HU207731B - Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU207731B HU207731B HU88748A HU74888A HU207731B HU 207731 B HU207731 B HU 207731B HU 88748 A HU88748 A HU 88748A HU 74888 A HU74888 A HU 74888A HU 207731 B HU207731 B HU 207731B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- phenyl
- formula
- ethyl acetate
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 89
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 45
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XPCPGMSVPJJFPG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=C1 XPCPGMSVPJJFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- MPXJNSAEPJKLBY-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-2,1-benzothiazole Chemical compound C1CNCCN1C1=C2C=CC=CC2=NS1 MPXJNSAEPJKLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1 DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGVUACHOYCYNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(CCCl)C=C1 RGVUACHOYCYNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KENIOSDTYGBWIO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 KENIOSDTYGBWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- YXCVIGQIJNVCOI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-2-methyl-1,3-thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(C)=NC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=C1 YXCVIGQIJNVCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOQVSBOOMDJUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound C1=CC(CCCl)=CC=C1C1=CSC(=O)N1 BOQVSBOOMDJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGMRLNYQLXGKFK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-n-methyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(NC)=NC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=C1 CGMRLNYQLXGKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOBPONSGDHBMBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCCCCl)=CC=2)=C1 LOBPONSGDHBMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAQNYLHKMFCPQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(CCCCCl)C=C1 SAQNYLHKMFCPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOKQPMRBFPCJH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(6-fluoronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC2=CC(F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KOOKQPMRBFPCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGZGHHSGHJCABD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(CCCl)=CC=C1C1=CSC(=O)N1 SGZGHHSGHJCABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZFHHOHTUBMQNK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=C1C IZFHHOHTUBMQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWCGVGSGLGXDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-chloroethyl)phenyl]thiadiazole Chemical compound C1=CC(CCCl)=CC=C1C1=CSN=N1 LWCGVGSGLGXDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGGNQXCNOTVDSE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]-2-methyl-1,3-thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(C)=NC(C=2C=CC(CCCCCl)=CC=2)=C1 SGGNQXCNOTVDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSPXUAGXJKYVCR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound C1=CC(CCCCCl)=CC=C1C1=CSC(=O)N1 OSPXUAGXJKYVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACDFWIBOTUMWEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]thiadiazole Chemical compound C1=CC(CCCCCl)=CC=C1C1=CSN=N1 ACDFWIBOTUMWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLXCIWXJLTTDK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 IHLXCIWXJLTTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCUCEVDGINPJMX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3NC(=O)SC=3)CC2)=C1 BCUCEVDGINPJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNEHQNVMTJSSLB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloronaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 CNEHQNVMTJSSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCKQNZSLFBLOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 AZCKQNZSLFBLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSMNQUURWIAXAA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1N1CCNCC1 QSMNQUURWIAXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWWCTHQXBMHDA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CS1 CZWWCTHQXBMHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMXZVVQJAYGHS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorobutyl)phenyl]-n-methyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(NC)=NC(C=2C=CC(CCCCCl)=CC=2)=C1 JNMXZVVQJAYGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQKCJJTQLIHNU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound S1C(=O)NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 JJQKCJJTQLIHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELJBRNZRYEIOH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=NC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 CELJBRNZRYEIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYJHPDTTBYFCR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(6-fluoronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(F)C=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 ZMYJHPDTTBYFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXZOQRXKGHGOE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(6-fluoronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]-3h-1,3-thiazol-2-one Chemical compound C=1C=CC2=CC(F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1CCC(C=C1)=CC=C1C1=CSC(=O)N1 VNXZOQRXKGHGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDBBOWDGMWQEK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 BTDBBOWDGMWQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWKMINWWCVUNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 GXWKMINWWCVUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCPOBSZTPUMBP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[4-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)=C1C IBCPOBSZTPUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 PRGBEFGWVMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000240551 Brassica parachinensis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OCBTXBFVGTVWGB-UHFFFAOYSA-N bis[4-(4-chlorobutyl)phenyl]methanone Chemical compound ClCCCCC1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)CCCCCl OCBTXBFVGTVWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRBIVALVIFCPC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[4-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(NC)=NC(C=2C=CC(CCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 NMRBIVALVIFCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás aril-piperazinil-alkilén-fenil-p-heterociklusos vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, közelebbről neuroleptikus szerek előállítására.
Az aril-piperazinil-etil-fenil- vegyületek és pszichiátriai rendellenességek kezelésére történő alkalmazásuk leírása megtalálható a 2927 924 és 3 170926 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek szubsztituálva lehetnek a fenilcsoportban, de heterociklusos szubsztitúciójuk nincs leírva.
Az új aril-piperazinil-alkilén-fenil-p-heterociklusos vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat az (I) általános képlettel jellemezhetjük - ahol Ar jelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport, vagy kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport - ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapcsolódó benzolgyűrűn van, n értéke 2, 3 vagy 4,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése kénatom, \ \ \ \ \
Z-Y jelentése C-R1, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH/ // 7 / / (1-3 szénatomos)-alkil-csoport vagy \
N, //
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol n értéke 3 és Ar jelentése benzizotiazolcsoport. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol n értéke 2, R jelentése hidrogénatom, és ahol n = 2 vagy 4, és Ar jelentése naftilcsoport vagy benzizotiazolilcsoport.
További előnyös vegyületek azok, ahol Y jelentése aminocsoport.
Külön megemlítendő előnyös vegyületek a következők:
4-{4-{2-[4-(l-naftil)-piperaziniI]-etil}-fenil}-2-aminotiazol,
4-(4-{2-[4-(3-trifluormetiI-fenil)-piperazinil]-etil }-fenil}-2-aminotiazol,
4- {4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenil}-2-amino5- metil-tiazol,
4-{4*{2-[4-(3-trifIuormetil-fenil)-piperazinil]-etil}-fenil }-2-amino-5-metil-tiazol,
4-(4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenil}-tiazol-2on,
4-{4-{2-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazinil]-etil}-feniI}-tíazol-2-on,
4-{4- {2-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}fenil}-tiazol-2-on,
4-(4- (4-(4-(2,1 -benzizotiazol-3 -il)-piperazinil]-butil }fenil }-2-amino-tiazol,
4-(4- (2-(4-(2,1 -benzizotiazol-3 - il)-p iperazinil]-etil }fenil }-2-metil-tiazol,
4-(4-(4-(4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}fenil }-2-metil-tiazol,
4-(4-(4-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil)-butil}fenil)-tiazol-2-on,
4-(4-(2-(2,l-(l-benzizotiazol-4-il)-piperazinil]-etil}fenil }-tiadiazol,
4-(4-(4-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperaziniI]-butil}fenilj-tiadiazol.
A jelen találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható hordozói vagy hígítót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Ezek a készítmények előnyösen a fent említett előnyös vegyületek egyikét tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítménnyel pszichikai rendellenességeket kezelhetünk oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet hatásos mennyiségben adagoljuk a páciensnek.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport fogalom R vagy Y jelentésében metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent.
A fluor- vagy klóratommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált naftilgyűrű esetében a szubsztitúció a piperazinilcsoporthoz nem kapcsolódó gyűrűben található. Ilyen szubsztituált csoport a 6-fluor-naftilcsoport például.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperazint (IH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerint, ahol Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, X és jelentése a fenti. Ezt a kapcsolási reakciót általában poláros oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, dimetilformamidban vagy metil-izobutil-ketonban hajtjuk végre gyenge bázis, például tercier amin bázis, például trietilamin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében. A reakciót előnyösen továbbá katalitikus mennyiségű nátrium-jodid és a hidrogénkloridot semlegesítő szer, például nátrium-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A (II) általános képletű piperazin-származékokat ismert módon állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket a (ÍV) általános képletű vegyület - ahol n 2, 3 vagy 4 - (V) általános képletű acilkloriddal történő reagáltatásával állítjuk elő - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport-, és így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, melyet brómozva (VII) általános képletű vegyület keletkezik, és ezt (1) tiokarbamiddal reagáltatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol X jelentése kénatom, és Z-Y jelentése \
C-NH2, vagy (2) tioacetamiddal reagáltatjuk, és így // olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X jelentése kénatom, és Z-Y C-H vagy C-CH3, vagy (3) tiocianáttal reagáltatjuk és hidrolízissel olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X kén\ atom, és Z-Y C-OH, vagy (4) N-(l-3 szénatomos)
VTl· fféR/T : · alkil-tiokarbamiddal reagáltatva olyan (III) általános
HU 207 731 Β képletű vegyületeket kapunk, ahol X kénatom, és \
Z-Y C— (1-3 szénatomos) alkilaminocsoport.
//
A Z-Y helyén nitrogénatomot, X helyén kénatomot és R helyén hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy tozil-hidrazidot (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd tionil-kloriddal bezárjuk a gyűrűt.
A fenti (VI) általános képletű vegyületek ellőállítására irányuló reakció Friedel-Crafts-reakció, melyet általában klórozott szénhidrogén oldószer, például etiléndiklorid és Lewis-sav, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy ón-klorid jelenlétében hajtunk végre.
A (VH) általános képletű vegyületek előállítására irányuló alfa-brómozást bármilyen brómozószerrel elvégezhetjük, például brómmal ecetsavban. A keletkezett (VH) általános képletű bromidot rendszerint tovább reagáltatjuk izolálás nélkül (ΙΠ) általános képletű vegyületekké ciklizálva. A fenti ciklizálási reakciókat általában poláros oldószerben, például etanolban vagy acetonban hajtjuk végre visszafolyatási hőmérsékleteken.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját 1 ekvivalens gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. Az ismert koncentrálási és átkristályosítási módszerekkel izolálhatjuk a sókat Megfelelő savak lehetnek például ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfánsav, szulfonsav, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav stb.
Az előállított vegyületek neuroleptikus hatását standard módszerekkel mutatjuk ki. Az egyik módszer szerint felnőtt hímnemű Sprague-Dawley patkányokat kezelünk megfelelő dózisban a tesztvegyülettel szubkután injekció útján. Fél óra múlva valamennyi patkányt befecskendezzük intraperitoneálisan 1 mg/kg apomorfin-hidrokloriddal, melyet 0,1%-os aszkorbát oldatban oldunk fel. A patkányok viselkedését a következő skála szerint értékeljük ki 5,15,25,35 és 45 perccel az apomorfin injekció után: 0=élénk, de nem mozog; 1=mozog a ketrec körül; 2=szakaszos szimatolásos viselkedés; 3=folyamatos szimatolás szakaszos orális mozgásokkal; 4=folyamatos rágási és nyalási mozgások.
A találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatása következtében humán páciensek pszichotikus rendellenességeinek kezelésére alkalmasak. így például használhatók a vegyületek skizofrén rípusú rendellenességek kezelésére és különösen hasznosak olyan tünetek megszüntetésére vagy csökkentésére, mint például a szorongás, túlzott agresszió, feszültség, szociális vagy érzelmi visszahúzódás pszichotikus pácienseknél és erős nyugtalanság.
Az (I) általános képletű neuroleptikus vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk az ismert gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Az adagolás történhet orálisan, parenterálisan. A parenterális adagolás különösen intravénásán és intramuszkulárisan történhet. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sójaikat tartalmazó gyógyászati készítményben a hatóanyag és a hordozó tömegaránya rendszerint 1:6-2:1, előnyösen 1:4-1:1 között mozog. Az arány azonban olyan tényezők függvénye, mint a hatóanyag oldékonysága, a tervezett dózis és a pontos adagolási módszer.
A találmány szerint előállított neuroleptikus szer orális adagolása esetén például szóba jöhetnek olyan kiszerelési formák, mint a tabletták vagy kapszulák vagy vizes oldat szuszpenzió. Az orálisan adagolható tablettáknál hordozóként használhatunk laktózt, kukoricakeményítőt, és kenőanyagokként például magnézium-sztearátot. Az orális adagolás kapszula formájában is történhet, ilyenkor hígítószerként laktózt és szárított kukoricakeményítőt használhatunk. Ha orális adagolásnál vizes szuszpenzióra van szükség, a hatóanyagot kombinálhatjuk emulgeáló és szuszpendálószerekkel. Kívánt esetben édesítő és/vagy ízesítőszereket is adhatunk hozzá. Intramuszkuláris és intravénás felhasználásnál a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, és az oldat pH-ját előnyösen beállítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazásnál az oldat összkoncentrációját úgy állítjuk be, hogy izotóniás készítményt kapjunk.
Ha pszichotikus rendellenességre használjuk a neuroleptikus szert, a napi dózist rendszerint a kezelőorvos állapítja meg. A dózis ezenkívül változhat a kor, a páciens tömege, reakciója, valamint a tünetek komolysága függvényében. A legtöbb esetben azonban hatásos mennyiség pszichotikus rendellenesség kezelésére naponta 5-500 mg, előnyösen 50-100 mg között változik egyszeri vagy osztott dózisokban orális vagy parenterális adagolás mellett. Bizonyos esetekben ezen határokon kívül eső dózisokat is alkalmazhatunk.
A találmány további részleteit a következő szemléltető példákban mutatjuk be.
1. példa
A) 4-(2-klór-etil)-acetofenon
7,11 ml (50 mmól) acetil-kloridot hozzáadunk 7,34 g (55 mmól) alumínium-klorid 35 ml etilén-dikloriddal készített szuszpenziójához. A kapott oldatot hozzáadjuk szobahőmérsékleten 6,58 ml (100 mmól) fenetil-klorid 10 ml etilén-dikloriddal készített oldatához. Az oldat sötétedni kezd, és hidrogén-klorid szabadul fel, majd szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, és jég és víz elegyébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget 1 n hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő reakcióban.
NMR (CDCIj): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
IR (cm-1, tiszta): 1680 (C=O).
B) 4-[4-(2 -klór-etil )-fenil] -2-amino-tiazol-hidrobromid
HU 207 731 Β
Egy 50 ml-es, nitrogénbevezetővel ellátott gömblombikba 0,91 g (5 mmól) 4-(2-klór-etil)-acetofenont és 5 ml ecetsavat adunk. A kevertetett oldathoz hozzáadunk 0,26 ml (5 mmól) brómot cseppenként 2 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetátban felvesszük és vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Ezt az olajat 25 ml acetonban felvesszük és 0,38 g (5 mmól) tiokarbamiddal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot összegyűjtjük, kevés acetonnal mossuk és szárítva 0,81 g (51%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 193-195 °C.
C) 4-{4-{2-[4-(I-nafttt)-piperazÍnil]-etil}-fenil}-2amino-tiazol
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel felszerelt 35 ml-es gömblombikba 3,19 g (10 mmól) 4-[-4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,12 g (10 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 2,79 ml (20 mmól) trietilamint, 1,06 g (10 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 25 ml etanolt helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, és etanollal és vízzel mossuk. A narancsszínű szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített étert adunk hozzá és a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 1,61 g mennyiségben 31%os termeléssel, op.: 274-277 °C.
2. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazini]-etil}fenil }-2-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,81 g (2,55 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 0,68 g (2,55 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 1,06 ml (7,64 mmól) trietilamint, 0,27 g (2,55 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 8 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyében felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetáttal eldörzsölünk, A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 0,255 g menynyiségben 18%-os termeléssel, op.: 274-277 °C.
3. példa
A) 4-(2-klór-etil)-propiofenon
Egy oldatot állítunk elő oly módon, hogy 8,69 ml (50 mmól) propionil-kloridot hozzáadunk 7,34 g (55 mmól) alumínium-klorid 35 ml etilén-dikloriddal készített szuszpenziójához. Az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6,58 ml (100 mmól) fenetil-kloríd 10 ml etilén-dikloriddal készített oldatához. Az oldat sötétedni kezd, és hidrogénklorid szabadul fel, majd az oldatot szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 1 n hidrogénkloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő reakcióban.
NMR (CDC13): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m,
2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H),
IR (cm-1, tiszta): 1690 (C = O).
B) 4-[4-(2-klór-etÍl)-feni.l]-2-amlno-5-metil-tÍazolhidrobromid
Nitrogénbevezetővel ellátott 50 ml-es gömblombikba 0,98 g (5 mmól) 4-(2-klór-etil)-propiofenont és 5 ml ecetsavat adagolunk. A kevert oldathoz 0,26 ml (5 mmól) brómot csepegtetünk 2 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, etil-acetátban felvesszük és vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 25 ml acetonban felvesszük és 0,38 g (5 mmól) tiokarbamiddal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot izoláljuk és kevés acetonnal mossuk, szárítjuk. 0,75 g (52%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 209-211 °C.
4. példa
4-{4-{2-[4-(]-naftil-pÍperaz.iml]-etil}-feml}-2-amiηο-5-metil-rlazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,81 g (2,80 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-5-metil-tiazol-hidrobromidot, 0,59 g (2,80 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,78 ml (5,60 mmól) trietilamint, 0,30 g (2,80 mmól) nátriumkarbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük és a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és metanol elegyében felveszünk, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. Termelés: 0,82 g (54%), op.: 160-165 °C?
5. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor->ne!il-feml)-piperazi>iil]etil}-fenil}-2-amino-5-metil-liazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott ml-es gömblombikban 0,75 g (2,59 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-hidiObromidot, 0,69 g (2,59 mmól) N-(3-triflüor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 1,08 ml (7,78 mmól) trietilamint, 0,27 g (2,59 mmól) hátriumkarbonátot, 5 mg nátrium-jodidot
HU 207 731 Β és 9,5 ml etanolt adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és etil-acetát és víz elegyében felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, az etilacetátos fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Olajat kapunk, melyet etil-acetát és metanol elegyében felveszünk, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 0,72 g mennyiségben 50%-os termeléssel, op.: 110-115 ’C.
6. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-tÍazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba 9,1 g (50 mmól) 4-(2-klór-etil)-acetofenont és 25 ml ecetsavat adunk. A kevert oldathoz 2,58 ml (50 mmól) brómot csepegtetünk 2 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd etil-acetátban felvesszük, vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat 250 ml acetonban felvesszük és 4,9 g (50 mmól) kálium-tiocianáttal kezeljük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot felvesszük 100 ml forrásban lévő etanolban, majd lassan 83 ml 1 n sósavval kezeljük, majd 14 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 8,2 g (68%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 226-229 °C.
B) 4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-feml)-piperazinil]etil}-fenil}-tiazol-2 -on
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,89 g (7,89 mmól) 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-tiazol-2-ont, 2,10 g (7,89 mmól) N-(3trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,20 (15,8 mmól) trietilamint, 0,84 g (7,89 mmól) nátriumkarbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 20 ml metil-izobutil-ketont adagolunk, A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 napig, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetát és víz elegyében, a fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk, A termékfrakciókat bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, forró etil-acetátban felvesszük és hidrokloriddal telített etil-acetáttal kezeljük. Éterrel kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 0,787 g (20%) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 285-287 ’C.
7. példa
4-{4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenÍl}-tiazol2-on
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,40 (5,84 mmól) 4-(4-(2klóretil)-fenil]-tiazol-2-ont, 1,24 g (5,84 mmól) N-(lnaftil)-piperazint, 0,81 ml (5,84 mmól) trietilamint, 0,62 g (5,84 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátriumjodidot és 12 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, a fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és metilén-klorid eluálószer alkalmazásával. A frakciókat bepároljuk, a maradékot forró metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etil-acetáttal kezeljük, éterrel kicsapjuk, leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 0,523 g (18%) fehér szilárd terméket kapunk, amely 307-309 °C-on olvad.
8. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etil}-fenil}-2-amino-tiazol
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 50 ml-es gömblombikba 2,4 g (7,53 mmól) 4-(-4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 1,65 g (7,53 mmól), a 4411901 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszer szerint előállított N-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazmt, 1,3 ml (7,53 mmól) diizopropil-etilamint, 1,6 g (15,1 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 25 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük, bepároljuk és etil-acetát és víz elegyében felvesszük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott szilárd anyagot forró etil-acetátban felvesszük, sósavgáz hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, étemel mossuk és szárítjuk. Beige színű szilárd anyagot kapunk 1,536 g mennyiségben 38%-os termeléssel. Op.: >300 °C (bomlik).
NMR (DMSO-dg): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H),
7,25 (s, IH), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).
9. példa
4-{4-{2-[4-(8-klnolil)-piperazinil]-etil}-feml}-2amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,746 g (2,34 mmól) 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 8-aminokinolinból dietilaminnal reagáltatva hidrogénbromidban 200 ’C-on előállított 0,50 g (2,34 mmól) N-(8-kinolil)-piperazint, 0,621 g (5,86 mmól) nátrium-karbonátot és 50 mg nátriumjodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alatt 25 óra hosszat melegítjük, hűtjiik, majd az elegyet felvesszük etil-acetát és víz elegyében. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol elegyét használjuk, eluálószerként és a frakciókat metanolban egyesítjük, és
HU 207 731 Β hidrogénklorid éteres oldatával kicsapjuk. A csapadékot éter és metanol eleggyel keverjük, így kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 225 °C felett olvad. Termelés: 277 mg (27%).
NMR (szabad bázis CDCl3-ban); 2,8 (m, 8H), 3,5 (m,
4H), 7,0-8,2 (m, UH).
70. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazolhidrobromid
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 500 ml-es gömblombikba 32,7 g (0,125 mól) brómmetil-(p-klóretil)-fenil-ketont, 11,3 g (0,125 mól) N-metil-tiokarbamidot, 250 ml acetont és 5 ml metanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 14 óra hosszat, lehűtjük és bepárolva gumiszerű terméket kapunk, melyet forró acetonnal extrahálunk. Az extraktumokat lehűtjük és szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk. A szűrletet bepárolva és tovább hűtve fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 103— 107 °C. Termelés: 6,6 g (16%).
(DMSO-d6): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H),
7,20 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 4H).
B) 4-{4-{2-[4-(I-naftil)-piperazinil]-etil}-fenÍl}-2metil-ainino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,50 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot,
1,59 g (7,5 mmól N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etil-amint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodigot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 napig melegítjük, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A kapott olajat metilén-kloridban felvesszük, hidrokloriddal telített metilén-klorid hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 272-273 °C-on olvad. Termelés: 2,37 g (63%).
77. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin]-etil}fenil}-2-metil-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,50 g 7,5 mmól 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,0 g (7,5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinhidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3,5 napig, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid és etil-acetát elegyét és etil-acetátot használva eluálószerként. A termékfrakciókat bepároljuk, metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etilacetát hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, aceton és éter elegyével mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 190-195 °C-on olvad. A további csapadékból keletkezett anyag révén az össztermelés 1,16 g (30%).
72. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromid
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 500 ml-es gömblombikba adagolunk 32,7 g (0,125 mól) bróm-metil-(p-klór-etil)-fenil-ketont, 9,39 (0,125 mól) tioacetamidot és 250 ml acetont. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük. A hűtés hatására keletkezett csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 85-89 °C-on olvad, 13,25 g mennyiségben 33%-os termeléssel.
B) 4-{4-{2-[4-(l -naftil)-piperazin]-etil}-fenil}-2metil-tiazol
Nitrogén-bevezetövel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,39 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobiOmidot, 1,59 g (7,5 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük, és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloridban felveszszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és hidrogén-kloriddal telített metilén-kloriddal kezeljük. Bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és 1,46 g (48%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 305-307 °C-on olvad.
73. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-inetil-fenÍl)-piperazinil]etil}-fenil}-2-metil-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,39 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromidot, 2,0 g (7(5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet viszszafolyató hűtő alatt melegítjük, 4,5 napig, forrón leszűrjük, hogy a szervetlen anyagot eltávolítsuk, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, éterrel és etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot metilén-kloridban felvesszük, és hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk az elegyen keresztül, hogy a sót kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 1,93 g (51%) szilárd anyagot kapunk, amely 170-175 °C-on olvad.
14. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-2-amino-liazol-h!drobromid
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 25 g (86 mmól) bróm-metil6
HU 207 731 Β [p-(4-klór-butil)-fenil]-ketont, 6,55 g (86 mmól) tiokarbamidot és 200 ml acetont adagolunk. Az elegyet 1 óra 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 23,77 g (80%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 208-211 ’C-on olvad.
B)4-{4-{4-[-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinil]butil}-fenil}-2-amino-tiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
125 ml-es gömblombikba 2,61 g (7,5 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,0 (7,5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint,
1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátriumjodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük
3,5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét és etil-acetátot használunk. A frakciókat bepároljuk, metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etil-acetát hozzáadásával kicsapjuk, bepároljuk, és a maradékot éter és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. Fehér szilárd anyagot kapunk. Termelés: 0,87 g (23%), op.: 174-179 ’C.
25. példa
4-{4-{4-[4-(l-naftil-piperazinil]-butil}-fenil}-2-metil-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,61 g (7,5 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot,
1,59 g (7,5 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 4,5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etil-acetát hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 1,67 g (43%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 242-245 ’C-on olvad.
16. példa
A) 4-(2-klór-etil)-acetofenon-tozil-hidrazon
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
500 ml-es gömblombikba 32 g (176 mmól) 4-(2-klóretil)-acetofenont, 32,7 g (176 mmól) tozil-hidrazidot és 250 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, leszűrjük és bepároljuk. A termék állás hatására éterben kikristályosodik. Szilár anyagot kapunk 20,3 g mennyiségben 33%-os termeléssel, op.: 122-125 ’C.
B) 4-(2-klór-etil)-fenil-l ,2,3-liadiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
100 ml-es gömblombikba 1,3 g (3,71 mmól) fenti tozil-hidrazont és 3 ml (41,1 mmól) tionil-kloridot adagolunk. A reakció során kristályos csapadék keletkezik szobahőmérsékleten 1 órás állás hatására. Ezt hexánnal izoláljuk és szilárd anyagot kapunk 0,33 g mennyiségben, 39%-os termeléssel, op.: 80-81 ’C. A reakcióelegy maradékát kromatografáljuk, eluensként metilénkloridot használunk és így további 0,33 g terméket kapunk.
C)4-{4-{2-[4-(2,]-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etil}-fenil}-l ,2,3-tiadiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
100 ml-es gömblombikba 0,90 g (4 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,88 g (4 mmól) N2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 0,84 g (8 mmól) nátrium-karbonátot, 1,39 ml (8 mmól) diizopropil-etilamint, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutilketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2,5 napig, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot és metilén-kloridot használunk. Olajat kapunk, melyet metilén-kloridban feloldunk és sósavval telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, nitrogénáramban szárítjuk, acetonnal mossuk, szárítjuk és szilárd fehér anyagot kapunk 1,02 g mennyiségben 57,4%-os termeléssel, op.: 257-259 ’C.
17. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-l,2,3-tiadiazol Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott
125 ml-es gömblombikba 6,25 g (29,65 mmól) p-(4klórbutil)-acetofenont, 5,57 g (29,65 mmól) tozilhidrazint és 50 ml etanolt adagolunk. Az elegyet
3.5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 23,4 ml (326 mmól) tionil-kloridban felvesszük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és metilén-klorid elegyét használjuk eluálószerként. Olajat kapunk 6,1 g mennyiségben
81.5 %-os termeléssel.
NMR (CDClj): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 és 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, IH).
B) 4-{4-{4-[4-(2,l -benzizotiazol-3-ll)-plperazinll]butil}-fenil}-l ,2,3-tiadiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott ml-es gömblombikba 1,43 g (5,66 mmól) 4-[4-(4klórbutil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,90 g (4,11 mmól) N-2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 1,43 ml (8,22 mmól) diizopropil-etilamint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk és sósavval telített etil-acetát hozzáadásával kicsapunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 1,70 g (87,6%) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 246-247 ’C.
HU 207 731 Β
18. példa
A) 6-fluor-J -naftalinsav literes, nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 345 ml (3,68 mmól) fluor-benzolt és 48 g (0,428 mmól) furánkarbonsavat adunk. A kevert szuszpenzióhoz részletekben 120 g (0,899 mmól) alumínium-kloridot adunk.
A reakcióelegyet 95 °C-on 16 óra hosszat keverjük, majd jég, víz és 1 n sósav elegyének hozzáadásával befagyasztjuk. Egy óra hosszat keverjük, a vizes fázist dekantáljuk és hozzáadunk benzolt és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát. Egyórás keverés után a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist benzollal mossuk, megsavanyítjuk és etil-acetátba extraháljuk. Az etil-aeetátos fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet izopropiléterrel eldörzsölve 5 g (6,1%) fehér szilárd anyag keletkezik.
NMR (DMSO-d6): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
B) 6-fluor-I-amlno-naftalin
Kondenzálóval, adagolótölcsérrel és nitrogén-bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba 5,0 g (26,3 mmól) 6-fluor-l-naftalinsavat és 50 ml acetont adagolunk. A kevert szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 6,25 ml (28,9 mmól) difenil-foszforil-azidot és 4 ml (28,9 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük egy óra hosszat, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és leszűrjük. A szűrletet vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sósavval tovább kezelve hidrokloridsót kapunk, melyet nátriumhidroxiddal felszabadítva a szabad bázis olaj formájában keletkezik 1,0 mennyiségben 24%-os termeléssel.
C) l-benzil-4-(6-fluor-naft-I -il)-piperazin
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott
125 ml-es gömblombikba 1,0 g (6,21 mmól) 6-fluor-lamíno-naftalint, 1,8 g (7,76 mmól) N-benzil-bisz(2klór-etil)-amint, 3,3 ml (19,2 mmól) diizopropil-etilamint és 50 ml izopropanolt adagolunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és bepárolva olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk, vízzel és telített sóoldattal mosunk, nátrium-szulfát felett szárítunk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloridot használunk eluálószerként.
1,5 g (75,5%) olajat kapunk.
D) N-( 6-fluor-naft-I-ilftpiperazin
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
125 ml-es gömblombikba 1,5 g (4,69 mmól) l-benzil-4(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 1,2 ml (31,3 mmól) hangyasavat, 3 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort és 50 ml etanolt adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat, a katalizátort nitrogénáramban leszűrjük, az oldószert lepároljuk. Az olajat (0,42 g 39%) közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
E) 4-{4-{2-[4-(6-fluor-naft-l-il)-piperazinil]-etil}fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es, nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 500 mg (2,17 mmól) N-(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 700 mg (2,17 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 460 mg (4,35 mmól) nátrium-karbonátot, 0,37 ml (2,17 mmól) diizopropil-etil-amint és 25 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot és etil-acetátot használunk. A frakciókat egyesítjük, metilén-klorid és metanol elegyében feloldjuk, sósavval telített etil-acetáttal kezeljük, a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. 297 mg (25,3%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 220225 °C.
NMR (DMSO-d6): 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H),
7,2-8,3 (m, 11H), 11,6 (bs,2H).
19. példa
4-{4-{2-[4-(6-fluor-naft-il)-piperazinil]-etil}-fenil}tiazol-2-on
100 ml-es kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott gömblombikba 750 mg (3,27 mmól) N-(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 1,05 g (3,27 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-tiazol-2-on-hidrobromidot, 700 mg (6,52 mmól) nátrium-karbonátot és 0,60 ml (3,27 mmól) diizopropil-etil-amint, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A frakciókat izoláljuk és szilárd anyagot kapunk 281 mg mennyiségben 19%-os termeléssel. Op.: 228-270 °C.
NMR (MDSO-d6): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, IH),
7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, IH).
20. példa
4-{4-{2-[4-(6-klór-naft-I-il)-pi.perazinil]-etil}-fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 440 mg (1,55 mmól) N-(6klór-naft-l-il)-piperazint (18A-D) példa szerinti fluorvegyület analógiájára állítottuk elő), 500 mg (1,55 mmól) 4-[4-(2-klór-etiI)-feniI]-2-amino-tiazoIhidrobromidot, 500 mg (4,66 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml metil-izobutilketont adagolunk. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és metilén-klorid elegyében felvesszük, sósavgáz hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 425 mg (42,5%) szilárd anyagot kapunk. Op.: 210— 215 °C.
NMR (DMSO-d6): 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m,
11H), 11,1 (bs, 2H).
HU 207 731 Β
27. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-ir)-piperazinil]etil}-fenil}-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 1,0 g (4,57 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,46 g (4,57 mmól) 4-[4-(2klór-etil-fenil]-tiazol-2-on-hídrobromidot, 970 mg (9,13 mmól) nátrium-karbonátot, 600 mg (4,57 mmól) diizopropil-etil-amint, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk, metilén-klorid és etil-acetát eluálószert alkalmazunk. A termékfrakciókat metilén-klorid és etil-acetát elegyében feloldjuk, sósavgázzal kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, szilárd anyagog kapunk. Op.: 190 °C, termelés 455 mg (21,9%).
22. példa
4-{4-{4-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}-fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gőmblombikba 1,22 g (3,53 mmól) 4-[4-(4-klórbutil]-fenil-2-amino-tiazolt, 0,90 g (3,52 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,84 ml (10,57 mmól) diizopropil-etilamint, 0,75 g (7,04 g) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 6 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A termékfiakciókat metilén-klorid és metanol elegyében feloldjuk. A csapadékot sósavval telített metilén-klorid hozzáadásával kapjuk. Acsapadékot leszűrjük, szárítjuk. 242 mg (13%) szilárd terméket kapunk. Op.: 258-261 °C.
(DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,2-3,6 (m,
8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, ÍH), 7,3-8,2 (m, 8H).
23. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etll}-fenil}-2-metil-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 0,95 g (4,34 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,38 g (4,34 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromidot, 1,51 ml (8,68 mmól) diizopropil-etil-amint, 0,92 g (8,68 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 6 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk. A frakciókat éter és metilén-klorid elegyében vesszük fel és sósavval telített éter hozzáadásával csapjuk ki. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk és 1,09 g (51 %) szilárd anyagot kapunk, amely 135-140 °C-on olvad.
(DMSO-dg): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d,
2H), 7,3-8,2 (m, 9H).
24. példa
4-{4-{2-[4-naft-l-il)-piperazinil]-etil}-fenil}-l,2,3tiadiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 0,64 g (2,83 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,60 g (2,83 mmól) piperazint, 0,49 ml (2,83 mmól) diizopropil-etil-amint, 0,60 g (5,66 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátriumjodidot és 20 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 4 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metil-klorid és etil-acetát elegyét használjuk. A termék frakcióit etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etil-acetáttal kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,62 g (50%) szilárd terméket kapunk, amely 286-289 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6 és TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H),
4,4-4,7 (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, ÍH).
25. példa
4-{4-(4-[4-(3-ciano-piridin-2-il)-piperazinil-butil}fenil}-2 -amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gőmblombikba 2,37 g (6,81 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 1,28 g (6,81 mmól) 3-ciano-2-piperazinil-piridint, 2,38 ml (13,6 mmól) diizopropil-etilamint, 1,44 g (13,6 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 4 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát eluálószert használunk. A frakciókat etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etilacetáttal kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,84 g (55%) szilárd terméket kapunk. Op.: 155— 162 °C.
NMR (DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,14,4 (m, 10H), 7,34 (s, ÍH), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).
26. példa
A) p-(4-klór-butll)-acetofenon
250 ml-es gömblombikba 5,0 g (29,65 mmól) 4klór-l-fenil-butánt és 10 ml 1,2-diklóretánt adagolunk. A kevert oldathoz 4,35 g (32,62 mmól) alumínium-klorid és 4,22 ml (59,31 mmól) acetil-klorid 50 ml 1,2diklóretánnal készített oldatát adjuk. Azoldat sósavat fejleszt, mialatt szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist In sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk 6,7 g mennyiségben (több mint 100%),
NMR (CDClj): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 és 7,85 (m, 4H),
IR (cm-1, hisztamin): 1678 (C=O).
HU 207 731 Β
B) 4-(4-kÍór-butii)-fenil-2-metil-tiazoÍ-hÍdrobromid
A fenti olajat hozzáadjuk 100 ml-es nitrogén-bevezetővel ellátott gömblombikba 15 ml ecetsavval együtt. Hozzácsepegtetiink 1,53 ml (29,65 mmól) brómot és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. (Kb. 7 perc alatt elszínezó'dik.) Az oldatot óvatosan feloldjuk etil-acetátban, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk 8,9 g mennyiségben kb. 100%-os termeléssel. Az olajat 70 ml acetonban feloldjuk, 2,23 g (29,65 mmól) tioacetamiddal kezeljük, és 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 10 ml térfogatra bepároljuk és így csapadékot kapunk. Ezt leszűrjük, a csapadékot 10 ml acetonnal mossuk, majd éterrel alaposan átmossuk és szárítjuk. 6,8 g (66,2%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 128-129 °C.
C) 4-{4-{4-[4-(2,J-benzizotíazol-3-il)-piperazinil]butil}-fenil}-2-metU-tiazol
Egy nitrogénbevezetó'vel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 1,43 g (4,11 mmól) 4-(4klórbutil)-fenil-2-metiltiazol-hidrobromidot, 0,90 g (4,11 mmól) N-2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 0,72 g (4,11 mmól) diizopropil-etialamint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 31 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Egy olajat kapunk, melyet metilén-kloridban feloldunk és sósavval telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, röviden szárítjuk, majd minimális mennyiségű acetonnal mossuk, szárítjuk és 1,87 g (87,2%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 207-217 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d,
2H), 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, IH).
27. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombíkba 18 g (60 mmól) bróm-metil-[para-(4-klór-butíl)fenilj-ketont, 5,76 g (60 mmól) kálium-tiocianátot és 150 ml acetont adagolunk. A kapott reakcióelegyből gyorsan kiválik egy fehér csapadék keverés közben szobahőmérsékleten 3 óra alatt. Ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és olajat kapunk. Az olajat 100 ml forrásban lévő etanolban feloldjuk és 50 ml 1 n sósavat lassan másfél óra alatt hozzáadunk úgy, hogy oldatban maradjon. Ezután 1 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük és kis mennyiségű fekete olajról 1,2 1 vízbe dekantáljuk. A vizes elegyet 20 percig keverjük és a csapadékot leszűrjük. Vízzel és hexánnal mossuk és szárítjuk. Sárga szilárd anyagot kapunk 11,89 g mennyiségben 74,9%-os termeléssel, op.: 111-117 PC.
NMR (CDClj): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H),
6,23 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 4H).
B) 4-{4-{4-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]butÍl}-fenil}-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetó'vel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 1,10 g (4,11 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-tiazol-2-ont, 0,90 g (4,11 mmól) N2,l-benzizotíazol-3-il-piperazint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 44 óra hosszat melegítjük, lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
Etil-acetát eluálószert alkalmazunk. A frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített éterrel kezeljük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonnal eldörzsöljük és 1,10 g (55%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 140-145 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,2-8,1 (m, 8H).
Farmakológiai. adatok (I) általános képletű vegyületek
| Ar | n | (1) általános képlctú csoport | ed50 (mg/kg) |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 2 | 2-amino-tiazol | 2,5 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | 2-amino-tiazol | 2,0 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 2 | tiazol-2-on | 2,5 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | ti ad i azol | 10 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | 2-metil-tiazol | 2,0 |
| 6-fluor-naftil | 2 | 2-amino-tiazol | 10 |
ED5o az a hatásos dózis, amelynél az amfetaminnal indukált hipermobilitás 50%-ban gátolt.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol Árjelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenil-csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapocsolódó benzolgyűrűn van - kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport vagy ciano-piridil-csoport, n értéke 2, 3 vagy 4,R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatom,HU 207 731 Β \ \ \ \ \Zr-Y jelentése C-R1, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH// // / // // (1-3 szénatomos)-alkil-csoport vagy \N, //R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperazint (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Hal jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, X, és Z-Y jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1988. 02, 16.).
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol Árjelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapcsolódó benzolgyűrűn van -, kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport, n értéke 2,3 vagy 4,R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatomZ-Y jelentése \ \ \ \ \Z-Y jelentése C-H, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH////// / (1-3 szénatomos)-alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperazint (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Hal jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, és X jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1987.02.17.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás n helyén 2 értékű és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás Z-Y helyén C-NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás Ar helyén 2,1benzizotiazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - Ar, n, R, X és Z-Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700340 | 1987-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50334A HUT50334A (en) | 1990-01-29 |
| HU207731B true HU207731B (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=22202287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88748A HU207731B (en) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279598B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0699405B2 (hu) |
| KR (1) | KR900004126B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015627B (hu) |
| AP (1) | AP88A (hu) |
| AR (1) | AR245125A1 (hu) |
| AT (1) | ATE94537T1 (hu) |
| AU (1) | AU583761B2 (hu) |
| CA (1) | CA1312080C (hu) |
| CS (1) | CS272783B2 (hu) |
| DD (1) | DD272080A5 (hu) |
| DE (1) | DE3884007T2 (hu) |
| DK (1) | DK170878B1 (hu) |
| EG (1) | EG18635A (hu) |
| ES (1) | ES2058249T3 (hu) |
| FI (1) | FI91752C (hu) |
| HU (1) | HU207731B (hu) |
| IE (1) | IE61258B1 (hu) |
| IL (1) | IL85368A0 (hu) |
| IN (1) | IN171858B (hu) |
| MA (1) | MA21183A1 (hu) |
| MX (1) | MX174210B (hu) |
| MY (1) | MY103210A (hu) |
| NO (1) | NO170582C (hu) |
| NZ (1) | NZ223530A (hu) |
| PL (1) | PL157118B1 (hu) |
| PT (1) | PT86766B (hu) |
| SU (1) | SU1634136A3 (hu) |
| YU (1) | YU46624B (hu) |
| ZA (1) | ZA881064B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| JP3057763B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2000-07-04 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体 |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| PL327582A1 (en) | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| WO1999001420A1 (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Process for the preparation of 2-aminomalonic acid derivatives and intermediates used in the process |
| HK1215170A1 (zh) | 2012-11-14 | 2016-08-19 | The Johns Hopkins University | 治療精神分裂症的方法和組合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| GB948766A (en) * | 1959-10-20 | 1964-02-05 | May & Baker Ltd | Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| JPS5910675B2 (ja) * | 1976-03-22 | 1984-03-10 | ウェルファイド株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
-
1987
- 1987-02-17 MX MX010428A patent/MX174210B/es unknown
-
1988
- 1988-01-27 IN IN64/DEL/88A patent/IN171858B/en unknown
- 1988-02-09 IL IL85368A patent/IL85368A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DE DE88301171T patent/DE3884007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 ES ES88301171T patent/ES2058249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 EP EP88301171A patent/EP0279598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 AT AT88301171T patent/ATE94537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-13 KR KR1019880001454A patent/KR900004126B1/ko not_active Expired
- 1988-02-15 PT PT86766A patent/PT86766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 CA CA000558900A patent/CA1312080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-15 CN CN88100986A patent/CN1015627B/zh not_active Expired
- 1988-02-15 JP JP63032593A patent/JPH0699405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 MA MA21420A patent/MA21183A1/fr unknown
- 1988-02-15 PL PL1988270653A patent/PL157118B1/pl unknown
- 1988-02-16 DD DD88312959A patent/DD272080A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AR AR88310090A patent/AR245125A1/es active
- 1988-02-16 AU AU11740/88A patent/AU583761B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 AP APAP/P/1988/000082A patent/AP88A/en active
- 1988-02-16 ZA ZA881064A patent/ZA881064B/xx unknown
- 1988-02-16 DK DK078888A patent/DK170878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE42088A patent/IE61258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NO NO880667A patent/NO170582C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 YU YU30388A patent/YU46624B/sh unknown
- 1988-02-16 FI FI880716A patent/FI91752C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-16 HU HU88748A patent/HU207731B/hu unknown
- 1988-02-16 SU SU4355194A patent/SU1634136A3/ru active
- 1988-02-16 MY MYPI88000161A patent/MY103210A/en unknown
- 1988-02-16 NZ NZ223530A patent/NZ223530A/xx unknown
- 1988-02-16 CS CS96488A patent/CS272783B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 EG EG9388A patent/EG18635A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173065B1 (da) | Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| AU644054B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides | |
| AU642836B1 (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| NL8502310A (nl) | Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten. | |
| EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| PL180046B1 (en) | Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them | |
| EP0557289B1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| WO1993002062A1 (fr) | Derive de piperazine et medicament contenant ce derive | |
| JPH072850A (ja) | 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物 | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPS6136755B2 (hu) | ||
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| US5498720A (en) | Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses | |
| JPH0377191B2 (hu) | ||
| JPH0386871A (ja) | 置換２―イミノ―３―アルキルベンゾチアゾリン類 | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| CA2111440A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof | |
| JPH07278125A (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| JPS6293272A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 | |
| JPH083152A (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| JPH09176163A (ja) | ２，４−チアゾリジンジオン又はオキサゾリジンジオン誘導体と血糖降下剤 |