamin und 2.0 g (5.15 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-D- phenylalaninmethylester-hydrochlorid versetzt, weitere 30 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.82 ml (6.44 mmol) Benzen­ ethanamin zugegeben und der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesät­ tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ether verrührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 1.69 g (66% der Theo­ rie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1632, 1732 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.63 (Essigester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 498/500/502 (Br₂)

Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A37

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

4-Amino-3,5-dibrom-N²-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanin

Zu der Lösung von 2.8 g (4.9 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-[4- (2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanin­ methylester in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 20 ml Wasser wurden 0.25 g (10.0 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Nach Zugabe von 2.0 g (50 mmol) Natriumhydroxid wurde mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Mi­ nuten im Ultraschallbad, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase zwei­ mal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure wurde die wässerige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er­ hielt 1.6 g (58% der Theorie) eines gelbbraunen Öls.
IR (KBr): 1616, 1724 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.33 (Essigester/Methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 557/559/561/563 (Br₂, Cl)

Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A38

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D- tyrosin

Eine Mischung aus 24 g (46.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosinmethylester und 5.0 g (50 mmol) Lithiumhydroxid in 200 ml Wasser wurde 1 Stunde bei 60 C gerührt. Das Festprodukt wurde abgesaugt und das Filtrat mit 200 ml Essigester gewaschen. Durch Zugabe von 1 M wäßriger Salzsäure wurde die wäßrige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 9.1 g (38% der Theorie) eines farblosen Fest­ stoffes.
IR (KBr): 1719 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.57 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9.5/0.5/0.2 (v/v/v))

Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel A39 N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphe­ nyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin­ methylester

Zu der Mischung aus 10 g (19.4 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosin, 2.6 g (20 mmol) DIEA, 6.4 g (20 mmol) TBTU, 2.64 g (19.5 mmol) HOBt und 200 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren die Lösung von 5.04 g (19.4 mmol) H-Lys(Boc)-OMe in 50 ml Di­ methylformamid und rührte den Ansatz über Nacht bei Raumtem­ peratur. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen. Die Essig­ esterphase wurde anschließend zweimal mit je 100 ml gesät­ tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 100 ml 20proz. wäßriger Zitronensäure-Lösung und schließlich einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ge­ waschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat ge­ trocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchro­ matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Petrolether = 2/1 (v/v)) gereinigt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ether verrieben, der erhaltene amorphe Feststoff (9.5 g; 66% der Theorie) abgenutscht und getrock­ net.
IR (KBr): 1632; 1657, 1682, 1734 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.64 (Essigsäureethylester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 779/781/783 (Br₂)

Beispiel A40 N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxy­ phenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin

Die Mischung aus 7.75 g (10.4 mmol) N⁶-[(1,1-Dimethyleth­ oxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinmethylester, 3.5 g (140 mmol) Lithiumhydroxid und 150 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Essigester gewaschen, durch Zugabe von 1 M wäßriger Kalium­ hydrogensulfat Lösung sauer gestellt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Na­ triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.9 g (91% der Theorie) eines gelblichen Öls.
IR (KBr): 1653 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.7 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9/0.5/0.5 (v/v/v))
ESI-MS: (M-H)⁻ = 741/743/745 (Br₂)

Beispiel A41 1-[N²-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N⁶- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

Die Mischung aus 5 g (13.0 mmol) 3,5-Dichlor-N-[(phenymeth­ oxy)carbonyl]-D-tyrosin, 5.1 g (13.0 mmol) 1-[N⁶-[(1,1-Di­ methylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 1.81 g (14 mmol) DIEA, 4.17 g (13 mmol) TBTU, 1.75 g (13.0 mmol) HOBt und 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtempe­ ratur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Va­ kuum eingeengt, der Rückstand in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhy­ drogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulen­ chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 6.0 g (61% der Theorie) eines gelb­ lichen Öls.
R_f: 0.47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (C1₂)

Beispiel A42

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

Zu der Mischung aus 1.1 g (1.5 mmol) N⁶-[(Dimethylethoxy)- carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin, 0.79 g (6.1 mmol) DIEA, 0.52 g (1.6 mmol) TBTU, 0.2 g (1.5 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid wurde die Lösung von 0.44 g (1.5 mmol) 1-(1-Methyl-4-piperidinyl)piperazin in 30 ml Dimethyl­ formamid bei Raumtemperatur getropft, die Mischung danach über Nacht gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen, zweimal mit je 70 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein­ geengt. Man erhielt 1.1 g (81% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
R_f: 0.34 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 7/2/1 (v/v/v))

Analog wurde hergestellt (n = 1):

Beispiel A43 1-[N²-(3,5-Dichlor-D-tyrosyl)-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Die Lösung von 6 g (7.9 mmol) 1-[N²-[N-[(Phenylmethoxy)car­ bonyl]-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 20 ml wässeriger 1 M Kaliumhydrogen­ sulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 0.5 g Palladiummohr als Katalysator bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 40 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 2 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von ca. 10 eingestellt. Das Produkt wurde mehrfach mit Isopropanol extrahiert, die ver­ einigten Isopropanol Extrakte im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (LiChroprep, Si60 Korngröße: 20-40 µm, Fa. Merck (Darmstadt); Fließ- mittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v))gereinigt. Man erhielt 2.5 g (51% der Theorie) einer farblosen, amorphen Festsubstanz.
IR (KBr): 1641, 1705 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.27 (FM1)

Beispiel A44

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

Fmoc-A-NR³R⁴

1-[N²-[(9-Fluorenylmethoxy)carbonyl]-N^G-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

Zu einer Mischung aus 7.0 g (10.6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1.42 g (11.0 mmol) DIEA, 3.53 g (11.0 mmol) TBTU, 1.35 g (11.0 mmol) HOBt und 50 ml DMF wurde unter Rühren tropfen­ weise eine Lösung von 1.74 g (10.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin in 20 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 40°C im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va­ kuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ver­ rieben, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 7.85 g (96% der Theorie) des gewünschten Endproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
R_f: 0.5 (FM1)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel A45

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

H-A-NR³R⁴

1-[NG-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

Eine Lösung von 8.5 g (11.1 mmol) 1-[N²-[(9-Fluorenylmeth­ oxy)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)- L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in 100 ml THF wurde mit 16 ml Diethylamin versetzt und anschließend 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Man erhielt 3.3 g (54% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
R_f: = 0.19 (FM1)
IR (KBr): 1637 cm^-1 (C=O)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel A46 1-[N⁶,N⁶-Dimethyl-N²-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin

9.6 g (18.3 mmol) 1-[N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurden in 200 ml einer 5proz. Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 13.47 g (97% der Theorie) des gewünschten 1-[N²-[(Phenylmethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin als Trifluorace­ tat-Salz. Anschließend wurden 7.0 g (9.1 mmol) des Rohpro­ duktes in 200 ml Wasser gelöst und unter Eisbadkühlung 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt, dann unter äußerer Kühlung mit Eis mit 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol), wonach die Reaktionsmischung nochmals 10 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt und unter Eisbadkühlung abermals mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde während der Reaktion permanent kon­ trolliert und durch Zutropfen von Trifluoressigsäure immer zwischen pH 3 und pH 6 gehalten. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 5°C gerührt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 10 gestellt und viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ge­ trocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6.5/3/0.3 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 2.3 g (56% der Theorie) eines farblosen Öls.
IR (KBr): 1711, 1649 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 454

Beispiel A47

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi­ dinyl]methyl]-benzenbutansäuremethylester

Eine Mischung aus 10 g (27 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo­ benzenbutansäuremethylester, 5.4 g (27 mmol) 4-(4-Pyri­ dinyl)-piperidin und 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd wurde in 20 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren in einem Ölbad (Badtemperatur: 100°C) erwärmt. Nach 3 Stunden wurden nochmals 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden bei 100°C und dann 1 Stunde bei 125°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 800 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch ge­ stellt und zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kie­ selgel 60, Macherey Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9 : 1)) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (6.8% der Theorie) des gewünschten Endproduktes als Öl.
IR (KBr): 1716.5 cm^-1
R_f: 0.7 (FM1)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel A48

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi­ dinyl]methyl]-benzenbutansäure

Eine Mischung aus 1.0 g (1.9 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom­ γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-phenylbutan­ säuremethylester, 5 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Zu­ gabe von 5 ml 1N Salzsäure neutralisiert, im Vakuum einge­ engt und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhielt 0.97 g (100% der Theorie) des gewünschten Pro­ duktes das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
R_f: 0.15 (FM1)

Analog wurde hergestellt:

Beispiel A49 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäure

Zu der Lösung von 12 g (0.043 mol)4-Hydroxy-β-(methoxycar­ bonyl)-benzenbutansäure in 200 ml Essigsäure gab man 150 ml Wasser und 8 g Natriumacetat, tropfte unter Rühren eine Lö­ sung von 5 ml Brom in 60 ml Essigsäure zu, dampfte anschlie­ ßend die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein und rührte den verbleibenden Rückstand in Wasser ein. Die wäs­ serige Phase wurde wiederholt mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Die or­ ganischen Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 12 g (70% der Theorie) des gesuchten Endprodukts.
R_f: 0.4 (Essigester/Petrolether/Eisessig = 5/5/0.4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 394/6/8 (Br₂)

Beispiel A50

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

(R,S)-2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4-(1,3-di­ hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo-bu­ tansäuremethylester

Die Lösung von 2.0 g (5 mmol) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(meth­ oxycarbonyl)-benzenbutansäure in 80 ml THF wurde unter Rüh­ ren mit 1.6 g (5 mmol) TBTU, 0.76 g (5 mmol) HOBt, 1.25 g (5 mmol) 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin und 1.03 g (8 mmol) DIEA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wäß­ riger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.0 g (50% der Theorie) des gesuchten Produktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
IR (KBr): 1714.8 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.7 (Essigester/Petrolether = 7/3 (v/v))

Analog wurden hergestellt:

Beispiel A51 (R)-1-[2-Amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

Zu der Suspension aus 3.8 g (100 mmol) Lithiumaluminiumhy­ drid in 400 ml THF wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 14.4 g (20 mmol) 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch vorsichtige Zugabe von l ml Wasser und 5.1 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Nach Zugabe von 100 ml Methanol wurde der feste Niederschlag abgesaugt und das Fil­ trat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/­ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 5.4 g (57% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 3420 cm^-1 (NH₂)
R_f: 0.4 (FM2)
ESI-MS: M⁺ = 473/475/477 (Br₂)

Analog wurde hergestellt:
Aus 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin in einer Ausbeute von 56.5% der Theorie das (R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3.5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin vom R_f 0.12 (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).

Beispiel A52 (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethyleth­ oxy)carbonyl]aminoipropyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

Zu der Lösung von 10 g (0.017 mol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin in 350 ml Dioxan wurden 3.1 g (0.082 mol) Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Unter Rühren wurde anschließend eine Lösung von 4.92 g (0.082 mol) Essigsäure in 100 ml Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtem­ peratur und 3 Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend wurde mit Eiswasser versetzt, das organische Lösemittel im Vakuum entfernt und der verbleibende wässerige Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ver­ bleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methy­ lenchlorid/Methanol/Cyclohexan/konz. wäßriges Ammoniak = 3600/150/150/20 (v/v/v/v) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (42% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1705 cm^-1 (C=O)

Beispiel A53 (R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3,5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

Zu einer Mischung aus 4 g (7 mmol) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5- dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]­ propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und 100 ml Methylen­ chlorid wurden unter Rühren bei 10°C langsam 40 ml Tri­ fluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt, durch Zugabe von konzentrierter wäs­ seriger Ammoniaklösung basisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherex­ trakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er­ hielt 3.4 g (100% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1683.8, 1616.3 (C=O)
R_f: 0.02 (FM4)

Beispiel A54 (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butan­ säuremethylester

Hergestellt analog Beispiel A15a) aus (R,S)-3-Carboxy-2-[[3- (trifluormethyl)phenyl]methyl]-propansäuremethylester und 3,4- Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einer Ausbeute von 27.3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
MS: M⁺ = 503

Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-3-Carboxy-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]­ propansäuremethylester und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon in einer Ausbeute von 98% der Theorie der (R,S)- 4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4- oxo-2-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethyl­ ester vom R_f = 0.66 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/­ Methanol/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)) .

Beispiel A55 (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-bu­ tansäure

Die Mischung aus 3.0 g (4.92 mmol) (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethylester, 30 ml (30 mmol) 1N Natronlauge und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Zim­ mertemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und tropfenweise mit 30 ml 1N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrock­ net. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.38 (Fließmittel: Di­ chlormethan/Methanol/Eisessig 9/1/0.15 (v/v/v)). Ausbeute: 2.5 g (85.4% der Theorie).

Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure­ methylester in einer Ausbeute von 79% der Theorie die (R.S)-4- [4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo- 2-[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure vom R_f = 0.34 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Eisessig 99.8/0.2 (v/v)). IR (KBr): 1703, 1643 cm ^-1 (C=O).

Beispiel A56 3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylester a) 1-(Chlorcarbonyl)-4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]piperidin

Zu der Mischung aus 7.0 ml (ca. 14 mmol) einer 20proz. Lösung von Phosgen in Toluol und 2.02 g (20 mmol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Suspension von 1.5 g (5.60 mmol) 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin­ hydrochlorid in 100 ml Tetrahydrofuran. Man rührte noch 1 Stun­ de bei einer Temperatur zwischen 0°C und +5°C, filtrierte vom entstandenen Triethylamin-hydrochlorid ab und befreite das Filtrat vom Lösemittel. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0.7 g (42.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.17 (Fließmittel: Dichlormethan/Aceton 9.5/0.5 (v/v)), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.

b) 3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylester

Zu der Lösung von 4.9 g (13.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-methyl-D-ty­ rosinmethylester und 4.04 g (40 mmol) Triethylamin in 500 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 Stunden die Lösung von 3.92 g (13.34 mmol) 1-(Chlorcarbonyl)- 4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin in 1 l Tetra­ hydrofuran. Anschließend erhitzte man 12 Stunden auf Rückfluß­ temperatur, ließ erkalten und filtrierte vom ausgefallenen Tri­ ethylamin ab. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand zwi­ schen Essigsäureethylester und 20proz. wässeriger Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat ge­ trocknet, abermals im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kie­ selgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Auf­ arbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 3.2 g (38.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom R_f = 0.45 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
IR (KBr): 1739.7, 1660.6 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 623/625/627 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 645/647/649 (Br₂)
(M+K)⁺ = 661/663/665 (Br₂)

Beispiel A57 3,5-Dibrom-4-methoxy-D-phenylalaninmethylester

Zu der Mischung aus 5.5 g (14.12 mmol) 3,5-Dibrom-4-methoxy- D-phenylalanin-hydrochlorid und 55 ml Methanol gab man 150 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung und rührte 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Der nach dem Vertreiben des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verrührt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit 10 ml Isopropanol verrührt und über Nacht stehen gelassen. Man fil­ trierte vom Unlöslichen und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (28.7% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.55 (Fließmittel:
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).

Beispiel A58 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazin a) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazin

Das Gemisch aus 9.9 g (0.0664 mol) 2,4-Dichlorpyrimidin, 200 ml Wasser und 11.7 ml (0.0673 mol) 1-(Phenylmethyl)piperazin wurde 2 Stunden lang im Ultraschallbad auf 40°C erwärmt. Nach dem Er­ kalten stellte man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester. Das nach üblicher Aufar­ beitung erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung eines Fließmittels aus FM2 und FM4 (2/1 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 7.4 g (38.6% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.51 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
MS: M⁺ = 288/290 (Cl)

b) 1-(4-Pyrimidinyl)piperazin

Die Lösung von 7.4 g (0.0256 mol) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4- (phenylmethyl)piperazin in 100 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 2 g 10proz. Palladiumkohle 4 Stunden bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das nach üblicher Aufarbeitung er­ haltene rohe Produkt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Ver­ wendung von FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Farblose Kristalle vom R_f = 0.3 (FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v)); Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC). Ausbeute: 1.7 g (40.7% der Theorie).

c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D- phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazin

Hergestellt analog Beispiel A15a) aus 4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanin und 1-(4-Pyrimi­ dinyl)piperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1705.0, 1643.3 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 582/584/586 (Br₂)

d) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazin

Hergestellt analog Beispiel A1b) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazin in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.55 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 482/484/486 (Br₂)

B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N-[4-(l,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 322)

Eine Mischung aus 2 g (3.44 mmol) 3.5-Dibrom-N²-[4-(1,3-Di­ hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosin, 0.59 g (3.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)-piperazin, 1.27 g (3.96 mmol) TBTU, 0.47 g (3.44 mmol) HOBt, 0.7 ml (3.96 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättig­ ter wäßriger Kochsalz-Lösung, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wiederum mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt an­ schließend säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1/(v/v/)) gereinigt. Man erhielt 550 mg (22% der Theorie) eines amorphen Festproduktes.
IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 726/728/730 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 2

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[4-Amino-N-[[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)

Die Mischung aus 0.56 g (1.0 mmol) 4-Amino-N²-[[4-(2-chlorphe­ nyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanin, 0.41 g (1.05 mmol) 1-[N⁶-(1.1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)piperazin, 0.35 g (1.10 mmol) TBTU, 0.14 g (1.0 mmol) HOBt, 0.2 ml (1.10 mmol) DIEA und 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde anschließend je einmal mit ge­ sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Me­ thanol = 8/2 (v/v/)) gereinigt, in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfal­ lende amorphe Feststoff (0.43 g, 37% der Theorie) abgesaugt.
IR (KBr): 1643, 1678 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br₂, Cl)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 3

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]- D,L-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

Eine Tetrahydrofuran-Lösung (50 ml) von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten zu einer auf -10°C gekühlten und gerührten Suspen­ sion von 0.33 g (2.01 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran trop­ fenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 0.22 ml (1.675 mmol) 2-Methoxybenzenmethanamin versetzt. Anschließend wurde das Ge­ misch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (1.1 g; 90% der Theorie) abgenutscht und getrocknet.
IR (KBr): 1641, 1717 cm^-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 908/910/912 (Br₂)
(M⁺H+Na)⁺⁺ = 466.7 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 4

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

Die Mischung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT, 1.0 g (1.4 mmol) 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- piperidin, 0.5 ml (2.8 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurden 0.46 g (1.75 mmol) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)piperazin und 0.32 ml (1.8 mmol) DIEA zugegeben und 3 Stunden unter Rück­ fluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase zweimal mit wäßriger gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinig­ ten wäßrigen Phasen wurden anschließend einmal mit Essigester/­ Tetrahydrofuran = 1/1 (v/v) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulen­ chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 120 mg (12% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1626. 1686 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.62 (FM3)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 377/378/379 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 5

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-ty­ rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 17)

Zu der Lösung von 800 mg (0.86 mmol) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1- piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Methanol wurden 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanols zugege­ ben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur vollständigen Ausfällung des Hy­ drochlorids mit Essigester versetzt und der ausgefallene Nie­ derschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlages mit Ether wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 5/5/0.5 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.38 g (55% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.55 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 400/401/402 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n=1):

Beispiel 6

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[4-Amino-3,5-dibrom-N²-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)

Zu einer Mischung aus 0.42 g (0.45 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N²-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin in 30 ml Methylenchlorid wurden 3 ml Trifluores­ sigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0.43 g; 37% der Theorie) abgenutscht.
IR (KBr): 1643, 1678 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br₂, Cl)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 7

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

[N-[N-[[[(2-Methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Die Mischung aus 910 mg (1.0 mmol) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxy­ phenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-N⁶- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene klebrige Niederschlag abgenutscht. Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Mache­ rey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/­ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.37 g (48% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1630 cm^-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 774/776/778 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 387.7/388.7/389.7 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 8

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N⁶-[(1.1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

Zu der Lösung von 0.18 g (0.001 mol) 4-(4-Fluorphenyl)-butan­ säure in einem Gemisch aus 4 ml Dimethylformamid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Mischung aus 0.71 g (0.001 mol) 1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-[(phenylmeth­ oxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 0.32 g (0.001 mol) TBTU und 0.13 g (0.001 mol) DIEA gegeben und die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage gerührt. Das Reaktionsge­ misch wurde dann im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rück­ stand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 20proz. wässeriger Zitronensäurelösung und anschließend mit 10proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüt­ telt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren des Rückstandes mit Äther verblieben 0.68 g (77% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorpher Rückstand.
IR (KBr): 1641, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.65 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 875/877/879 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 449/450/451 (Br₂)

Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 9

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-[[[(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dichlor- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinbis-(trifluorace­ tat (Lfd. Nr. 20)

Zu einer auf -10°C gekühlten Suspension von 0.33 g (2 mmol) CDT und 1 ml Triethylamin in ca. 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren die Lösung von 1.0 g (1.6 mmol) 1-[N²(-3.5-Di­ chlor-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Tetrahydrofuran-Lösung von 0.24 g (1.6 mmol) (3-Methoxy­ phenyl)-ethanamin versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Die so erhaltene Zwischenver­ bindung wurde in einer Mischung aus 5 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Dichlormethan über Nacht gerührt, das Lösemittel im Vaku­ um entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhielt 709 mg (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung als amor­ phen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.41 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 700/702/704 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 350.7/351.7/352.7 (Br₂)

Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 10

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

1-[N²-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5- dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-tris- (trifluoracetat) (Lfd. Nr. 74)

Zu der Lösung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydro­ furan gab man unter Kühlung (0°C) und Rühren 1.0 g (1.4 mmol) 1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und rührte 30 Minuten bei 0°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 0.47 g (1.75 mmol) 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-hydrochlorid und 0.25 ml Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten mit 70 ml gesät­ tigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 50 ml Tetrahydrofuran ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther ver­ rieben, abgenutscht und anschließend 2 Stunden mit einer Mi­ schung aus 50 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit Äther verblieben 0.8 g (47% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1643.3, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 867/869/871/873/875 (Br₂, Cl₂)
(M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br₂, Cl₂)

Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):

Beispiel 11 1-[N2-[N-[[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5- dibrom-D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 3)

Die Mischung aus 0.8 g (0.84 mmol) 1-[N²-[N-[[[2-(2,5-Dimeth­ oxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Der feste Rück­ stand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.3 g (44% der Theorie) des gesuchten Produkts als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1643.3 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.17 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 818/820/822 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 409.5/410.5/411.5 (Br₂)

Beispiel 12 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-bis-(tri­ fluoracetat) (Lfd. Nr. 4)

Die gerührte Mischung aus 20 ml Trifluoressigsäure, 1.3 ml Anisol und 0.9 ml Ethandithiol wurde unter Eiskühlung mit 2.1 g (1.9 mmol) festem 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)- ethyl]amino]carbonyl]-N^G-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sul­ fonyl)-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin versetzt und weitere 45 Minuten unter Eiskühlung, danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde ab­ genutscht und verworfen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der verbliebene Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals im Vaku­ um eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether und Aceton verrieben und der entstehende weiße Feststoff abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 1.7 g (65% der Theorie) der gesuchten Titelverbindung.
IR (KBr): 1674, 1645 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H₂O 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 816/818/820 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 408.6/409.6/410.6 (Br₂)

Beispiel 13

Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

(R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 291)

Die Mischung aus 0.97 g (1.8 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-Y- oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-benzenbutansäure, 0.48 g (1.8 mmol) 4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-pi­ peridin, 2 ml Triethylamin, 0.58 g (1.8 mmol) TBTU, 0.24 g (1.8 mmol) HOBt, 25 ml THF und 25 ml DMF wurde 4 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methanol (95/5 (v/v)) aufgenommen und mit gesättigter wäß­ riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v); anschließend MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.2 g (15% der Theorie) des gesuchten Produkts als weiße amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1668.3 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 737/739/741 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 759/761/763 (Br₂)

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 14 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-Diperidin (Lfd. Nr. 312) a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 307)

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi­ nyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethylester, 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(4-pyridinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 27.2% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.5 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/­ Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1718.5, 1670.3, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 796/798/800 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 818/820/822 (Br₂)

Entsprechend wurden erhalten:
Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylester, 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(1- piperidinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 30.3% der Theorie das 1-4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-3,4-dihydro-7-meth­ oxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 304) vom 0.75 (FM1).
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 824/826/828 (Br₂)

Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-car­ bonsäuremethylester, 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 35% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-([4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 422) vom R_f 0.54 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 803/805/807 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br₂)

b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 309)

Hergestellt analog Beispiel A37) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in einer Aus­ beute von 95% der Theorie. Farblose, am 19491 00070 552 001000280000000200012000285911938000040 0002019720011 00004 19372orphe Substanz vom R_f 0.25 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1666.4, 1614.3 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 780/782/784 (Br₂)

Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 60.2% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4- dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 306) vom R_f 0.15 (FM1).
IR (KBr): 1635.5 cm^-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 788/790/792 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 810/812/814 (Br₂).

Aus 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 62% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 423) vom R_f 0.03 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1635.5 cm^-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 789/791/793 (Br₂)

c) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 312)

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4- [3,4-dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ammoniumcarbonat in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 40.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.8 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1670.3, 1616.3 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 781/783/785 (Br₂) (M+Na)⁺ = 803/805/807 (Br₂)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 34.6% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di­ brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.7 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1662.5, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 825/827/829 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 847/849/851 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 424/425/426 (Br₂).

Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und 1-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 44.9% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-di­ brom-N-[[4-[7-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.28 (Fließmittel: Es­ sigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 8/1.5/0.3 v/v/v).
IR (KBr): 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 864/866/868 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 886/888/890 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 432/433/434.7 (Br₂).

Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Methylammonium­ chlorid in einer Ausbeute von 37% der Theorie das 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.49 (FM1).
IR (KBr): 1662.5, 1622 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 795/797/799 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 817/819/821 (Br₂).

Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ammonium­ carbonat in einer Ausbeute von 12% der Theorie das 1-[4-Amino- N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 310) vom R_f = 0.7 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670.3, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 787/789/791 (Br₂).

Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 11.4% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di­ brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 311) vom R_f = 0.65 (Fließ­ mittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1660.6, 1620.1 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 831/833/835 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 416/417/418 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 427/428/429 (Br₂)

Beispiel 15 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-piperidin (Lfd. Nr. 372) a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidin

Das Gemisch aus 5.60 g (0.01 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-(9- fluorenylmethoxycarbonyl)-D-phenylalanin, 1.35 g (0.01 mol) HOBt, 3.21 g (0.01 mol) TBTU, 1.29 g (0.01 mol) DIEA, 2.68 g (0.01 mol) 4-[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]­ piperidin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Zim­ mertemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung gab man 20 ml Diethylamin zu und rührte weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösemittels verbleibende rötliche Öl wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer farblosen, amorphen Substanz und in einer Ausbeute von 4.31 g (73.3% der Theorie).
IR (KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 586/588/590 (Br₂)

b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-pi­ peridin, CDT und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-china­ zolinon in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1676 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 844/846/848 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 866/868/870 (Br₂)

c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- piperidinyl)-piperidin

Hergestellt analog Beispiel A1b), jedoch unter Verwendung von Natronlauge an Stelle von Ammoniak, aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-piperidin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz.
IR (KBr): 1666.4, 1620.1 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 744/746/748 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 372/373/374.5 (Br₂)

4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyll-piperidin (Lfd. Nr. 372)

Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.043 g (5.48 mmol) Acetylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmer­ temperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filter­ rückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge­ dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 230 mg (58.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1622 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 808/810/812 (Br₂)

Beispiel 16 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsul­ fonyl-4-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 486)

Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.063 g (5.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether ver­ rieben und abgenutscht. Man erhielt 220 mg (53,5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1618 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 822/824/826 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 844/846/848 (Br₂)
(M+K)⁺ = 860/862/864 (Br₂)

Beispiel 17 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3-carboxy-1- oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin (Lfd. Nr. 487)

Die Mischung aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.11 g (1.1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge­ dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 175 mg (41.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1608 cm^-1 (C=O)
MS: (M-H) = 842/844/846 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 868/870/872 (Br₂)

Beispiel 18 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-pipe­ ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 488)

Das Gemisch aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.05 g (0.499 mmol) Hexanal, 0.03 g (0.5 mmol) Eisessig und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0.116 g (0.52 mmol) 95proz. Natriumtriacet­ oxyborhydrid wurde weitere 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Man befreite im Vakuum vom Lösemittel, verteilte den Rückstand zwischen 20proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magne­ siumsulfat und dampfte sie ein. Der Rückstand wurde an Kiesel­ gel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulen­ chromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden ein­ gedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 100 mg (24.2% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1666, 1620 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 828/830/832 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 850/852/854 (Br₂).

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharma­ zeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:@	1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:@	Wirkstoff	1.0 mg
Milchzucker	20.0 mg
Hartgelatinekapseln	50.0 mg
71.0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird auf die für Inhaltativa erforderliche Korn­ größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch­ zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine­ kapseln abgefüllt.

Beispiel II Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:@	1 Hub enthält:@	Wirkstoff	1.0 mg
Benzalkoniumchlorid	0.002 mg
Dinatriumedetat	0.0075 mg
Wasser gereinigt ad	15.0 µl

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:@	1 Fläschchen enthält:@	Wirkstoff	0.1 g
Natriumchlorid	0.18 g
Benzalkoniumchlorid	0.002 g
Wasser gereinigt ad	20.0 ml

Herstellungsverfahren

Wirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:@ AL=L<1 Hub enthält:@	Wirkstoff	1.0 mg
Lecithin	0.1 %
Wasser gereinigt ad	50.0 µl

Herstellungsverfahren

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:@	Wirkstoff	1.0 mg
Natriumchlorid	0.9 mg
Benzalkoniumchlorid	0.025 mg
Dinatriumedetat	0.05 mg
Wasser gereinigt ad	0.1 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml

Zusammensetzung:@	Wirksubstanz	5 mg
Glucose	250 mg
Human-Serum-Albumin	10 mg
Glykofurol	250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick­ stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung:@	Wirksubstanz	100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4	12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4.2H2O	2 mg
Natriumchlorid	180 mg
Human-Serum-Albumin	50 mg
Polysorbat 80	20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	20 ml

Herstellung

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab­ füllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:@	Wirksubstanz	10 mg
Mannit	300 mg
Human-Serum-Albumin	20 mg

Herstellung

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se­ rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat:@	Polysorbat 80 = Tween 80	20 mg
Mannit	200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	10 ml

Herstellung

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

AL=L<Zusammensetzung:
Wirksubstanz	20 mg
Lactose	120 mg
Maisstärke	40 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Povidon K 25	18 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

AL=L<Zusammensetzung:
Wirksubstanz	20 mg
Maisstärke	80 mg
Kieselsäure, hochdispers	5 mg
Magnesiumstearat	2.5 mg

Herstellung

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.

Beispiel XI Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

AL=L<Zusammensetzung:
Wirksubstanz	50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad	1700 mg

Herstellung

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.

Claims (571)

nsprüche<

1. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel
in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen­ stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati­ schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi­ phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli­ dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul­ fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleich­ zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in w-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze­ pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl­ amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino­ carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo­ bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino­ carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl­ aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar­ bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo­ nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl­ pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete­ rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop­ pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick­ stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar­ bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵, R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al­ kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car­ bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen­ dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl­ amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe­ nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl­ aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri­ dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro­ matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup­ pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino- ' Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben­ zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor­ methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er­ wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino­ gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer­ capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me­ thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi­ dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge­ nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel­ lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino­ carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar­ bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk­ oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car­ boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy­ alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali­ cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero­ alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um­ fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, (D-(Dialkylamino)alka­ noyl-, (D-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er­ setzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc­ lus, darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen die Aminosäure-Partialstruktur der Formel
D- bzw. (R)-konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebe­ nenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel
L- bzw. (S)-konfiguriert ist oder in denen die Partialstruktur der Formel
räumlich analog der (R)-konfigurierten Partialstruktur der For­ mel V aufgebaut ist.

3. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri­ gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe D gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl­ methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida­ zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro­ matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe­ ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor­ stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al­ kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo­ nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar­ bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino­ carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl - oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo­ lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al­ kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car­ bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy­ carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵ ₁ R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl­ amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho­ linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi­ dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl­ aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri­ fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe­ nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino­ alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul­ fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R³R⁴N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di­ alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi­ dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar­ bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl­ gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He­ terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff­ gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me­ thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar­ bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino­ methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, (D-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal­ kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring­ glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka­ noyl-, (D-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe
oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R 14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zu­ sammen mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

4. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro­ in 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace­ tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl­ amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar­ bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar­ bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder
4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl­ gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me­ thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge­ sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo­ nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe­ nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl - oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb­ oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl­ aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo­ nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR³R⁴-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri­ dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthal­ tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe­ nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl­ amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial­ kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl - oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben­ zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen­ falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc­ lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali­ cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero­ cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um­ fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach D mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub­ stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N- (Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl­ amino-oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl­ aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Qctahydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina­ zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-lH-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida­ zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino- Iin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]­ pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi­ din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo-4-(phenylme­ thyl)imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,1,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth­ oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl oder (4-Me­ thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu­ tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge­ schlossen ist,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub­ stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in­ dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR³R⁴ der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser­ stoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl­ amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁴ das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino­ alkyl-, Alkylaminoalkyl-₁ Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino­ carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi­ dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je­ weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, 8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]­ oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi­ nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan­ gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom dar­ stellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenatoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

6. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese in den Beispielen 1 bis 18 beschrieben werden.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, von cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von entzündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringert er Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis, und der Morphintoleranz geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine ω-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
  oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
  wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil­ deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl­ amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, Y² die CH-Gruppe darstellt und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VII,
  RCO₂H (VII)
  in der
  R wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
  gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R wie unter a) definiert ist, Z die NR¹-Gruppe darstellt und R¹ ₁ R², R³, R⁴, R¹¹ ₁ A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
  R-CO-Nu (IX)
  in der
  R wie unter a) definiert ist und
  Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³ ₁ R⁴ ₁ R¹¹, A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino­ lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  Y² das N-Atom darstellt und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  ein Amin der allgemeinen Formel X,
  R-H (X)
  in der
  R wie vorstehend definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XI,
  in der
  X¹ eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
  und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine Harnstoffcarbonyl-Gruppe darstellt, wobei das Harnstoffcarbonyl von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe­ nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoyl­ methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car­ bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi­ perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y² das N-Atom darstellt,
  Z die Gruppe NR¹ und
  R¹ ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen­ falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
  bedeuten,
  ein Amin der allgemeinen Formel X',
  R-H (X')
  in der R
  wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all­ gemeinen Formel XI',
  in der
  X² die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X³ der (1H)-1,2,3,4-Tetra­ zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X³ die 4-Ni­ trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X³ die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII'
  in der
  R², R³, R⁴, R¹¹, X, A, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
  R¹ das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub­ stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub­ stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet,
  umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe NH darstellt und
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazo1-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino- Iin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge­ rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro­ lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino­ gruppe substituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y² das N-Atom darstellt, bedeutet,
  ein Isocyanat der allgemeinen Formel XII,
  in der
  R², R³ ₁ R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  mit einem Amin der allgemeinen Formel X,
  R-H (X)
  in der
  R wie vorstehend definiert ist,
  umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor- Funktionen abgewandelt werden oder
• f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl­ aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlens 99999 00085 552 0010002800000002000120002857313191000405918668213231 0002019720011 00004 13183toffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
  wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino­ gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
  Z die NR¹-Gruppe, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, bedeuten,
  ein Isocyanat der allgemeinen Formel XIII,
  R=C=O (XIII)
  in der R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
  in der R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
  Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor- Funktionen abgewandelt werden oder
• g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, sofern A keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls A eine Einfachbindung darstellt,
  eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV,
  in der
  R, Z, R¹¹, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, R²¹ die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch einen Schutzrest substituierten Rest R² bedeutet, A' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹ trägt,
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
  H-NR³R⁴ (XV)
  in der
  R³ und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
  gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X das Sauerstoffatom darstellt,
  eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVI,
  in der
  R, Z, R¹¹, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
  R^2' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch einen Schutzrest substituierten Rest R² darstellt,
  mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII,
  in der
  A' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹ trägt, und
  R³ und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
  gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
• i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
  durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
  durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
  durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
  wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben­ zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho- Iinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub­ stituiert sein können,
  oder den Rest der Formel
  in dem
  R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y² das N-Atom bedeutet,
  Z die Methylengruppe,
  X zwei Wasserstoffatome,
  A die Einfachbindung,
  m den Wert 1 und
  n den Wert 0 darstellen,
  eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVIII,
  in der
  R², R³ und R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  mit einem Amin der allgemeinen Formel X,
  R-H (X)
  in der R wie oben erwähnt definiert ist, gekuppelt wird oder
• j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
  R³ und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten,
  ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel XVa,
  H-NR^3'R^4' (XVa)
  in der
  R^3' und R^4' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R³ und R⁴ erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
  mit Formaldehyd und einer CH-aciden Verbindung der allgemeinen Formel XIX,
  in der
  R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
  R² wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, umgesetzt wird oder
• k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe ver­ knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
  in dem
  R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
  R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
  bedeutet,
  eine Verbindung der allgemeinen Formel XX,
  in der
  R, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
  R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
  mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XXI,
  in der
  Nu² eine Austrittsgruppe ist oder den Rest der allgemeinen Formel XXII,
  in der
  R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar­ stellen, bedeutet, umgesetzt wird und
  erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
  gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.

12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Erzeugung und Reinigung von Anti­ körpern.

