[go: up one dir, main page]

DK170878B1 - Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents

Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK170878B1
DK170878B1 DK078888A DK78888A DK170878B1 DK 170878 B1 DK170878 B1 DK 170878B1 DK 078888 A DK078888 A DK 078888A DK 78888 A DK78888 A DK 78888A DK 170878 B1 DK170878 B1 DK 170878B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mmol
phenyl
ethyl acetate
reflux
evaporated
Prior art date
Application number
DK078888A
Other languages
English (en)
Other versions
DK78888A (da
DK78888D0 (da
Inventor
Iii John Adams Lowe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK78888D0 publication Critical patent/DK78888D0/da
Publication of DK78888A publication Critical patent/DK78888A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170878B1 publication Critical patent/DK170878B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i DK 170878 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte piperazinylalkylenphe-nyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Arylpiperazinylethylphenyl-forbindelser og deres anvendelse ved behandling af psykiatriske forstyrrelser er angivet i US patentskrifterne nr. 2 927 924 og nr.
3 170 926. Disse kendte forbindelser kan være substitue-10 ret i phenylringen, men heterocyclisk substitution er ikke angivet i US 2 927 924, og i US 3 170 926 kun med en 2-ketooxazolidino-gruppe. Denne gruppe i ς — ^ ν' 0 er en mættet heterocyclisk gruppe af lactontypen, som er tilknyttet via N-atomet, og den minder derfor meget om de 20 alifatiske aminogrupper, der i øvrigt er nævnt som sub-stituenter på phenylgruppen i dette patentskrift. Dette er meget forskelligt fra de eventuelt substituerede thia-zolyl- og thiadiazolylgrupper, der er angivet som substi-tuenter på phenylgruppen i forbindelserne ifølge den 25 foreliggende opfindelse, og fagmanden kunne ikke herudfra forvente, at disse hidtil ukendte forbindelser ville have en lignende virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er piperazinylalkylen-30 phenyl-p-heterocycliske forbindelser med den almene formel /r\
Ar - (CH2) n-V)-(/^ — Ϊ I
DK 170878 B1 2 hvori Ar betyder naphthyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk ring, der som heteroatom indeholder et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom eller to nitrogenatomer, hvoraf det ene kan være erstattet af 5 oxygen eller svovl, og som eventuelt er kondenseret med benzo, hvor hver af de nævnte grupper eventuelt er substitueret med en fluor-, chlor- eller trifluormethylsubstituent, idet substitutionen i naphthylgruppen eller den benzoheterocycliske ring er i 10 den ring, som ikke er knyttet til piperazinylgruppen, n betyder 2, 3 eller 4, R betyder hydrogen eller (C^-
Cg)alkyl, og Z-Y betyder C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, 0-((^-Cg)alkyl, C(C^-Cg)alkylamino eller nitrogen, 15 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Specifikke forbindelser ifølge opfindelsen er dem, hvori n er 3, og Ar er benzisothiazol.
20 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er dem, hvori n er 2, og R er hydrogen, og dem, hvori n er 2 eller 4, og Ar er naphthyl, en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk ring kondenseret med benzo, såsom benzisothiazo-lyl, eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk 25 ring kondenseret med benzo, hvor benzogruppen er substitueret med en fluor-, chlor- eller trifluormethylsubstituent .
Andre foretrukne forbindelser er dem, hvori Y er amino.
30 Specifikke foretrukne forbindelser er 4- (4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-thiazol 35 4-(4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino- 5- methylthiazol DK 170878 B1 3 4-(4-(2-(4-(1-naphthylJpiperazinyl)ethyl)phenyl)-thiazol- 2-on 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phe-5 nyl)-thiazol-2-on 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)-phe-nyl)-2-aminothiazol 10 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phe nyl )-2-methylthiazol 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolylJpiperazinyl)butyl)-phenyl )-2-methylthiazol 15 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)plperazinyl)butyl)-phenyl )thiazol-2-on 4-(4-(2-(3-(4-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)-phe-20 nyl)thiadiazol 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolylJpiperazinyl)butyl)-phenyl )thiadiazol.
25 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er særegne ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i en mængde, som er effektiv til behandling af en psykotisk lidelse og et farmaceutisk acceptabelt bærestof 30 eller fortyndingsmiddel. Foretrukne præparater er dem, hvori forbindelsen med formlen I er en foretrukken forbindelse eller en specifik foretrukken forbindelse som angivet ovenfor.
35 Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan an vendes ved en fremgangsmåde til behandling af psykotiske forstyrrelser, hvorved et individ, som har behov for be- DK 170878 B1 4 handlingen, Indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I. Foretrukne behandlingsmetoder er dem, hvorved der indgives en foretrukken forbindelse med formlen I eller en specifik foretrukken forbindelse som an-5 givet ovenfor.
Betegnelsen "(C^-Cg)alkyl" skal, hvor som helst den anvendes i definitionen af R eller Y, betyde methyl, ethyl, propyl eller isopropyl.
10
Den 5- eller 6-leddede aromatiske heterocycliske ring indeholdende et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom eller to nitrogenatomer, hvoraf det ene kan være erstattet af oxygen eller svovl, inkluderer furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 15 imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl og pyrimidyl. Substituenten i den heterocycliske ring kan være i enhver stilling, f.eks. i 5-stillingen i 5-fluorpyrimidyl.
20 Den heterocycliske ring kan være kondenseret med benzo ved to nabocarbonatomer i den heterocycliske ring. Eksempler på sådanne benzoheterocycliske grupper er qui-nolyl, quinazolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzo-thiazolyl og benzisothiazolyl.
25
Substitutionen med en fluor-, chlor- eller trifluorrae-thylsubstituent i naphthyl eller benzoheterocyclyl er i den ring, som ikke er knyttet til piperazinylgruppen. Et eksempel på en sådan substitueret gruppe er 6-fluornaph- 30 thyl. Den benzoheterocycliske gruppe kan være knyttet til piperazinylgruppen via den heterocycliske ring eller via benzoringen, f.eks. kan piperazinylgruppen være substitueret med 8-quinolyl.
35 Forbindelserne med formlen I fremstilles ved omsætning af piperaziner med formlen II med forbindelser med formlen III som følger: DK 170878 B1 5 /—\ )r\
Ar - N NH + Hal (CH0) -—// \\_// ,Z Y—>1 w
5 II III
hvori Hal betyder fluor, chlor, brom eller iod, og Ar, R, X og Z-Y er som defineret ovenfor med hensyn til formel 10 I· Denne koblingsreaktion gennemføres almindeligvis i et polært opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. ethanol, dimethylformamid eller methylisobutylketon, og i nærvær af en svag base, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin eller diisopropylethylamin. Fortrinsvis sker 15 reaktionen i yderligere nærvær af en katalytisk mængde natriumiodid og et neutraliseringsmiddel for hydrogen-chlorid, såsom natriumcarbonat eller -hydrogencarbonat. Reaktionen gennemføres ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur. Piperazinderivaterne med form-20 len I kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er kendte inden for faget. Forbindelserne med formlen III, hvori Z-Y og X ikke begge er nitrogen, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen
25 - (CH2)nCl ...IV
hvori n er 2, 3 eller 4, med et acylchlorid med formlen 30 0
Cl - C - CH2R ---V
hvori R er hydrogen eller (C.-C-,)alkyl, til dannelse af
oc ·*· J
03 en forbindelse med formlen DK 170878 B1 6
Cl (CH-) —jy % - C - CH,R ...VI
2 " 5 5 bromering af denne til dannelse af en forbindelse med formlen
cUCH2>n--“ C - CHBr ...VII
10 \ ' . "ZS O R
og omsætning af denne med (1) thiourinstof til dannelse af forbindelser (III), 15 hvori Z-Y er C-NHg, (2) thioformamid eller thioacetamid til dannelse af forbindelser (III), hvori Z-Y er henholdsvis C-H eller C- cn3, 20 (3) thiocyanat og hydrolyse til dannelse af forbindelser (III), hvori Z-Y er C-OH, (4) thiocyanat og hydrosulfurering med hydrogensulfid til 25 dannelse af forbindelser (III), hvori Z-Y er C-SH, eller (5) N-(C^-Cg)alkylthiourinstof til dannelse af forbindelser (III), hvori Z-Y er C-i^-CgJalkylamino.
30 De forbindelser med formlen III, hvori Z-Y er nitrogen, og R er hydrogen eller (C^Cg)alkyl, kan fremstilles ved omsætning af tosylhydrazid med en forbindelse med formlen VI efterfulgt af ringslutning med thionylchlorid.
35 Den ovenstående reaktion til dannelse af forbindelser med formlen VI er en Fridel-Crafts-reaktion, som almindeligvis gennemføres i nærvær af et halogencarbonhydrid-opløs- DK 170878 B1 7 ningsmiddel, såsom ethylendichlorid, og en Lewis-syre, såsom aluminiumchlorid, zinkchlorid eller tinchlorid.
Den ovenstående a-bromering til dannelse af forbindelser 5 med formlen VII kan gennemføres med ethvert bromerings-middel, såsom brom i eddikesyre. Det dannede bromid (VII) omsættes sædvanligvis yderligere uden isolering til dannelse af forbindelser (II) ved ringslutning. De ovenstående ringslutningsreaktioner (1)-(6) gennemføres alminde-10 ligvis i et polært opløsningsmiddel, såsom ethanol eller acetone, under opvarmning til tilbagesvalingstemperatu- rer. Den ovenstående ringslutningsreaktion (7) gennemføres med fordel med et overskud af ammoniumformiat eller -acetat i henholdsvis myresyre eller eddikesyre og op-15 varmning til blandingens kogepunkt.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I fremstilles på konventionel måde ved behandling af en opløsning eller suspension af den 20 frie base (I) med omkring et kemisk ækvivalent af en far maceutisk acceptabel syre. Konventionel koncentrerings-og omkrystallisationsteknik anvendes til isolering af saltene. Belysende for egnede syrer er eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, glycon-25 syre, ascorbinsyre, benzosyre, kanelsyre, fumarsyre, svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, sulfamidsyre, sulfonsyrer, såsom me-thansulfonsyre og benzensulfonsyre, og beslægtede syrer.
30 De omhandlede forbindelsers neuroleptiske aktivitet kan påvises ved metoder baseret på standardprocedurer. Ved en metode forbehandles voksne Sprague-Dawley hanrotter med passende doser af prøveforbindelsen ved subkutan injektion. En halv time senere injiceres alle rotter intrape-35 ritionealt med 1 mg/kg apomorphinhydrochlorid opløst i en 0,1 % ascorbatopløsning. Rotterne bedømmes adfærdsmæssigt ifølge den følgende skala 5, 15, 25, 35 og 45 minutter DK 170878 B1 8 efter apomorphininjektionen: O * vågen, men bevæger sig ikke; 1 - bevæger sig omkring i buret; 2 - diskontinuert snuseadfærd; 3 = kontinuert snusen med diskontinuerte mundbevægelser; og 4 * kontinuerte slikke- og tygge-5 bevægelser.
Den neuroleptiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen gør dem nyttige til behandling af psykotiske forstyrrelser hos mennesker. F.eks. er disse forbindelser 10 nyttige til behandling af psykotiske forstyrrelser af de skizofrene typer, og især er forbindelserne nyttige til fjernelse eller lettelse af sådanne symptomer som angst, ophidselse, overdreven aggression, spænding og social eller emotionel tilbagetrækning hos psykotiske patienter.
15
En neuroleptisk forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan indgives et menneske enten alene eller, fortrinsvis, i kombination med farmaceutisk acceptable bærerer eller fortyndingsmidler i et 20 farmaceutisk præparat ifølge farmaceutisk standardpraksis. En forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt. Parenteral indgivelse inkluderer især intravenøs og in-tramusklær indgivelse. I et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt deraf vil vægtforholdet mellem aktiv ingrediens og bærer normalt være i området fra 1:6 til 2:1, og fortrinsvis 1:4 til 1:1. Imidlertid vil det valgte forhold i ethvert givet tilfælde afhænge af sådanne faktorer som opløseligheden af den aktive komponent, den 30 forudsete dosering og den præcise indgivelsesvej.
Til oral anvendelse af et neuroleptisk middel ifølge opfindelsen kan forbindelsen f.eks. indgives i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig opløsning eller 35 suspension. I tilfælde af tabletter til oral brug kan der f.eks. anvendes bærerer som lactose og majsstivelse og tilsættes glittemidler, såsom magnesiumstearat. Til oral DK 170878 B1 9 indgivelse i kapselform er anvendelige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Hvor der kræves vandige suspensioner til oral brug, kan den aktive ingrediens kombineres med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om 5 ønsket kan der tilsættes visse sødende og/eller aromati-serende midler. Til intramuskulær og intravenøs brug kan der fremstilles sterile opløsninger af den aktive ingrediens, og opløsningernes pH-værdi bør indstilles og puf-res passende. Til intravenøs brug bør den totale koncen-10 tration af opløste stoffer indstilles således, at præparatet gøres isotonisk.
Når et neuroleptisk middel ifølge opfindelsen skal anvendes på et menneske til at behandle en psykotisk forstyr-15 relse, vil den daglige dosering normalt blive bestemt af den foreskrivende læge. Endvidere vil doseringen variere med den individuelle patients alder, vægt og respons såvel som med alvorligheden af patientens symptomer. Imidlertid vil en effektiv mængde til behandling af en psyko-20 tisk forstyrrelse i de fleste tilfælde være en daglig dosering i området 5-500 mg, og fortrinsvis 50-100 mg, i enkelte eller opdelte doser, oralt eller parenteralt. i nogle tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doseringer uden for disse grænser.
25
Eksempel 1 A. 4-(2-chlorethyl)acetophenon 30 Der fremstilledes en opløsning ved tilsætning af 7,11 ml (50 mmol) acetylchlorid til en suspension af 7,34 g (55 mmol) aluminiumchlorid i 35 ml ethylendichlorid. Denne opløsning sattes ved stuetemperatur til en opløsning af 6,58 ml (100 mmol) phenetylchlorid i 10 ml ethylendichlo-35 rid. Opløsningen begyndte at blive mørk og afgive hydro-genchlorid og blev omrørt ved stuetemperatur i 25 min. og derpå hældt ud i is og vand. Lagene blev adskilt, og det DK 170878 B1 10 organiske lag vasket med 1 N saltsyre, mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og Inddampet til en olie, som blev anvendt direkte i den følgende reaktion. NMR (CDCl^): 2,16 5 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). IR (cm-1, rent): 1680 (OO).
B. 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid 10 I en 50 ml rundbundet kolbe udstyret med nitrogenindførselsrør fyldtes 0,91 g (5 ramol) 4-(2-chlorethyl)acetophe-non og 5 ml eddikesyre. Til den omrørte opløsning sattes 0,26 ml (5 mmol) brom dråbevis i løbet af 2 min. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, optaget i 15 ethylacetat og vasket med vand, mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret og inddampet til en olie. Olien blev optaget i 25 ml acetone og behandlet med 0,38 g (5 mmol) thiourinstof, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 ti-20 mer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og fik lov at stå i 2,5 time. Derefter blev bundfaldet opsamlet, vasket med lidt acetone og tørret, hvilket gav 0,81 g (51 %) af et hvidt fast stof, smp. 193-195 eC.
25 C. 4-(4-(2-(4-(l-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2- aminothiazol_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-chlor-30 ethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 2,12 g (10 mmol) N-(1-naphthylJpiperazin, 2,79 ml (20 mmol) tri-ethylamin, 1,06 g (10 mmol) natriumcarbonat, 2 mg na-triumiodid og 25 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 dage, afkølet, og bundfal-35 det blev filtreret og vasket med ethanol og vand. Det orange faste stof blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat/methylenchlorid som eluerings- DK 170878 B1 11 middel, hvilket gav et hvidt fast stof. Det faste stof blev optaget 1 ethylacetat/methanol, der tilsattes ether mættet med HC1, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 1,61 5 g (31 %), smp. 274-277 *C.
Eksempel 2 4-(4-(2-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl)ethyl)-10 phenyl-2-aminothiazol_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 0,68 g 15 (2,55 mmol) N-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-hydro- chlorid, 1,06 ml (7,64 mmol )triethylamin, 0,27 g (2,55 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 8 dage, afkølet, bundfaldet frafiltreret, og reaktions-20 blandingen optaget i ethylacetat/vand. Lagene blev ad skilt, og ethylacetatopløsningen blev vasket med saltopløsning, tørret og inddampet, hvilket gav et hvidt fast stof, som blev udrevet med ethylacetat. Det faste stof blev optaget i ethylacetat/methanol, der tilsattes ether 25 mættet med HC1, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 0,255 g (19 %), smp. 274-277 eC.
Eksempel 3 30 A. 4-(2-chlorethyl)propiophenon
En opløsning blev fremstillet ved tilsætning af 8,69 ml (50 mmol) propionylchlorid til en suspension af 7,34 g 35 (55 mmol) aluminiumchlorid i 35 ml ethylendichlorid. Den ne opløsning sattes ved stuetemperatur til en opløsning 6,58 ml (100 mmol) phenethylchlorid i 10 ml ethylen- DK 170878 B1 12 dichlorid. Opløsningen begyndte at blive mørk og afgive hydrogenchlorid og blev omrørt ved stuetemperatur i 25 min og derpå hældt i is/vand. Lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med 1 N saltsyre, mættet vandig 5 natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie, som blev an· vendt direkte i den følgende reaktion. NMR (CDClg): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). IR (cm-1, rent): 1690 (C-0).
10 B. 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol-hy-drobromid_ 1 en 50 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførselsrør 15 fyldtes 0,98 g (5 mmol) 4-(2-chlorethyl)propiophenon og 5 ml eddikesyre. Til den omrørte opløsning sattes 0,26 ml (5 mmol) brom dråbevis i løbet af 2 min. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, optaget i ethylace-tat, vasket med vand, mættet vandig natriumhydrogencarbo-20 natopløsning og saltopløsning, tørret og inddampet til en olie. Olien blev optaget i 25 ml acetone og behandlet med 0,38 g (5 mmol) thiourinstof, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og fik lov at stå i 2,5 time, 25 hvorefter bundfaldet blev opsamlet, vasket med lidt acetone og tørret, hvilket gav 0,75 g (52 %) af et hvidt fast stof, smp. 209-211 eC.
Eksempel 4 30 4- (4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino- 5- methylthiazol_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og 35 N2-indførselsrør fyldtes 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-amino-5-methylthiazol-hydrobromid, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-naphthylJpiperazin, 0,78 ml (5,60 DK 170878 B1 13 mmol) triethylamin, 0,30 g (2,80 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 dage, afkølet, og blandingen blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og 5 saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie. Olien blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylaceta/methylenchlorid som eluerings-middel, hvilket gav et hvidt fast stof. Stoffet blev optaget i ethylacetat/methanol, der tilsattes ether mættet 10 med HC1, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 0,82 g (54 %), smp. 160-165 °C.
Eksempel 5 15 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)-phenyl-2-amino-5-methylthiazol_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og 20 ^-indførselsrør fyldtes 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4-(2- chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-hydro-Chlorid, 1,08 ml (7,78 mmol) triethylamin, 0,27 g (2,59 mmol) natr iumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 9,5 ml etha-25 nol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesva ling, afkølet og optaget i ethylacetat/vand. Lagene blev adskilt, og ethylacetatopløsningen blev vasket med saltopløsning, tørret og inddampet til en olie. Olien blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethyl-30 acetat som elueringsmiddel, hvilket gav en olie. Olien blev optaget i ethylacetat/methanol, der tilsattes ether mættet med HC1, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 0,72 g (50 %), smp. 110-115 eC.
35 DK 170878 B1
Eksempel 6 14 A. 4-(4-(2-chlorethyl)phenylthiazol-2-on 5 1 en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels- rør fyldtes 9,1 g (50 mmol) 4-(-2-chlorethyl)acetophenon og 25 ml eddikesyre. Til den omrørte opløsning sattes 2,58 ml (50 mmol) brom dråbevis i løbet af 2 min. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 min, 10 optaget i ethylacetat, vasket med vand, mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie. Olien blev optaget i 250 ml acetone, behandlet med 4,9 g (50 mmol) kaliumthiocyanat og omrørt ved stuetemperatur i 3 timer.
15 Bundfaldet blev frafiltreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til et fast stof. Det faste stof blev optaget i 100 ml kogende ethanol og behandlet langsomt med 83 ml 1 N saltsyre 20 og derefter opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav 8,2 g (68 %) af et hvidt fast stof, smp. 226-229 "C.
25 B. 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl)- ethyl)phenyl)thiazol-2-on_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-30 chlorethyl)phenyl)thiozol-2-on, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3- trifluormethylphenyl)piperazin-hydrochlorid, 2,20 ml (15,8 mmol) triethylamin, 0,84 g (7,89 mmol) natriumcar-bonat, 2 mg natrium iodid og 20 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 6 35 dage, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat/vand, lagene blev adskilt, og ethylacetatla-get blev vasket med saltopløsning, tørret over natrium- DK 170878 Bl 15 sulfat og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat/methylenchlorid som elueringsmiddel. Produktfraktionerne blev lnddampet, og remanensen udrevet med ether, optaget 1 varmt ethyl-5 acetat, behandlet med ethylacetat mættet med HC1 og udfældet med ether, bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav 0,787 g (20 %) af et hvidt fast stof, smp. 285-287 eC.
10 Eksempel 7 4-(4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)thiazol- 2-on_ 15 I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 1,40 g (5,84 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on, 1,24 g (5,84 mmol) N-(l-naphthyl)piperazin, 0,81 ml (5,84 mmol) triethylamin, 0,62 g (5,84 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 20 12 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev op varmet til tilbagesvaling i 5 dage, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat/vand, lagene blev adskilt, og ethylacetatalget blev vasket med saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen 25 blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat/methylenchlorid som elueringsmiddel. Produktfraktionerne blev inddampet, og remanensen optaget i varmt methylenchlorid/methanol, behandlet med ethylacetat mættet med HC1 og udfældet med ether, og bundfaldet blev 30 frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav 0,523 g (18 %) af et hvidt fast stof, smp. 307-309 eC.
35
Eksempel 8 DK 170878 B1 16 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl- 2-aminothiazol_ 5 I en 50 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2'-Indførselsrør fyldtes 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-chlor-ethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-benzisothiazolyl)plperazln (fremstillet ved 10 fremgangsmåden ifølge US-patentskrift nr. 4 411 901), 1,3 ml (7,53 mmol) diisopropylethylamin, 1,6 g (15,1 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 25 ml methylisobu-tylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 dage, afkølet, inddampet og optaget i ethyl-15 acetat/vand. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gav et fast stof. Det faste stof blev optaget i varmt 20 ethylacetat, udfældet ved tilsætning af hydrogenchlorid- gas, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et beigefarvet fast stof, 1,536 g (38 %), smp. >300 eC (dec.). NMR (DMS0-d6): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25 (s, IH), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 25 2H).
Eksempel 9 4-(4-(2-(4-(8-quinolylJpiperazinyl)ethyl)phenyl)-2-amino-30 thiazol_ I en 35 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl-2-aminothiazol-hydrobromid, 0,50 g 35 (2,34 mmol) N-(8-quinolyl)piperazin (fremstillet ud fra 8-aminoquinolin ved omsætning med diethanolamin i hydro-genbromid ved 200 *C), 0,621 g (5,86 mmol) natriumcarbo- DK 170878 B1 17 nat, 50 mg natrlumiodid og 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling 1 25 timer, afkølet, og optaget 1 ethylacetat/vand. Lagene blev adskilt, og ethylacetatlaget blev tørret og inddampet. Remanensen 5 blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af chloroform/methanol som elueringsmiddel, og produktfrektionerne blev kombineret i methanol og udfældet med en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Bundfaldet blev omrørt med ether/methanol, hvilket gav et krystallinsk fast 10 stof, smp. > 225 eC, 277 mg (27 %). NMR (fri base i CDC13) : 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, 11H).
Eksempel 10 15 A. 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl-2-methylaminothiazol-hydro-bromid_ I en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels-rør og tilbagesvaler fyldtes 32,7 g (0,125 mmol) bromme-20 thyl(p-chlorethyl)phenylketon, 11,3 g (0,125 mmol) N-me- thylthiourinstof, 250 ml acetone og 5 ml methanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 timer, afkølet og inddampet til en gummi. Gummien blev extraheret med kogende acetone, og extrakterne afkølet, 25 hvilket gav et fast stof, som blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet og afkølet yderligere, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 103-107 eC, 6,6 g (16 %). NMR (DMS0-d6) : 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,20 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 4H).
30 B. 4-(4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-2-me-thylaminothiazol_ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler 35 og ^-indførselsrør fyldtes 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naphthyl)-piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) DK 170878 B1 18 diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml methylisobutylketon. Reaktions-blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 dage, afkølet, bundfaldet blev frafiltreret, og filtratet inddam-5 pet. Remanensen blev optaget i methylenchlorid og kroma-tograferet på silikagel under anvendelse af methylenchlo-rid/ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gav en olie. Olien blev optaget i methylenchlorid, udfældet ved tilsætning af methylenchlorid mættet med hydrogenchlorid, og 10 bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 2,37 g (63 %), smp. 272-273 °C.
Eksempel 11 15 4-( 4-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)-phenyl-2-methylaminothiazol_ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler 20 og ^-indførselsrør fyldtes 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-methylaminothiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-hydro-chlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml 25 methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3,5 dage, afkølet, bundfaldet frafiltreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev kroma-tograferet på silikagel under anvendelse af methylenchlo-rid/ethylacetat og ethylacetat som elueringsmidler. Pro-30 duktfraktionerne blev koncentreret, optaget i methylen-chlorid/methanol, udfældet ved tilsætning af ethylacetat mættet med hydrogenchlorid, og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med acetone/ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 190-195 eC. Yderligere materiale 35 fra det ved reaktionen dannede bundfald gav et totalt udbytte på 1,16 g (30 %).
DK 170878 B1
Eksempel 12 19 A. 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-hydrobro- mld_ 5 I en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels-rør og tilbagesvaler fyldtes 32,7 g (0,125 mmol) bromme-thy1(p-chlorethyl)phenylketon, 9,39 g (0,125 mmol) thio-acetamid og 250 ml acetone. Reaktionsblandingen blev op-10 varmet under tilbagesvaling i 16 timer, afkølet, og bundfaldet, som blev dannet ved afkøling, blev frafiltreret, vasket med acetone og ether og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 85-89 "C, 13,25 g (33 %).
15 B. 4-(4-(2-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)ethyl)phenyl-2-me-thylthlazol_ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-20 chlorethylJphenyl)-2-methylthiazol-hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 dage, 25 afkølet, og bundfaldet frafiltreret. Det faste stof blev optaget i methylenchlorid, vasket med natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørret over natriumsulfat, behandlet med methylenchlorid mættet med hydrogenchlorid, inddampet, og remanensen blev udrevet med ether, hvilket gav et hvidt 30 fast stof, 1,76 g (48 %), smp. 305-307 eC.
Eksempel 13 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl)ethyl)-35 phenyl-2-methylthiazol_ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler DK 170878 B1 20 og ^-indførselsrør fyldtes 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-2-methylthiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-hydrochlo-rid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropylethylamin, 1,59 g 5 (15,0 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml methy11sobutylketon. Reaktionblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4,5 dage, filtreret varm for at fjerne uorganisk materiale, afkølet, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med ether og ethylacetat. Det faste stof 10 blev optaget i methylenchlorid, hydrogenchloridgas blev boblet igennem for at udfælde saltet, og det resulterende faste stof blev frafiltreret, vasket med methylenchlorid og tørret, hvilket gav et fast stof, 1,93 g (51 %), smp. 170-175 eC.
15
Eksempel 14 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl-2-amlnothiazol-hydrobromid 20 I en 500 ml rundbundet kolbet udstyret med ^-indførsels-rør og tilbagesvaler fyldtes 25 g (86 mmol) brommethyl (p-chlorbutyl)phenylketon, 6,55 g (86 mol) thiourinstof og 200 ml acetone. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og 15 min., afkølet, og bund-25 faldet blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 208-211 eC, 23,77 g (80 %).
B. 4-(4-(4-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl)butyl)- 30 phenyl-2-aminothiazol_ I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 35 mmol) N-(3-trifluormethyl-phenyl)piperazin-hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropylethylamin, 1,59 g (15,0 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml methyl- DK 170878 B1 21 1sobutyIketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 dage, afkølet, bundfaldet frafiltreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev kromatogra-feret på silikagel under anvendelse af methylenchlorid/-5 ethylacetat og ethylacetat som elueringsmidler. Produkt-fraktionerne blev koncentreret, optaget i methylenchlo-rid/methanol, udfældet ved tilsætning af ethylacetat mættet med hydrogenchlorid, inddampet, og remanensen blev udrevet med ether/ethylacetat, hvilket gav et hvidt fast 10 stof, 0,87 g (23 %), smp. 174-179 °C.
Eksempel 15 4-(4-(4-(4-(1-naphthyl)piperazinyl)butyl)phenyl-2-amino-15 thiazol_ 1 en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl-2-methylaminothiazol-hydrobromid, 1,59 20 g (7,5 mmol) N-( 1-naphthyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropylethylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumcarbonat, 5 mg natriumiodid og 50 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4,5 dage, afkølet, bundfaldet frafiltreret, og filtratet inddampet.
25 Remanensen blev optaget i methylenchlorid og kromatogra- feret på silikagel under anvendelse af methylenchlorid/-ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gav en olie. Olien blev optaget i ethylacetat, udfældet ved tilsætning af ethylacetat mættet med hydrogenchlorid, og bundfaldet 30 blev frafiltreret, vasket med ethylacetat og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 1,67 g (43 %), smp. 242-245 eC.
35 DK 170878 B1
Eksempel 16 22 A. 4-(2-chlorethyl)acetophenon-tosylhydrazon 5 1 en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 32 g (176 mmol) 4-(2-chlorethyl )acetophenon, 32,7 g (176 mmol) tosylhydrazid og 250 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, afkølet og inddampet. Produktet 10 krystalliserede ved henstand i ether, hvilket gav et fast stof, smp. 122-125 °C, 20,3 g (33 %).
B. 4-(2-chlorethyl)-phenyl-l,2,3-thiadiazol 15 I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels-rør fyldtes 1,3 g (3,71 mmol) af den ovenstående tosylhy-drazon og 3,0 ml (41,1 mmol) thionylchlorid. Reaktionen gav et krystallinsk bundfald ved henstand ved stuetemperatur i 1 time, og dette blev opsamlet med hexan, hvilket 20 gav et fast stof, smp. 80-81 ®C, 0,33 g (39 %). Resten af reaktionsblandingen blev kromatograferet under anvendelse af methylenchlorid, hvilket gav yderligere 0,33 g produkt.
25 C. 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phe- nyl-1,2,3-thiadiazol_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 0,90 g (4 mmol) 4-(4-(2-30 chlorethyl)phenyl)-1,2,3-thiadiazol, 0,88 g (4 mmol)N- benzisothiazolylpiperazin, 0,84 g (8 mmol) natriumcarbo-nat, 1,39 ml (8 mmol) diisopropylethylamin, 2 mg natrium-iodid og 40 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 dage, afkølet, 35 filtreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev kroma tograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat/-methylenchlorid som elueringsmiddel, hvilket gav en olie, DK 170878 B1 23 som blev optaget i methylenchlorid og udfældet ved tilsætning af ether mættet med HC1. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ether, tørret under nitrogen, vasket med acetone og tørret, hvilket gav et hvidt fast 5 stof, 1,02 g (57,4 %), smp. 257-259 °C.
Eksempel 17 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)-l,2,3-thiadiazol 10 I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 6,25 g (29,65 mmol) p-(4-chlorbutyl)acetophenon, 5,57 g (29,65 mmol) tosylhydrazin og 50 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet under 15 tilbagesvaling i 3,5 timer, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i 23,4 ml (326 mmol) thionylchlorid og omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet, og remanensen kromatograferet på silikagel under anvendelse af hexan/methylenchlorid som 20 elueringsmiddel, hvilket gav en olie, 6,1 g (81, 5 %).
NMR (CDC13): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 og 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, IH).
B. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phe- 25 nyl-1,2,3-thiadiazol_ I en 65 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)-l,2,3-thiadiazol, 0,90 g (4,11 mmol) 30 N-benzisothiazolylpiperazin, 1,43 ml (8,22 mmol) diiso-propylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 30 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet, filtreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev 35 kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethyl-acetat/methylenchlorid som elueringsmiddel, hvilket gav en olie, som blev optaget i ethylacetat og udfældet ved DK 170878 B1 24 tilsætning af ethylacetat mættet HC1. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ethylacetat og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, 1,70 g (87,6 %), smp. 246-247 eC.
5 Eksempel 18 A. 6-fluor-l-naphthoesyre I en 1 liter rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler 10 og ^-indførselsrør fyldtes 345 ml (3,68 mol) fluorbenzen og 48 g (0,428 mol) furoinsyre. Til den omrørte suspension sattes i portioner 120 g (0,899 mmol) aluminiumchlo-rid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 95 °C i 16 timer og derpå udslukt ved tilsætning til is/vand/1 N HC1. Ef-15 ter omrøring i 1 time blev det vandige lag dekanteret fra, og der tilsattes benzen og en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Efter omrøring i 1 time blev lagene adskilt, og det vandige lag blev vasket med benzen, gjort surt og extraheret i ethylacetat. Ethylace-20 tatlaget blev vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til et fast stof. Det faste stof blev udrevet med isopropylether, hvilket gav 5.0 g (6,1 %) af et hvidt fast stof, NMR (DMSO-dg) : 7,0- 8.0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
25 B. 6-fluor-l-amlnonaphthalen I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler, tildrypningstragt og N2~indførselsrør fyldtes 5,0 g (26,3 30 mmol) 6-fluor-l-naphtholesyre og 50 ml acetone. Til den omrørte suspension sattes dråbevis 6,25 ml (28,9 mmol) diphenylphosphorylazid og 4 ml (28,9 mmol) triethylamin. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, hældt ud i vand/ethylacetat og filtreret. Filtra-35 tet blev vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev yderligere behandlet med HC1 til dannelse af hydrochloridsaltet, som DK 170878 B1 25 derpå blev behandlet med natriumhydroxid til frigørelse af den frie base som en olie, 1,0 g (24 %).
C. l-benzyl-4-(6-fluornaphthyl)plperazln 5 I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tllbagesvaler og N2-indførselsrør fyldtes 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluor-l-amlnonaphthalen, 1,8 g (7,76 mmol) N-benzyl-bis(2-chlor-ethyl)amin, 3,3 ml (19,2 mmol) diisopropylethylamln og 50 10 ml isopropylalkohol. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet og Inddampet til en olie. Olien blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og saltopløsning, tørret under natriumsulfat og inddampet til en olie. Olien blev kromatograferet på silika-15 gel under anvendelse af methylenchlorid som elueringsmid-del, hvilket gav 1,5 g (75,5 %) af en olie.
D. N-(l-(6-fluor)naphthyl)piperazin 20 I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels-rør fyldtes 1,5 g (4,69 mmol) l-benzyl-4-(6-fluornaph-thyl)piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) myresyre, 3,0 g 5 % palladium på kul og 50 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, katalysatoren 25 frafiltreret under N2, og opløsningsmidlet afdampet. Olien (0,420 g, 39 %) blev anvendt direkte i det følgende trin.
E. 4-(4-(2-(4-(6-fluornaphth-l-yl)piperazinyl)ethyl)phe- 30 nyl)-2-aminothiazol_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2~indførselsrør fyldtes 500 mg (2,17 mmol) N-(l-(6-fluor)naphthyl)piperazin, 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-35 chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromi, 460 mg (4,35 mmol) natriumcarbonat, 0,37 ml (2,17 mmol) diiso-propylethylamin og 25 ml methylisobutylketon. Reaktions- DK 170878 B1 26 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev kromatograferet 5 på silikagel under anvendelse af methylenchlorid/ethyl-acetat som elueringsmiddel. Produktfraktionerne blev kombineret, opløst i methylenchlorid/methanol, behandlet med ethylacetat mættet med HC1, og bundfaldet blev opsamlet og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 220-225 10 eC, 297 mg (25,3 %). NMR (DMS0-dg) : 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,2-8,3 (m, IH), 11,6 (bs, 2H).
Eksempel 19 15 4-(4-(2-(4-(6-fluornaphth-l-yl)piperazinyl)ethylJphenyl)- thlazol-2-on_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 750 mg (3,27 mmol) N-(1-(6-20 fluor)naphthyl)piperazin, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)thiazol-2-on-hydrobromid, 700 mg (6,52 mmol) natriumcarbonat, 0,60 ml (3,27 mmol) diisopropyl-ethylamin, 2 mg natriumiodid og 35 ml methylisobutylke-ton. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesva-25 Ung i 24 timer, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af methy-lenchlorid/ethylacetat som elueringsmiddel. Produktfrak-30 tionerne blev opsamlet, hvilket gav et fast stof, 281 mg (19 %), smp. 228-270 °C. NMR (DMSO-dg): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, IH), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, IH).
35 DK 170878 B1
Eksempel 20 27 4-(4-(2-(4-(6-chlornaphth-l-yl)piperazlnyl)ethyl)phenyl)- 2-amlnothlazol_ 5 I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2~indførselsrør fyldtes 440 mg (1,55 mmol) N-(l-(6-chlor)naphthyl)piperazin (fremstillet analogt med fluorforbindelsen 1 eksempel 19D), 500 mg (1,55 mmol) 4-(4-(2-10 chlorethyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 500 mg (4,66 mmol) natrlumcarbonat, 2 mg natrlumlodld og 30 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet og Inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og 15 saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet.
Remanensen blev optaget i ether/methylenchlorid og udfældet ved tilsætning af HCl-gas. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med ether og tørret, hvilket gav et fast stof, 425 mg (42,5 %), smp. 210-215 eC. NMR (DMSO-dg), 20 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).
Eksempel 21 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)thiazol-25 2-on_ 1 en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2~indførselsrør fyldtes 1,0 g (4,57 mmol) 3-pipera-zinyl-benzisothiazol, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-chlor- 30 ethyl)phenyl)thiazol-2-on-hydrobromid, 970 mg (9,13 mmol) natrlumcarbonat, 600 mg (4,57 mmol) diisopropylethylamin, 2 mg natriumiodid og 35 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i 35 ethylacetat, vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev kromato-graferet på silikagel under anvendelse af methylenchlo- DK 170878 B1 28 rid/ethylacetat som elueringsmiddel. Produktfraktionerne blev opløst i methylenchlorid/ethylacetat og udfældet med HCl-gas. Bundfaldet blev frafiltreret, hvilket gav et fast stof, 455 mg (21,9 %), smp. 190 °C.
5
Eksempel 22 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phenyl- 2-aminothiazol_ 10 I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 1,22 g (3,52 mmol) (4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl-2-aminothiazol, 0,90 g (3,52 mmol) 3-piperazinyl-benzisothiazol, 1,84 ml (10,57 mmol) diiso-15 propylethylamin, 0,75 g (7,04 mmol) natriumcarbonat, 2 mg natriumiodid og 35 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 dage, afkølet og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af methylenchlorid/ethylacetat 20 som elueringsmiddel, og produktfraktionerne blev opløst i methylenchlorid/methanol og udfældet ved tilsætning af methylenchlorid mættet med HC1. Udfaldet blev frafiltreret og tørret, hvilket gav et fast stof, 242 mg (13 %), smp. 258-261 °C. NMR (DMSO-dg) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 25 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, IH), 7,3-8,2 (m, 8H).
Eksempel 23 30 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)phenyl)- 2-methylthiazol_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 0,95 g (4,34 mmol) 3-pipera-35 zinyl-benzisothiazol, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-chlor-ethyl)phenyl)thiazol-2-on-hydrobromid, 1,51 ml (8,68 mmol) diisopropylethylamin, 0,92 g (8,68 mmol) natrium- DK 170878 Bl 29 carbonat, 2 mg natriumiodid og 40 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling 1 6 dage, afkølet og Inddampet. Remanensen blev kromatogra-feret på slllkagel under anvendelse af methylenchlorid/-5 ethylacetat som eluerlngsmlddel, og produktfraktionerne blev optaget i ether/methylenchlorld og udfældet ved tilsætning af ether mættet med HC1. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret, hvilket gav et fast stof, smp. 135-140 eC, 1,09 g (51 %). NMR (DMSO-dg) : 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 10 (m, 10H), 4,1 (d, 2H, 7,3-8,2 (m, 9H).
Eksempel 24 4-(4-(2-(4-(naphth-l-yl)piperazinyl)ethyl)phenyl)-l,2,3-15 thiadiazol_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2~indførselsrør fyldtes 0,64 g (2,83 mmol) (4-(4-(2-chlorethyl)phenyl)-l,2,3-thiadiazol, 0,60 g (2,83 mmol) 20 N-(1-naphthyl)piperazin, 0,49 ml (2,83 mmol) diisopropyl- ethylamin, 0,60 g (5,66 mmol) natriumcarbonat, 2 mg na-triumiodid og 20 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 dage, afkølet og inddampet. Remanensen blev optaget i ethylacetat, 25 vasket med vand og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på si-likagel under anvendelse af methylenchlorid/ethylacetat som elueringsmiddel, og produktfraktionerne blev opløst i ethylacetat og udfældet med ethylacetat mættet med HC1.
30 Bundfaldet blev frafiltreret og tørret, hvilket gav et fast stof, 0,62 g (50 %), smp. 286-289 eC. NMR (DMSO-dg og TFA) : 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 8H), 7,5- 8,2 (m, 11H), 9,42 (s, IH).
35
Eksempel 25 DK 170878 B1 30 4-(4-(4-(4-(3-cyanpyridin-2-yl)piperazinyl)butyl)-phenyl)-2-aminothiazol_ 5 I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid, 1,28 g (6,81 mmol) 3-cyan-2-piperazinylpyridin, 2,38 ml (13,6 10 mmol) diisopropylethylamin, 1,44 g (13,6 mmol) natrium-carbonat, 2 mg natriumiodid og 40 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 dage, afkølet og inddampet. Remanensen blev udrevet med ethylacetat, og det resulterende faste stof blev kromato-15 graferet på silikagel med methylenchlorid/ethylacetat. Produktfrektionerne blev opløst i ethylacetat, udfældet med ethylacetat mættet med HC1, og bundfaldet blev frafiltreret og tørret, hvilket gav et fast stof, 1,84 g (55 %), smp. 155-162 eC. NMR (DMSO-dg) : 1,6-1,8 (m, 4H), 20 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 (m, 10H), 7,34 (s, IH), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).
Eksempel 26 25 A. 4-chlorbutylacetophenon I en 250 ml rundbundet kolbe fyldtes 5,0 g (29,65 mmol) 4-chlorphenylbutan og 10 ml 1,2-dichlorethan. Til den omrørte opløsning sattes en opløsning af 4,35 g (32,62 30 mmol) aluminiumchlorid og 4,22 ml (59,31 mmol) acetyl-chlorid i 50 ml 1,2-dichlorethan. Opløsningen udviklede HC1, medens den blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
Den blev derpå hældt ud i vand, lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med 1 N saltsyre, vandig 35 natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie, 6,7 g (>100 %). NMR (CDC13) : 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m.
DK 170878 B1 31 2H9, 3,50 (m, 2H), 7,2 og 7,85 (m, 4H). IR (cm-1, rent): 1678 (C-0).
B. 4-(4-chlorbutyl)phenyl-2-methylthlazol-hydrobromld 5
Den ovennævnte olie blev fyldt 1 en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med Indførselsrør sammen med 15 ml eddikesyre. Der tilsattes dråbevis brom (1,53 ml, 29,65 mmol), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 10 min. (affarves i løbet af ca. 7 min.). Opløsningen blev forsigtigt optaget i ethylacetat, vasket med vand, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie, 8,9 g (ca.
100 % udbytte).
15
Olien blev opløst i 70 ml acetone, behandlet med 2,23 g (29,65 mmol) thioactamid og opvarmet under tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og inddampet til et volumen på 10 ml, hvilket gav et bundfald. Efter 20 frafiltrering blev bundfaldet vasket med 10 ml acetone og derpå grundigt vasket med ether og tørret til et hvidt fast stof, smp. 128-129 °C, 6,8 g (66,2 %).
C. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phe- 25 nyl-2-methylthiazol_ I en 100 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og ^-indførselsrør fyldtes 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-chlorbutyl)phenyl)-2-methylthiazol-hydrobromid, 0,90 g 30 (4,11 mmol) N-benzisothiazolylpiperazin, 0,72 g (4,11 mmol) diisopropylethylamin, 0,87 g (8,22 mmol) natrium-carbonat, 2 mg natriumiodid og 40 ml methylisobutylketon. Reaktionsbiandinge blev opvarmet under tilbagesvaling i 31 timer, afkølet, filtreret, og filtratet inddampet. Re-35 manensen blev kromatograferet på silikagel under anvendelse af ethylacetat/methylenchlorid som elueringsmiddel, hvilket gav en olie, som blev optaget i methylenchlorid DK 170878 B1 32 og udfældet ved tilsætning af ether mættet med HC1. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ether, tørret kortvarigt og derpå vasket med en minimal mængde acetone og tørret, hvilket gav et hvidt fast stof, smp. 207-212 5 eC, 1,87 g (87,2 %). NMR (DMSO-dg) ϊ 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-33,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H), 7,2-8,1 (m, 8H9, 7,85 (s, IH).
Eksempel 27 10 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)-thiazol-2-on I en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med ^-indførsels-rør fyldtes 18 g (60 mmol) brommethyl-(p-chlorbutyl)phe-15 nylketon, 5,76 g (60 mmol) kaliumthiocyanat og 150 ml acetone. Reaktionsblandingen udskilte hurtigt et hvidt bundfald, medens den blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Den blev derpå filtreret, og filtratet blev inddampet til en olie. Olien blev optaget i 100 ml kogende 20 ethanol, og der tilsattes meget langsomt 50 ml 1 N saltsyre, således at der opretholdtes en opløsning i løbet af 1,5 time. Derpå tilsattes 1 ml koncentreret svovlsyre, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og dekanteret 25 fra en lille mængde sort olie ud i 1,2 1 vand. Den vandige blanding blev omrørt i 20 min., og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og hexan og tørret, hvilket gav et gult fast stof, smp. 111-117 eC, 11,89 g (74,9 %).
NMR (CDClg) : 1,,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 30 6,23 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 4H).
B. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)phe- nyl)thiazol-2-on_ 35 I en 125 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler og N2-indførselsrør fyldtes 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)phenyl)thiazol-2-on, 0,90 g (4,11 mmol)N-(3- 33 DK 170878 B1 benzoisothiazolyl)piperazin, 0,87 g (8,22 mmol) natrium-carbonat, 2 mg natriumiodid og 40 ml methylisobutylketon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tllbagesvallng 1 44 timer, afkølet, filtreret, og filtratet Inddampet. Rema-5 nensen blev kromatograferet på slllkagel under anvendelse af ethyleacetat som elueringsmiddel, og produktfraktionerne blev opsamlet og Inddampet. Remanensen blev optaget 1 methylenchlorid/methanol, behandlet med ether mættet med HC1 og Inddampet. Det resulterende faste stof blev 10 udrevet med acetone, hvilket gav 1,10 g (55 %) hvidt fast stof, smp. 140-145 eC. NMR (DMS0-dg) : 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,2-8,1 (m, 8H).
15 20 25 30 35

Claims (9)

1. Arylpiperazinylalkylenphenyl-heterocycliske forbin-5 delser med den almene formel R _ Ar - ϊ/ ^Ν-(0Ηο)λ--f/ ^-U -Y 1 w λ=/χ^ hvori Ar betyder naphthyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk ring, der som heteroatom indeholder et ni-15 trogen-, oxygen- eller svovlatom eller to nitrogenatomer, hvoraf det ene kan være erstattet af oxygen eller svovl, og som eventuelt er kondenseret med benzo, hvor naphthyl-gruppen, den heterocycliske ring eller den benzohetero-cycliske ring eventuelt er substitueret med en fluor-, 20 chlor- eller trifluormethylsubstituent, idet substitutionen i naphthylgruppen eller den benzoheterocycliske ring er i den ring, som ikke er knyttet til piperazinylgrup-pen, 25. betyder 2, 3 eller 4, R betyder hydrogen eller (C-^-C^)alkyl, og Z-Y betyder C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-iCj-Cg)alkyl, C- (C^-C^Jalkylamino eller N, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 30
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 2, og R er hydrogen.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-35 net ved, at Ar er naphthyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk ring kondenseret med benzo. DK 170878 B1
4. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Y er amino.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 5 det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav i en mængde, som er effektiv til behandling af en psykotisk lidelse, og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I, hvori n er 2, og R er hydrogen.
7. Præparat ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet 15 ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I, hvori Ar er naphthyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk ring kondeseret med benzo.
8. Præparat ifølge ethvert af kravene 5-7, kende-20 tegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I, hvori Y er amino.
9. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4 til anvendelse ved behandling af en psykotisk lidelse. 25 30
DK078888A 1987-02-17 1988-02-16 Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse DK170878B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8700340 1987-02-17
US8700340 1987-02-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK78888D0 DK78888D0 (da) 1988-02-16
DK78888A DK78888A (da) 1988-08-18
DK170878B1 true DK170878B1 (da) 1996-02-26

Family

ID=22202287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK078888A DK170878B1 (da) 1987-02-17 1988-02-16 Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0279598B1 (da)
JP (1) JPH0699405B2 (da)
KR (1) KR900004126B1 (da)
CN (1) CN1015627B (da)
AP (1) AP88A (da)
AR (1) AR245125A1 (da)
AT (1) ATE94537T1 (da)
AU (1) AU583761B2 (da)
CA (1) CA1312080C (da)
CS (1) CS272783B2 (da)
DD (1) DD272080A5 (da)
DE (1) DE3884007T2 (da)
DK (1) DK170878B1 (da)
EG (1) EG18635A (da)
ES (1) ES2058249T3 (da)
FI (1) FI91752C (da)
HU (1) HU207731B (da)
IE (1) IE61258B1 (da)
IL (1) IL85368A0 (da)
IN (1) IN171858B (da)
MA (1) MA21183A1 (da)
MX (1) MX174210B (da)
MY (1) MY103210A (da)
NO (1) NO170582C (da)
NZ (1) NZ223530A (da)
PL (1) PL157118B1 (da)
PT (1) PT86766B (da)
SU (1) SU1634136A3 (da)
YU (1) YU46624B (da)
ZA (1) ZA881064B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5166157A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5166156A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
ES2157442T3 (es) * 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
KR19990076964A (ko) 1995-12-29 1999-10-25 데이비드 이. 프랭크하우저 항헤르페스 바이러스 특성을 갖는 페닐 티아졸 유도체
WO1999001420A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Process for the preparation of 2-aminomalonic acid derivatives and intermediates used in the process
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
GB948766A (en) * 1959-10-20 1964-02-05 May & Baker Ltd Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
JPS5910675B2 (ja) * 1976-03-22 1984-03-10 ウェルファイド株式会社 アラルキルアミン誘導体
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE94537T1 (de) 1993-10-15
MX174210B (es) 1994-04-28
DE3884007T2 (de) 1994-01-20
IN171858B (da) 1993-01-23
IE880420L (en) 1988-08-17
YU30388A (en) 1989-10-31
CN1015627B (zh) 1992-02-26
EP0279598B1 (en) 1993-09-15
KR880009964A (ko) 1988-10-06
NO170582B (no) 1992-07-27
AU583761B2 (en) 1989-05-04
AP88A (en) 1990-06-06
FI91752B (fi) 1994-04-29
NO880667L (no) 1988-08-18
MY103210A (en) 1993-05-29
FI880716A7 (fi) 1988-08-18
CA1312080C (en) 1992-12-29
CS272783B2 (en) 1991-02-12
JPH0699405B2 (ja) 1994-12-07
DD272080A5 (de) 1989-09-27
CN88100986A (zh) 1988-09-21
JPS63216875A (ja) 1988-09-09
CS96488A2 (en) 1990-04-11
FI91752C (fi) 1994-08-10
AR245125A1 (es) 1993-12-30
DK78888A (da) 1988-08-18
KR900004126B1 (ko) 1990-06-16
SU1634136A3 (ru) 1991-03-07
PL270653A1 (en) 1988-12-08
HU207731B (en) 1993-05-28
NZ223530A (en) 1990-07-26
FI880716A0 (fi) 1988-02-16
DK78888D0 (da) 1988-02-16
ZA881064B (en) 1989-09-27
DE3884007D1 (de) 1993-10-21
PT86766A (pt) 1988-03-01
AU1174088A (en) 1988-08-18
YU46624B (sh) 1994-01-20
HUT50334A (en) 1990-01-29
MA21183A1 (fr) 1988-10-01
AP8800082A0 (en) 1988-02-01
EP0279598A2 (en) 1988-08-24
NO880667D0 (no) 1988-02-16
MX10428A (es) 1993-09-01
PL157118B1 (pl) 1992-04-30
EP0279598A3 (en) 1989-07-26
IL85368A0 (en) 1988-07-31
IE61258B1 (en) 1994-10-19
PT86766B (pt) 1992-05-29
ES2058249T3 (es) 1994-11-01
EG18635A (en) 1994-04-30
NO170582C (no) 1992-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173065B1 (da) Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE69810889T2 (de) Heterozyklische Piperazinyl Verbindungen zur Behandlung von Demenz
DK170878B1 (da) Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
EP0557289B1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
NO177007B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater
NL8401450A (nl) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan.
US4891375A (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US5234924A (en) Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics
JPS6136755B2 (da)
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
KR960008246B1 (ko) 우레아 유도체
JP2823522B2 (ja) 新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物
HU211523A9 (hu) Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik.
JPH01207277A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の四級塩

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK