JPH075579B2 - アミノチアゾ−ル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用なアミノチアゾール
化合物およびその酸付加塩に関する。

〔従来の技術〕 ある種のアミノチアゾール化合物が薬理活性を有してい
ることはよく知られている。たとえば、特開昭54−1603
69号公報には、抗炎症および免疫調整作用を示す２−ア
ラルキルアミノチアゾール類が、特開昭58−35186号公
報には免疫調整作用を有するジカルボキシアミノチアゾ
ール化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、消炎鎮痛剤、向精神薬などの医薬を開発
することを目的として鋭意検討を重ねてきた。

（問題点を解決するための手段） その結果、本発明者らは新規なアミノチアゾール化合物
またはその酸付加塩が有意な消炎・鎮痛作用、抗アレル
ギー作用、向精神作用、などの薬理作用を有し、かつ合
成中間体として有用であることを見出し、本発明を完成
させるに至った。すなわち、本発明は一般式 （式中、R¹はアミノ、アシルアミノまたはアリールアミ
ノを、R²，R³は水素または低級アルキルを、R⁴，R⁵は隣
接する窒素原子とともに結合して１−ピロリジニル、ピ
ペリジノ、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−
ピペラジニル、ベンゼン環上にハロゲン、低級アルキ
ル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシから選ば
れる置換基を少なくとも１個有してもよい４−フェニル
−１−ピペラジニル、４−ピリミジニル−１−ピペラジ
ニル、モルホリノを形成する基を示す。Ａは直鎖または
分枝状の低級アルキレンを示す。） で表わされるチアゾール誘導体またはその酸付加塩に関
する。

一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、低級アル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチルなどを、低級アルコキ
シとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを、アシルアミノと
はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、ピバロイルアミノなどのアルカノイルアミノまた
は、ベンゼン環上にハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨ
ウ素）低級アルキル、低級アルコキシから選ばれる置換
基を少なくとも１個有していてもよいベンゾイルアミノ
を、アリールアミノとはベンゼン環上にハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシから選ばれる置換基を少なく
とも１個有していてもよいフェニルアミノを示す。直鎖
または分枝状の低級アルキレンとは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、１−メチルテトメチレ
ンを示す。

本発明化合物中、「２−アミノチアゾール」部分は、そ
の互変異性体である「２−イミノチアゾリジン」で表わ
すこともでき、これは平衡関係にあることが知られてい
ることから、本発明は両者を包含しているものである。
本明細書においては「２−アミノチアゾール」で表わす
ことにする。

本発明化合物の酸付加塩としては、製薬上許容されうる
ものが好ましく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸付加塩およびマレイン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マンデル酸
塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩などの有機酸付加塩
があげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば次の方法に
より製造することができる。

〔方法１〕 一般式 （式中、X¹はハロゲン（塩素、臭素などが好ましい）、
またはアルコールの反応性誘導体（パラトルエンスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、他
は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなど）中、脱酸剤（炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン、ピリジンなど）の存在下、室温から還流下に１
〜48時間で進行する。

〔方法２〕 一般式 〔式中、X²はハロゲン（塩素、臭素など）、他は前記と
同義である。〕 で表わされる化合物と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、メチルセロソルブ、ジメチル
ホルムアミドなど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジンなど）の存在下、室温から還流下に１〜48時間で進
行する。

〔方法３〕 一般式 （式中、Ｙはアルカノイルアミノを示し、他は前記と同
義である。） で表わされる化合物を加水分解に付すことにより、一般
式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を製造する方法。

反応は通常、酸（硫酸、塩酸、臭化水素酸など）または
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在
下、水または含水溶媒（含水メタノール、含水エタノー
ル、含水ジオキサンなど）中、室温から還流下に１〜48
時間で進行する。

〔方法４〕 一般式（Ｉ−ｂ）の化合物と一般式 （式中、R⁶，R⁷は同一または異なってもよく水素、低級
アルキル、アラルキル、アリールを示す。） で表わされる化合物を反応させ、生成するケチミンまた
はアルジミンを還元する方法。

反応は通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、適当な還元剤
（シアン化水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
ナトリウムなど）の存在下、−10℃から還流下に１〜48
時間で進行する。

〔方法５〕 一般式（Ｉ−ｂ）の化合物と一般式 〔式中、R⁸は低級アルキルまたはアリール（ベンゼン環
上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシから選ば
れる置換基を有していてもよいフェニルなど）を、X³は
ハロゲン（塩素、臭素など）を示す。〕 で表わされる化合物を反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下、−10℃から還流下に１〜数十時
間で進行する。

〔方法６〕 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（VII）の化合物を反応さ
せる方法。

反応は通常、不活性溶媒（クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下、−10℃から還流下に１〜48時間
で進行する。

このようにして得られた、一般式（Ｉ）の化合物は通常
の方法により酸付加塩にすることができる。酸付加塩を
形成するに用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、リンゴ
酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パモ酸
などから適宜選択することができる。

このようにして得られた本発明化合物およびその酸付加
塩は、常法により精製することができる。

本発明化合物において、不斉炭素を有する場合、ラセミ
体で製造されるが、これは通常の方法により光学活性体
へ導くことができるし、光学活性な原料化合物を用いる
ことによっても得られる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物および酸付加塩は消炎・鎮痛作用、抗ア
レルギー作用、向精神作用、などの薬理作用を有し、消
炎鎮痛剤、向精神薬などの医薬またはそれらの合成中間
体として有用である。

本発明化合物およびその製薬上許容され得る酸付加塩を
上記医薬として用いる場合、通常担体、賦形剤、希釈
剤、溶解補助剤などと混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの形態で経口的ま
たは非経口的に安全に投与され得る。投与量は患者の症
状、年齢、体重などにより変り得るが、通常成人一日あ
たり経口投与で１〜1000mgの範囲で、１回または数回に
わけて投与することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれ
らに限定されないことはいうまでもない。

実施例１ ２−アミノ−４−〔４−（４−クロロブチル）フエニ
ル〕チアゾール8.5g、１−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン9.4gおよび炭酸カリウム4.3gを、ジ
メチルホルムアミド50ml中に加え、４時間加熱還流す
る。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、これを
ジメチルホルムアミドから再結晶すると、白色結晶の２
−アミノ−４−〔４−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
チアゾール7gが得られる。融点212〜213℃ 実施例２ 実施例１における２−アミノ−４−〔４−（４−クロロ
ブチル）フェニル〕チアゾールの代りに２−アミノ−４
−〔４−（２−クロロエチル）フェニル〕チアゾールを
用いて同様に反応を行なうと、融点203〜204℃の２−ア
ミノ−４−〔４−（２−（４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕チアゾールが得られる。

実施例３ ２−アミノ−４−〔４−（２−クロロエチル）フェニ
ル〕チアゾールおよび１−フェニルピペラジンを用いて
実施例１と同様に反応を行なうと、融点218〜220℃の２
−アミノ−４−〔４−（２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル〕チアゾールが得られ
る。

実施例４ 実施例１における１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ヒペラジンの代りに１−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジンを用いて同様に反応を行なうと、融点165〜167
℃（分解）の２−アミノ−４−〔４−（４−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕チアゾール２塩酸塩1/2水和物が得られる。

実施例５ 実施例１における１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンの代りに１−フェニルピペラジンを用い
て同様に反応を行なうと、融点196〜197℃の２−アミノ
−４−〔４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕チアゾールが得られる。

実施例６ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの
代りに１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて同
様に反応を行なうと、融点163〜165℃の２−アミノ−４
−〔４−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕チアゾールが得られ
る。

実施例７ ２−アミノ−４−〔４−（２−クロロエチル）フェニ
ル〕チアゾールおよびモルホリンとを用いて実施例１と
同様に反応を行なうと、融点241〜243℃の２−アミノ−
４−〔４−（２−モルホリノエチル）フェニル〕チアゾ
ールが得られる。

実施例８ ２−アミノ−４−〔４−（２−クロロエチル）フェニ
ル〕チアゾールおよび１−メチルピペラジンとを用いて
実施例１と同様に反応を行なうと、融点173〜175℃の２
−アミノ−４−〔４−（２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチル）フェニル〕チアゾールが得られる。

実施例９ 実施例１と同様にして２−アミノ−４−〔４−（３−ク
ロロプロピル）フェニル〕チアゾールおよびピロリジン
と反応させると、融点116〜117℃の２−アミノ−４−
〔４−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニ
ル〕チアゾールが得られる。

実施例10 実施例１と同様に２−アミノ−４−〔４−（２−クロロ
エチル）フェニル〕チアゾールおよびピペリジンとを反
応させると、融点160〜165℃の２−アミノ−４−〔４−
（２−ピペリジノエチル）フェニル〕チアゾール２塩酸
塩1/2水和物が得られる。

実施例11 実施例１における２−アミノ−４−〔４−（４−クロロ
ブチル）フエニル〕チアゾールの代りに２−アミノ−４
−〔４−（３−クロロプロピル）フェニル〕チアゾール
を用いて同様に反応を行なうと、融点216〜219℃（分
解）の２−アミノ−４−〔４−（３−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル〕チアゾール２塩酸塩１水和物が得られ
る。

実施例12 ２−アミノ−４−〔４−（２−モルホリノエチル）フェ
ニル〕チアゾールと塩化アセチルとを反応させることに
よって、２−アセチルアミノ−４−〔４−（２−モルホ
リノエチル）フェニル〕チアゾールが得られる。

実施例13 実施例２と同様にして４−（２−モルホリノエチル）フ
ェナシルクロリドおよびフェニルチオ尿素とを反応させ
ることによって、４−〔４−（２−モルホリノエチル）
フェニル〕−２−フェニルアミノチアゾールが得られ
る。

実施例14 ２−アミノ−４−〔５−（４−クロロブチル）−２−メ
チルフェニル〕チアゾールおよび１−フェニルピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に反応させると、２−アミノ
−４−〔２−メチル−５−（４−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕チアゾールが得ら
れる。

実施例15 ４−（２−モルホリノエチル）フェナシルクロリドおよ
び４−クロロフェニルチオ尿素、４−メトキシフェニル
チオ尿素または２−メチルフェニルチオ尿素を用いて実
施例２と同様に反応させると、２−（４−クロロフェニ
ル）アミノ−４−〔４−（２−モルホリノエチル）フェ
ニル〕チアゾール、２−（４−メトキシフェニル）アミ
ノ−４−〔４−（２−モルホリノエチル）フェニル〕チ
アゾールおよび２−（２−メチルフェニル）アミノ−４
−〔４−（２−モルホリノエチル）フェニル〕チアゾー
ルが得られる。

実施例16 ２−アミノ−４−〔５−（２−クロロエチル）−２−メ
チルフェニル〕チアゾール、およびモルホリンまたは１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例
１と同様に反応させると、２−アミノ−４−〔２−メチ
ル−５−（２−モルホリノエチル）フェニル〕チアゾー
ルまたは２−アミノ−４−〔２−メチル−５−（２−
（４−（２−メトキシフェニル〕ピペラジン−１−イ
ル）エチル）フェニル）チアゾールが得られる。

実施例17 ２−アミノ−４−〔２−（４−クロロブチル）−５−メ
チルフェニル〕チアゾールおよび１−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジンを用いて実施例１と同様に反応させる
と、２−アミノ−４−〔５−メチル−２−（４−（４−
（２−メチルフェニル〕ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕チアゾールが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＥ 31/495 ＡＣＬ 31/54 ＡＡＢ ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２３９ (56)参考文献 特開 昭54−160369（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−35186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−154764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−61172（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開68033（ＥＰ，Ａ) 欧州特許出願公開3640（ＥＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （式中、R¹はアミノ、アシルアミノまたはアリールアミ
   ノを、R²，R³は水素または低級アルキルを、R⁴，R⁵は隣
   接する窒素原子とともに結合して１−ピロリジニル、ピ
   ペリジノ、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−
   ピペラジニル、ベンゼン環上にハロゲン、低級アルキ
   ル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシから選ば
   れる置換基を少なくとも１個有してもよい４−フェニル
   −１−ピペラジニル、４−ピリミジニル−１−ピペラジ
   ニル、モルホリノを形成する基を示す。Ａは直鎖または
   分枝状の低級アルキレンを示す。） で表わされるアミノチアゾール化合物および酸付加塩。