13. Verwendung der markierten Verbindungen der allgemeinen For­ mel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neuro­ transmitter-Forschung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind abgewandelte Amino­ säuren der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Ver­ wendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dipxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen­ stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromati­ schen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-Oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi­ phenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrroli­ dinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin- 1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul­ fonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleich­ zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H-1-aze­ pinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetyl­ amino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylamino­ carbonylamino-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wo­ bei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylamino­ carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [Phenyl(alkylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinyl­ aminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocarbonyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocar­ bonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- oder Diazinylamino-Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo­ nylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methyl­ pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Hete­ rocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Dop­ pelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stick­ stoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycar­ bonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵, R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Al­ kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)car­ bonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylen­ dioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylaminocarbonyl­ amino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phe­ nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetyl­ aminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl- 1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien-3-yl, Pyri­ dinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaro­ matischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgrup­ pen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben­ zoylmethylamino-, Methylsulfonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor­ methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend er­ wähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino­ gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydroxy-, Mer­ capto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Me­ thylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imi­ dazolyl-, 1-Methyl-4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die ge­ nannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonyl-Gruppe, darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel­ lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinyl Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluor­ methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Amino­ carbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocar­ bonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalk­ oxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Car­ boxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-l,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxy­ alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali­ cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero­ alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder um­ fassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka­ noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest er­ setzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc­ lus,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist.Unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten sind die aus der Peptidchemie geläufigen Schutz­ gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy­ gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxy­ carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxy­ carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycar­ bonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-di­ methyl-benzyloxycarbonyl- oder 3, 5-Dimethoxy-α,α-dime­ thyl-benzyloxycarbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Pro­ poxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Me­ thylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxycarbonyl- oder tert.Bu­ tyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement be­ sitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen diaste­ reomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist.Besonders bevorzugt werden unter die allgemeine Formel I fal­ lende Verbindungen, in denen Z die Bedeutung NR¹ und in den Wert 0 annimmt und die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur der Formel
D- bzw. (R)-konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebe­ nenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel
L- bzw. (S)-konfiguriert sind. Bei den übrigen unter die allge­ meine Formel I fallenden Verbindungen werden diejenigen Isomeren bevorzugt, die hinsichtlich der Partialstruktur der Formel
räumlich analog der (R)-konfigurierten Partialstruktur der For­ mel V aufgebaut sind.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phar­ makologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-an­ tagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegen­ stand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arznei­ mittel, deren Verwendung und deren Herstellung. Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³ ₁ R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl­ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionyl­ amino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro­ lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-aze­ pin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethyl­ sulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoyl­ methylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie in und in wie vorstehend für die erst­ genannte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlen­ stoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaro­ matischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4- Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alk­ oxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Tri­ fluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]­ chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4- Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri­ gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl­ methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida­ zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro­ matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Pipe­ ridinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die vor­ stehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-al­ kylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkyl­ aminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbo­ nyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocarbonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Aminocar­ bonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(amino­ carbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)-N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine ver­ zweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phe­ nyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo­ lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen substi­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Al­ kylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol-, Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Car­ bonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy­ carbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R⁵, R⁷ und R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen­ stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl­ amino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpho­ linyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperi­ dinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkyl­ aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri­ fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1H-Indazol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indazol-3-yl-, Benzo[b]fur-3-yl-, Benzo[b]thien- 3-yl-, Pyridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkoxy-, Phe­ nyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylamino­ alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Methylsul­ fonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der R³R⁴N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Di­ alkylamino-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi­ dinyl-, Hexahydro-1-azepinyl-, Methylthio-, Hydroxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino-, Aminocar­ bonylamino-, Phenyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol- 3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinyl­ gruppe substituiert sein kann, wobei die genannten He­ terocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoff­ gerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me­ thyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl­ sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino-, Indolyl- und Imidazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel­ lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrro­ lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, [Bis-(2-hydroxy­ ethyl)]amino-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxyalkyl)- 1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl­ amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylaminocarbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocar­ bonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylamino­ methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω- (Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbin­ dung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring konden­ siert sein können,
eine 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl- Gruppe,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyal­ kyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo­ nyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebe­ nenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Aza­ cycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxa­ zacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ring­ glieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alka­ noyl-, ω-(Carboxy)alkanoyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 7-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zu­ sammen mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebenglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt defi­ niert sind,
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimida­ zol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaro­ matischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi­ onylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri­ gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cyclo­ alkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)- carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)- carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethyl­ thio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgrup­ pen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die vorste­ hend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylamino­ gruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgrup­ pen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoff­ atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh­ lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl­ aminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Al­ kyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace­ tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylaminogruppe oder eine am Aromaten gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperi­ dinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Hexahydro-1H- 1-azepinyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Acetylamino-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkyl­ aminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phe­ nylalkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl­ amino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Phenylaminocarbonyl­ amino-, [N-Phenyl(alkylamino)]carbonylamino-, N-(Phenyl­ aminocarbonyl)-N-alkylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phe­ nylamino-, Benzoylaminocarbonylamino-, Phenylalkylaminocar­ bonylamino-, Pyridinylaminocarbonylamino-, N-(Aminocar­ bonyl)-N-phenylamino-, N-(Alkylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, N-(Aminocarbonylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, N-(Pyridinyl)-N-(aminocarbonyl)amino-, N-(Pyridinyl)- N-(alkylaminocarbonyl)amino-, Phenylamino-, Pyridinylamino-, Diazinylamino- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Koh­ lenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stick­ stoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka­ noyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenyl­ gruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Me­ thyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky­ lengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusam­ men eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1,3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoffatom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er unge­ sättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbo­ nyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe­ nylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R^N erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylamino-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carb­ oxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Methyl­ aminocarbonylamino-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-Formyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Di­ methylethoxycarbonyl)-1H-indol-3-yl, 4-Imidazolyl-, 1-Methyl- 4-imidazolyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo­ nyl-, Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können oder
die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen trisubstituiert und die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der NR³R⁴-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoimino­ methylamino-, Aminocarbonylamino-, Phenyl- oder Pyri­ dinylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridinylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R⁹ genannten Gruppen enthal­ tene Hydroxy-, Amino- und Guanidinogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, substituiert sein können,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom,
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phe­ nyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl­ amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl oder 4-(1-Piperidinyl)- 1-piperidinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
R⁴ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phe­ nyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial­ kylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Phenylaminocarbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2,4(1H,3H)-Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxopyrimidinyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenyl­ gruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Ben­ zol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoff­ atom gebunden sind und
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Phenylcar­ bonyl-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl­ alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenen­ falls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diazacycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyc­ lischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die heteroali­ cyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder
R¹⁰ zusammen mit R¹² und Y³ einen 4- bis 5-gliedrigen cyclo­ aliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R¹⁰ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, bei­ spielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyl­ oxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyri­ dinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substi­ tuiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder Aminocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom darstellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt, oder
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf-oder sechsglied­ rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hetero­ cyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, so­ fern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome um­ fassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzug­ ten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1- yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4- Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro- 2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen mono­ cyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh­ lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ace­ tylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluor­ methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni­ gen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst­ genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Napht 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880hyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 1,3- Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)- oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppe substituiert sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridinyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridinyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyc­ lischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl­ gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylamino­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y¹ das Stickstoffatom, sofern R⁵ ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y² das Stickstoffatom oder die Gruppe <CH-,
R⁵ ein freies Elektronenpaar, wenn Y¹ das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y¹ das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R⁶ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R⁵ eine zusätzliche Bindung,
R⁷ das Wasserstoffatom oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zusammen eine zusätzliche Bindung dar­ stellen, auch zusammen mit R^N die 1,4-Butadienylengruppe,
R^N das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl-Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe sub­ stituierte Phenylgruppe,
eine 2-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino-, N-(Methylaminocarbonyl)-N-phenyl­ amino-, Phenylaminocarbonylamino-, [N-Phenyl(methylamino)]­ carbonylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-methylamino-, N-(Phenylaminocarbonyl)-N-phenylamino-, Benzoylaminocar­ bonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-N-phenylamino-Gruppe oder eine im Phenylring gegebenenfalls durch eine Aminocarbonyl­ amino- oder Methylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl­ aminogruppe,
eine 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, eine 1,3- Dihydro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochina­ zolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin- 3-yl-, 1,3(2H)-Dioxo-1H-isoindol-2-yl-, 1H-Benzimida­ zol-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-1-yl-, 2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2(1H) oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- Octahydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,1-Dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]­ pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimi­ din-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin- 3-yl-, 2,4-Dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl-, 2,5- Dioxo-4-phenylimidazolidin-1-yl-, 2, 5-Dioxo-4-(phenylme­ thyl)-imidazolidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-2,l,3- benzothiadiazin-3-yl-, 1,3-Dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1- yl-, 1,3-Dihydro2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 4- Phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl- oder 4-[3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl-Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen an einem der Stickstoffatome durch eine Meth­ oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen He­ terocyclen im Kohlenstoffgerüst und/oder an den in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Hydroxyethylaminocarbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl- oder (4-Me­ thyl-1-piperazinyl)carbonylgruppen mono- oder disub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitu­ tion mit den drei letztgenannten Substituenten ausge­ schlossen ist,
oder, sofern Y¹ kein Stickstoffatom ist und R⁵ und R⁶ zu­ sammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R^N zusammen mit R⁷ auch die 1,4-Butadienylengruppe,
oder, sofern Y¹ ein Kohlenstoffatom darstellt, R^N zusammen mit R⁵ unter Einschluß von Y¹ auch einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1,3-Diaza- Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonyl­ gruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe sub­ stituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR¹-, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R¹¹ das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R² eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3-yl-, 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-1H-in­ dol-3-yl, 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR³R⁴ der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
in dem
R⁸ und R⁹ zusammen eine n-Propylengruppe oder
R⁸ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R⁹ das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl­ amino-, Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasser­ stoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phe­ nylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
darstellen,
R³ das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl­ amino-, Dimethylamino- oder 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁴ das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R³ und R⁴ zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in dem
Y³ das Kohlenstoffatom oder, wenn R¹² ein freies Elektronen­ paar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R¹⁰ das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamino-, Amino­ alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylamino­ carbonylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl-, Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1,3-Dihydro-2-oxo- 2H-imidazolyl-Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Piperi­ dinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit je­ weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl-, 3-Carboxypropionyl-, Cyclopropylmethyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-1H-1-azepinyl-, S-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]­ oct-3-yl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-alkyl-1H-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl- 1-piperazinylcarbonylgruppe,
R¹² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi­ nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyan­ gruppe,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y³ ein Stickstoffatom dar­ stellt, und
R¹³ und R¹⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R¹⁰ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellt oder,
sofern Y³ ein Kohlenstoffatom ist, R¹² zusammen mit R¹⁴ auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und R¹⁰ zusam­ men mit R¹³ und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders be­ vorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz beson­ ders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R², R³, R⁴, R¹¹, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erst­ genannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl)-Gruppe, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen Reste durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetyl­ aminogruppe substituiert sein können,
oder durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridinyl-, 1H-In­ dol-3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe substituiert ist,
und A die Einfachbindung bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:
und deren Salze.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi­ piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt werden. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbo­ nyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell in den Resten R² und/oder A der Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorstufen vor­ handene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Neben­ reaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich ge­ schützt. Als derartige seitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(NO₂), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z) erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist beson­ ders darauf zu achten,daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:
Statt seitenkettenständige Aminogruppen zu schützen, können auch Präcursor-Funktionen tragende, in der Seitenkette insbesondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw. deren De­ rivate eingesetzt werden, beispielsweise 5-Cyan-norvalin.Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuflichen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoiminomethyl)- Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Arginin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethyl)-Gruppe besonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensulfonyl- (Mts-), Methoxy­ trimethylphenylsulfonyl- (Mtr-), 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman- 6-sulfonyl- (Pmc-), Pentachlorphenoxycarbonyl- und Nitro- Schutzgruppe.Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be­ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga­ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diiso­ propylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-car­ bodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium­ hexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexa­ fluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung gewünschtenfalls zusätzlich un­ terdrückt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylform­ amid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforder­ lich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmor­ pholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebe­ nenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäuremono­ isobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfah­ ren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.Eventuelle in den Seitenketten von α-Aminosäurepartialstruk­ turen vorhandene Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutz­ gruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Aryl­ methoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Ver­ wendung von E 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880isessig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmetha­ nol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, ins­ besondere eine Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Ab­ spaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800-1816 (1989)) oder überschüs­ sigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Metha­ nol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978]). In der Seitenkette der α-Aminosäure gegebenenfalls vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hy­ drogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt wer­ den; Nitroalkylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker geläufi­ gen Bedingungen Aminoalkylgruppen, die Cyangruppe geht in die Aminomethyl-Gruppe über.Nitrilfunktionen können statt dessen auch mit gegenüber sonstigen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amid­ gruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff.), z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol und in Gegen­ wart von Cobalt(II)-chlorid, mit Natriumborhydrid in Tetrahydro­ furan in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra­ kis-(n-butyl)-ammoniumborhydrid in Dichlormethan; auch die Reduktion aliphatischer Nitrofunktionen zur primären Amino­ funktion ist mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Zinn(II)-chlorid oder Kupfer(II)-acetylacetonat möglich, ohne daß die in Verbindungen vom Typ I vorhandenen Carboxamidgruppen angegriffen werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff.)
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeignet:
Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul­ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver­ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 51 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu²-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali­ carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, durchgeführt.Die erfindungsgemäßen abgewandelten Aminosäuren der allgemeinen Formel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist auch der Rest A chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race­ maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)-oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethyl­ amin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er­ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Metha­ nol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenver­ hältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und da­ durch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)- Form erhalten.Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be­ schriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)-konfigu­ rierten Reaktionskomponente durchführt.Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I er­ forderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln VII, IX, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach litera­ turbekannten Verfahren hergestellt.Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Z die Gruppe NR¹ bedeutet, und solche der allgemeinen Formel VIII', wobei X jeweils das Sauerstoffatom darstellt, lassen sich nach dem Pep­ tidchemiker geläufigen Methoden aus gängigen Ausgangsmaterialien erhalten.Isocyanate der allgemeinen Formel XII lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel VIII', in der R¹ das Wasserstoffatom darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. No­ ronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XVI sind aus den entsprechenden Carbonsäureestern durch Verseifung, bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zugänglich.Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII erhält man durch Verseifung entsprechender Carbonsäureester, die ihrerseits aus geeigneten sekundären Aminen, 4-Aryl-4-oxobutansäureestern und Formaldehyd durch Mannich-Reaktion hergestellt werden.Verbindungen der allgemeinen Formel XIX erhält man nach üblichen Methoden aus geeigneten 4-Oxobutansäuren und Aminen der allge­ meinen Formel X.Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XX fallen unter die allgemeine Formel I und damit unter den Schutzumfang der vorliegenden Anmeldung. Diese Verbindungen sind beispielsweise nach den hier beschriebenen Verfahren a) bis h) erhältlich.Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio­ logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male­ insäure in Betracht.Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Funktion, beispielsweise eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclo­ hexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Tri­ äthanolamin in Betracht.Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Ei­ genschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin­ dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be­ schriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen For­ mel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Ei­ genschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt: A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden SK-N-MC-ZellenSK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kul­ tiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zel­ len werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO₃ 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄ 1.0, CaCl₂ 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentri­ fugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und re­ suspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Be­ dingungen für mehr als 6 Wochen stabil.Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 µl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 µl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma­ counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebun­ dene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 µM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC₅₀-Werte ≦ 10000 nM.B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-ZellenSK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 µl Inkubationspuffer (Hanks HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku­ biert. Nach Zugabe von CGRP (10 µl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10^-11 bis 10^-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minu­ ten inkubiert.Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 µl 1M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) ex­ trahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff einge­ froren und bei -20°C gelagert.Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigen­ schaften in einem Dosisbereich zwischen 10^-11 bis 10^-5 M.Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit phy­ siologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Mi­ gräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Er­ krankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inclu­ sive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), entzündliche Lungenerkrankun­ gen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter ver­ ringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis, sowie Morphintoleranz. Darüberhinaus zeigen die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder sub­ cutaner Gabe 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anti­ convulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT_1D-Agonisten oder anderen Antimigränemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen­ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten. Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Meloxicam, Ergotamin, Dihydro­ ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro­ propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni­ din, indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT_1D-Agonisten wie z. B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen be­ trägt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfoh­ lenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei­ spielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neuro­ transmitter-Forschung.Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern: VorbemerkungenFür alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR und in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Arti­ kel-Nr. 5729) ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere An­ gaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw. Fließmittelgemische verwendet:
FM1 = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)
FM2 = Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)
FM3 = Dichlormethan/Methanol 8/2 (v/v)
FM4 = Dichlormethan/Essigester/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = Essigester/Dichlormethan = 7/3 (v/v)
FM6 = Essigester/Petrolether = 1/1 (v/v)
FM7 = Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/1 (v/v/v).In der Versuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Fp.: Schmelzpunkt
(Z): (Zersetzung)
DIEA: N,N-Diisopropyl-ethylamin
Boc: (1,1-Dimethylethoxy)carbonyl
TBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat
HOBt: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
CDT: 1,1'-Carbonyldi(1,2,4-triazol)
THF: Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc: (9-Fluorenylmethoxy)carbonyl
EE: Essigsäureethylester
PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer.Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:
A. Herstellung von ZwischenverbindungenBeispiel A1Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur 1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol- 2-ona) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidinZu der Mischung aus 20.0 g (0.10 mol) 4-Amino-1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)piperidin, 8.2 g (0.1 mol) wasserfreiem Natrium­ acetat und 150 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Einhal­ tung einer Reaktionstemperatur von 0°C bis +10°C die Lösung von 25.0 g (0.109 mol) 3-Methoxyphenacylbromid in 50 ml Dichlorme­ than zugetropft. Man ließ 5 Stunden bei Zimmertemperatur rüh­ ren, gab dann 19.5 g (0.296 mol) Natriumcyanat, 18 ml Eisessig und 10 ml Wasser zu und rührte weitere 12 Stunden bei Zimmer­ temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt, die Dichlormethanphase abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser, 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 20proz. wäs­ seriger Zitronensäure-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen. Man ließ über Nacht stehen, nutschte den auskristallisierten Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit tert.-Butyl-methylether und erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 11.5 g (30.8% der Theorie) an farblosen Kristallen.
MS: M⁺ = 373 Entsprechend wurden erhalten:
b) 1,3-Dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-onLösung von 11.5 g (0.0308 mol) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-methoxy­ phenyl)-2(2H) oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- piperidin in 150 ml Dichlormethan wurde mit 15 ml Trifluores­ sigsäure versetzt und anschließend über Nacht bei Zimmertem­ peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und deutlich ammoniakalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.0 g (83.1% der Theo­ rie) an farblosen Kristallen vom R_f-Wert 0.2 (Dichlormethan/­ Methanol 9/1 v/v).Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel A22,4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1-2-4-triazol-3-ona) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinon-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)hydrazonDas Gemisch aus 16.0 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinon, 7.25 g (0.055 mol) Hydrazinoameisen­ säure-tert.-butylester und 250 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand mit Diethylether verrieben. Der dabei entstandene kristalline Niederschlag wurde abge­ nutscht und mit wenig Diethylether nachgewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhielt man 21.7 g (99.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 156-158°C (Z).b) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H-fluoren-9-yl­ methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazinDie Lösung von 21.7 g (0.05 mol) 1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinon-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-hydrazon in 200 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 2.0 g Platin(IV)-oxid bei Zimmertemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Auf­ nahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man fil­ trierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum ein und löste den Rückstand in wenig Diethylether. Das nach 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur ausgefallene Kristallisat wurde abgenutscht, mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 21.8 g (99.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 135-137°C und R_f = 0.235 (Fließmittel 3).
ESI-MS: (M+H)⁺ = 438 c) [1-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin­ hydrochlorid21.8 g (0.0498 mol) N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[1-(9H- fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Zimmertempe­ ratur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit 10proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsäure­ ethylester aufgenommen und durch Zugabe von etherischer Chlor­ wasserstofflösung ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Um­ kristallisieren aus wasserfreiem Ethanol erhielt man 6.2 g (33.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 160-162°C.
C₂₀H₂₃N₃O₂ + HCl (373.88)
Ber.: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48
Gef.: C 64.14 H 6.46 N 10.99 Cl 9.46d) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)- 4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onDie Lösungen von 5.56 g (0.0165 mol) [1-(9H-Fluoren-9-yl­ methoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazin in 60 ml Tetrahydro­ furan und von 3.7 g (0.0177 mol) N-(Ethoxycarbonyl)-benzthion­ amid in 30 ml Tetrahydrofuran wurden vereinigt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, wobei Schwefelwasserstoff freige­ setzt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbliebene ölige Rückstand mit wenig Acetonitril aufgekocht. Man ließ erkalten, kühlte zusätzlich von außen mit Eiswasser und nutschte den entstandenen Niederschlag ab. Man erhielt 4.0 g (52% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 142°C und R_f = 0.38 (Fließmittel 4).
IR (KBr): 1685.7 cm^-1 (C=O) e) 2'4-Dihydro-5-phenyl-2-(4-piperidinyl)-3H-1.2.4-triazol-3-onDie Mischung aus 9.0 g (0.0193 mol) 2,4-Dihydro-5-phenyl-2-[1- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-tria­ zol-3-on, 50 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Diethylamin wurde bis zur Beendigung der dünnschichtchromatographisch verfolgten Re­ aktion bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und 30 Minuten lang ultraschallbehandelt. Man nutschte vom Ungelösten ab und dampfte das wässerige Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wenig Methanol aufge­ kocht und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach dem Trocknen er­ hielt man 0.58 g (12.3% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 294°C (Z) und R_f = 0.1 (Fließmittel 1).
IR (KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)Beispiel A33.4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2.3-d]-pyrimidinona) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamidZur Lösung von 94.1 g (1.0 mol) 2-Aminopyridin und 173 ml (1.25 mol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 132.5 g (1.099 mol) Pivaloyl­ chlorid in 150 ml Dichlormethan. Man rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtrierte vom entstandenen Triethylamin­ hydrochlorid. Das Filtrat wurde mit Wasser und zweimal mit 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach üblicher Aufar­ beitung erhielt man 157.5 g (88.4% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 74-76°C.b) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2-dimethylpropanamidUnter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -78°C wurden zu einer Lösung von 89.1 g (0.5 mol) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimethyl­ propanamid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 781 ml (1.25 mol) einer 1.6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Man ließ die Mischung langsam auf 0°C erwärmen und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann ließ man erneut auf -78°C abkühlen und tropfte unter Einhaltung dieser Tempe­ ratur die Lösung von 109.6 g (1.5 mol) Dimethyform-amid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man ließ auf 0°C kommen und rührte die Mischung anschließend in 1 l Eiswasser ein. Man säuerte zunächst mit 12proz. wässeriger Salzsäure an, stellte dann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch und ex­ trahierte erschöpfend mit Diethylether. Die vereinigten Ether­ auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand zeigte nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether den Fp. 83°C. Ausbeute: 94.0 g (91.2% der Theorie).c) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-2-pyri­ dinyl]-2,2-dimethylpropanamidDie Lösung von 8.2 g (0.0398 mol) N-(3-Formyl-2-pyridinyl)-2,2- dimethylpropanamid und von 7.6 g (0.04 mol) 4-Amino-1-(phenyl­ methyl)piperidin in 80 ml Methanol wurde portionsweise mit ins­ gesamt 1.7 g (0.045 mol) Natriumborhydrid versetzt und insge­ samt 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäure­ ethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natrium­ sulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Man er­ hielt 6.0 g (39.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 138°C.d) 2-Amino-3-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]­ pyridinDas Gemisch aus 6.0 g (0.0158 mol) N-[3-[[[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid und 100 ml konz. Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß ge­ kocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand in wenig Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gründlich verrieben und ergab 4.2 g (89.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 114°C.e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyri­ do[2,3-d]-pyrimidinonDie Mischung aus 4.2 g (0.0142 mol) 2-Amino-3-[[[1-(Phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-pyridin, 2.4 g (0.0148 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 50 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Das noch warme Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag ab­ genutscht und aus Acetonitril umkristallisiert. Nach dem Trock­ nen im Vakuum erhielt man 4.5 g (98.3% der Theorie) an farb­ losen Kristallen vom Fp. 187°C.f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimi­ dinonDie Lösung von 4.7 g (0.0146 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinon in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von 50°C und in Gegenwart von 2.0 g 20proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasser­ stoffaufnahme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösemittels erhielt man 3.3 g (97.3% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1660.6 cm^-1 (C=O)Beispiel A43,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylestera) (E)-1-(Dimethylamino)-2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl]­ ethenDie Mischung aus 98.3 g (0.504 mol) 4-Methyl-3-nitrobenzoe­ säuremethylester, 78.0 g (0.655 mol) N,N-Dimethylformamid­ dimethylacetal und 1 l Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestil­ liert, der Rückstand mit 1 l Methanol gründlich verrieben. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 119.5 g (94.7% der Theorie) einer roten, amorphen Substanz, die ohne weitere Reinigung wei­ terverarbeitet wurde.b) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitrobenzaldehydZu der Mischung aus 119.5 g (0.478 mol) (E)-1-(Dimethylamino)- 2-[4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl]-ethen und 1.3 l Wasser- Tetrahydrofuran-Gemisch (1/1 v/v) gab man portionsweise 308.0 g (1.44 mol) Natriummetaperiodat, wobei man durch äußere Kühlung mit Eiswasser die Reaktionstemperatur auf unter +30°C regulier­ te. Man rührte die Mischung noch 2.5 Stunden bei Zimmertempe­ ratur und filtrierte sie anschließend. Der Niederschlag wurde gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige erschöpfend mit Essig­ säureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das nach einem Tage kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87 g (87% der Theorie).c) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-nitro­ benzoesäuremethylesterZu der Lösung von 41.0 g (0.215 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 45.0 g (0.215 mol) 4-(Methoxycarbonyl)-2-nitro­ benzaldehyd in 1 l Methanol gab man bei Zimmertemperatur por­ tionsweise 8.3 g (0.22 mol) Natriumborhydrid und rührte an­ schließend 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur. Das Gemisch wurde in 1 l Eiswasser eingerührt und mit tert.-Butyl­ methylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in möglichst wenig Methanol gelöst und durch Behandlung mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid übergeführt. Das kristalline Salz wurde abge­ nutscht, mit Methanol und Diethylether gewaschen, danach in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wässeriger Kalium­ carbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Essigesterauszüge über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 58.2 g (70.6% der Theorie) eines gelbroten Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.d) 3-Amino-4-[[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino-methyl]­ benzoesäuremethylesterDie Lösung von 58.0 g (0.151 mol) 4-[[[1-(Phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]amino]methyl]-3-nitrobenzoesäuremethylester in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 10 g 5proz. Rhodiumkohle 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 50.0 g (93.7% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.e) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxo­ chinazolin-7-carbonsäuremethylesterHergestellt analog Beispiel A3e) aus 3-Amino-4-[[[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-benzoesäuremethylester und N,N'-Carbonyl-diimidazol in einer Ausbeute von 66.3% der Theo­ rie. Schwach gelbliche Kristalle.
IR (KBr): 1714.6; 1664.5 cm^-1 (C=O)f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylesterDie Lösung von 35.5 g (0.0936 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethyl­ ester in 400 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g 10proz. Palladiumkohle 5 Stunden lang bei 50°C hydriert. Der Kataly­ sator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigsäureethylester verrieben und anschließend abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 20.4 g (75.3% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.
IR (KBr): 1718.5; 1672.2 cm^-1 (C=O) Analog wurden hergestellt:
Beispiel A53,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-on­ trifluoracetata) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylesterDie Mischung aus 50.0 g (0.258 mol) 4-Aminothiophen-3-carbon­ säuremethylester-hydrochlorid, 700 ml Toluol, 26 g (0.257 mol) Triethylamin und 27 ml (0.283 mol) Chlorkohlensäureethylester wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom Unlöslichen, dampfte das Filtrat im Vakuum ein und kristalli­ sierte den Rückstand aus Petrolether um. Man erhielt 59.0 g (99.8% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 52°C.Entsprechend erhielt man aus 3-Aminothiophen-2-carbonsäure­ methylester und Chlorkohlensäureethylester den kristallinen 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-2-carbonsäuremethylester in einer Ausbeute von 98.7% der Theorie.
IR (KBr): 1739.7; 1622 cm^-1 (C=O, C=C)b) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carboxaldehydIn die eiskalte Suspension von 12.9 g (0.34 mol) Lithiumalu­ miniumhydrid in 800 ml tert.-Butyl-methylether wurde bei einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Lösung von 59.1 g (0.258 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen-3-carbonsäuremethylester in 200 ml tert.-Butyl-methylether eingetropft, die Mischung anschließend noch 2 Stunden bei 10°C gerührt. Dann tropfte man nacheinander 13 ml Wasser, 13 ml 2N wässerige Natronlauge und 39 ml Wasser zu und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man filtrierte, gab zum Filtrat portionsweise und unter Rühren 500 g aktiviertes Mangan(IV)-oxid. Nach Beendigung der dünnschicht­ chromatographisch verfolgbaren Reaktion wurde abermal fil­ triert, das Filtrat anschließend im Vakuum eingedampft. Der kristallin erstarrende Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 28.2 g (54.9% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäuremethylester den 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd in einer Ausbeute von 71.9% der Theorie.c) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]amino]­ methyll-3-(ethoxycarbonylamino)-thiophenDie Mischung aus 28.2 g (0.142 mol) 4-(Ethoxycarbonylamino)- thiophen-3-carboxaldehyd, 28.2 g (0.141 mol) 4-Amino-1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)piperidin und 300 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Beendigung der Was­ serbildung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Va­ kuum entfernt, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur portionsweise mit 5.5 g (0.145 mol) Natrium­ borhydrid versetzt. Man rührte noch 1 Stunde bei Zimmertem­ peratur, dampfte dann im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und tert.-Butyl-methylether. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ölige Rückstand wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 54.0 g (99.9% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 3-(Ethoxycarbonylamino)-thiophen- 2-carboxaldehyd, 4-Amino-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)pipe­ ridin und Natriumborhydrid das 2-[[[1-(1.1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1728.1; 1693.4 cm^-1 (C=O)d) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperi­ dinyl]-1H-thieno-3,4-dipyrimidin-2-onDie Lösung von 54.0 g (0.141 mol) 4-[[[1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]amino)methyl)-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen in 300 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der dünnschichtchromatogra­ phisch verfolgbaren Reaktion wurde der noch warme Ansatz in 1 l Eiswasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abge­ nutscht und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 47.5 g (99.8% der Theorie).Entsprechend erhielt man aus 2-[[[1-(1,1-Dimethylethoxycar­ bonyl)-4-piperidinyl]amino]methyl]-3-(ethoxycarbonylamino)- thiophen das 3,4-Dihydro-3-(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 200°C (Aceto­ nitril).
IR (KBr): 1683.8; 1654.8 cm^-1 (C=O)e) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2- on-trifluoracetatDie Mischung von 10.0 g (0.0296 mol) 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,4-d]pyrimidin- 2-on und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten bei Zim­ mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung der überschüssigen Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wurde mit Diethyl­ ether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 5.8 g (55.8% der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
IR (KBr): 1664.5 cm^-1 (C=O).Entsprechend erhielt man aus 3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)-4-piperidinyl]-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on und Trifluoressigsäure das kristalline 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi­ nyl)-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
IR (KBr): 1685.7; 1656.8 cm^-1 (C=O)Beispiel A63,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)chinolon-hydrochloridDie Mischung aus 1.1 g (4.949 mmol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon (D. R. Bragg und D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077), 100 ml Ethanol, 5 ml (5 mmol) 1 N Salzsäure und 0.2 g Platin(IV)-oxid wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Va­ kuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol verrieben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgenutscht, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.64 g (56.2% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 230
m/e = 146, 84Beispiel A73-(4-Piperidinyl)-2(1H)-chinolonDie Mischung aus 8.6 g (0.0387 mol) 3-(4-Pyridinyl)-2(1H)- chinolon, 1.2 l Ethanol, 39 ml (0.039 mol) 1 N Salzsäure und 8.0 g 10proz. Palladiumkohle wurde bis zur Aufnahme von ca. 0.08 mol Wasserstoff bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Die Mischung wurde vom Katalysator befreit, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und ammoniakalisch gestellt. Man gab Kochsalz bis zur Sättigung zu und extrahierte kontinuierlich mit Dichlormethan unter Ver­ wendung eines Perforators. Die Dichlormethanphase wurde einge­ dampft, der verbleibende Rückstand an Kieselgel unter Verwen­ dung von FM1 zum Eluieren chromatographisch von Nebenprodukten getrennt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, vom Löse­ mittel befreit, in wenig Isopropanol gelöst und mit ethanoli­ scher Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid überge. Farblose Kristalle. Ausbeute: 2.68 g (26.2% der Theorie).
MS: M⁺ = 228
IR (KBr): 1651 cm^-1 (C=O)Beispiel A85-Chlor-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinonDie eiskalte Lösung von 6.3 g (0.0177 mol) 5-Chlor-3,4-dihydro- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon (herge­ stellt analog Beispiel A4e)) in 50 ml Dichlormethan wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0°C tropfenweise mit 3.34 g (0.0234 mol) Chlorkohlensäure-α-chlorethylester ver­ setzt, wonach man langsam auf Zimmertemperatur kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten nutschte man den entstandenen farblosen Nie­ derschlag ab. Ausbeute: 2.0 g (42.5% der Theorie).
IR (KBr): 1666.4 cm^-1 (C=O)Beispiel A96-Brom-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon­ hydrobromidZur Lösung von 6.16 g (0.075 mol) Natriumacetat und 11.565 g (0.05 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einem Gemisch aus 150 ml Eisessig und 35 ml Wasser tropfte man unter Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 13 bis 15°C die Lösung von 8.8 g (0.055 mol) wasserfreiem Brom in 20 ml Eisessig. Man filtrierte und dampfte das Filtrat im Vaku­ um ein. Der Rückstand wurde zwecks Entfernung anorganischer Be­ standteile fünfmal in jeweils 50 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und eingedampft, dann mit wenig Acetonitril verrie­ ben, wobei Kristallisation eintrat. Man nutschte ab, wusch mit Acetonitril/Diethylether (1/1 v/v) und erhielt nach dem Trock­ nen im Vakuum 5.5 g an farblosen Kristallen vom Fp. 288°C (Z). Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen erhielt man weitere 4.5 g an Material gleicher Qualität. Gesamtausbeute: 10.0 g (51% der Theorie).
C₁₃H₁₇Br₂N₃O (391.10)
Ber.: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74
Gef.: C 39.72 H 4.36 Br 41.56 N 10.24
IR (KBr): 1670.3 cm^-1 (C=O)Beispiel A103-(4-Piperidinyl)-2.4(1H,3H)-chinazolindiona) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzamidZur eiskalten Lösung von 28 ml (134 mmol) 4-Amino-1-(phe­ nylmethyl)piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran gab man por­ tionsweise 21.9 g (134 mmol) Isatosäureanhydrid. Die ent­ standene Suspension wurde 2½ Stunden bei Zimmertemperatur und 2½ Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, danach vom Lösemit­ tel befreit. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Ethanol ge­ löst, die entstandene Lösung nach Zugabe von 5 g Aktivkohle heiß filtriert. Der nach dem Erkalten ausgefallene Kristallbrei wurde abgenutscht, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 28.3 g an farblosen Kristal­ len. Aus den vereinigten Mutterlaugen ließen sich weitere 5.1 g eines Produktes gleicher Qualität isolieren. Gesamtausbeute: 33.4 g (80.6% der Theorie).
IR (KBr): 1620 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 309b) 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2.4(1H.3H)-chinazolindionHergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]-benzamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 97.8% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 223°C.
IR (KBr): 1720; 1647 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 335 c) 3-(4-Piperidinyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-[1-(Phenylmethyl)-4-pi­ peridinyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
R_f: 0.075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm^-1 (C=O)Beispiel A113,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl]-2(1H)-china­ zolinona) 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperi­ dinyll-2(1H)-chinazolinonDie Mischung aus 5.75 g (0.0249 mol) 3,4-Dihydro-3-(4-pipe­ ridinyl)-2(1H)-chinazolinon, 4.75 g (0.0251 mol) 1-(Phenyl­ methyl)-4-piperidinon und 100 ml Ethanol wurde 30 Minuten lang im Ultraschallbad behandelt, dann mit 9.5 ml (0.031 mol) Ti­ tan(IV)-isopropylat versetzt, wobei nach 10 Minuten ein Kri­ stallbrei entstand. Anschließend erwärmte man unter weiterer Verwendung des Ultraschallbads 2½ Stunden auf maximal 35°C, ließ dann auf Zimmertemperatur abkühlen und setzte portions­ weise 1.05 g (0.0167 mol) Natriumcyanoborhydrid zu, wobei man mittels verdünnter methanolischer Chlorwasserstofflösung den pH auf 5-6 hielt, und hielt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit gab man abermals 1.05 g (0.0167 mol) Natrium­ cyanoborhydrid zu und verfuhr wie oben. Nach insgesamt 48 Stun­ den Reaktionszeit zersetzte man durch Zugabe von Wasser und ar­ beitete wie üblich auf. Das anfallende Rohprodukt wurde an Kie­ selgel unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchromatogra­ phisch gereinigt. Man erhielt 7.65 g (70% der Theorie) einer farblosen kristallinen Substanz.Entsprechend erhielt man aus Tropinon und 1-(Phenylmethyl)pipe­ razin das exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-1-(phe­ nylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 48.9% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.36 (FM1).b) 3,4-Dihydro-3-[1-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinonHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-3-[1-[1-(phe­ nylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2(1H)-chinazolinon durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator, in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.48 (Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄ Fertigfolien für die DC; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/­ Cyclohexan/konz. Ammoniak 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR (KBr): 1660.6 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 314Beispiel A123-(4-Piperidinyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2(1H)-chinazo­ linon-acetatDie Lösung von 5.0 g (17.17 mmol) 3-(4-Piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon-acetat in 70 ml Methanol wurde bei Zimmertem­ peratur und in Gegenwart von 1.0 g Rhodium(III)-oxid-Pla­ tin(IV)-oxidhydrat-Katalysator (46.45% Rhodium, 20.15% Platin) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man be­ freite vom Katalysator und vom Lösemittel, verrieb den Rück­ stand mit 10 ml Diisopropylether und einigen Tropfen Isopropa­ nol und nutschte das entstandene Kristallisat ab. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 4.4 g (86.2% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.3 (Fließmittel: Dichlormethan/­ Methanol/konz. Ammoniak 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1641 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 237 Beispiel A131,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinona) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzensulfon­ säureamidUnter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfte man zur Lös 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019720011 00004 99880ung von 38.0 g (0.2 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin und 22.0 g (0.22 mol) Triethylamin in 250 ml Chloroform die Lösung von 44.3 g (0.2 mol) 2-Nitrobenzensulfonylchlorid in 250 ml Chloro­ form. Nach Entfernung der Kühlung wurde noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die Reaktionsmischung dann zwei­ mal mit je 1 l Wasser ausgeschüttelt. Die wässerigen Auszüge wurden noch einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die in einer Ausbeute von 75.0 g (99.9% der Theorie) erhaltene hochviskose, hellbraune Substanz wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
IR (KBr): 3363.7 (NH); 1541.0 (NO₂); 1365.5 (NO₂ oder SO₂); 1346.2 (NO₂ oder SO₂); 1168.8 (SO₂) cm¹b) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl)-benzensulfon­ säureamidZu der Lösung von 75.0 g (0.2 mol) 2-Nitro-N-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid in 2.0 l Ethanol tropfte man bei Zimmertemperatur die Lösung von 174.0 g ( 0.828 mol) Natriumdithionit-dihydrat in 700 ml Wasser. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzte man 4.5 Stunden unter Rückfluß, destillierte dann das Ethanol ab und extrahierte die verblie­ bene wässerige Phase erschöpfend mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand an Kie­ selgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammo­ niak 80/20/0.25 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromato-graphisch gereinigt. Man erhielt 6.5 g (8.6% der Theorie) eines hochvis­ kosen Öls.
IR (KBr): 1319.2, 1153.4 cm^-1 (SO₂) c) 1,1-Dioxido-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3(4H)-1,2,4- benzothiadiazinonHergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Amino-N-[1-(phenylme­ thyl)-4-piperidinyl]-benzensulfonsäureamid und N,N'-Carbonyldi­ imidazol in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 169-171°C.
IR (KBr): 1693.4 (C=O); 1359.7, 1340.4, 1188.1 (SO₂) cm^-1d) 1,1-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4H)-1,2,4-benzothiadiazinonHergestellt analog Beispiel A3f), jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1705.0 (C=O) cm^-1Beispiel A143,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothiadiazina) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- 2,1,3-benzothiadiazinBei Rückflußtemperatur wurde zu einer Lösung von 3.4 g (0.0354 mol) Sulfamid in 200 ml Pyridin die Lösung von 11.0 g (0.0372 mol) 2-Amino-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-ben­ zenmethanamin in 200 ml Pyridin innerhalb von 1.5 Stunden zu­ getropft und die Mischung anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde vom Lösemittel befreit, der Rück­ stand unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er­ hielt 5.5 g (43.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1344.3, 1166.9 cm^-1 (SO₂)b) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,1,3-benzothia­ diazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3,4-Dihydro-2,2-dioxido- 3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,1,3-benzothiadiazin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1263.3, 1105.1 cm^-1 (SO₂)Beispiel A15D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2.5-diona) N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-D,L-phenylglycinamidDie Mischung aus 10.0 g (0.0398 mol) N²-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-D,L-phenylglycin, 7.57 g (0.0398 mol) 4-Amino-1- (phenylmethyl)piperidin, 10 ml Triethylamin, 12.8 g (0.0399 mol) TBTU und 5.4 g (0.0353 mol) N-Hydroxybenzotriazol-hydrat in 200 ml THF-DMF-Gemisch (1/1 v/v) wurde über Nacht bei Zim­ mertemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels ver­ bliebene Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14.8 g (87.8% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr): 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm^-1 (C=O).Analog erhielt man aus N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-D,L- phenylalanin und 4-Amino-1-(phenylmethyl)piperidin in einer Ausbeute von 85% der Theorie N-²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)- N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid. Farb­ lose, amorphe Substanz vom R_f = 0.83 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683.8, 1651.0 cm^-1 (C=O)b) N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid-bis­ trifluoracetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus N²-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylgly­ cinamid und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farb­ lose, amorphe Substanz vom R_f = 0.56 (FM1).Analog erhielt man aus N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L-phenylalaninamid in einer Ausbeute von 92% der Theorie das N-[1-(Phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-D,L-phenylalaninamid-bis-trifluoracetat.
IR (KBr): 1670.3 cm^-1 (C=O)c) D,L-4-Phenyl-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imidazoli­ din-2,5-dionHergestellt analog Beispiel A3e) aus N-[1-(Phenylmethyl)-4- piperidinyl]-D,L-phenylglycinamid und N,N'-Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 57.3% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.68.
IR (KBr): 1774.4, 1712.7 cm^-1 (C=O).Analog erhielt man aus N-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-D,L- phenylalaninamid in einer Ausbeute von 93% der Theorie das D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[-1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-imida­ zolidin-2,5-dion. Farblose, feine Kristalle vom R_f = 0.6 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1764.8, 1708.8 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 363d) D,L-4-Phenyl-1-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2,5-dionHergestellt analog Beispiel A3f) aus D,L-4-Phenyl-1-[1-(phe­ nylmethyl)-4-piperidinyl]imidazolidin-2,5-dion durch Hydro­ genolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 84,3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.5.
IR (KBr): 1766.7, 1706.9 cm^-1 (C=O).Analog erhielt man aus D,L-4-(Phenylmethyl)-1-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dion das D,L-4-(Phe­ nylmethyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolidin-2,5-dion. Farblose Kristalle vom R_f = 0.24 (Fließmittel: Dichlormethan/Metha­ nol/Cyclohexan/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1766.7, 1705.0 cm^-1 (C=O)Beispiel A161,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolona) 1-[2-(Acetylamino)phenyl]-2-bromethanonZur siedenden Lösung von 50.0 g (0.282 mol) 1-[2-(Acetyl­ amino)phenyl]ethanon in 400 ml Chloroform tropfte man bei Zimmertemperatur 45.0 g (0.282 mol) trockenes Brom. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen Di­ chlormethan und gesättigter, eiskalter Natriumhydrogencarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethyl­ ether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 35.4 g (49% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.48 (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685.69, 1664.47 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 255/257b) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onZur Lösung von 26.3 g (0.138 mol) 4-Amino-1-(phenylmethyl)- piperidin und 17.8 g (0.138 mol) DIEA in 300 ml Dichlormethan tropfte man die Lösung von 35.4 g (0.138 mol) 1-[2-(Acetyl­ amino)phenyl]-2-bromethanon in 150 ml Dichlormethan und hielt die Mischung anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertem­ peratur. Unter äußerer Kühlung mit Eis gab man dann 13.5 g (0.20 mol) Natriumcyanat und 12 ml Eisessig zu und rührte die Mischung über Nacht im auftauenden Eisbad. Man wusch mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und befreite vom Lösemittel. Der Rückstand wurde mit 50 ml Essigsäureethylester-Methanol-Gemisch (9/1 v/v) ver­ rieben, die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 37.0 g (68.7% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.41 (Fließmit­ tel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1678 cm (C=O)
MS: M⁺ = 390c) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]-2H-benzimidazol-2-onDie Mischung von 3.0 g (7.68 mmol) 4-[2-(Acetylamino)phenyl]- 1,3-dihydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimi­ dazol-2-on, 50 ml 5 N Natronlauge und 25 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt in quantitativer Ausbeute eine farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v).d) 1,3-Dihydro-3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imi­ dazo[4.5-c]chinolonDie Lösung von 2.67 g (7.66 mmol) 4-(2-Aminophenyl)-1,3-di­ hydro-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on in 50 ml Chloroform wurde mit 3.0 g Paraformaldehyd versetzt und 3.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung sauer gestellt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde in 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen. Die entstandene Mischung wurde mit Essigsäure­ ethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM4 zum Elu­ ieren säulenchromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen isolierte man 0.5 g (18.2% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom R_f = 0.24 (FM4).
IR (KBr): 1689 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 358 e) 1,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4.5-c]chinolonHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1,3-Dihydro-3-[1-(phenyl­ methyl)-4-piperidinyl]-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolon durch Hy­ drogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 98.5% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f = 0.63 (FM1).Beispiel A173,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäurea) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehydZu der Lösung von 36.6 g (0.3 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Ethanol tropfte man nacheinander die Lösung von 12.0 g (0.3 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und die Lösung von 36.5 ml (0.307 mol) Benzylbromid in 100 ml Ethanol und hielt die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei 50°C. Das Ethanol wurde, zuletzt im Vakuum, weitestgehend abdestilliert, die verbleibende wässerige Emulsion zwischen Wasser und Essig­ säureethylester verteilt. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Petrolether und wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 48.0 g (75.4% der Theorie) an farblosen Kri­ stallen vom Fp. 118-122°C.b) 3-(Methoxycarbonyl)-4-(4-phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäureZu einer frisch bereiteten Lösung von 2.3 g (0.1 mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Methanol gab man 14.6 g (0.1 mol) Bern­ steinsäuredimethylester und tropfte nach halbstündigem Rühren die Lösung von 21.2 g (0.1 mol) 4-(Phenylmethoxy)-benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Methanol zu. Danach kochte man 6 Stunden unter Rückfluß, destillierte das Methanol unter Normaldruck ab und hielt den verbleibenden Sumpf 30 Minuten bei einer Reak­ tionstemperatur von 80°C. Der erhaltene zähe Brei wurde in 1 l eines Eisessig-Wasser-Gemischs (1/1 v/v) eingerührt, das anfal­ lende Gemisch mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden ihrerseits mit gesät­ tigter Kaliumcarbonat-Lösung ausgezogen. Die Kaliumcarbonat-Ex­ trakte wurden vorsichtig mit Essigsäure angesäuert und an­ schließend mit Essigester erschöpfend extrahiert. Diese Ex­ trakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock­ net und vom Lösemittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether/­ Eisessig 25/74/1 (v/v/v) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt das farblose, teilweise kristallisierende Diastereome­ rengemisch in einer Ausbeute von 16.0 g (49% der Theorie). R_f = 0.68 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1 : 2 v/v).
IR (KBr): 1699.2 cm^-1 (C=O).Analog erhielt man aus 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd und Bern­ steinsäuredimethylester die 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-3-butensäure in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
IR (KBr): 1738, 1726 cm (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 287
(M+H)⁻ = 289
(M+Na)⁺ = 311c) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureHergestellt analog Beispiel A3f) aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[(4- phenylmethoxy)phenyl]-3-butensäure durch Hydrogenolyse in Ge­ genwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 96% der Theo­ rie. Farbloses Öl vom R_f = 0.5 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eisessig 66.3/33.3/0.4 v/v/v)
Analog erhielt man aus 3-(Methoxycarbonyl)-4-[3-(trifluorme­ thyl)phenyl]-3-butensäure die β-(Methoxycarbonyl)-3-(trifluor­ methyl)-benzenbutansäure in einer Ausbeute von 80% der Theo­ rie. R_f = 0.59 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether 1/1/ v/v).
ESI-MS: (M-H)⁻ = 289 d) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureZur Lösung von 12.0 g (0.05 mol) 4-Hydroxy-β-(methoxycarbonyl)- benzenbutansäure in 200 ml Eisessig gab man 150 ml Wasser und 8.0 g Natriumacetat und tropfte dann die Lösung von 15.58 g (0.0975 mol) Brom in 60 ml Eisessig zu. Man ließ noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren, dampfte dann den Ansatz im Vakuum zu 2 Dritteln ein und verteilte den Rest zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die Essigesterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ dampft. Nach dem Verrühren mit Diisopropylether erhielt man ein farbloses Kristallisat. Ausbeute: 12.0 g (62.2% der Theorie). R_f = 0.4 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Petrolether/Eis­ essig 49.8/49.8/0.4 v/v/v).
IR (KBr): 1724 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 394/396/398 (Br₂)Beispiel A181-(3-Pyridinyl)piperazina) 1-(Phenylmethyl)-3-(3-Pyridinyl)piperazinZur Lösung von 5.0 g (0.0515 mol) 3-Fluorpyridin und 43.5 ml 1-(Phenylmethyl)piperazin in 300 ml wasserfreiem Diethylether tropfte man bei Siedetemperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 56 ml (0.112 mol) einer 2molaren Lösung von Phenyllithium in Cyclohexan-Diethylether-Gemisch (7/3 v/v) und hielt anschlie­ ßend noch 4 Stunden bei Rückfluß-Temperatur. Das nach üblicher Aufarbeitung als Öl anfallende rohe Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1/Cyclohexan (7/3 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man er­ hielt 12.0 g (92% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f 0.52 (FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 Pre-coated plastic sheets for TLC).
MS: M⁺ = 253 b) 1-(3-Pyridinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(Phenylmethyl)-3-(3- Pyridinyl)piperazin durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palla­ diumkohle in einer Ausbeute von 55% der Theorie. Farbloses Öl vom R_f 0.35 (FM1).
IR (KBr): 1652.9 cm^-1 (C=N)Beispiel A191-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetata) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-pipe­ ridinyl]piperazinDie Lösung von 15.0 g (0.8054 mol) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbo­ nyl)piperazin und 14.26 ml (0.08053 mol) 1-(Phenylmethyl)-4-pi­ peridinon in 250 ml Methanol wurde durch Zutropfen von Essig­ säure auf einen pH zwischen 5 und 6 gebracht und portionsweise mit insgesamt 4.13 g (0.0624 mol) 95proz. Natriumcyanoborhy­ drid versetzt, wobei durch weiteres Zutropfen von Essigsäure auf Einhaltung eines pH von 5 bis 6 geachtet wurde. Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand sodaalkalisch gestellt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Nach üb­ licher Aufarbeitung der Essigesterphase erhielt man 21.76 g (75.2% der Theorie) eines hochviskosen, farblosen Öls vom R_f 0.66 (FM1).b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A3f) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Kataly­ sator an Stelle von Palladiumkohle, in einer Ausbeute von 79.7% der Theorie.
Farblose Kristalle vom R_f = 0.3 (FM1). c) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidi­ nyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazin und Cyclohexanon in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
MS: M⁺ = 251d) 1-(1-Cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin-tris-trifluoracetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)piperazin und Tri­ fluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom R_f = 0.2 (FM1).Beispiel A201-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochlorida) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A19a) aus 1-Ethyl-4-piperidinon und 1-(Phenylmethyl)piperazin in einer Ausbeute von 71% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.46 (FM4).b) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)piperazin-trihydrochloridDie Mischung aus 36.3 g (0.126 mol) 1-(1-Ethyl-4-piperidinyl)- 4-(phenylmethyl)piperazin, 300 ml 1 N Salzsäure und 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von 4.0 g 10proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffauf­ nahme hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 22.9 g (59.3% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
MS: M⁺ = 197.Entsprechend erhielt man aus exo-4-(8-Methyl-8-azabicyclo- [3,2,1]oct-3-yl)-1-(phenylmethyl)piperazin (siehe Beispiel A11a)) durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 91% der Theorie das exo-1-(8-Methyl-8-aza­ bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)piperazin-trihydrochlorid.
MS: M⁺ = 209 Beispiel A211-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidina) 1-(Phenylmethoxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperidinZu der Mischung aus 72.375 g (0.3 mol) Bipiperidin-dihydro­ chlorid, 1500 ml Methanol, 75 ml Wasser und 100 mg Bromphe­ nolblau tropfte man unter Rühren und bei Zimmertemperatur gleichzeitig die Lösung von 51.18 g (0.3 mol) Chlorkohlensäure­ benzylester in 75 ml Toluol und 6 N Natronlauge (ca. 80 ml) so zu, daß die Indikatorfarbe laufend wechselte. Nach beendeter Zugabe, die ca. 4 Stunden erforderte, verdünnte man mit 300 ml Wasser und destillierte die organischen Lösemittel im Vakuum ab. Die verbliebene wässerige Phase wurde unter äußerer Kühlung mit Salzsäure angesäuert, mit Diethylether erschöpfend extra­ hiert und dann mit 50proz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die verei­ nigten Dichlormethanauszüge über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Das verbleibende farblose, hochviskose, langsam kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87.3 g (96.2% der Theorie).
IR (KBr): 1701.1 cm^-1 (C=O)b) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperidinZu der Lösung von 18.14 g (0.061 mol) 1-(Phenylmethoxycarbo­ nyl)-4-(4-piperidinyl)piperidin in 450 ml eines Methanol-Was­ ser-Gemischs (1/1 v/v) gab man unter Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C 10.05 g (0.152 mol) 95proz. Natriumcyanoborhydrid sowie 50 mg Bromkresolpurpur. Nun tropfte man im Wechsel die Lösung von 10.57 g (0.24 mol) Acetaldehyd in 50 ml Methanol und 1 N Salzsäure so zu, daß die Farbe der Mi­ schung laufend von Blau nach Gelb wechselte. Nach vollständiger Zugabe und beendeter Umsetzung wurde die Mischung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether ausgezogen. Die wässerige Phase wurde anschließend alkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende farblose, kristallisierende Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute an farblosen Kr%stallen vom Fp. 93-96°C: 7.9 g (39.2% der Theorie).
IR (KBr): 1699.2 cm^-1 (C=O)c) 1-Ethyl-4-(4-piperidinyl)piperidinDie Lösung von 7.6 g (0.023 mol) 1-Ethyl-4-[1-(phenylmethoxy­ carbonyl)-4-piperidinyl]piperidin in einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 30 ml Wasser und 10 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 10proz. Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und 3 bar Was­ serstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hy­ driert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man die gesuchte Verbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.Beispiel A22Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepina) Hexahydro-1-methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H- 1,4-diazepinHergestellt analog Beispiel A11a) aus Hexahydro-1-methyl-1H- 1,4-diazepin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon in einer Aus­ beute von 35% der Theorie. Farbloses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 287Entsprechend wurden hergestellt:
b) Hexahydro-1-methyl-4-(4-piperidinyl)-1H-1,4-diazepinHergestellt analog Beispiel A3f) aus Hexahydro-1-methyl-4-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-1,4-diazepin durch Hydrogeno­ lyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in quantitativer Ausbeute. Farb­ loses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 197Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel A234-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor­ acetata) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidincarbonsäureZur Mischung aus 25.9 g (0.2 mol) Piperidin-4-carbonsäure, 200 ml (0.2 mol) 1 N Natronlauge und 200 ml Tetrahydrofuran gab man 48.0 g (0.22 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Tetrahydrofuran wurde, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und die verbleibende wässerige Lösung mit Zitronensäure angesäuert. Die ausgefal­ lenen farblosen Kristalle wurden abgenutscht und im Umluft­ trockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 45.5 g (99.2% der Theorie).
IR (KBr): 1733.9, 1662.5 cm^-1 (C=O)b) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)- carbonyl]-piperidinHergestellt analog Beispiel A15a) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-piperidincarbonsäure und 1-Methylpiperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 76% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.64 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/1 v/v/v).
IR (KBr): 1693, 1678 cm^-1 (C=O)Entsprechend wurden hergestellt:
c) 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin-bis-trifluor­ acetatHergestellt analog Beispiel A5e) aus 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.Entsprechend wurden hergestellt:
Beispiel A24Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Boc-A-NR³R⁴1-[N²-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-N⁶-(phenylmethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinZu der Mischung aus 18.8 g (0.0494 mol) Boc-Lys(Z)-OH, 6.5 g (0.05 mol) DIEA, 16 g (0.05 mol) TBTU, 6.6 g (0.049 mol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren 8.1 g (0.0494 mol) 1-(4-Pyridinyl)piperazin, gelöst in 40 ml DMF, zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsäure­ ethylester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde anschlie- ßend nacheinander dreimal mit 70 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 70 ml gesättig­ ter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24.2 g (93.2% der Theorie) eines gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1650, 1713 cm^-1 (C=O)
R_f (FM1): 0.59 Analog wurden hergestellt:
Beispiel A25Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Cbz-A-NR³R⁴1-[N²-(Phenylmethoxycarbonyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbo­ nyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazinZu der Mischung aus 100 g (0.263 mol) Z-Lys(Boc)-OH, 86.1 g (0.268 mmol) TBTU und 36.3 g (0.263 mol) HOBt in 600 ml Di­ methylformamid wurden 43.0 g (0.263 mol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin und 47.2 ml (0.268 mol) DIEA unter Rühren zuge­ geben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit einer Mischung aus Essigester/Methanol (10/1, v/v) extrahiert und die verei­ nigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum einge­ engt und der Rückstand in 750 ml Essigester aufgenommen und viermal mit je 100 ml Wasser, sechsmal mit je 100 ml 1-proz. Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einmal mit 100 ml Wasser, zwei­ mal mit je 100 ml 3-proz. wässeriger Ammoniak-Lösung sowie zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhielt 120 g (87% der Theorie ) des gesuchten Produktes als Öl, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Um­ setzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr): 1709 cm^-1 (C-O)
R_f (FM1): 0.59
EI-MS: M⁺ = 525Analog wurden hergestellt:
Beispiel A26Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR³R⁴1-[N⁶-(Phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipe­ razinZu der Mischung aus 24.2 g (46 mmol) 1-[N²-(1,1-Dimethyl­ ethoxycarbonyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)piperazin und 150 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo­ nat-Lösung neutralisiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12 g (62% der Theorie) der gesuchten Verbindung als farbloses Öl.
IR (KBr): 1648 cm^-1 (C-O)
R_f (FM1): 0.5Analog wurden hergestellt:
Beispiel A27Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR³R⁴1-[N⁶-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinDie Lösung von 120 g (0.228 mol) 1-[N²-(Phenylmethoxycarbonyl) N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)pipera­ zin in 1000 ml Methanol und 240 ml 1M wässeriger Kaliumhydro­ gensulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 30 g Palladium auf Kohle (10proz.) bei 20°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rück­ stand in Isopropanol/Methanol aufgenommen und durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniak-Lösung auf pH 7-8 einge­ stellt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene einge­ dampft. Man erhielt 87 g (97% der Theorie) eines Öls.
IR (KBr): 1634, 1701 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.79 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A28Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶- (phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu der Mischung aus 2.58 g (5.88 mmol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 1.03 g (8 mmol) DIEA, 1.93 g (6 mmol) TBTU, 0.79 g (5.8 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylform­ amid wurden 2.5 g (5.88 mmol) 1-[N⁶-[(Phenylmethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin, gelöst in 50 ml Dimethyl­ formamid, unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom­ men. Die organische Phase wurde zweimal mit wäßriger gesättig­ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit wäßriger ge­ sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Alu­ miniumoxid, Aktivitätsstufe III (6% Wassergehalt) (ICN Biome­ dicals), Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 8/2/0.5 (v/v/v), danach Methanol/Ammoniak = 7/3 (v/v)). Man erhielt 4.0 g (80% der Theorie) einer amorphen Substanz.
IR (KBr): 1643, 1709 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 845/847/849 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A29Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)pipera­ zinEine Mischung aus 39 g (0.089 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanin, 35.7 g (0.111 mol) TBTU, 12.3 g (0.089 mol) HOBt, 14.5 g (0.089 mol) 1-(4- Pyridinyl)-piperazin und 19.6 ml (0.111 mol) DIEA in 1000 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Nat­ riumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden einmal mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten Tetrahydrofuran-Phasen einmal mit gesät­ tigter wäßriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wurde im Vakuum ein­ geengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenom­ men. Die Essigesterphase wurde nach nochmaligem Trocknen filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 52.5 g der Zwischenverbindung als zähes Öl, das anschließend mit 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktions­ gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der entstehende Rück­ stand mit Ether verrieben. Man erhielt 45.8 g (72% der Theo­ rie) des gesuchten Produktes als weißen amorphen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1674 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.36 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A30Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinEine Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmethoxy)- carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N⁶-(1,1- Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt, 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA und 600 ml Dimethylformamid wurde 20 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethyl­ ester/Methanol (10/1 v/v) und gesättigter wäßriger Natrium­ hydrogencarbonat Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lö­ sung gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert (22.6 g; 22% der Theorie), die Mutterlaugen vereinigt, einge­ dampft und säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; Fließmittel: Essigester/­ Methanol = 8/2 (v/v)) gereinigt. Man erhielt weitere 28.0 g (26.7% der Theorie) des gesuchten Endproduktes. Gesamtaus­ beute: 49% der Theorie.
IR (KBr): 1641,1705 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.46 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 933/935/937 (Br₂)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A31Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu der Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N-[(9-Fluorenylmeth­ oxy)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosin, 44 g (0.1123 mol) 1-[N⁶-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt und 1500 ml Tetrahydrofuran wurden 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA langsam zugetropft und der Reaktionsansatz an­ schließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Diethylamin wurde abermals über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml gesättigter Kochsalz-Lösung versetzt, gut durchgerührt und die wäßrige Phase abgetrennt. Nach dem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit dreimal je 500 ml Tetrahydrofuran und Vereinigen der organischen Phasen wurde dreimal mit je 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, dreimal mit je 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewa­ schen. Die organische Phase wurde getrocknet und anschlie- ßend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchro­ matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/1/0.25 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 40.0 g (50% der Theorie) des gewünschten Endproduktes.
IR (KBr): 1641,1699 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 711/713/715 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A32Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinZu einer Mischung-aus 4 g (4.7 mmol) 1-[N²-[N-(1,1-Dimethyl­ ethoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 80 ml Methy­ lenchlorid wurden 20 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat Lösung neutralisiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.2 g (64% der Theorie) eines amorphen Fest­ stoffes.
IR (KBr); 1643, 1680 cm^-1 (C=O)
R_F: 0.5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 745/747/749 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A334-(4-Pyridinyl)-1-[3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-piperazin­ hydrochlorid16.4 g (0.04 mol) 1-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-3-(4- pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, gelöst in 100 ml Methanol, wurden mit 20 ml ätherischer Salzsäure ver­ setzt und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Die gesuchte Verbindung kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus.
Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie)
R_f: 0.1 (FM1)
Fp.: 198-200°C Beispiel A34Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung von 50 g (53.5 mmol) 1-[N²-[N-(9-Fluorenyl­ methoxycarbonyl)-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyleth­ oxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und 300 ml Diethylamin wurde unter Rühren auf 60°C erhitzt. Es wurden 100 ml Methanol zugegeben und weitere 5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/­ Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 26 g (68% der Theorie) eines weißen Schaumes.
IR (KBr): 1641, 1691 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 710/712/714 (Br₂)Analog wurden hergestellt:
Beispiel A351-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazinZu einer Lösung von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N²-(-3,5-dibrom-D- tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin in 80 ml Tetrahydrofuran wurden 0.28 g (1.6 mmol) 2-Methoxyphenethylisocyanat zugegeben und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wur­ de im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.5 g (40% der Theorie) eines farblosen amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 922/924/926 (Br₂)Beispiel A36Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
4-Amino-3,5-dibrom-N²-[[(2-phenylethyl)amino]carbonyl]-D- phenylalaninmethylesterDie Mischung aus 1.27 g (7.73 mmol) CDT in 150 ml Tetrahy­ drofuran wurde unter Eiskühlung mit 0.72 ml (5.15 mmol) Triethylamin und 2.0 g (5.15 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-D- phenylalaninmethylester-hydrochlorid versetzt, weitere 30 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.82 ml (6.44 mmol) Benzen­ ethanamin zugegeben und der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesät­ tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ether verrührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 1.69 g (66% der Theo­ rie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1632, 1732 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.63 (Essigester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 498/500/502 (Br₂)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A37Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
4-Amino-3,5-dibrom-N²-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]car­ bonyl]-D-phenylalaninZu der Lösung von 2.8 g (4.9 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-[4- (2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanin­ methylester in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 20 ml Wasser wurden 0.25 g (10.0 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Nach Zugabe von 2.0 g (50 mmol) Natriumhydroxid wurde mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Mi­ nuten im Ultraschallbad, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase zwei­ mal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure wurde die wässerige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er­ hielt 1.6 g (58% der Theorie) eines gelbbraunen Öls.
IR (KBr): 1616, 1724 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.33 (Essigester/Methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 557/559/561/563 (Br₂, Cl)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A38Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D- tyrosinEine Mischung aus 24 g (46.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosinmethylester und 5.0 g (50 mmol) Lithiumhydroxid in 200 ml Wasser wurde 1 Stunde bei 60 C gerührt. Das Festprodukt wurde abgesaugt und das Filtrat mit 200 ml Essigester gewaschen. Durch Zugabe von 1 M wäßriger Salzsäure wurde die wäßrige Phase auf einen pH von 3-4 eingestellt und dreimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 9.1 g (38% der Theorie) eines farblosen Fest­ stoffes.
IR (KBr): 1719 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.57 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9.5/0.5/0.2 (v/v/v))Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel A39N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphe­ nyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin­ methylesterZu der Mischung aus 10 g (19.4 mmol) 3,5-Dibrom-N-[[[2-(3- methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-D-tyrosin, 2.6 g (20 mmol) DIEA, 6.4 g (20 mmol) TBTU, 2.64 g (19.5 mmol) HOBt und 200 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren die Lösung von 5.04 g (19.4 mmol) H-Lys(Boc)-OMe in 50 ml Di­ methylformamid und rührte den Ansatz über Nacht bei Raumtem­ peratur. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen. Die Essig­ esterphase wurde anschließend zweimal mit je 100 ml gesät­ tigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 100 ml 20proz. wäßriger Zitronensäure-Lösung und schließlich einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ge­ waschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat ge­ trocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchro­ matographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Petrolether = 2/1 (v/v)) gereinigt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ether verrieben, der erhaltene amorphe Feststoff (9.5 g; 66% der Theorie) abgenutscht und getrock­ net.
IR (KBr): 1632; 1657, 1682, 1734 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.64 (Essigsäureethylester)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 779/781/783 (Br₂)Beispiel A40N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxy­ phenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinDie Mischung aus 7.75 g (10.4 mmol) N⁶-[(1,1-Dimethyleth­ oxy)carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysinmethylester, 3.5 g (140 mmol) Lithiumhydroxid und 150 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Essigester gewaschen, durch Zugabe von 1 M wäßriger Kalium­ hydrogensulfat Lösung sauer gestellt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Na­ triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.9 g (91% der Theorie) eines gelblichen Öls.
IR (KBr): 1653 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.7 (Essigester/Methanol/Eisessig = 9/0.5/0.5 (v/v/v))
ESI-MS: (M-H)⁻ = 741/743/745 (Br₂) Beispiel A411-[N²-[N-(Phenylmethoxycarbonyl)-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N⁶- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razinDie Mischung aus 5 g (13.0 mmol) 3,5-Dichlor-N-[(phenymeth­ oxy)carbonyl]-D-tyrosin, 5.1 g (13.0 mmol) 1-[N⁶-[(1,1-Di­ methylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 1.81 g (14 mmol) DIEA, 4.17 g (13 mmol) TBTU, 1.75 g (13.0 mmol) HOBt und 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtempe­ ratur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Va­ kuum eingeengt, der Rückstand in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhy­ drogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulen­ chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 6.0 g (61% der Theorie) eines gelb­ lichen Öls.
R_f: 0.47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (C1₂)Beispiel A42Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazinZu der Mischung aus 1.1 g (1.5 mmol) N⁶-[(Dimethylethoxy)- carbonyl]-N²-[N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysin, 0.79 g (6.1 mmol) DIEA, 0.52 g (1.6 mmol) TBTU, 0.2 g (1.5 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid wurde die Lösung von 0.44 g (1.5 mmol) 1-(1-Methyl-4-piperidinyl)piperazin in 30 ml Dimethyl­ formamid bei Raumtemperatur getropft, die Mischung danach über Nacht gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen, zweimal mit je 70 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein­ geengt. Man erhielt 1.1 g (81% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
R_f: 0.34 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 7/2/1 (v/v/v))Analog wurde hergestellt (n = 1):
Beispiel A431-[N²-(3,5-Dichlor-D-tyrosyl)-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Lösung von 6 g (7.9 mmol) 1-[N²-[N-[(Phenylmethoxy)car­ bonyl]-3,5-dichlor-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 20 ml wässeriger 1 M Kaliumhydrogen­ sulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 0.5 g Palladiummohr als Katalysator bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 40 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 2 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von ca. 10 eingestellt. Das Produkt wurde mehrfach mit Isopropanol extrahiert, die ver­ einigten Isopropanol Extrakte im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (LiChroprep, Si60 Korngröße: 20-40 µm, Fa. Merck (Darmstadt); Fließ- mittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v))gereinigt. Man erhielt 2.5 g (51% der Theorie) einer farblosen, amorphen Festsubstanz.
IR (KBr): 1641, 1705 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.27 (FM1)Beispiel A44Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Fmoc-A-NR³R⁴1-[N²-[(9-Fluorenylmethoxy)carbonyl]-N^G-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razinZu einer Mischung aus 7.0 g (10.6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1.42 g (11.0 mmol) DIEA, 3.53 g (11.0 mmol) TBTU, 1.35 g (11.0 mmol) HOBt und 50 ml DMF wurde unter Rühren tropfen­ weise eine Lösung von 1.74 g (10.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)- piperazin in 20 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 40°C im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va­ kuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ver­ rieben, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 7.85 g (96% der Theorie) des gewünschten Endproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
R_f: 0.5 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A45Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
H-A-NR³R⁴1-[NG-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazinEine Lösung von 8.5 g (11.1 mmol) 1-[N²-[(9-Fluorenylmeth­ oxy)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)- L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in 100 ml THF wurde mit 16 ml Diethylamin versetzt und anschließend 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Man erhielt 3.3 g (54% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
R_f: = 0.19 (FM1)
IR (KBr): 1637 cm^-1 (C=O)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A461-[N⁶,N⁶-Dimethyl-N²-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin9.6 g (18.3 mmol) 1-[N⁶-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurden in 200 ml einer 5proz. Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 13.47 g (97% der Theorie) des gewünschten 1-[N²-[(Phenylmethoxy)car­ bonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin als Trifluorace­ tat-Salz. Anschließend wurden 7.0 g (9.1 mmol) des Rohpro­ duktes in 200 ml Wasser gelöst und unter Eisbadkühlung 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt, dann unter äußerer Kühlung mit Eis mit 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol), wonach die Reaktionsmischung nochmals 10 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt und unter Eisbadkühlung abermals mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde während der Reaktion permanent kon­ trolliert und durch Zutropfen von Trifluoressigsäure immer zwischen pH 3 und pH 6 gehalten. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 5°C gerührt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 10 gestellt und viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ge­ trocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6.5/3/0.3 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 2.3 g (56% der Theorie) eines farblosen Öls.
IR (KBr): 1711, 1649 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 454 Beispiel A47Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi­ dinyl]methyl]-benzenbutansäuremethylesterEine Mischung aus 10 g (27 mmol) 4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo­ benzenbutansäuremethylester, 5.4 g (27 mmol) 4-(4-Pyri­ dinyl)-piperidin und 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd wurde in 20 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren in einem Ölbad (Badtemperatur: 100°C) erwärmt. Nach 3 Stunden wurden nochmals 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden bei 100°C und dann 1 Stunde bei 125°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 800 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch ge­ stellt und zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kie­ selgel 60, Macherey Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9 : 1)) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (6.8% der Theorie) des gewünschten Endproduktes als Öl.
IR (KBr): 1716.5 cm^-1
R_f: 0.7 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A48Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperi­ dinyl]methyl]-benzenbutansäureEine Mischung aus 1.0 g (1.9 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom­ γ-oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-phenylbutan­ säuremethylester, 5 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Zu­ gabe von 5 ml 1N Salzsäure neutralisiert, im Vakuum einge­ engt und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhielt 0.97 g (100% der Theorie) des gewünschten Pro­ duktes das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
R_f: 0.15 (FM1)Analog wurde hergestellt:
Beispiel A493,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(methoxycarbonyl)-benzenbutansäureZu der Lösung von 12 g (0.043 mol)4-Hydroxy-β-(methoxycar­ bonyl)-benzenbutansäure in 200 ml Essigsäure gab man 150 ml Wasser und 8 g Natriumacetat, tropfte unter Rühren eine Lö­ sung von 5 ml Brom in 60 ml Essigsäure zu, dampfte anschlie­ ßend die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein und rührte den verbleibenden Rückstand in Wasser ein. Die wäs­ serige Phase wurde wiederholt mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Die or­ ganischen Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhielt 12 g (70% der Theorie) des gesuchten Endprodukts.
R_f: 0.4 (Essigester/Petrolether/Eisessig = 5/5/0.4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 394/6/8 (Br₂)Beispiel A50Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4-(1,3-di­ hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo-bu­ tansäuremethylesterDie Lösung von 2.0 g (5 mmol) 3,5-Dibrom-4-hydroxy-β-(meth­ oxycarbonyl)-benzenbutansäure in 80 ml THF wurde unter Rüh­ ren mit 1.6 g (5 mmol) TBTU, 0.76 g (5 mmol) HOBt, 1.25 g (5 mmol) 4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin und 1.03 g (8 mmol) DIEA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wäß­ riger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.0 g (50% der Theorie) des gesuchten Produktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
IR (KBr): 1714.8 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.7 (Essigester/Petrolether = 7/3 (v/v)) Analog wurden hergestellt:
Beispiel A51(R)-1-[2-Amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidinZu der Suspension aus 3.8 g (100 mmol) Lithiumaluminiumhy­ drid in 400 ml THF wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 14.4 g (20 mmol) 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch vorsichtige Zugabe von l ml Wasser und 5.1 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure neutralisiert. Nach Zugabe von 100 ml Methanol wurde der feste Niederschlag abgesaugt und das Fil­ trat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/­ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 5.4 g (57% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 3420 cm^-1 (NH₂)
R_f: 0.4 (FM2)
ESI-MS: M⁺ = 473/475/477 (Br₂)Analog wurde hergestellt:
Aus 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)- piperidin in einer Ausbeute von 56.5% der Theorie das (R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3.5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin vom R_f 0.12 (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methanol/Cyclohexan/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).Beispiel A52(R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethyleth­ oxy)carbonyl]aminoipropyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidinZu der Lösung von 10 g (0.017 mol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin in 350 ml Dioxan wurden 3.1 g (0.082 mol) Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Unter Rühren wurde anschließend eine Lösung von 4.92 g (0.082 mol) Essigsäure in 100 ml Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtem­ peratur und 3 Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend wurde mit Eiswasser versetzt, das organische Lösemittel im Vakuum entfernt und der verbleibende wässerige Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ver­ bleibende Rückstand säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methy­ lenchlorid/Methanol/Cyclohexan/konz. wäßriges Ammoniak = 3600/150/150/20 (v/v/v/v) gereinigt. Man erhielt 4.1 g (42% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1705 cm^-1 (C=O)Beispiel A53(R)-1-[2-Amino-3-(4-amino-3,5-dibromphenyl)propyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidinZu einer Mischung aus 4 g (7 mmol) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5- dibromphenyl)-2-[N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]­ propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und 100 ml Methylen­ chlorid wurden unter Rühren bei 10°C langsam 40 ml Tri­ fluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt, durch Zugabe von konzentrierter wäs­ seriger Ammoniaklösung basisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherex­ trakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man er­ hielt 3.4 g (100% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1683.8, 1616.3 (C=O)
R_f: 0.02 (FM4)Beispiel A54(R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butan­ säuremethylesterHergestellt analog Beispiel A15a) aus (R,S)-3-Carboxy-2-[[3- (trifluormethyl)phenyl]methyl]-propansäuremethylester und 3,4- Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon in einer Ausbeute von 27.3% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
MS: M⁺ = 503Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-3-Carboxy-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]­ propansäuremethylester und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)- chinazolinon in einer Ausbeute von 98% der Theorie der (R,S)- 4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4- oxo-2-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethyl­ ester vom R_f = 0.66 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/­ Methanol/konz. Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)) . Beispiel A55(R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-bu­ tansäureDie Mischung aus 3.0 g (4.92 mmol) (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)methyl]-butansäuremethylester, 30 ml (30 mmol) 1N Natronlauge und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Zim­ mertemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und tropfenweise mit 30 ml 1N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrock­ net. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.38 (Fließmittel: Di­ chlormethan/Methanol/Eisessig 9/1/0.15 (v/v/v)). Ausbeute: 2.5 g (85.4% der Theorie).Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure­ methylester in einer Ausbeute von 79% der Theorie die (R.S)-4- [4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-4-oxo- 2-[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-butansäure vom R_f = 0.34 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Eisessig 99.8/0.2 (v/v)). IR (KBr): 1703, 1643 cm ^-1 (C=O).Beispiel A563,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylestera) 1-(Chlorcarbonyl)-4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]piperidinZu der Mischung aus 7.0 ml (ca. 14 mmol) einer 20proz. Lösung von Phosgen in Toluol und 2.02 g (20 mmol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Suspension von 1.5 g (5.60 mmol) 4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin­ hydrochlorid in 100 ml Tetrahydrofuran. Man rührte noch 1 Stun­ de bei einer Temperatur zwischen 0°C und +5°C, filtrierte vom entstandenen Triethylamin-hydrochlorid ab und befreite das Filtrat vom Lösemittel. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0.7 g (42.6% der Theorie) an farblosen Kristallen vom R_f = 0.17 (Fließmittel: Dichlormethan/Aceton 9.5/0.5 (v/v)), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.b) 3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosinmethylesterZu der Lösung von 4.9 g (13.3 mmol) 3,5-Dibrom-N-methyl-D-ty­ rosinmethylester und 4.04 g (40 mmol) Triethylamin in 500 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 Stunden die Lösung von 3.92 g (13.34 mmol) 1-(Chlorcarbonyl)- 4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]piperidin in 1 l Tetra­ hydrofuran. Anschließend erhitzte man 12 Stunden auf Rückfluß­ temperatur, ließ erkalten und filtrierte vom ausgefallenen Tri­ ethylamin ab. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand zwi­ schen Essigsäureethylester und 20proz. wässeriger Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat ge­ trocknet, abermals im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kie­ selgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Auf­ arbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 3.2 g (38.5% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom R_f = 0.45 (Fließmittel: Essigsäureethylester).
IR (KBr): 1739.7, 1660.6 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 623/625/627 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 645/647/649 (Br₂)
(M+K)⁺ = 661/663/665 (Br₂) Beispiel A573,5-Dibrom-4-methoxy-D-phenylalaninmethylesterZu der Mischung aus 5.5 g (14.12 mmol) 3,5-Dibrom-4-methoxy- D-phenylalanin-hydrochlorid und 55 ml Methanol gab man 150 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung und rührte 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Der nach dem Vertreiben des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verrührt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit 10 ml Isopropanol verrührt und über Nacht stehen gelassen. Man fil­ trierte vom Unlöslichen und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (28.7% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.55 (Fließmittel:
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).Beispiel A581-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazina) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-(phenylmethyl)piperazinDas Gemisch aus 9.9 g (0.0664 mol) 2,4-Dichlorpyrimidin, 200 ml Wasser und 11.7 ml (0.0673 mol) 1-(Phenylmethyl)piperazin wurde 2 Stunden lang im Ultraschallbad auf 40°C erwärmt. Nach dem Er­ kalten stellte man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester. Das nach üblicher Aufar­ beitung erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung eines Fließmittels aus FM2 und FM4 (2/1 v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 7.4 g (38.6% der Theorie) eines farblosen Öls vom R_f = 0.51 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
MS: M⁺ = 288/290 (Cl) b) 1-(4-Pyrimidinyl)piperazinDie Lösung von 7.4 g (0.0256 mol) 1-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4- (phenylmethyl)piperazin in 100 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 2 g 10proz. Palladiumkohle 4 Stunden bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das nach üblicher Aufarbeitung er­ haltene rohe Produkt wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Ver­ wendung von FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Farblose Kristalle vom R_f = 0.3 (FM1/Cyclohexan 9/1 (v/v)); Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC). Ausbeute: 1.7 g (40.7% der Theorie).c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D- phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazinHergestellt analog Beispiel A15a) aus 4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanin und 1-(4-Pyrimi­ dinyl)piperazin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1705.0, 1643.3 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 582/584/586 (Br₂)d) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazinHergestellt analog Beispiel A1b) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-phenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)- piperazin in einer Ausbeute von 52% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f = 0.55 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂₅₄, Fertigfolien für die DC).
IR (KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 482/484/486 (Br₂) B. Herstellung der EndverbindungenBeispiel 1 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[N-[4-(l,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 322)Eine Mischung aus 2 g (3.44 mmol) 3.5-Dibrom-N²-[4-(1,3-Di­ hydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosin, 0.59 g (3.6 mmol) 1-(4-Pyridinyl)-piperazin, 1.27 g (3.96 mmol) TBTU, 0.47 g (3.44 mmol) HOBt, 0.7 ml (3.96 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättig­ ter wäßriger Kochsalz-Lösung, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wiederum mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt an­ schließend säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1/(v/v/)) gereinigt. Man erhielt 550 mg (22% der Theorie) eines amorphen Festproduktes.
IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 726/728/730 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 2 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[N²-[4-Amino-N-[[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)Die Mischung aus 0.56 g (1.0 mmol) 4-Amino-N²-[[4-(2-chlorphe­ nyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanin, 0.41 g (1.05 mmol) 1-[N⁶-(1.1-Dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)piperazin, 0.35 g (1.10 mmol) TBTU, 0.14 g (1.0 mmol) HOBt, 0.2 ml (1.10 mmol) DIEA und 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde anschließend je einmal mit ge­ sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Me­ thanol = 8/2 (v/v/)) gereinigt, in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfal­ lende amorphe Feststoff (0.43 g, 37% der Theorie) abgesaugt.
IR (KBr): 1643, 1678 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br₂, Cl)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 3Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]- D,L-tyrosyl]-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazinEine Tetrahydrofuran-Lösung (50 ml) von 1.0 g (1.34 mmol) 1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-(phenylmethoxycarbonyl)-L- lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten zu einer auf -10°C gekühlten und gerührten Suspen­ sion von 0.33 g (2.01 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran trop­ fenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 0.22 ml (1.675 mmol) 2-Methoxybenzenmethanamin versetzt. Anschließend wurde das Ge­ misch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (1.1 g; 90% der Theorie) abgenutscht und getrocknet.
IR (KBr): 1641, 1717 cm^-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 908/910/912 (Br₂)
(M⁺H+Na)⁺⁺ = 466.7 (Br₂)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 4 Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT, 1.0 g (1.4 mmol) 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- piperidin, 0.5 ml (2.8 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurden 0.46 g (1.75 mmol) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)piperazin und 0.32 ml (1.8 mmol) DIEA zugegeben und 3 Stunden unter Rück­ fluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase zweimal mit wäßriger gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinig­ ten wäßrigen Phasen wurden anschließend einmal mit Essigester/­ Tetrahydrofuran = 1/1 (v/v) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulen­ chromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 120 mg (12% der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr): 1626. 1686 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.62 (FM3)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 377/378/379 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 5Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-ty­ rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 17)Zu der Lösung von 800 mg (0.86 mmol) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1- piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Methanol wurden 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanols zugege­ ben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur vollständigen Ausfällung des Hy­ drochlorids mit Essigester versetzt und der ausgefallene Nie­ derschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlages mit Ether wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 5/5/0.5 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.38 g (55% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1639 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.55 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 400/401/402 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n=1):
Beispiel 6Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[4-Amino-3,5-dibrom-N²-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- bis-(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 61)Zu einer Mischung aus 0.42 g (0.45 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N²-[N-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-N6-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin in 30 ml Methylenchlorid wurden 3 ml Trifluores­ sigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0.43 g; 37% der Theorie) abgenutscht.
IR (KBr): 1643, 1678 cm^-1 (C-O)
R_f: 0.6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br₂, Cl)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 7Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
[N-[N-[[[(2-Methoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinDie Mischung aus 910 mg (1.0 mmol) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxy­ phenyl)methyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-N⁶- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene klebrige Niederschlag abgenutscht. Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Mache­ rey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/­ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.37 g (48% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1630 cm^-1 (C-O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 774/776/778 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 387.7/388.7/389.7 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 8Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- N⁶-[(1.1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazinZu der Lösung von 0.18 g (0.001 mol) 4-(4-Fluorphenyl)-butan­ säure in einem Gemisch aus 4 ml Dimethylformamid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren eine Mischung aus 0.71 g (0.001 mol) 1-[N2-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-[(phenylmeth­ oxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 0.32 g (0.001 mol) TBTU und 0.13 g (0.001 mol) DIEA gegeben und die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage gerührt. Das Reaktionsge­ misch wurde dann im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rück­ stand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 20proz. wässeriger Zitronensäurelösung und anschließend mit 10proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüt­ telt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren des Rückstandes mit Äther verblieben 0.68 g (77% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorpher Rückstand.
IR (KBr): 1641, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.65 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 875/877/879 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 449/450/451 (Br₂)Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 9Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-[[[(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dichlor- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinbis-(trifluorace­ tat (Lfd. Nr. 20)Zu einer auf -10°C gekühlten Suspension von 0.33 g (2 mmol) CDT und 1 ml Triethylamin in ca. 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren die Lösung von 1.0 g (1.6 mmol) 1-[N²(-3.5-Di­ chlor-D-tyrosyl]-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 60 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Tetrahydrofuran-Lösung von 0.24 g (1.6 mmol) (3-Methoxy­ phenyl)-ethanamin versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand säulenchromatogra­ phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FM1) gereinigt. Die so erhaltene Zwischenver­ bindung wurde in einer Mischung aus 5 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Dichlormethan über Nacht gerührt, das Lösemittel im Vaku­ um entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhielt 709 mg (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung als amor­ phen Feststoff.
IR (KBr): 1643, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.41 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 700/702/704 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 350.7/351.7/352.7 (Br₂)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 10Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
1-[N²-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]-3,5- dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-tris- (trifluoracetat) (Lfd. Nr. 74)Zu der Lösung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydro­ furan gab man unter Kühlung (0°C) und Rühren 1.0 g (1.4 mmol) 1-[N²-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-N⁶-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin und rührte 30 Minuten bei 0°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 0.47 g (1.75 mmol) 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-hydrochlorid und 0.25 ml Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten mit 70 ml gesät­ tigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 50 ml Tetrahydrofuran ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther ver­ rieben, abgenutscht und anschließend 2 Stunden mit einer Mi­ schung aus 50 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit Äther verblieben 0.8 g (47% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr): 1643.3, 1676 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 867/869/871/873/875 (Br₂, Cl₂)
(M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br₂, Cl₂)Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1):
Beispiel 111-[N2-[N-[[[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5- dibrom-D,L-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (Lfd. Nr. 3)Die Mischung aus 0.8 g (0.84 mmol) 1-[N²-[N-[[[2-(2,5-Dimeth­ oxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Der feste Rück­ stand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.3 g (44% der Theorie) des gesuchten Produkts als amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1643.3 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.17 (Essigester/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 818/820/822 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 409.5/410.5/411.5 (Br₂)Beispiel 121-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-bis-(tri­ fluoracetat) (Lfd. Nr. 4)Die gerührte Mischung aus 20 ml Trifluoressigsäure, 1.3 ml Anisol und 0.9 ml Ethandithiol wurde unter Eiskühlung mit 2.1 g (1.9 mmol) festem 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[[2-(3-methoxyphenyl)- ethyl]amino]carbonyl]-N^G-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sul­ fonyl)-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin versetzt und weitere 45 Minuten unter Eiskühlung, danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde ab­ genutscht und verworfen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der verbliebene Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals im Vaku­ um eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diethylether und Aceton verrieben und der entstehende weiße Feststoff abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 1.7 g (65% der Theorie) der gesuchten Titelverbindung.
IR (KBr): 1674, 1645 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H₂O 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)⁺ = 816/818/820 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 408.6/409.6/410.6 (Br₂)Beispiel 13Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
(R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 291)Die Mischung aus 0.97 g (1.8 mmol) (R,S)-4-Amino-3,5-dibrom-Y- oxo-β-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]methyl]-benzenbutansäure, 0.48 g (1.8 mmol) 4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-pi­ peridin, 2 ml Triethylamin, 0.58 g (1.8 mmol) TBTU, 0.24 g (1.8 mmol) HOBt, 25 ml THF und 25 ml DMF wurde 4 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum einge­ engt, der Rückstand in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methanol (95/5 (v/v)) aufgenommen und mit gesättigter wäß­ riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v); anschließend MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.2 g (15% der Theorie) des gesuchten Produkts als weiße amorphe Festsubstanz.
IR (KBr): 1668.3 cm^-1 (C=O)
R_f: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 737/739/741 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 759/761/763 (Br₂)Analog wurden hergestellt:
Beispiel 141-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-Diperidin (Lfd. Nr. 312)a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 307)Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidi­ nyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbonsäuremethylester, 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(4-pyridinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 27.2% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.5 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/­ Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
IR (KBr): 1718.5, 1670.3, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 796/798/800 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 818/820/822 (Br₂)Entsprechend wurden erhalten:
Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-carbon­ säuremethylester, 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl-4-(1- piperidinyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 30.3% der Theorie das 1-4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-3,4-dihydro-7-meth­ oxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 304) vom 0.75 (FM1).
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 824/826/828 (Br₂)Aus 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-oxochinazolin-7-car­ bonsäuremethylester, 1-(3,5-Dibrom-D-tyrosyl)-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin und CDT in einer Ausbeute von 35% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-([4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 422) vom R_f 0.54 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 803/805/807 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br₂)b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 309)Hergestellt analog Beispiel A37) aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in einer Aus­ beute von 95% der Theorie. Farblose, am 19491 00070 552 001000280000000200012000285911938000040 0002019720011 00004 19372orphe Substanz vom R_f 0.25 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1666.4, 1614.3 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M-H)⁻ = 780/782/784 (Br₂)Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 60.2% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4- dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin (Lfd. Nr. 306) vom R_f 0.15 (FM1).
IR (KBr): 1635.5 cm^-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 788/790/792 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 810/812/814 (Br₂).Aus 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin in einer Ausbeute von 62% der Theorie das 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 423) vom R_f 0.03 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR (KBr): 1635.5 cm^-1, breit (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 789/791/793 (Br₂)c) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 312)Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4- [3,4-dihydro-7-(hydroxycarbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ammoniumcarbonat in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 40.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.8 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1670.3, 1616.3 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 781/783/785 (Br₂) (M+Na)⁺ = 803/805/807 (Br₂)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 34.6% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di­ brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.7 (Fließmittel: Dichlor­ methan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 v/v/v).
IR (KBr): 1662.5, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 825/827/829 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 847/849/851 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 424/425/426 (Br₂). Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und 1-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 44.9% der Theorie das 1-[4-Amino-3,5-di­ brom-N-[[4-[7-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.28 (Fließmittel: Es­ sigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak = 8/1.5/0.3 v/v/v).
IR (KBr): 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 864/866/868 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 886/888/890 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 432/433/434.7 (Br₂).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin und Methylammonium­ chlorid in einer Ausbeute von 37% der Theorie das 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin vom R_f = 0.49 (FM1).
IR (KBr): 1662.5, 1622 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 795/797/799 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 817/819/821 (Br₂).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ammonium­ carbonat in einer Ausbeute von 12% der Theorie das 1-[4-Amino- N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 310) vom R_f = 0.7 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1670.3, 1618.2 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 787/789/791 (Br₂).Aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 11.4% der Theorie das 1-F4-Amino-3,5-di­ brom-N-F4-F7-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 311) vom R_f = 0.65 (Fließ­ mittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v))
IR (KBr): 1660.6, 1620.1 cm^-1 (C=O)
ESI-MS: (M+H)⁺ = 831/833/835 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 416/417/418 (Br₂)
(M+H+Na)⁺⁺ = 427/428/429 (Br₂)Beispiel 154-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-piperidin (Lfd. Nr. 372)a) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinDas Gemisch aus 5.60 g (0.01 mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-(9- fluorenylmethoxycarbonyl)-D-phenylalanin, 1.35 g (0.01 mol) HOBt, 3.21 g (0.01 mol) TBTU, 1.29 g (0.01 mol) DIEA, 2.68 g (0.01 mol) 4-[1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]­ piperidin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Zim­ mertemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung gab man 20 ml Diethylamin zu und rührte weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösemittels verbleibende rötliche Öl wurde an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer farblosen, amorphen Substanz und in einer Ausbeute von 4.31 g (73.3% der Theorie).
IR (KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 586/588/590 (Br₂)b) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidinHergestellt analog Beispiel 4 aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-pi­ peridin, CDT und 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-china­ zolinon in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1676 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 844/846/848 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 866/868/870 (Br₂)c) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- piperidinyl)-piperidinHergestellt analog Beispiel A1b), jedoch unter Verwendung von Natronlauge an Stelle von Ammoniak, aus 1-[4-Amino-3,5-dibrom- N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-4- piperidinyl]-piperidin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz.
IR (KBr): 1666.4, 1620.1 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 744/746/748 (Br₂)
(M+2H)⁺⁺ = 372/373/374.5 (Br₂)4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyll-piperidin (Lfd. Nr. 372)Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.043 g (5.48 mmol) Acetylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmer­ temperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filter­ rückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge­ dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 230 mg (58.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1622 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 808/810/812 (Br₂)Beispiel 161-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsul­ fonyl-4-piperidinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 486)Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.063 g (5.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether ver­ rieben und abgenutscht. Man erhielt 220 mg (53,5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1618 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 822/824/826 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 844/846/848 (Br₂)
(M+K)⁺ = 860/862/864 (Br₂) Beispiel 171-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3-carboxy-1- oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin (Lfd. Nr. 487)Die Mischung aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.11 g (1.1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand an Kieselgel (30-60 µm) unter Verwendung von FM1 zum Eluieren säulenchro­ matographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden einge­ dampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 175 mg (41.5% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1668, 1608 cm^-1 (C=O)
MS: (M-H) = 842/844/846 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 868/870/872 (Br₂)Beispiel 181-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-pipe­ ridinyl)-piperidin (Lfd. Nr. 488)Das Gemisch aus 0.372 g (0.499 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, 0.05 g (0.499 mmol) Hexanal, 0.03 g (0.5 mmol) Eisessig und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0.116 g (0.52 mmol) 95proz. Natriumtriacet­ oxyborhydrid wurde weitere 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Man befreite im Vakuum vom Lösemittel, verteilte den Rückstand zwischen 20proz. wässeriger Natriumcarbonat-Lösung und Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magne­ siumsulfat und dampfte sie ein. Der Rückstand wurde an Kiesel­ gel (30-60 µm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulen­ chromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden ein­ gedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge­ nutscht. Man erhielt 100 mg (24.2% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr): 1666, 1620 cm^-1 (C=O)
MS: (M+H)⁺ = 828/830/832 (Br₂)
(M+Na)⁺ = 850/852/854 (Br₂). Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharma­ zeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:Beispiel IKapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff wird auf die für Inhaltativa erforderliche Korn­ größe gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milch­ zucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatine­ kapseln abgefüllt.Beispiel IIInhalationslösung für Respimat® mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt. Beispiel IIIInhalationslösung für Vernebler mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenWirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.Beispiel IVTreibgas-Dosieraerosol mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.Beispiel VNasalspray mit 1 mg WirkstoffHerstellungsverfahrenDer Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.Beispiel VIInjektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 mlHerstellungGlykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stick­ stoff-Begasung in Ampullen abfüllen.Beispiel VIIInjektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 mlHerstellungPolysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen ab­ füllen.Beispiel VIIILyophilisat mit 10 mg WirksubstanzHerstellungMannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Se­ rum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
HerstellungPolysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen. Beispiel IXTabletten mit 20 mg WirksubstanzHerstellungWirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Beispiel XKapseln mit 20 mg WirksubstanzHerstellungWirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen. Beispiel XIZäpfchen mit 50 mg WirksubstanzHerstellungHartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.

(1) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(2) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(3) 1-[N²-[N-[[[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(4) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(5) 1-[N²-[N-[[[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(6) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)- piperazin

(7) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazin

(8) 1-[N²-[N-[[[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin

(9) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(10) 1-[N²-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(11) 1-[N²-[N-[[(2-Phenylethyl)amino]carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(12) 1-[N²-[N-[[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(13) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3-(1-naphthyl)-D-alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(14) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(15) 1-[N²-[N-[3-(3-Methoxyphenyl)-1-oxopropyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(16) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(17) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(18) 1-[N²-[N-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(19) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(20) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(21) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(22) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(23) 1-[N²-[N-(4-Phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(24) 1-[N²-[N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(25) 1-[N²-[N-[4,4-Diphenyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro­ syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(26) 1-[N²-[N-[4-Cyclohexyl-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-tyro­ syl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(27) 1-[N²-[N-[4-(4-Acetylaminophenyl)-1-oxobutyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(28) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dichlor-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(29) 1-[N²-[N-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-tyrosyl]-D,L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin

(30) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(31) 1-[N²-[N-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-piperazi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(32) 1-[N²-[N-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(33) 1-[N²-[N-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (34) 1-[N²-[N-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(35) 1-[N²-[N-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(36) 1-[N²-[N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(37) 1-[N²-[N-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(38) 1-[N²-[N-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(39) 1-[N²-[N-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(40) 1-[N²-[N-[[[3-(2-Methoxyphenyl) propyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(41) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(42) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Nitrophenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(43) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Acetylaminophenyl)ethyl]amino]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(44) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Bromphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethy1ethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(45) 1-[N²-[N-[(1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(46) 1-[N²-[N-[[[2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethyl]amino]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

(47) 1-[N²-[N-[[[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(48) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin

(49) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[(2-phenylethyl)amino]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(50) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(51) 1-[N²-[N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin

(52) 1-[N²-[N-[4-(2-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin

(53) 1-[N²-[N-[(4-Biphenylyl)acetyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(54) 1-[N²-[N-[4-(4-Bromphenyl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom-D-ty­ rosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(55) 1-[N²-[N-[4-(1H-Indol-3-yl)-1-oxobutyl]-3,5-dibrom- D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(56) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(57) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-l13,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(58) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(59) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(60) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(61) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(62) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dime­ thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin

(63) 1-[N²-[N-[[[2-(2-Cyclohexyl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(64) 1-[N²-[N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyli carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(65) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(66) 1-[N²-[N-[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(67) 1-[N²-[N-[[[2-(1H-Indol-3-yl)ethyl]amino]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(68) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin

(69) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(2-pyridinyl)-piperazin

(70) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-methoxyphe­ nyl)-piperazin

(71) 1-[N²-[N-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-3,5-di­ brom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin

(72) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(73) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(74) 1-[N²-[N-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(75) 1-[N²-[N-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(76) 1-[N²-[N-[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(77) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

(78) 1-[N²-[N-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec- 8-yl)carbonyl]-3,5-dibrom-D,L-phenylalanyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(79) 1-[N²-[N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-pi­ perazinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin

(80) 1-[N²-[N-[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(82) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

(83) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

(84) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-[1-(1- methylethyl)-4-piperidinyl]-piperidin

(85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-phe­ nylpiperazin

(86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5,6-dichlor- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(89) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-3-(methoxycar­ bonylmethyl)-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(90) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi­ peridin

(91) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahy­ dro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(92) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(93) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(94) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(95) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(benzoylamino)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(96) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-methyl-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

(97) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

(98) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosinamid

(99) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-methylpiperazin

(100) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl) piperazin

(101) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin

(102) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N,N-diethyl-D-tyrosinamid

(103) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(4-(dimethylamino)butyl]- D-tyrosinamid

(104) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ din

(105) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ rzin

(106) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-4-piperidinyl]piperazin

(107) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidi­ ny)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(108) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(109) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-cyan-4-phenyl-1-piperidinyl)carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(110) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py­ ridinyl)-piperazin

(111) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-py- [midinyl)-piperazin

(112) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-pi­ perazin

(113) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- (pyrazinyl)-piperazin

(114) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyridinyl)- piperazin

(115) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyridinyl)-piperazin

(116) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(117) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(118) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonyl)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(119) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(pyrazinyl)-pi­ perazin

(120) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-pyrimidinyl)-pi­ perazin

(121) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(122) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imi­ dazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(123) cis-1-[3,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenziini­ dazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(124) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzi­ midazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(125) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(126) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(127) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-3,5-dimethyl-D,L-tyrosyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin

(128) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin

(129) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(pyrazinyl)-pipe­ razin

(130) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin

(131) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-methoxyphe­ nyl)-piperazin

(132) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza­ spiro[4,5]dec-8-yl)carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin

(133) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin

(134) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(135) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-pyri­ midinyl)-piperazin

(136) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(137) 1-[4-Amino-N-[[4-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin

(138) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3(2H)-dioxo-1H-isoindol- 2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin

(139) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida­ zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(140) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(141) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimida­ zo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(142) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4(1H,3H)-dioxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(143) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(144) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4'(3'H)-oxospiro[piperidin-4,2'(1'H)- chinazolin]-1-yl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(145) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(146) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D,L-3-(4-pyridinyl)alanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(147) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(148) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin

(149) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin

(150) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(methoxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(151) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-(hydroxycarbonyl)- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(152) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin

(153) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-pheny1-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin

(154) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(155) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pi­ perazin

(156) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(2-fluorphenyl)-pi­ perazin

(157) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin

(158) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

(159) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phe­ nylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin

(160) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(aminocarbonylamino)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(161) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ rimidinyl)-piperazin

(162) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(163) 1-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(164) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(165) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pi­ perazin

(166) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(167) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(168) 1-[N²-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]car­ bonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(169) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pi­ perazin

(170) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imi-dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(3-pyridinyl)-piperazin

(171) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(172) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(173) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin

(174) 1-[2,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(175) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(176) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(methylaminocarbonylamino)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(177) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(178) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)-methylami­ no]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperi­ din

(179) 1-[N²-[N-[[4-(Aminocarbonylamino)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(180) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl­ amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyl­ ethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(181) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)methylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(182) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)amino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ peridin

(183) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbonyl)methyl­ amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin

(184) 1-[N²-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(185) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin

(186) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl) phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(187) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(188) 1-[N²-[N-[[4-[2(3H)-Oxobenzoxazol-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbo­ nyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(189) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1H-indol-3-yl)-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(190) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)- piperazin

(191) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin

(192) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(193) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperazin

(194) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-cyclohexyl-4- piperidinyl)-piperazin

(195) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dime­ thylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(196) 1-[N²-[N-[[4-(2-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(197) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(198) 1-[N²-[N-[[⁴-(²-Cyanphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl]- 3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(199) 1-[³,⁵-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin

(200) 1-[³,⁵-Dichlor-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(201) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy- 2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(202) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)-pi­ peridin

(203) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(ethoxycarbonyl)- piperidin

(204) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pi­ peridin

(205) 1-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(206) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)- piperidin

(207) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(methoxycarbonyl)- 4-phenylpiperidin

(208) 1-[N²-[³,5-DibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(209) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(210) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(211) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hydroxycarbonyl)- piperidin

(212) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶,N⁶-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(213) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin

(214) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-pi­ perazin

(215) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-piperidin

(216) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin

(217) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethyletho­ xycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(218) 1-[N²-[3-Brom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(219) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]methylamino]-3-(3,5-dibrom- 4-hydroxyphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(220) (R)-1-[2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy­ phenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(221) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶,N⁶-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(222) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[(2-[4-(1-piperidinyl)-1-pi­ peridinyl]ethyl]-D-tyrosinamid

(223) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-morpholinyl)carbonyl]- 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbo­ nyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(224) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbo­ nyl]-1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(225) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin

(226) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(227) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(228) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin

(229) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo- [4,5-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(230) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thyl- 4-piperidinyl)-piperidin

(231) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)- oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(232) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(233) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(234) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(235) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-D-lysyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(236) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(237) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-L-lysyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(238) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(239) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin

(240) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(241) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(242) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(243) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(244) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperazin

(245) (R)-1-[2-[N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxopyrido[2,3-d]­ pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-(4-amino- 3,5-dibromphenyl)-propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(246) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(247) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)oxobenzimida­ zol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N⁶-(1,1-di­ methylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(248) 1-[N²-[3,5-Dibr-in-N-[[4-[2(3H)-oxobenzoxazol-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(249) 1-[N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-4-amino-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-[(1-piperidi­ nyl) methyl]-piperidin

(250) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(251) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(252) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(253) 1-[N²-[2,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(254) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycar­ bonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(255) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-[N-(Aminocarbonyl)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(256) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-lysyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(257) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ glycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(258) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami­ no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(259) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(benzoylaminocarbonylami­ no)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin

(260) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ β-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(261) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(262) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(phenylaminocarbonyl)- phenylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperazin

(263) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-[3-(2-thienyl)-D-alanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin

(264) 4-Amino-3,5-dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-N-[3-(4-methyl- 1-piperazinyl) propyl]-D-phenylalaninamid

(265) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]­ glycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(266) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(267) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocar­ bonyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

(268) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- L-alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(269) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(270) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin

(271) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(methylaminocarbo­ nyl) phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-ly­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(272) 1-[N²-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(273) 1-[N-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N-methylglycyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(274) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pi­ perazin

(275) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinoxalin-3-yl]- 1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(276) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)- N-(4-fluorphenyl)amino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(277) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(278) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-4-methyl-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-N⁶-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperidin

(279) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-di­ methylamino) propyl]-piperidin

(280) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxo­ benzimidazol-1-yl)-4-methyl 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(281) 1-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-pi­ peridinyl]carbonyl]-D-tryptyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(282) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-me­ thoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(283) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin- 3-yl]-1-piperazinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin

(284) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy-4-py­ rimidinyl)-piperazin

(285) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(286) 3,5-Dibrom-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N-[2-(4-methyl-1-piperazi­ nyl)ethyl]-D-tyrosinamid

(287) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(288) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(7,9-dihydro-6,8-dioxo-1H-purin- 9-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(289) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(290) (R-S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]- 4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(291) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperidin

(292) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(293) 1-[N⁶-Acetyl-N²-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H) oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-ly­ syl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(294) 1-[N²-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- N⁶,N⁶-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(295) 1-[N²-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶,N⁶-dimethyl- L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(296) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(297) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(298) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-dihydro- 4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(299) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-di­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]ami­ no]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(300) (R)-1-[3-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]propyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(301) (R)-1-[3-(3,5-Dibrom4-hydroxyphenyl)-2-[N-[[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(302) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(1,3-di­ hydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-4-oxo­ butyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(303) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(aminocarbonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(304) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(305) 1-[4-Amino-N-[[4-[2-(methylsulfonylamino)phenylamino]- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyll-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(306) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(307) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(methoxycar­ bonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(308) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4,4a,5,6,7,8,8a-octa­ hydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(309) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxy­ carbonyl)-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(310) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(311) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar­ bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(312) 1-[4-Amino-N-[[4-[7-(aminocarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(313) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(2-hydroxyethylaminocar­ bonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]­ carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(314) 1-[4-Amin--3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(315) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(I,1-dioxido-3(4H)-oxo- 1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(316) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5-methoxy- 4-pyrimidinyl)-piperazin

(317) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(4-fluorphenyl)-piperazin

(318) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- piperazin

(319) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(2-fluorphenyl)-piperazin

(320) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- fluorphenyl)-piperazin

(321) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benz­ othiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin

(322) trans-1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)- oxobenzimidazol-1-yl)-1-cyclohexyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

(323) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin

(324) 1-[N-[[4-(5-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(325) 1-[3,5-Dibrom-N-[[3-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin

(326) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin

(327) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin

(328) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-8-methoxy-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin

(329) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin

(330) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(331) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(4-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(332) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-py­ ridinyl)-piperidin

(333) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4- pyridinyl)-piperidin

(334) 1-[N-[[4-(1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3-(4-pyri­ dinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(335) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(336) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(337) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4- d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin

(338) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(339) (R)-1-[3-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-2-[N-[[4-(3,4-dihy­ dro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbo­ nyl]amino]propyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(340) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperidin

(341) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyli-4-(1-methyl- 4-piperidinyl)-piperidin

(342) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(343) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(344) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H- 1-azepinyl)-piperidin

(345) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepi­ nyl)-piperidin

(346) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(347) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy­ dro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(348) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1, 2, 4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(349) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(350) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(351) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(352) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyro­ syl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(353) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

(354) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)- piperidin

(355) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)- oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(356) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin

(357) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl) 2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(358) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty­ rosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(359) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(360) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(361) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(362) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(363) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(364) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-ty­ rosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(365) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorme­ thyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(366) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin

(367) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]- 4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin

(368) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin

(369) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[4-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperazin

(370) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin

(371) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl) phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin

(372) 4-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4- (3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-piperidin

(373) 1-[4-Amino-N-[[4-(6-brom-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo­ lin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(374) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-5-methyl-4- phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(375) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitro­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(376) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(377) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(378) 1-[N-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N⁶-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(379) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluor­ phenyl)-piperazin

(380) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- fluorphenyl)-piperazin

(381) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)- piperazin

(382) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(3-pyridinyl)-pipera­ zin

(383) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3-pyri­ dinyl)-piperazin

(384) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzo­ thiadiazin-2-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperazin

(385) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(3- pyridinyl)-piperazin

(386) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(387) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2-pyri­ dinyl)-piperazin

(388) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- ox6imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(2- pyridinyl)-piperazin

(389) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(phenyl­ aminocarbonylamino)-piperidin

(390) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(391) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(5- methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(392) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[4-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-1-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(393) 4-Cyan-1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-phenylpiperi­ din

(394) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin

(395) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- pyrimidinyl)-piperazin

(396) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimi­ dinyl)-piperazin

(397) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyrimidinyl)-pipe­ razin

(398) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin

(399) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphe­ nyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin

(400) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1- piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pipe­ ridin

(401) 2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H- pyrido[4,3-b]indol

(402) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(403) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochino­ lin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridi­ nyl)-piperazin

(404) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochi­ nazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- ethylphenyl)-piperazin

(405) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin

(406) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidi­ nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(407) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ razin

(408) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4- (1-oxoethyl) phenyl]-piperazin

(409) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1- oxoethyl) phenyl]-piperazin

(410) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-pipe­ ridin

(411) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- cyan-4-phenylpiperidin

(412) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-fluorphenyl)-pipe­ ridin

(413) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl) 1-piperidinyl)carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[(hexahydro-1-methyl- 4-pyridinyl)carbonyl]-piperazin

(414) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(di­ methylamino) propyl]-piperazin

(415) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxdimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3- (dimethylamino) propyl]-piperazin

(416) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-me­ thyl-1-piperazinyl)-piperidin

(417) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4- methyl-1-piperazinyl)-piperidin

(418) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluor­ methyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2, 1]oct-3-yl)- piperazin

(419) 1-[N-[4-[[1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperi­ dinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl]-4-(exo-8- methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin

(420) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin

(421) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin

(422) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(423) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[7-(hydroxycarbonyl)-3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(424) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[7-(methylaminocarbonyl)- 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]- D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(425) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-morpholinyl)- piperidin

(426) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxo­ chinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(di­ methylamino)-piperidin

(427) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-pipe­ ridin

(428) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-mor­ pholinyl)-piperidin

(429) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(dimethylamino)-pipe­ ridin

(430) 1-[4-Amino-3,5-dibromN-[[4-[7-[(4-methyl-1-pipera­ zinyl)carbonyl]-3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(431) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazo­ lidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin

(432) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,5-dioxo-4-phenylimidazolidin-1- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin

(433) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)- imidazolidin-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (4-pyridinyl)-piperidin

(434) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[2,5-dioxo-4-(phenylmethyl)imi­ dazolidin-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin

(435) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrro­ lidinyl)-piperidin

(436) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperazin

(437) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thyl-4-piperidinyl)-piperazin

(438) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-cyclo­ hexylpiperazin

(439) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclohexylpiperazin

(440) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(441) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(442) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido- 2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(443) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(444) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(445) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(446) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-fluorphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(447) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(448) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(449) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4- fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D- phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(450) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-N-methyl-D-tyrosyl]-4-(4-pyri­ dinyl)-piperidin

(451) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(452) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

(453) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4-di­ oxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(454) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4- [4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(455) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(456) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidi­ nyl)-piperidin

(457) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin

(458) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]- 1,4-dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(459) (R,S)-1-[2-[(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[4- [3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-1,4- dioxobutyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(460) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cycloheptylpiperazin

(461) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-cyclopentylpiperazin

(462) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-4-methoxy-D-phenylalanyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

(463) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(4-pyridinyl)-piperazin

(464) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-piperidinyl)-piperidin

(465) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(466) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-bipheny­ lyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(467) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(468) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pi­ peridinyl)-piperidin

(469) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)- piperidin

(470) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(4-biphenylyl)-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-pipe­ ridinyl)-piperidin

(471) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(4-biphenylyl)-D,L-alanyl]-4-(1-piperi­ dinyl)-piperidin

(472) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-biphenylyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin

(473) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4- (1-piperidinyl)-piperidin

(474) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(2-methoxy­ phenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin

(475) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(476) 1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]- 4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(477) 1-[3,4-Dichlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin

(478) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1- inyl)-piperidin

(479) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)-piperidin

(480) 1-[3-Brom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-peridinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipe­ ridin

(481) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(482) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1,3- dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phe­ nylanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(483) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(484) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenyl­ alanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin

(485) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ben­ zoyl-4-piperidinyl)-piperidin

(486) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-me­ thylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin

(487) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(3- carboxy-1-oxopropyl)-4-piperidinyl]-piperidin

(488) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl- 4-piperidinyl)-piperidin

(489) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclo­ propylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin

(490) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(491) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- piperidinyl)-piperidin

(492) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo- 1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1- methyl-4-piperidinyl)-piperazin

(493) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(eth­ oxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin

(494) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[1-(car­ boxymethyl)-4-piperidinyl]-piperidin

(495) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4,5-diphenyl- 2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylala­ nyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

(496) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-pyri­ dinyl)carbonyl]-piperazin

(497) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1-pipera­ zinyl)piperidin

(498) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahy­ dro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin

(499) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)- oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4- (hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin

(500) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-me­ thyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin

(501) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimi­ dazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-methyl-1- piperazinyl)piperidin

(502) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-4-methyl- 1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin

(503) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro- 4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin

(504) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochina­ zolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(4-me­ thyl-1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin

(505) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimi­ dazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenyl­ alanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin

(506) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-pipe­ ridinyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)-D,L-phenylalanyl)-4-(1-me­ thyl-4-piperidinyl)-piperidin

(507) 1-[3-Chlor-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]- 1-piperidinyl]carbonyl]-D,L-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-pi­ peridin

(508) (R,S)-1-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-2-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-1,4-dioxo­ butyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazo­ lin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5- c]chinolin-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxoimidazol-1-yl- oder 3,4-Dihydro-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1,3-Oxazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom ent­ hält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil­ deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff­ gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoyl­ amino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbo­ nyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholi­ nyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y² die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII,
RCO₂H (VII)
in der
R wie vorstehend definiert ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n die eingangs erwähnten Bedeu­ tungen besitzen, und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt de­ finiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R wie unter a) definiert ist, Z die NR¹-Gruppe darstellt und R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi­ niert sind:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
R - CO - Nu (IX)
in der
R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsul­ fonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyra­ zol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophe­ nyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl­ aminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yloxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin- 1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, daß heißt, die Komponenten werden in Gegen­ wart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Tempe­ raturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion ge­ bracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkali­ hydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]­ octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro­ lidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino­ lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Mor­ pholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y² das N-Atom darstellt und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XI,
in der
X¹ eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die 1H-imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxo­ pyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, daß man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten X oder VIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivats der allge­ meinen Formel XI in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII oder X zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-car­ bonat) einer tertiären Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]­ undec-7-en, durchgeführt. Als Lösemittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime­ thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Di­ methyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Ver­ wendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Di­ chlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des ver­ wendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine Harnstoffcarbonyl-Gruppe darstellt, wobei das Harnstoffcarbonyl von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phe­ nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro- 4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl- 2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimi­ dazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl­ amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino- Benzoyl­ methylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)car­ bonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-pi­ perazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR¹ und
R¹ ein Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen­ falls substituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten:
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X',
R - H (X')
in der R
wie vorstehend definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der all­ gemeinen Formel XI',
in der
X² die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X³ der (1H)-1,2,3,4-Tetra­ zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X³ die 4-Ni­ trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X³ die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII',
in der
R², R³, R⁴, R¹¹, X, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
R¹ das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoffunsub­ stituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls sub­ stituierte Alkylaminogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und
falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be­ schriebenen Verfahren.
Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden können. Die Umsetzun­ gen können aber auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Kompo­ nenten X' oder VIII' mit äquimolaren Mengen des Kohlensäure­ derivats der allgemeinen Formel XI' in einem geeigneten Löse­ mittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII' oder X' zu und beendet die Umsetzung bei höherer Temperatur. Die Umsetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durch­ geführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl- 2-imidazolidinon, Acetonitril oder wasserfreien Chlorkohlen­ wasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A. W. Lipkowski, S. W. Tam und P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989, 423-425).

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe NH darstellt und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihy­ dro-4-(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chino­ lin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy­ dro-2H-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffge­ rüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrro­ lidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H- azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor­ methoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom­ atom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylamino­ gruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom darstellt, bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XII,
in der
R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor-Funk­ tionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, be­ vorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchge­ führt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkyl­ aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4- (3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c)chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylamino­ gruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy­ drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)carbonyl-, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
Z die NR¹-Gruppe, wobei R¹ wie eingangs erwähnt definiert ist, bedeuten:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIII,
R=C=O (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel VIII,
in der R², R³, R⁴, R¹¹, A, X, m und n wie eingangs erwähnt defi­ niert sind, und
Z die NR¹-Gruppe bedeutet, wobei R¹ wie eingangs erwähnt defi­ niert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funktionen nach den oben beschrie­ benen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be­ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen­ falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, Z, R², R³, R⁴, R¹¹, A, m und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und X wie eingangs definiert ist, sofern A keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls A eine Einfachbindung darstellt:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV,
in der
R, Z, R¹¹, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R² bedeutet,
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten­ kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
H - NR³R⁴ (XV)
in der
R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XIV enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dime­ thylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung der C-terminalen Aminosäure gerechnet werden.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X das Sauerstoffatom darstellt:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI,
in der
R, Z, R¹¹, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest R² darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
in der
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seiten­ kette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R⁹, z. B. einen Cyanpropyl-Rest, trägt, und
R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung XVI enantiomerenrein, so muß beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Di­ methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung bezogen auf das Chi­ ralitätszentrum von XVI, gerechnet werden.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine 1H-Indol-3-yl-, 1,3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxo­ chinazolin-3-yl-, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[3,4-d]pyrimidin- 3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Di­ hydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)- oxochinazolin-1-yl-, 3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinolin-3-yl-, 2(1H)-Oxochinoxalin-3-yl-, 1,1-Di­ oxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl-, 1,3-Dihydro-4-
(3-thienyl)-2H-2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2-oxoimidazol-1-yl-, 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-2-oxoimidazol- 1-yl-, 1,3-Dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl-, 3,4-Dihydro-5-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl-, 3,4-Dihydro- 6-phenyl-2(1H)-oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihydro-2H-2- oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied­ rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylen­ gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylaminogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl-Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Ben­ zoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (1-Pyrrolidinyl)car­ bonyl-, (1-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1H-azepin-1- yl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, (4-Morpho­ linyl)carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tri­ fluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor­ methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zu­ sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe sub­ stituiert sein können,
oder den Rest der Formel
in dem
R⁵, R⁶, R⁷, R^N, Y¹, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y² das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe,
X zwei Wasserstoffatome,
A die Einfachbindung,
m den Wert 1 und
n den Wert 0 darstellen:
Kupplung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII,
in der
R², R³ und R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der R wie oben erwähnt definiert ist.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie be­ kannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.

j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R³ und R⁴ die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten:
Umsetzung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel XVa,
H-NR³'R⁴' (XVa)
in der
R³, und R⁴, die eingangs für R³ und R⁴ erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
in der
R wie eingangs definiert ist und
R² wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen, beispielsweise Hydroxygruppen, zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in schwach saurem Medium, unter Ver­ wendung von Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, als Lösemitteln und bei Temperaturen zwischen Zimmer­ temperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösemittels durchgeführt in einer bevorzugten Variante wird ein mineral­ saures Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVa mit Paraformaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel XIX in Eisessig auf Temperaturen zwischen 50°C und 80°C erhitzt.

k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R², R³, R⁴, R¹¹1 X, Z, m und n wie eingangs definiert sind und A den über die -CX-Gruppe mit der NR³R⁴-Gruppe ver­ knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
in dem
R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX,
in der
R, R², R³, R⁴, R , X, Z, m und n wie eingangs definiert sind,
R⁸ das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R⁹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel XXI,
in der
Nu² eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethyl­ sulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO₂H-, SO₃H- oder OPOCl₂-Gruppe, oder der Rest der allgemeinen Formel XXII,
in der
R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar­ stellen.

(1) 4-[1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-(1,1- dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
R_f: 0.51 (FM4)

(2) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 23.8% der Theorie

(3) 4-[1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxo­ imidazol-1-yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin IR(KBr): 1685.7 cm^-1 (C=O)

(4) 4-[1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
R_f: 0.23 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
IR(KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 357

(5) 4-[1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 29.1% der Theorie
MS: M⁺ = 388

(6) 4-[4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yI]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 13.1% der Theorie
IR(KBr): 1685 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 421/423 (Br)

(7) 4-[1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1680, 1699 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 419

(8) 4-[1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
IR(KBr): 1682 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 388

(9) 4-[4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl-piperidin
Ausbeute: 21.6% der Theorie, farblose Kristalle
R_f: 0.6 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1681.8 cm^-1 (C=O)

(10) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 30% der Theorie, Kristalle
(KBr): 1679.9 cm^-1 (C=O)

(11) 4-[1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
R_f: 0.86 (FM1)

(12) 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1- yl]-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 62% der Theorie, farblose Kristalle
R_f:0.34 (Essigsäureethylester)
IR(KBr): 1687 cm^-1 (C=O)

(13) 4-[4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]- 1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-piperidin
Ausbeute: 21% der Theorie
R_f: 0.6 (Essigsäureethylester/Methanol 9/1 v/v)

(1) (1) 1,3-Dihydro-4-phenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2-on
R_f: 0.22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV254 Fertig­ folien für die DC)
IR(KBr): 1672 cm^-1 (C=O)

(2) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H- imidazol-2-on
IR(KBr): 1670 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 273

(3) 1,3-Dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-(4-piperi­ dinyl)-2H-imidazol-2-on
IR(KBr): 1687.6 cm^-1 (C=O)

(4) 1,3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
Ausbeute: 76.2% der Theorie
IR(KBr): 1679.9 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 257

(5) 1,3-Dihydro-4-(3-nitrophenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
Ausbeute: 94% der Theorie
IR(KBr): 1677.8 (C=O) ; 1137.8, 1197.6, 1349.9 (NO₂) cm^-1

(6) 4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr): 1676 cm^-1 (C=O)

(7) 1,3-Dihydro-4,5-diphenyl-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
IR(KBr): 1670 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 319

(8) 1,3-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
Ausbeute: 30% der Theorie
R_f: 0.2 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
IR(KBr): 1682 cm^-1 (C=O)

(9) 4-(4-Biphenylyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imida­ zol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1679.9 cm^-1 (C=O)

(10) 1,3-Dihydro-4-(2-naphthyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol- 2-on
Ausbeute: 28.2% der Theorie
R_f: 0.03 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1678 cm^-1 (C=O)

(11) 1,3-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-imi­ dazol-2-on
Ausbeute: 18.8% der Theorie
R_f: 0.22 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats: 1681.6 cm^-1 (C=O)

(12) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H- imidazol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm^-1
4-(3-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-imidazol-2- on
Ausbeute: 98% der Theorie
R_f: 0.25 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)

(1) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
R_f: 0.3 (FM1)
IR (KBr): 1662.5 cm^-1 (C=O)

(2) 3,4-Dihydro-8-methoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon
R_f: 0.35 (FM1)

(3) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazo­ linon
R_f: 0.40 (FM1)

(1) 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin aus 1-Methylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon Ausbeute: 39.9% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.

(2) 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin aus 1-Acetylpiperazin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon Ausbeute: 24.2% der Theorie, farbloses, viskoses Öl.
R_f: 0.46 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
IR (KBr): 1647 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 301

(3) 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]­ piperidin aus 4-(Dimethylamino)piperidin und 1-(Phenylmethyl)-4-piperi­ dinon
Ausbeute: 28.9% der Theorie; farbloses, viskoses Öl
R_f: 0.58 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz. Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
MS: M⁺ = 301

(4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]piperidin aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-piperidinon und 1-(Phenyl­ methyl)piperazin
Ausbeute: 86.6% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz
R_f: 0.58 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)

(1) 1-Methyl-4-(4-piperidinyl)piperazin aus 1-Methyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in quantitativer Ausbeute. Farbloses, viskoses Öl.
MS: M⁺ = 183

(2) 1-Acetyl-4-(4-piperidinyl)piperazin aus 1-Acetyl-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]piperazin in einer Ausbeute von 81.9% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr): 1631 cm^-1 (C=O)

(3) 4-(Dimethylamino)-1-(4-piperidinyl)piperidin aus 4-(Dimethylamino)-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]­ piperidin in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.

(4) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(1-piperazinyl)piperidin­ hydrochlorid aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipe­ razinyl]piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 96% der Theorie. Farblose Kristalle
R_f: 0.23 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)

(1) 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera­ zinyl]carbonyl]-piperidin aus 1-Methyl-4-piperidincarbonsäure und 1-(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl)piperazin in einer Ausbeute von 97% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr): 1683.8, 1629.8 cm^-1 (C=O)

(2) 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-piperazin und 4-Pyridin­ carbonsäure in einer Ausbeute von 76.8% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 139.2-140.2°C und R_f = 0.84 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1689.5, 1625.9 cm^-1 (C=O)

(1) 1-Methyl-4-(1-piperazinyl)carbonyl]-piperidin aus 1-Methyl-4-[[4-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-1-pipera­ zinyl]carbonyl]-piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1679.9, 1645.2 cm^-1 (C=O)
MS: M⁺ = 211

(2) 4-(Isonicotinoyl)piperazin-trifluoracetat aus 1-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-(isonicotinoyl)piperazin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 98.3% der Theo­ rie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr): 1676.0 cm^-1 (C=O)

Zusammensetzung:@ 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:@ Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg

Zusammensetzung:@ 1 Hub enthält:@ Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 µl

Zusammensetzung:@ 1 Fläschchen enthält:@ Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Zusammensetzung:@ AL=L<1 Hub enthält:@ Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Wasser gereinigt ad 50.0 µl

Zusammensetzung:@ Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 mg

Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml

Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄ 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na₂HPO₄.2H₂O 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml

Zusammensetzung:@ Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Lösungsmittel für Lyophilisat:@ Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

AL=L<Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg

AL=L<Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

AL=L<Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg