[go: up one dir, main page]

NL8401450A - 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan. - Google Patents

1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8401450A
NL8401450A NL8401450A NL8401450A NL8401450A NL 8401450 A NL8401450 A NL 8401450A NL 8401450 A NL8401450 A NL 8401450A NL 8401450 A NL8401450 A NL 8401450A NL 8401450 A NL8401450 A NL 8401450A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amino
compound according
propanol
viz
ethyl
Prior art date
Application number
NL8401450A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8401450A publication Critical patent/NL8401450A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

V * VO 6313 1- pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen van de pyrimidinereeks en met geneesmiddelen voor het beïnvloeden van lichaamsprocessen waarbij gebruik wordt gemaakt van deze verbindingen.
5 Een groot aantal publikaties betreft verbindingen van 3-(aryloxy)- 2- hydroxypropylaminereeksen die /3-adrenergische receptor blokkerende activiteit en/of vaatverwijdende eigenschappen bezitten en die bruikbaar zijn voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten. Dergelijke verbindingen hebben een typerende propanololstructuur, chemisch, 1-isopro- 10 pylamino-3-(1-naftoxy)-2-propanol. Propranolol en bepaalde verwante naftoxypropanolaminen zij.n het onderwerp van het Amerikaanse octrooi-schrift 3.337.628. Daarna zijn talrijke octrooien verleend die carbo-cyclische ethers omvatten waarin andere aromatische ringen of heterocyclische systemen de naftoxygroep van propranolol vervangen. Tevens 15 zijn talrijke variaties beschreven voor de aminosubstituent van de propanol amine-eenheid. Als referentie, hierna aangehaald door octrooi-schriften, beschrijven in het algemeen cardiovasculaire middelen die de algemene structuur volgens formule A van het formuleblad hebben, waarin Y aryl of hetaryl al of niet gesubstitueerd is; en Z alkyl, 20 alkylfenyl of alkylhetaryl is.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.321.398 worden verbindingen beschreven waarin Y gesubstitueerd fenyl en Z een alkylthiënyl of alkyl-benzothienyl-eenheid is.
Voorts wordt de Amerikaanse octrooiaanvrage 414.748, ingediend 25 3 september 1982 vermeld, die verbindingen beschrijft waarin Y een ge substitueerd pyridinesysteem en Z een alkylindolyleenheid is.
In de Zuidafrikaanse octrooiaanvrage 741.070 worden verbindingen beschreven waarin Y een pyrimidineringsysteem is, al of niet gesubstitueerd met een groep gekozen uit een lange reeks van eventuele substitu-30 enten. Voor deze reeks van verbindingen kan Z alkyl of alkylfenyl zijn.
8 4 0 1 4 5 0 ♦ % -2 -
Er worden hierbij geen hydrazine- of hydrazonsubstituenten aan de pyri-midinering vermeld.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.139.623 worden tevens verbindingen beschreven, waarin Y een gesubstitueerde pyrimidinering is 5 maar Z alkoxyfenyl of alkoxypyrimidine is.
Voorts worden in de Amerikaanse octrooischriften 5.042.586 en 4.193.995 verbindingen beschreven waarin Z alkyl, alkylfenyl of alkyl-indolyl is maar Y een pyrazinering is.
Eveneens worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.324.788 10 verbindingen beschreven, waarin Z alkyl, cycloalkyl of alkylfenyl is maar Y een hydrazon-gesubstitueerd pyridazineringsysteem is.
De onderhavige uitvinding onderscheidt zich in een of meer van de volgende kenmerken van de aangehaalde octrooischriften. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding (1) bestaan uit een propoxy-pyrimi-15 dineringstructuurcomponent, (2) hebben een pyrimidinering die optimaal op de 2-plaats is gesubstitueerd met een hydrazino- of hydrazono-eenheid, en (3) daarin kan Z alkylthiënyl, alkylbenzothiënyl, alkylben-zofuranyl of alkylbenzimidazolyl zijn naast alkylindolyl, alkylfenyl en alkyl.
20 De uitvinding heeft betrekking op een reeks van cardiovasculaire middelen met vaatverwijdende en /3-adrenergische blokkeringsactiviteiten waardoor zij bruikbaar zijn als antihypertensieve middelen. De uitvinding omvat verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
25 In de voornoemde structuurformule kan R een C^_g-alkyl, amino, acylami no, cyano, halogeen of waterstof zijn; kan amino, acylami no, halogeen, hydrazino, hydrazono, waterstof of fenyl zijn; is alk Chalky! een, hetzij recht of vertakt; en wordt Z gekozen uit waterstof, fenyl, indolyl, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl en benzimidazolyl.
30 Er bestaan twee groepen voorkeursverbindingen. In de eerste groep (IA) is R alleen hydrazino of hydrazono terwijl in de tweede 2 groep (IB) R waterstof, amino, C^-acylamino, cyano of halogeen, en Z alleen indolyl, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl of benzimidazolyl is.
35 De uitvinding omvat verbindingen met de voornoemde structuurfor- 84 0 1 4 5 0 r t - 3 - Ί mule 1 en de zuuradditiezouten daarvan. In formule 1 kan R alkyl met 1 - 6 kool stofa tomen, hetzij recht of vertakt, amino, C^-acyl amino, cyano, halogeen of waterstof zijn. In voorkeursverbindingen is wa- 2 terstof, C^-alkyl en halogeen, in het bijzonder broom. R kan amino, 5 C^-acylamino, halogeen, hydrazino, hydrazono, waterstof of fenyl zijn waarbij hydrazino- en hydrazonogroepen de voorkeur hebben. Hydrazono-substituenten hebben de algemene structuur volgens formule B van het formuleblad, waarin Ra en R gelijk of verschillend zijn en C^" alkyl of fenyleenheden voorstellen. In formule 1 is alk een alkyleen-10 groep met 1 - 6 kool stofatomen, hetzij recht of vertakt, en is bij voorkeur t-butyleen. Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indool, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl en benzimidazolyl. Voor voorkeursverbindin-gen is Z fenyl, indolyl, thiënyl of benzothiënyl.
Er zijn twee voorkeursgroeperingen (IA en IB) van de onderhavige 2 15 verbindingen. Deze groepen verschillen doordat in IA R hetzij hydra- 2 zino of hydrazono is, terwijl in IB R waterstof, amino, C^-acylamino, cyano of halogeen is, maar Z beperkt is tot indool, thiofeen, benzothio-feen, benzofuran en benzimidazool.
Voor medisch gebruik hebben de farmaceutisch aanvaardbare zuur-20 additiezouten (d.w.z. die zouten waarin het anion niet significant bijdraagt aan de giftigheid of de farmacologische activiteit van het organische kation) voorkeur. De zuuradditiezouten worden hetzij door reactie van een organische base met structuur I met een organische of anorganisch zuur, bij voorkeur door contact in oplossing verkregen, of door 25 elk van de in de literatuur gedetailleerd beschreven standaardmethoden die aan de vakman bekend zijn. Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren zoals malefnezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, pro-pionzuur, fumaarzuur» isethionzuur, barnsteenzuur, pamoTnezuur, cycla-minezuur, pivalinezuur en dergelijke; bruikbare anorganische zuren zijn 30 halogeenwaterstofzuren zoals HC1, HBr, HJ; zwavelzuur; fosforzuur en dergelijke.
Het is duidelijk dat alle verbindingen van de onderhavige uitvinding alle optische isomere vormen omvatten, d.w.z. mengsels van enan-tiomeren, b.v. racemische modificaties alsmede de individuele enantio-35 meren en diastereomeren. De individuele optische isomeren van de propa- 8401450 - 4 - nolaminegroep van verbindingen waarvan de onderhavige verbindingen leden zijn, worden meestal verkregen door één van de vier basismethoden. Deze zijn: 1) de fractionele rekristallisatie van chirale zure zoutderi-vaten; 2) derivaatvorming met een chiraal organisch reagens, isoleren 5 en regenereren van de oorspronkelijke verbinding in optisch actieve vorm; 3) synthese van het enkele optische isomeer onder toepassing van chirale tussenprodukten; en 4) kolomchromatografie onder toepassing van chirale stationaire fasen. De toepassing van deze verschillende methoden is aan de vakman welbekend.
10 Het biologisch onderzoeken van de onderhavige verbindingen vol gens formule 1 bij dieren demonstreert dat zij krachtige vaatverwijden-de eigenschappen hebben tezamen met verschillende graden van adrener-gische /3-receptor blokkerende eigenschappen en een intrinsieke sympatho-mimetische activiteit. Voorkeursverbindingen hebben een bijzonder ge-15 wenste combinatie van de voornoemde invloeden, en hulpfarmacologische effecten of gebrek daaraan, waardoor zij in het bijzonder geschikt zijn als specifieke cardiovasculaire indicatiemiddelen, b.v. toepassing als antihypertensiva. De bruikbaarheid van de verbindingen volgens formule 1 van het formuleblad kan bij verschillende diermodellen worden 20 gedemonstreerd met inbegrip van antagonismen van isoproterenol in de . verdoofde hond die intraveneus is behandeld (adrenergische /3-receptor-werking), de spontane hypertensieve en DOCA-zout hypertensieve rat (antihypertensieve werking), het angiotensine-gehandhaafde ganglion-ge-blokkeerde rattemodel (vaatverwijdende werking) en in verschillende 25 andere dieren- en laboratoriummodellen (vgl,: Deitchman et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311 - 321 (1980)).
Ten gebruike als antihypertensiva, vaatverwijdende middelen en/of /3-adrenergische blokkerende middelen, omvatten de therapeutische werkwijze van deze uitvinding de systemische toediening, zowel volgens 30 orale als parenterale routes, van een effectieve, niet-giftige hoeveelheid van een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. Een effectieve hoeveelheid betekent hier een dosis die de gewenste farmacologische activiteit uitoefent, zoals die als boven vermeld, zonder overmatige toxische neveneffecten bij toe-35 diening aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft.
8401450 m --. * - 5 ~
De dosering zal naar gelang van het subject de gekozen toedieningsroute variëren, waarbij kan worden verwacht dat een hoeveelheid van ongeveer 0,1 mg/kg lichaamsgewicht voor een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in het algemeen 5 het gewenste therapeutische effect zal geven.
De basisstructuur (1) voor verbindingen volgens de uitvinding kan met een geschikt algemeen proces worden vastgesteld. Dit proces betreft de koppeling van een X-gesubstitueerd pyrimidine (formule 4 van het formuleblad) met een geschikt W-gesubstitueerd propanol of een ont-10 staand propanoltussenprodukt (formule 3 van het formuleblad) zonodig gevolgd door hydrolyse en/of aminolyse met de gesubstitueerde aminocompo-nent van de formule 1 verbinding.
In deze beschrijving betekent Me de methylgroep.
Voor het algemene proces wordt verwezen naar het reactieschema A 15 van het formuleblad.
In het reactieschema geïllustreerde algemene werkproces is de groep D waterstof, of bij voorkeur fenyl; is G de groep / -alk-Z /; is X hydroxyl of halogeen, bij voorkeur chloride; is W halogeen, bij voorkeur chloride, wanneer X hydroxyl is en is hydroxyl wanneer X halogeen 20 is. In het algemeen wordt de hydroxyl-dragende reactant eerst omgezet in het oxyde-anion met een sterke base voorafgaande aan de reactie met het halogeen-dragende tussenprodukt.
In dit proces worden werkwijzen die in de stand van de techniek voor de bereiding van 1-(gesubstitueerd amino)-3-hetaryIoxy)-2-propa-25 nolen bekend zijn, toegepast zoals beschreven in octrooischriften en publikaties geciteerd in de inleiding. Het betrokken proces omvat in wezen de reactie van een passend gesubstitueerd pyrimidine met hetzij: (A) een 3-(G-gesubstitueerd oxazolidine-5-yl)methanol (of methylhalo-genide) waarbij 2A wordt verkregen, gevolgd door hydrolyse; of (B) een 30 G-gesubstitueerd aminopropaandiol (of halogeenpropanol) volgens formule 3B; of (C) glycidol waardoor 2C wordt verkregen, gevolgd door aminering met HgNG; of (D) het cyclische ketaal waarbij 2D wordt verkregen, gevolgd door hydrolyse, activering van de eindstandige hydroxygroep en aminolyse van H2NG. Werkwijze B heeft hierbij de voorkeur. De hydrolyse-35 trappen in het voornoemde algemene proces worden gewoonlijk tot stand 8401450 - 6 - * gebracht met verdund anorganisch zuur met een concentratie van 0,1 N tot 1 N bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 10Q°C. De amineringsreacties van het algemene proces kunnen eenvoudig worden uitgevoerd door een amine met de formule H2NG te verhitten met een epoxyether (2C) of 5 propaandiol (uit 2D), hetzij netto of in aanwezigheid van een voor de reactie inert organisch oplosmiddel. Er is geen katalysator of condensa-tiemiddel nodig. Geschikte reactietemperaturen variëren van ongeveer 60 tot 200°C.
Voor een beter begrip van de reactietrappen van het algemene 10 proces worden in reactieschema B de routes A-D in meer detail met specifieke materialen aangegeven waardoor het algemene proces bij wijze van voorbeeld wordt geïllustreerd.(zie formuleblad).
Dit reactieschema wordt uitgevoerd door het chloorpyrimidine (4) te laten reageren met het kaliumzout van 3-(1,1-dimethylethyl)-2-15 fenyl-5-oxazolidinemethanol (3A) gevolgd door zure hydrolyse van 2A waarbij het overeenkomstige structuur-1 produkt wordt geleverd.
In reactieschema C (zie formuleblad) wordt chloorpropaandiol behandeld met een geschikt amine (5) in ethanol. Het anion van het verkregen aminopropaandiol (3B), bereid met een sterke base zoals natrium-20 hydride of kali urn-t-butoxyde, laat men reageren met een gekozen chloorpyrimidine hetgeen leidt tot een produkt met structuur 1.
Ter illustratie van reactieschema D van het formuleblad wordt 4-hydroxy-2-fenyl-5-pyrimidinecarbonitril gealkyleerd met epichloorhy-drien (30) en het verkregen epoxytussenprodukt (2) geamineerd met 25 t-butylamine (5) waarbij het produkt met structuurformule 1 wordt geleverd.
Reactieschema E van het formuleblad betreft de vorming van een anion van solketaal (3D) gevolgd door koppeling met een chloorpyrimidine (4). Zuurhydrolyse van het pyrimidinyloxyketaal (2D) levert het 30 overeenkomstige pyrimidinyloxypropaandiol (6). Na de activering van de eindstand!ge hydroxygroep geeft aminering met 5 het structuur-1 produkt.
De in de bovengenoemde synthesen toegepaste chemische tussenpro-dukten zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen onder toepassing van 35 standaardmethoden ter bereiding daarvan, zoals vermeld in de litera- 8401450
T I
- 7 - tuur worden bereid. Zo kunnen uracilen geschikt worden gechloreerd (vgl. Mulvey, et al., J. Heterocycl. Chem., 10, 79 (1973); Koppel et al., J. Org. Chem., 27, 181 (1962) als weergegeven in reactieschema F.
De heterocyclische alkylaminopropanoltussenprodukten (3B) die 5 in het voorkeursreactieschema B worden toegepast, worden geschikt bereid door een passend gesubstitueerd heterocyclisch alkylamine in reactie te brengen met 3-chloor-1,2-propaandiol in terugvloeiende alcohol die natriumcarbonaat bevat. Deze methode wordt geil 1ustreerd door het reactieschema G van het formuleblad dat in wezen de eerste trap van 10 het reactieschema C is. In dit reactieschema hebben alk en Z de betekenissen van formule 1.
De hydrazino- en hydrazono bevattende verbindingen met de struc-tuurformule 1 worden uit formule-1 verbindingen die een chloorsubstitu-ent aan de pyrimidineringeenheid bevatten, verkregen. Deze omzettingen 15 worden in het reactieschema H van het formuleblad aangegeven.' 1 2
Eveneens kunnen verbindingen met formule 1, waarin R of R amino is, in de overeenkomstige acylamino-analogen worden omgezet via een directe acylering van de aminogroep.
Samenvattend is het tevens een aspect van de onderhavige uitvin- 20 ding de twee voorkeursgroepen (1A en 1B) van de onderhavige verbindingen door de nu volgende werkwijzen te bereiden. Trappen a - d in de nu volgende beschrijving komen overeen met de reactieschema's B - E van het hiervoor beschreven algemene proces.
Së Jï§C9i^lQ9-Z3Q-Z§C!2iüd 1 ng_1 A: 25 Ter bereiding van verbinding met formule 1A van het formuleblad waarin R waterstof, C^g-alkyl, amino, C^-acylamino» cyano of halo- geen is; Fr -NHNH« of -tlHN=C. , waarin Ra en gelijk of verscnil-
V
30 lend zijn en C^-alkyl of fenyl voorstellen, is; alk C^g-alkyleen, recht of vertakt is; en Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indool, thiofeen, benzothiofeen, benzofuran en benzimidazool, omvat de werkwijze de aanvankelijke toepassing van een van de volgende variaties (1a-d) die beginnen met een chloorpyrimidineverbinding met de structuur 4, R^ = 2
35 Cl en die eindigen met een tussenprodukt met de structuur 1 waarin R
8401450 ) * -δει is. De vier werkwijzevariaties hierna aangegeven als a - d, stellen facultatieve synthetische reactiewegen voor die men voor de begintrap van de werkwijze kan kiezen. De werkwijze wordt voltooid hetzij door de invoering van de hydrazinegroep in trap 2, indien het hydrazinepro-5 dukt wordt gewenst, of door hydrazonvorming (trap 3) indien een hydra-zonprodukt wordt gewenst. De totale werkwijze omvat (met de trappen a - d die overeenkomen met B - E als boven beschreven): 1. De reactie van een 2-chloorpyrimidineverbinding met de struc- tuur van formule 4 van het formuleblad, waarin R waterstof, C^-alkyl, 10 amino, C^-acyl ami no, cyaan of halogeen is; en X hydroxyl of halogeen; a) met een oxazolidine met de structuur volgens formule 3A van het formuleblad, waarin D waterstof of bij voorkeur fenyl is; waarbij -alk en 2 de voornoemde betekenis hebben; en W halogeen is, bij voorkeur chloride, wanneer X hydroxyl is en W hydroxyl is wanneer X halogeen '
15 is; waarbij het tussenprodukt met de structuur volgens formule 2A
van het formuleblad wordt verkregen, waarin R , D, alk en Z overeenkomen met die van formule 3A als eerder gedefinieerd. Hydrolyse 2 van formule 2A geeft het tussenprodukt volgens formule 1, waarin R Cl is, dat wordt toegepast in trap 2; 20 b) met een aminopropaandiol (of halogeenpropanol) met de structuur volgens formule 3B van het formuleblad, waarin W, alk en Z de voornoemde betekenis hebben (deze reactieweg leidt direct tot een tussenprodukt volgens formule 1 waarin R = Cl); of c) met glycidol (formule 3C van het formuleblad), waarbij W de voor-25 noemde betekenis heeft en het. tussenprodukt volgens de formule 2C wordt verkregen, waarin R de voornoemde betekenis heeft (aminering van formule 2C met formule 5 van het formuleblad, waarbij alk en Z de voornoemde betekenissen hebben, geeft het tussenprodukt volgens formule 1, waarin R = Cl); of
30 d) met solketaal (volgens formule 3D van.het formuleblad) waarin W de voornoemde betekenis heeft waarbij de verbinding volgens formule 2D
Ί van het formuleblad wordt verkregen, waarin R de voornoemde betekenis heeft, gevolgd door hydrolyse waarbij de pyrimidinyloxypropaan- diolverbinding volgens formule 6 van het formuleblad wordt verkregen, 35 waarin R de voornoemde betekenis heeft. De behandeling van formule 8401450 • t - 9 - 6 met methaansulfonylchloride ter activering van de eindstandige hydroxygroep leidt tot de gemakkelijke aminering met verbinding 5 2 waarbij verbinding 1 wordt verkregen met R = Cl.
2. Het tussenprodukt van formule 1 als bereid in trap 1, wordt 5 met hydrazine behandeld en geeft de 2-hydrazino-analoog van structuur 1, zie formule 1a van het formuleblad.
3. Indien het gewenste eindprodukt hydrazonderivaat is, wordt het in trap 2 verkregen hydrazinederivaat behandeld met het geschikte carbonylverbinding volgens formule 7 van het formuleblad, waarin Ra en 10 R15 de voornoemde betekenissen hebben, onder zure omstandigheden waar bij het produkt met de structuur volgens formule 1 wordt verkregen, /Ra 2 / waarin R ΝΗΝΜ^Γ is. (zie formule 1c van het formuleblad).
V
15 9§_bereiding_yan_yerbinding_lB:
Ter bereiding van een verbinding met formule 1B van het formuleblad
•I
waarin R waterstof, Cj_g-alkyl, amino, C^-acylamino, cyano of halogeen is5 R^ waterstof, amino, C^-acylamino, halogeen of fenyl is; alk C^g-alkyleen, hetzij recht of vertakt is; en Z wordt gekozen uit 20 indool, thiofeen, benzothiofeen, benzofuran en benzimidazool, omvat de werkwijze de keuze en toepassing van een van de volgende variaties (a - d) (overeenkomend met B - E als boven beschreven).
De synthetische 18-werkwijze omvat: het in reactie brengen van een pyrimidine-uitgangsmateriaal vol- 1 2 25 gens structuur 4 van het formuleblad, waarin R en R de betekenissen als gedefinieerd voor formule 1B hebben; en X hydroxyl of halogeen is; a) met een oxazolidine met de structuur van formule 3A van het formuleblad, waarin D waterstof of bij voorkeur fenyl is; alk en Z dezelfde betekenissen als gedefinieerd voor 1B hebben; en W halogeen, 30 bij voorkeur chloride is, wanneer X hydroxyl is en W hydroxyl is wanneer X halogeen is; waarbij het tussenprodukt met de structuur Ί volgens formule 2A van het formuleblad wordt verkregen, waarin R , R , D en alk en Z de voornoemde betekenissen hebben (hydrolyse van 2A geeft de produktverbinding 1B); of 35 b) met een aminopropaandiol (of halogeenpropanolamine) met formule 8401450 5 * - 10 - 3B van het formuleblad, waarin W, alk en Z de voornoemde betekenissen hebben, waarbij het gewenste 1B-produkt wordt verkregen; of c) met glycidol volgens formule 3C van het formuleblad, waarin W de voornoemde betekenissen heeft, waarbij de verbinding volgens formu- 1 2 5 le 2C van het formuleblad wordt verkregen, waarin R en R de voornoemde betekenissen hebben (aminering van 2C met 5, waarin alk en Z de voornoemde betekenissen hebben geeft 1B); of d) met solketaal volgens formule 3D van het formuleblad, waarin W de voornoemde betekenissen heeft, waarbij 2D wordt verkregen, waarin 10 R en R de voornoemde betekenissen hebben (gevolgd door hydrolyse 1 2 waarbij 6 wordt verkregen, waarin R en R de voornoemde betekenissen hebben). Behandeling van 6 met methaansulfonylchloride activeert de eindstandige hydroxygroep en leidt tot een gemakkelijke aminolyse door 5 tot 1B.
15 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden sa mengesteld volgens gebruikelijke farmaceutische methoden om farmaceutische preparaten met een eenheidsdoseringsvorm te verkrijgen, zoals b.v. tabletten, capsules, poeders, korrels, emulsies, suspensies en dergelijke. De vaste preparaten bevatten de actieve component gemengd 20 met niet-giftige farmaceutische dragers zoals inerte verdunningsmidde-len, b.v. calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose, calciumfosfaat of natriumfosfaat; korrelvormers en desintegrerende middelen, b.v. mais, zetmeel, of algininezuur; bindmiddelen b.v. zetmeel, gelatine of acacia; en glijmiddelen b.v. magnesiumstearaat, stearinezuur of talk. De tablet-25 ten kunnen onbekleed zijn of zij kunnen volgens bekende technieken worden bekleed om desintegratie bij absorptie in het maagqiarmkanaal tegen te gaan en daardoor gedurende een langere periode een op peil blijvende werking te geven. Vloeibare preparaten die voor parenterale toediening geschikt zijn omvatten oplossingen, suspensies of emulsies van de ver-30 bindingen volgens formule 1. De waterige suspensies van de farmaceutische doseringsvormen van de verbindingen van formule 1 bevatten de actieve component gemengd met een of meer niet-giftige farmaceutische dragers waarvan bekend is, dat deze voor de bereiding van waterige suspensies geschikt zijn. Geschikte dragers zijn b.v. suspensiemiddelen 35 zoals natriumcarboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxypropylme- 8401450 ΐ t - 11 - thylcellulose, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon, gomtragacant en gomacacia. Geschikte bevochtigingsmiddeln of emulgatoren zijn in de natuur voorkomende fosfatiden, b.v. lecithine, polyoxyethyleenstearaat.
Niet-waterige suspensies kunnen worden geformuleerd door de ac-5 tieve component in een plantaardige olie te suspenderen, b.v. olijfolie, sesamolie of kokosolie, of in een minerale olie zoals vloeibare paraffine. De suspensies kunnen verdikkingsmiddelen bevatten, zoals bijenwas, harde paraffine of acetyl alcohol. Smaak- en zoetmiddelen die algemeen zijn in de farmaceutische preparaten, kunnen tevens worden opgeno-^ men zoals saccharine, natriumcyclamaat, suiker en caramel om een aangenaam oraal preparaat te verkrijgen. De preparaten kunnen tevens andere absorptiemiddelen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen en buffers bevatten.
De verbindingen van deze uitvinding, de werkwijzen ter berei-15 ding daarvan en de biologische werking daarvan zullen door de nu volgende voorbeelden nader worden geïllustreerd. In de volgende voorbeelden, die dienen ter illustratie van de voorgaande synthetische werkwijzen, worden de temperaturen uitgedrukt in graden Celsius en zijn de smeltpunten ongecorrigeerd. De kernspinresonantiespectrale kenmerken 20 (NMR) hebben betrekking op chemische verschuivingen ) uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) ten opzichte van tetramethylsilaan (TOS) als referentiestandaard. Het relatieve gebied, dat voor de verschillende verschuivingen in de H NMR-speetragegevens wordt vermeld, komt overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type 25 in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat betreft de multipli-citeit, wordt vermeld als een breed singlet (bs), singlet (s), multi-plet (m) of doublet (d). Toegepaste afkortingen zijn DMSO-dg (deutero-dimethylsulfoxyde), CDC^ (deuterochloroform) en zijn verder conventioneel. De infraroodspectrale beschrijvingen (IR) omvatten alleen absorp-30 tiegolfgetallen (cnT^) die een identificatiewaarde voor de functionele groep bezitten. IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (KBr) als verdunner. De elementairanalyses worden opgegeven als gewichtsper-centages.
' 84 0 1 4 5 0
» V
- 12 -
De synthese van tussenprodukten: A. Tussenprodukten volgens formule HgN-Alk-Z.
Voorbeeld I
o<,ec-dimethyly3-(thiënyl )ethaanamine.
5 Een mengsel van 57% olie-emulsie van natriumhydride (3,1 g, 0,07 mol), tetrahydrofuran (68 cm3) en ditsopropylamine (6,87 g, 0,07 mol) werd onder een stikstofatmosfeer geroerd terwijl isoboterzuur (5,98 g, 0,07 mol) druppelsgewijze werd toegevoegd. Het mengsel werd onder reflux gedurende 15 minuten verhit ter voltooiing van de zoutvorming. Na 10 koeling tot 0° werd een oplossing van n-butyllithium in hexaan (42 cm3 van een 1,6 molaire oplossing, 0,07 mol) in kleine porties toegevoegd terwijl de temperatuur beneden 10° werd gehouden. De verkregen troebele oplossing werd gedurende 15 minuten op 0° gehouden en daarna gedurende 30 minuten op 30 - 35° verwarmd. Na opnieuw koelen tot 0° werd 2-chloor-15 methylthiofeen (9 g, 0,07 mol) druppelsgewijs over een periode van 15 - 20 minuten toegevoegd terwijl de temperatuur tussen 0 en 5° werd gehouden. Men hield het mengsel gedurende 30 minuten op 0°, gedurende 1 uur in het gebied van 30 - 35° waarna het werd gekoeld tot 15°. Daarna werd water (90 cm3) druppelsgewijze toegevoegd en de waterlaag afgescheiden.
20
De organische fase werd gewassen met een mengsel van water (50 cm3) en ether (75 cm3). De waterige extracten werden gecombineerd, gewassen met ether en daarna aangezuurd met geconcentreerd HC1. Het olieachtige pro- dukt werd met ether geëxtraheerd en gecombineerde etherextracten werden gedroogd (MgSO.). Verwijdering van ether in vacuo gaf 11,4 g (91%) 25 ** van 2,2-dimethyl-3-(2-thiënyl)propaanzuur met voldoende zuiverheid voor gebruik.
Een oplossing van 2,2-dimethyl-3-(2-thiënyl)propaanzuur (11,2 g, 0,06 mol) difenylfosforylazide (16,7 g, 0,06 mol) (Aldrich Chemical
Company), en tri‘ét hyl amine (6,14 g, 0,06 mol) in t-butanol (100 cm3) 30 werd gedurende 5 uren onder terugvloei koeling gekookt. De oplossing werd in water (300 cm3) geschonken en het ruwe materiaal met ether geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en tot 11,9 g van een olie ingedampt. Deze olie werd aan een mengsel van ethyleenglycol (50 cm3), H,0 (20 druppels) en 35 ^ Κ0Η (10 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uren onder terug- 8401450 , * - 13 - vloei koeling gekookt, gekoeld tot 25°, verdund met ^0 (300 cm3) en met geconcentreerd HC1 tot een pH 1 aangezuurd. Zuur-onoplosbare materialen werden door wassen met ether verwijderd. De waterige oplossing werd daarna basisch gemaakt met 50% NaOH-oplossing en het produkt werd 5 geëxtraheerd met ether. De etherextracten werden gecombineerd, gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en in vacuum geconcentreerd tot 6,9 g (74%) produkt. Het NMR-spectruni komt overeen met de structuur van dit tussen-produkt.
Voorbeeld II
10 ct, «r-d i met hy 1 -/5 - (3-benzo (b) t h i ëny 1) et haanami ne.
2,2-dimethyl-3-(3-benzo(b)thiënyl)propaanzuur werd in een ruwe opbrengst van 82% verkregen uit 3-(chloormethyl)benzo(b)thiofeen onder toepassing van de procedure voor de bereiding van het overeenkomstige thiënyltussenprodukt als aangegeven in de eerste alinea van voorbeeld I.
15 De aldus verkregen gele viskeuze olie had een NMR-spectrum dat overeenkwam met de toegekende structuur en was voldoende zuiver voor voortgezet gebruik. Dunnelaagchromatografie op silicaplaten gaf R^. = 0,7 (ethylacetaat).
De toepassing van dit benzothiënylpropaanzuurtussenprodukt in 20 een synthetische procedure analoog aan die van de twee alinea in voorbeeld I leidde tot een 71% opbrengst van het ruwe ethaanamineprodukt bij een NMR-spectrum dat overeenkomt met de toegekende structuur waarbij het voldoende zuiver voor gebruik was. Dunnelaagchromatografie op silicaplaten gaf R^ = 0,6 (CHCl^, NHg).
25 Voorbeeld III
1,1-dimethyl-2-(1H-benzimidazool-2-yl)ethylamine.
Een oplossing van o-fenyleendiamine (5,4 g, 0,05 mol) en 2,2-di-methylbarnsteenzuur (7,5 g, 0,05 mol) in 50 cm3 4,8 N HC1 werd onder terugvloei koeling zonder condensor gekookt tot het totale volume was 30 verminderd tot ongeveer 20 cm3. Indampen bij 100° en 40 Torr leverde een groene pasta die werd aangewreven in 100 cm3 ïïfl en alkalisch gemaakt (pH 9) met 20%'s NaOH. Het mengsel werd gefiltreerd onder verwijdering van teerachtig materiaal waarna het heldere gele filtraat werd geconcentreerd, gekoeld en de pH ingesteld op ongeveer 6 door 35 toevoeging van azijnzuur. Een lichtgele vaste stof sloeg neer en werd 8401450 t — - 14 - geTsoleerd door filtratie en aan de lucht gedroogd en leverde 9 g van *,o<-dimethyl-1H-2-benzimidazoolpropaanzuur, smeltpunt 223 - 226° (ontl.). Rekristallisatie uit acetonitril-methyl ethylketon-methanol (30 - 30 - 40) leverde 6,7 g (61%) van kleurloze naalden, smeltpunt 5 266 - 267° (ontl.).
Een oplossing die 11,2 g van dit benzimidazoolpropaanzuur (0,05 mol), difenylfosforylazide (14,0 g, 0,05 mol) en triëthylamine (5,0 g, 0,0 mol) in 100 cm3 t-butanol bevatte, werd onder terugvloei koeling gedurende 10 uren gekookt. Het vluchtige materiaal werd bij 100° en 30 10 Torr verdampt en het residu verdund met ethanol-methyleenchloride.
Filtratie van het gekoelde mengsel leverde in totaal 6,5 g van 3,4-di-hydro-3,3-dimethylpyrimido/f 1,6-aJbenzimidazool-1(2H)-on als een witte vaste stof, smeltpunt 205 - 210°. Dit materiaal kan door opnieuw neerslaan uit een zure oplossing onder toepassing van 20% NaOH worden ge-15 zuiverd en geeft witte vlokken, smeltpunt 211 - 215°.
Een oplossing van 0,5 g van dit cyclische ureum (0,0023 mol) en 1,0 g 35% Κ0Η (0,22 mol) in 95% ethanol (20 cm3) werd onder reflux gedurende 8 uren verhit, waarna het mengsel werd gekookt tot het bijna droog was onder verwijdering van de condensor.-5 cm3 isopropyl alcohol 20 en 20 cm3 water werden toegevoegd en het mengsel opnieuw gekookt tot het bijna droog was. De kristal!ijne massa, verkregen door het residu te koelen, werd geïsoleerd over een Buchnertrechter en gaf 0,4 g van een ruw produkt, smeltpunt 209 - 214°. Rekristallisatie uit isopropyl-alcohol leverde 250 mg, smeltpunt 209 - 211°.
25 Voorbeeld IV
2-(2-amino-2-methyl propyl)indool.
Een oplossing van indool-2-carbonzuur (10,0 g, 0,06 mol) en thio-nylchloride (20,0 g, 0,17 mol) in 130 cm3 droge ether werd gedurende 12-18 uren bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer geroerd. 30 Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot. een olieachtig residu dat werd opgenomen in 150 cm3 droge ether. Deze etheroplossing werd behandeld met 80 cm3 dimethylamine in 90 cm3 ether. De ether werd door concentrering onder vacuum verwijderd waarna het residu werd uitgekristalliseerd in isopropylalcohol. De vaste stof werd 35 door filtratie geïsoleerd en leverde 4,0 g (34%) van een 2-indolylamine- 84 0 1 4 ^0 i > ♦ - 15 - produkt, smeltpunt 181 - 183°.
Dit indolylamine werd opgelost In 100 cm3 tetrahydrofuran en de verkregen oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie die bestond uit 3 g lithiumaluminiumhydride in 50 cm3 tetra-5 hydrofuran onder een stikstofatmosfeer. Na gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling te zijn gekookt werd het reactiemengsel afgekoeld en ontleed met een kleine hoeveelheid water en een verdunde natriumhydroxyde-oplossing. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een restolie die in ethanol werd aangewreven en behan-10 deld met een geringe overmaat dimethyl sulfaat. De verkregen alcoholische oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren geroerd en daarna onder vacuum geconcentreerd tot een droog produkt, waarbij als residu het trimethylamine-quaternaire zout werd verkregen.
Het ruwe quaternaire zoutprodukt (3,0 g, 0,01 mol) werd gecombi-15 neerd met NaOH (2,0 g stukjes, 0,05 mol) en 2-nitropropaan (15 cm3) en het mengsel werd onder terugvloeikoeling onder een stikstofatmosfeer gedurende 1 uur gekookt. Het verkregen donkere dikke mengsel werd gekoeld, met water verdund, aangezuurd met azijnzuur tot een pH van bij benadering 6 en daarna met ether geëxtraheerd. De etherextracten wer-20 den gecombineerd, gewassen met water, gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot een donker residu dat werd gechromatografeerd over een si-licakolom en verdund met methyleenchloride. Verwijdering van het methy-leenchloride en rekristallisatie van het ruwe materiaal uit isopropyl-alcohol-water gaf 0,4 g 2-(2-methyl-2-nitropropyl)indool als een crème-25 kleurige vaste stof, smeltpunt 102 - 103°.
Reductie van dit nitroprodukt met raneynikkel en hydrazine in ethanol leverde het gewenste indoolalkylamine als een witte vaste stof, smeltpunt 130 - 133°.
Extra tussenprodukten van deze groep kunnen hetzij commercieel 30 worden verkregen, bereid volgens in de literatuur bekende procedures (zo wordt 2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethylamine bereid volgens de methode van Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 69, 3140 (1947).uit 3-indolyl-methyldimethylamine (gramine) en 2-nitropropaan gevolgd door reductie van het verkregen 2-(3-indolyl)-l,1-dimethylnitroëthaan); of door modi-35 ficatie van de voornoemde synthetische voorbeelden. Door een geschikt 8401450 - 16 - * — r gebruik van deze procedures kunnen tussenprodukten, waarin Z benzofuran is of positionele isomeren van thiofeen en benzothiofeen worden bereid.
B. Iussengrodukten_van_formu]^_2
De groep van tussenprodukten aangeduid als 2 kan volgens methoden 5 als in de literatuur vermeld, worden bereid of door de procedures van de nu volgende voorbeelden te volgen. Structuurvariaties van deze tussenprodukten kan men verkrijgen door geschikte modificaties die aan de vakman duidelijk zullen zijn.
Voorbeeld V
10 (2A) 5-C(2,4-diamtno-6-pyrimidinyl )oxyJ-3-0,1-dimethylethyl )-2-fenyl- oxazolidine.
3-(1,1-dimethylethyl)-2-fenyl-5-oxazolidinemethanol (8,2 g, 0,035 mol., bereid volgens de methode beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 3.998.835) werd opgelost in tetrahydrofuran (60 cm3) en 15 druppelsgewijs onder stikstof behandeld met 24%1s kaliumhydride in minerale olie (5,4 g, 0,032 mol). Na roeren gedurende 10 minuten bij 25° werd het mengsel gedurende 1 uur op 45° verhit. 2,4-diamino-6-ch1oor-pyrimidine (4,3 g, 0,03 mol) werd toegevoegd en het mengsel in een 100 cm3 roestvrij stalen Parr-bombe gedurende 18 uren op 100 - 105° verhit.
20 Na koeling werd een gele onoplosbare gom verzameld. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, waaruit drie opbrengsten van vaste stof (smeltpunt 92 - 105°) werden geïsoleerd door aanwrijven met CCl^ en ether.
Voorbeeld VI
25 (2B) 3-CZ“2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl J'aminoJ'-l,2-propaandiol- hydraat.
Een mengsel van <*, ©c-dimethyl-/3-(3-indolyl)ethaanamine (10,0 g, 0,05 3 mol), Na2C0g (11,3 g, 0,106 mol), 3-chloor-1,2-propaandiol (7,0 g, 0,064 mol) en ethanol (250 cm3) werden gedurende de nacht onder terug- 30 vloeikoeling gekookt. Na koeling werd het mengsel gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethyl acetaat, ontkleurd (Darco G-60), en ingedampt tot een volume van 100 cm3. Uit de oplossing sloeg een witte vaste stof neer die werd gerekristalliseerd uit ethylacetaat en 7,7 g (35¾) gaf, smeltpunt 112 - 114°.
8401450
— V
- 17 -
Voorbeeld VII
(2C) 5-broom-2-ch1oor-4-(oxiranylmethoxy}pyrimi dine.
Een oplossing van glycidol (13,0 g, 0,175 mol) en 5-broom-2,3-dichloorpyrimidine (40,0 g, 0,175 mol) in dimethylformamide (350 cm3) 5 werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde met stikstof doorgeblazen gekoelde suspensie van natriumhydride (uit 10,1 g, 0,21 mol, NaH vrijgewassen van minerale olie) in dimethylformamide (350 cm3). Na de toevoeging werd het reactiemengsel in een 1 : 1 pekel-watermengsel (4,5 dm3) geschonken en geëxtraheerd met ethylacetaat (5 x 750 cm3).
10 De gecombineerde extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd (MgSO^) en onder vacuum geconcentreerd waarbij 44,7 g van een olie werd verkregen die vast werd. Aanwrijving van het ruwe produkt in isopropylalcohol-isopropylether gaf 21,9 g (47¾) van het produkt, smeltpunt 69 - 73°.
15 Voorbeeld VIII
(2D) 2-ami no-6-chloor-4-(2,3-di hydroxypropoxy)pyrimidi ne.
Solketaal (20,2 g, 0,152 mol) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van 24,3¾ kaliumhydride in olie (27,6 g, 0,167 mol) in 500 cm3 droog tetrahydrofuran. Nadat de waterstofontwikkeling was 20 voltooid werd een oplossing van 2-aminQ-4,6-dichloorpyrimidine (25 g, 0,152 mol) in 500 cm3 tetrahydrofuran toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt waarna het tetrahydrofuran in vacuum werd verwijderd en het residu geëxtraheerd met 600 cm3 chloroform. Het extractwerd ontkleurd (Darco G-60) en daarna gefil-25 treerd. Koeling van het filtraat gaf 24,3 g (61,4%) van 2-amino-6- chloor-4-/*4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxalanyl)methoxyJ-pyrimidine, smeltpunt 149 - 151°.
§YQ$i3§§ê_ï§0_BE2^yls£§D Methode A 30 Voorbeeld IX
1-Γ(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)oxy.7-3-/*(1,1-dimethyl ethyl)amino _7-2-propanoldi hydrochlori dehydraat.
Het oxazolidinetussenprodukt (2A, bereid in voorbeeld V) werd onder roeren gedurende 1 uur gehydrolyseerd met 40 cm3 1 N HC1 bij 45 -35 50°. Na koelen werd de oplossing gewassen met ether, basisch gemaakt 84 0 1 af 0 - 18 - met 15¾ NaOH en geëxtraheerd met ethyl acetaat. De extracten werden gedroogd (ICjCOg)» onder vacuum geconcentreerd waarna het residu werd opgelost in aceton. De acetonoplossing werd aangezuurd met ethanolisch HG, geconcentreerd en het residu gerekristalliseerd uit methanol-isopropyl-ether waarbij 1,4 g (32¾) werd verkregen, smeltpunt 221 - 223° (ontl.).
5 Analyse: berekend voor Ct1H21N502.2HCl-H20r C 38,16; H 7,28; N 20,23%; gevonden : C 38,32; H 6,92; N 20,27%.
NMR (DMS0-d6): 1,34 (9, s); 3,00 (2, m); 4,28 (3, m); 5,48 (1, s); 8,05 (4, bs); 8,78 (1, bs); 9,34 (1, bs).
10 IR (KBr): 785, 1130, 1235, 1380, 1440, 1465, 1550, 1650, 2800 en 2970 cm"1.
Methode B Voorbeeld X
\-£ (2-amino-6-chloor-4-pyrimidinyl )oxy /"Ö-indolyl )-1,1-(dime- 15 thylethyl)JaminoJ/-2-propanolhydrochloride 3-/T2-(3-indolyl)-1,1-(dimethylethyl)aminoJ-1,2-propaandiol-hydraat (2B, 11,0 g, 0,042 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van kalium-t-butoxyde (4,7 g, 0,042 mol) in droog tetrahydrofuran (275 cm3). Nadat het mengsel gedurende 1,5 uur onder terugvloei koeling onder roeren 20 was gekookt, werd een oplossing van 2-amino-4,6-dichloorpyrimidine (6,8 g, 0,042 mol) in tetrahydrofuran (220 cm3) druppelsgewijs gedurende 1 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uren bij 25° geroerd, waarna men dit gedurende de nacht liet staan en het werd droog-gedampt. Het residu werd gesuspendeerd in ethylacetaat en water, de or-25 ' ganische lagen werden gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd tot een gomachtige rest. De gom werd aangewreven in warme verdunde zoutzuur, gefiltreerd, basisch gemaakt met verdunde natriumhydroxydeoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Na drogen (MgSO^) werd het ethylacetaat-extract in vacuum geconcentreerd, het residu opgelost in isopropylalco-30 hol en aangezuurd met ethanolisch HG. Het neergeslagen hydrochloride (7,0 g) werd tweemaal gerekristalliseerd uit methanol-ethylacetaat en leverde 4,9 g (27%) produkt, smeltpunt 192 - 195° (ontl.).
Analyse: 8401450 — ‘ > * -19- berekend voor C1gH24ClN502.HCl: C 53,53; H 5,91; N 16,43%; gevonden : C 53,81; H 5,92; N 16,15%, NMR (DMSO-dg); 1,30 (6, s); 3,05 (4, m); 4,40 (3, m); 6,11 (1, bs); 6,31 (1, s); 7,35 (7, m); 9,00 (1, bs); 9,51 (1, bs); 5 11,50 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1145, 1250, 1330, 1430, 1560, 1580, 1625, 2800, 2980, 3330 en 3400 cm"1.
Methode C Voorbeeld XI
^ 1-f (5-broom-2-chl oor-4-pyrinri dinyOoxy .7-3-/- £1,1 -dimethyl -2- (3-benzo- thiSnyl)ethylJami no J-2-propanolhydrochlori de.
Een oplossing van 1,1-dimethyl-2-(3-benzothiënyl)ethaanamine (8,2 g, 0,04 mol) in absolute ethanol (50 cm3) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 5-broom-2-chloor-4-(oxiranylme-15 thoxy)pyrimidine (10,6 g, 0,04 mol) in absolute ethanol (100 cm3). Het mengsel werd onder terugvloeikoeling onder roeren gedurende 3 uren gekookt waarna de verkregen oplossing werd aangezuurd met ethanolisch HC1. Rekristallisatie van het ruwe produkt uit methanol-isopropylether gaf 6,9 g (34%) produkt, smeltpunt 212 - 213° (ontl.).
20 Analyse: berekend voor CigH21BrClN302S.HCl: C 44,95; H 4,37; N 8,28%; gevonden : C 44,73; H 4,33; N 8,15%.
NMR (DMSQ-d-): 1,31 (6, s); 3,42 (4, m); 4,54 (3, m); 6,05 (1, bs); 7,38 (2, m); 7,61 (1, s); 8,02 (2, m); 8,72 (1, s); 9,05 25 (1, bs); 9,65 (1, bs).
IR (KBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557, 2800 en 2980 cm”1.
Voorbeeld XII
4-f3-(1,1-dimethylethyl)ami no-2-hhdroxypropoxy J7-2-fenyl-5-pyrimi di ne-30 carbonitrilehydrochloride.
Een mengsel van 4-hydroxy-2-fenyl-5-pyrimidinecarbonitril (Nishigaki, et al., Chem. Pharm. Buil., 18/5, 1003 (1970); 4,0 g (0,02 mol) en epichloorhydrien (40,0 g, 0,44 mol) werd gedurende 4 uren bij 130 - 140° geroerd. Het reactiemengsel werd tot een olie geconcen-35 treerd en het tolueen-oplosbare deel gedroogd. Aan het residu werden ab- 8401450 - 20 - solute ethanol (40 cm3) en t-butylamine (40 cm3) toegevoegd waarna de oplossing onder terugvloei koeling en onder roeren gedurende 6 uren werd gekookt. Niet omgezet epichloorhydrien en ethanol werden door concentre-ring onder vacuum verwijderd. Tolueen werd tweemaal aan het residu toe-5 gevoegd en onder vacuum verwijderd. Water (100 cm3) werd toegevoegd en onoplosbaar materiaal door filtratie afgescheiden. Het filtraat werd basisch gemaakt met 1 N NaOH en het neerslag opgelost in ether. Deze etheroplossing werd gedroogd (MgSO^) en aangezuurd met ethanolisch HC1 en leverde het hydrochloridezout van het produkt. Twee rekristallisa-10 ties uit methanol-aceton gaven 0,6 g (12¾) produkt, smeltpunt 191 -193° (ontl.).
Methode D Voorbeeld XIII
1-(2-ami no-4-chloorpyrimi di ne-6-y1)-oxy-3-/" (1-methylethy1)ami no _7-2-15 propanol.
Aan een oplossing van 2-amino-6-chloor-4-/ 4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxalanyl)methoxy_7pyrimidine (2D, voorbeeld VIII, 22 g) in 95¾ ethanol (600 cm3) werd geconcentreerd HC1 toegevoegd om de pH van de oplossing op 1 te brengen (bevochtigd Hydrion B-papier). De oplossing werd in een 20 waterbad gedurende 1,5 uur op 60° verhit. Na koeling tot 25° werd een 20¾1s NaOH-oplossing toegevoegd ter neutralisering van het HC1 en werd het ethanol onder vacuum verwijderd. Het residu werd gesuspendeerd in H2O (100 cm3), de vaste stof afgefiltreerd en gerekristalliseerd uit ethanol waarbij men 11,8 g (62,5¾) 2-amino-6-chloor-4-(2,3-dihydroxy-25 propoxy)pyrimidine verkreeg, smeltpunt 175 - 177°.
Een portie van 10,7 g (0,049 mol) 2-amino-6-chloor-4-(2,3-di-hydroxypropoxy)pyrimidine werd onder verhitten opgelost in 50 cm3 pyrimidine. De pyridineoplossing werd in een ijsbad gekoeld en methaansul-fonylchloride (5,5 g, 0,049 mol) werd druppelsgewijze toegevoegd waar-30 bij de temperatuur onder 10° werd gehouden. De oplossing werd gedurende 15 minuten onder 10° gehouden, waarna een oplossing van isopropyl-amine (100 cm3) en absolute ethanol (100 cm3) werd toegevoegd. Na 18 uren onder reflux werd het oplosmiddel en het overmaat amine onder vacuum verwijderd. Bij benadering 100 cm3 water werd aan het residu toe-35 gevoegd, gevolgd door een 50%1s NaOH-oplossing om de pH op 11 te bren- 8401450 % - 21 - gen. Dit basische mengsel werd geëxtraheerd met ether; de etherextrac-ten werden gecombineerd en gedroogd (MgSO^) en daarna onder vacuum geconcentreerd tot een gedeeltelijk gekristalliseerde gele olie. Rekris-tallisatie van dit materiaal, eerst uit ethylacetaat en daarna uit ace-5 tonitril-isopropylalcohol leverde 2,15 g (17¾) produkt; smeltpunt 166 -168°.
Analyse; berekend voor (^Η^ΟΙΝ^: C 46,07; H 6,57; N 21,49%; gevonden : C 46,32; H 6,52; N 21,18%.
10 NMR (DMSO-dg): 1,00 (5, d; 6,0 Hz); 2,66 (3, m); 3,88 (2, m); 4,29 (2, d; 5,9 Hz); 4,72 (1, bs); 6,25 (1, s); 7,21 (2, bs).
IR (KBr): 795, 1010, 1140, 1250, 1305, 1340, 1445, 1570, 1600, 1650, 2980, 3200 en 3360 cm"1.
15 Voorbeeld XIV
1-ƒ (5-broom-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy_7-3-£ £ 1,1-dimethyl-2-(3-benzothiënyl )ethyl _7amino _7-2-propanQl.
Hydrazine (2,3 g, 0,071 mol) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van het gesubstitueerde chloorpyrimidine-20 produkt als bereid in voorbeeld XI (6,0 g, 0,12 mol) in tetrahydrofuran (60 cm3). Het mengsel werd onder stikstof gedurende 16 uren krachtig geroerd. Overmaat hydrazine in de vorm van een bodemlaag werd door een pipet verwijderd en de tetrahydrofuranoplossing, die de bovenlaag vormde, werd ontkleurd (Darco) en onder vacuum geconcentreerd. De restolie 25 werd opgelost in isopropylalcohol en de kristallisatie ingeleid door aankrassen. De filtratie leverde 4,8 g (80%) produkt, smeltpunt 141 -143,5° (ontl.).
Analyse: berekend voor C^Hg^BriigOgS: C 48,93; H 5,19; N 15,02%; 30 gevonden : C 48,75; H 5,21; N 14,82%.
NMR (DMS0-d6): 1,02 (6, s); 2,75 (2, m); 2,90 (2, s); 4,00 (4, m); 4,36 (2, d; 5,8 Hz); 4,92 (1, bs); 7,31 (2, m); 7,42 (1, s); 7,89 (2, m); 8,15 (1, s); 8,26 (1, bs).
IR (KBr): 730, 765, 1235, 1285, H25, 1580 en 2960 era''.
8401450 - 22 -
Voorbeeld XV
1 -£ £ 5-broom-2-r 2- (1 -methyl ethyl i deen)hydrazi no_74-pyri mi di ny 1 _7oxy .7-3 -f [ 1,1-dimethyl-2-(3-benzothoënyl)ethylJamino^7-2-propanoldihydrochloride.
5 De hydrazinopyrimidineverbinding als bereid in voorbeeld XIV
(1,6 g, 3,4 mmol) werd in isopropylalcohol (15 cm3) gesuspendeerd, met ethanolisch HC1 aangezuurd en onder toevoeging van aceton (3 cm3) verwarmd. Er scheidde zich een kristallijn dihydrochloride uit de hete oplossing af. Het mengsel werd gefiltreerd en leverde 1,9 g (94¾) analy-10 tisch zuiver produkt, smeltpunt 197 - 199° (ontl.).
Analyse: berekend voor : 0 45,60; H 5,22; N 12,09%; gevonden : C 45,27; H 5,27; N 11,95%.
NMR (DMSO-dg): 1,31 (5, s); 2,10 (6, s); 3,28 (2, m); 3,45 (2, ra); 4,60 . 15 (3, m); 7,37 (2, m); 7,60 (1, s); 8,02 (2, m); 8,44 (1, s); 9,30 (1, bs); 9,95 (1, bs).
IR (KBr): 760, 1110, 1160, 1425, 1478, 1610, 1640, 2800, en 2980 cm"1.
Men kan extra produkt-1 verbindingen bereiden onder toepassing van de in de voorgaande voorbeelden beschreven methoden. In de nu vol-20 gende tabel A worden een aantal gekozen extra verbijdingen met formule 1 aangegeven.
Tabel A
Pyrimidiny1oxypropanolaminen (formule 1)
Voor- R1 R2 alk Z smeltpunt
nc beeld °C
25 No.
XVI 6-C1 NH2 C(CH3)2CH2 H 171-172 XVII 6-Me NH2 CiCH^CHg H 202,5-204,5 XVIII H Cl C(CH,LCH« H 128 - 143 30 o XIX 6-Br CH3CNH CHCH^ 2-benzofuranyl - XX 5-Me NHN=C(CH )CH CH CH2CH2 3-benzofuranyl - XXI Η NHNH, C(CH-),CH« H 207 - 208 2 322 (ontl.) 35 XXII H Cl C(CH3)2CH2 3-indolyl 213 - 215 8401450 - 23 -
Tabel A (vervolg) XXIII H NHNH2 CtCHg^OL 3-indolyl 141 - 146 (ontl.) XXIV 6-Me NHNH2 CHC^CHg 2-1ndolyl 5 XXV 6-Br NHN=C(CH3)Ph CHCH^ 2-benzimidazolyl - XXVI H Cl C(CH3)2CH2 2-thiënyl 156,5-158,5 XXVII H Cl CiCH^CHg fenyl 165 - 170 XXVIII H NHNH2 C(CH3)2CH2 fenyl 117 - 120 XXIX H NHNH2 CCC^^CHg 2-thlënyl 86-110.
10 XXX H NHN=C(CHJ9 C(CHJ9CR> 2-thlënyl 203 - 205 3 2 3 2 2 (ontl.) XXXI H NHN=C(CH3)2 CtCH.LCH, fenyl 206 - 208 (ontl.) XXXII H NHNH2 C(CH3)2CH2 3-benzothiënyl 125 - 130 15 0 XXXIII 6-Et CH3CNH CHCH^ 2-benzothiënyl - XXXIV H Cl CiCH^CHg 3-benzothiënyl 208^- 209^ XXXV 5-Br Cl C(CH3)2CH2 H 172-174 20 XXXVI 5-Br NHN=C(CH,), C(CH,LCFU H 200 - 202 32 322 (ontl.) XXXVII 5-Br NHN=C(CH,)0 C(CH-)0CH, 2-thiënyl 202-203,5 3 2 3 2 2 .(ontl.) XXXVIII H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thiënyl 188 - 190 25 XXXIX 5-Br NHN=C(CH3)2 CttH^CHg 3-thiënyl 201,5-202,5 (ontl.) XL 5-CH, NHN=C(CH-)9 C(CHj9CH9 2-thiënyl 208 - 209 3 3 2 3 2 2 (ontl.) XLI 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 217 - 219 30 XLII 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 fenyl 202 - 203 XLIII 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thiënyl 199 - 201 0 XLIV 6-CH3CNH NHN=CCH3Ph CHCH^ 2-indolyl 35 Deze biologische proeven werden toegepast voor het meten van 8401450 - 24 - het antihypertensieve profiel van het aantal verbindingen volgens formule 1 als vaatverwijdende middelen met een traject van /2 -adrenergi-sche blokkerende activiteit.
Voorbeeld XLV
5 De effectiviteit van antihypertensieve middelen anders dan adrenergische /3-receptorblokkerende middelen wordt gewoonlijk geschat in de spontane hypertensieve rat. Voor proefdieren worden bloeddruk-waarden vddr en 22 uren na een orale dosis van 30 - 100 mg/kg van de proefverdindingen bepaald. Daarna wordt opnieuw aan de dieren een do-10 sis toegediend en worden drukbepalingen 2 en 4 uren later uitgevoerd.
. Bij elke drukmeting wordt tevens de hartslag bepaald. Een daling in de bloeddruk bij 2 of 4 uren na de tweede dosis in het gebied van 19 - 24 mm Hg wordt als "twijfelachtig" beschouwd. "Actief" en "inactief" aanduidingen betreffen verminderingen die groter of minder dan het gebied 15 zijn.
Voorbeeld XLVI
Het angiotensine-gehandhaafde ganglion-geblokkeerde rattemodel wordt toegepast als een onderzoektest voor het bepalen van de vaatverwijdende component van de activiteit. Het percentage veranderingen in 20 de bloeddruk bij verdoofde ratten werden 30 minuten na de intraveneuze toediening bepaald. De intraveneuze toediening wordt uitgevoerd met de proefverbindingen in een hoeveelheid van 3 mg/kg. Grenslijnactiviteit wordt gedefinieerd als een bij benadering 10% verlaging in de bloeddruk gemeten 30 minuten na de toediening van de dosis. "Actief" en "inactief" 25 aanduidingen zijn verhogingen groter en minder dan de voornoemde. Voorbeeld XLVII
De diastolische bloeddruk en de hartslagreacties op een vaste op de proef stellende dosis van isoproterenol worden vddr en 115 minuten na gegradeerde doses van de proefverbinding die intraveneus gedurende 30 een 3 minuten tijdsinterval aan verdoofde honden werd toegediend, bepaald. Een aftakking van de dijslagader en de ader werden voorzien van een canule om de bloeddruk te registreren en om de geneesmiddelen die in pekel zijn opgelost, toe te dienen. De vagi werden tweezijdig in het middengebied van de nek doorgesneden en de honden werden mechanisch met 35 kamerlucht voorzien (Harvard-respirator) in een mate van 20/minuut en 8401450 % - 25 - met een slagvolume van 20 cm3/kg. De harts nel heid wordt gevolgd met een cardiotachometer die door drukpuls wordt getroffen. Alle metingen worden geregistreerd op een Beekman R-612 recorder. Het geneesmiddel-effect wordt uitgedrukt in een cumulatieve dosis (microgram/kg) die 50¾ 5 remming van de isoproterenolrespons veroorzaakt.
Voorbeeld XLVIII
Ratten (mannetjes Wistar) worden verdoofd met een combinatie van intraperitoneaal toegediend urethan en chloralase. Na de inductie van de verdoving wordt chlorisondamine in de buikvliesholte getnjec-10 teerd om ganglionblokkering te veroorzaken. Een dijslagader wordt van een canule voorzien om de bloeddruk en de hartslag te volgen waarbij twee dijaders van canules worden voorzien om de verbindingen toe te dienen. In de luchtpijp werd een buis ingebracht en men liet de ratten spontaan ademen. De dieren werden vóór en 15 minuten na de intraveneuze 15 toediening van de proefverbinding op de proef gesteld met gegradeerde doses van isoproterenol waarbij de veranderingen in de hartslag werden geregistreerd. Gegevens werden afgezet om dosis-responskrommen te verkrijgen alsmede de noodzakelijke dosis van isoproterenol om een 50 slagen per minuut (ED^) toeneming in de hartslag te veroorzaken werd uit 20 de krommes geïnterpoleerd. Dosisverschuivingen worden berekend door de EDgg na het geneesmiddel te delen door de ED5Q vöór het geneesmiddel.
8401450

Claims (40)

1. K R wordt gekozen uit waterstof, C^-alkyl en halogeen; R en R methyl 20 zijn; alk t-butyleen is; en Z wordt gekozen uit fenyl, indolyl, thiënyl en benzothiënyl.
1. Verbinding volgens formule 1 alsmede een zuuradditiezout daarvan» waarin R^ C^g-alkyl» amino, acyl ami no, cyano, halogeen of waterstof is, R2 amino, acylamino, halogeen, hydrazino, waterstof of fenyl is, 5 alk C^g-alkyleen, hetzij recht of vertakt is, en Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indolyl, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl en benzimidazolyl.
2. Pyrimidineverbinding volgens conclusie 1, met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin
3. Pyrimidineverbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat
4. Pyrimidineverbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ 5-broom of 5-methyl is.
5. Pyrimidineverbinding volgens conclusie 1, met formule 1 of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin · R waterstof, C^g-alkyl·, amino, C^-acylamino, cyano, of halogeen is, R2 waterstof, amino, C^-acylamino, halogeen of fenyl is, alk C^g-alkyleen, hetzij recht of vertakt is, en Z wordt gekozen uit indolyl, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl en 30 benzimidazolyl.
6. Verbinding volgens conclusie 2, nl. \-£ (1,1-dimethylethyl)ami no J-3-ΖΓ (2-hydrazino-4-pyrimidinyl )oxyJ7“2-propanol.
7. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-Γ(2-hydrazino-4-pyrimi- 8401450 ^ 5 - 27 - dinyl )oxyJ-3-/* £ 2-(1H-indol-3-yl }-1,1-dimethylethyl „7anrinoJ-2-propa-nol.
8. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-/"(1,1-dimethyl~2-fenyl-ethyl )aminoJT-3-£ (2-hydrazino-4-pyrimidinyl )oxy J-2-propanol.
9. Verbinding volgens conclusie 2» nl. \-£ £ 1,1-dimethyl-2-(2-thi enyl lethyl^Jamino J-Ζ-Γ (2-hydrazino-4-pyrimidinyl )oxy J-2-propanol.
10. Verbinding volgens conclusie 2, nl. \-£ £ 1,1-dimethyl-2-(2-thiënyl )ethyl _7amino J-3-Γ £ 2-£ 2-(1-methyl ethy 1 i deen) hydrazi no Jpyri-nridine-4-yl JoxyJ^-propanol.
10 R1 waterstof, C^g-alkyl, amino, C^-acylamino, cyano, of halogeen is, R2 -NHNH« of -NHN=C , waarbij Ra en Rb gelijk of verschillend zijn ^Rb en C^-alkyl of fenyl voof steil en, 15 alk C^g-alkyleen, hetzij recht of vertakt is, en Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indolyl, thiënyl, benzothenyl, benzofuranyl en benzimidazolyl.
11. Verbinding volgens conclusie 2» nl. U£(1,1-dimethyl-2-fenyl- ethyl}ami no _7-3-/* £ 2~£ 2-(1-methylethylideen)hydrazino_7pyrimidine-4-yl Joxy J-2-propanol.
12. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-/*/"1,1-dimethyl-2-(3-benzothiënyl)ethyl.JaminoJ-3-/*(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy_7-2-pro- 15 panol.
13. Verbinding volgens conclusie 2, nl. W(5-broom-2-hydrazino- 4-pyrimi di nyl )oxy J-2-£ £ 1,1-dimethyl -2- (3-benzothiënyl ) ethyl _7ami no _7-2-propanol.
14. Verbinding volgens conclusie 2, nl. \-£ £ 5-broom-2-/"2-(1-me- 20 thylethylideen)hydrazino_7pyrimidine-4-ylJ7oxyJ-Z-£ £ 1,1-dimethyl-2- (3-benzothiënyl)ethyl.Jami no _7-2-propanol.
15 R1 C^_ö-alkyl, amino, acylamino, cyano, halogeen, of waterstof is, hetzij hydrazino of hydrazono is (waarin hydrazono (-NHN=C ) , waarin Ra en Rb gelijk of verschillend zijn en
15. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-/*/*5-broom-2-/'2-(1-methyl ethyl i deen) hydrazi no J py ri mi di ne-4-y 1 JoxyJ-2-£ (1,1 -di methyl ethyl )-amino .J-2-propanol.
16. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-JT/"5-broom-2-/'2-(l-me- thy1ethy1ideen)hydrazino_7pyrimidine-4-y1_7oxy J 3-/ £ 1,1-dimethyl-2-(2-thiënyl)ethyl_7ami no J-2-propanol.
17. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-Z*ris1-dimethyl-2-(3-thiënyl)-ethyl_.7aminoJ7-3-£ r2-£*2-(1-methylethylideen)hydrazinoJ'pyri- 30 midine-4-ylJ7oxy J7-2-propanol.
18. Verbinding volgens conclusie 2, nl. \-£jr5-broom-2-iT2-(1 -methyl ethyl i deen) hydrazi no Jpyrimidine-4-yl_7oxy J-2-l £ 1,1-dimethyl-2-(3-thiënyl)ethyl amino _7-2-propanol.
19. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-/“1,1-dimethyl-2-(2- 35 thiënyl) ethyl Jami no J-2-£ £ 5-methyl-2-/“ 2- (1 -methyl ethyl i deen) hydra- 84 0 1 4 5 0 - 28 - zi no_7pyri mi d i ne-4-yl Joxy J-2-propano 1.
20 C1_3-alkyl of fenyleenheden zijn, alk C^g-alkyleen is, en Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indolyl, thiënyl, benzothië-nyl, benzofuranyl en benzimidazolyl, welke werkwijze de werkwijze van conclusie 38 omvat, waarbij tevens 25 het volgende is opgenomen: (a) (indien het hydrazine-analoog gewenst is) het onderwerpen van genoemde verbinding 1 gevormd in conclusie 38 aan de extra trap van een behandeling met hydrazine ter vorming van het 2-hydrazino-analoog van de verbinding volgens formule 1, of (b) (indien het hydrazono-analoog gewenst is) het onderwerpen aan de 30 extra trappen van trap (a) als boven vermeld plus de trap van de behandeling van trap (a) met een carbonylverbinding 7, waarin Ra en Rb de vorengenoemde betekenissen hebben, onder zure omstandigheden teneinde de verbinding met de formule 1C te verkrijgen.
20 R^ amino, acylamino, halogeen, hydrazino, waterstof of fenyl is, alk Cj_g-alkyleen hetzij recht of vertakt, is en Z wordt gekozen uit waterstof, fenyl, indolyl, thiënyl, benzothi'ë-nyl, benzofuranyl en benzimidazolyl; welke werkwijze omvat: 25 (a) het koppelen van een X-gesubstitueerd pyrimidine met formule 4 waarin X hydroxyl of halogeen is, en 1 2 R en R de genoemde betekenissen hebben, met (1) een geschikte W-gesubstitueerde propanol of ontstaande propanol-30 verbinding 3 die hetzij 3A, 3B, 3C of 3D kan zijn, waarbij in 3A de groep D waterstof of fenyl is; G de groep (-alk-Z) is, waarin alk C^_g-alkyleen en Z waterstof is, fenyl, indool, thiënyl, benzothiënyl, benzofuranyl of benzimidazolyl is; en W halogeen is wanneer X hydroxyl ns en W hydroxyl is wanneer X halogeen is; 35 in 38 W en G de vorengenoemde betekenis hebben; 3401450 * - 30 - in 3C W de vorengenoemde betekenissen heeft; en in 30 W de vorengenoemde betekenissen heeft; waarna (b) indien 3A in trap (a) was toegepast het gekoppelde tussenprodukt 5 gevormd in trap (a) aan hydrolyse wordt onderworpen ter vorming van 1; of indien in trap (a) 3C was toegepast, het gekoppelde tussenprodukt in trap (a) gevormd wordt onderworpen aan een aminering met HgNG, waarin G de voornoemde betekenissen heeft, onder vorming van 1; of wanneer in trap (a) 30 was toegepast, het in trap (a) gevormde gekoppel-10 de tussenprodukt wordt onderworpen aan hydrolyse, activering van de eindstandige hydroxygroep en aminolyse van l^NG (waarin G de vorengenoemde betekenissen heeft) ter vorming van 1.
20. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1-/*(1,1-dimethylethyl)-ami no J-3-£ £ 5-methyl -2-Γ 2-( 1 -methyl ethyl i deen) hydrazi noJ7py^Tniidi ne-4-ylJoxy J-2-propanol.
21. Verbinding volgens conclusie 2, nl. \-£ (1,1-dimethyl-2-fenyl- ethyl )amino,7-3-r £ 5-methyl-2-^ 2-(1-methylethylideen)hydrazino _7pyri-midi ne-4-yl _7oxy_7-2-propanol.
22. Verbinding volgens conclusie 2, nl. 1,1-dimethyl-2-(3- thi ëny 1 )ethy 1Jami no J-3-£ £ 5-methyl -2-/" 2- (1 -methyl ethyl i deen) hydra- 10 zinoJ7pyrimidine-4-ylJf oxy J-2-propanol.
23. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 4-£*3-(1,1-dimethylethyl)-ami no-2-hydroxypropoxyJ7-2-fenyl-5-pyrimi dinecarboni tri 1.
24. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \-£ (2-amino-4-chloorpyri-midine-6-yl )oxy.J-3-^* (1,1-dimethyl ethyl )aminoj7-2-propanol.
25. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \~£ (2-amino-4-chloorpyri- mi di ne-6-yl )oxyJ-3-£ £ 2- (3-i ndoly 1 )~1,1-di methyl ethyl J ami no J-2-pro-panol.
26. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-,T(2-amino-4-chloorpyri-midine-6-yl )oxy .7-3-/" (1-methylethyl )amino_7-2-propanol.
27. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-/* (2-amino-4-methylpyri- midine-6-yl)oxy_7-3-^"(1-methyl ethyl)amino_7-2-propanol.
28. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \-£ (2,4-diaminopyrimidi-ne-6-yl )oxyJ7-3-/* (1,1-di methyl ethyl )anrinoj7-2-propanol.
29. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \-£ (2-ch1oor-4-pyrimidi- 25 nyT)oxy,7-3-if (1,1-dimethyl ethyl)amino J-2-propanol.
30. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-/"(2-chloor-4-pyrimidi-nyl)oxy_7-3-/“ £ 1,1-dimethyl-2-(1H-indool-3-yl)ethyl-7amino-7-2-propa-nol.
31. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-/"(2-chloor-4-pyrimidi-30 nyl )oxyJ-3-£/" 1,1-dimethyl-2-(2-thi ëny 1 )ethyl,7amino J-2-propanol.
32. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-/“(2-chloor-4-pyrimidi-riyl )oxy_7-3-/" (1,1-dimethyl-2-fenyl ethyl )aminoJ7-2-propano1.
33. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \-£ (2-chloor-4-pyrimidi-nyl)oxyJ'-3-/' £ 1,1-dimethyl-2-(3-benzothiënyl)ethylJaminoJ-2-propa- 35 nol. 8401430 - 29 -
34. Verbinding volgens conclusie 5, nl. \-£ (5-broom-2-chloor-4-pyrimidinyl )oxy^-3-^“ £ 1 * 1 -dimethyl -2- (3-benzothiënyl )ethyl JminoJ-2-propanol.
35. Verbinding volgens conclusie 5, nl. 1-C(5-broom-2-chloor-4-5 pyrimidinyl)oxy-7-3-£' (1,1-dimethylethyl)amino.7-2-propanol.
36. Antihypertensieve werkwijze omvattende het aan een warmbloedige gastheer met hypertensie toedienen van een niet-giftige voor antihypertensieve doeleinden effectieve dosis van een verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 4.
37. Farmaceutische preparaten in eenheidsdoseringsvora geschikt __ voor systemische toediening aan een warmbloedige gastheer omvattende een farmaceutische drager en een hoeveelheid van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 of conclusie 4 voldoende om een effectieve maar niet-giftige antihypertensieve dosis van 0,1 mcg tot 100 mg 15 van genoemde verbinding met formule 1 per kg lichaamsgewicht van genoemde gastheer te geven.
38. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin C.j_g-alkyl, amino, acylamino, cyano, halogeen of waterstof is,
39. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 1, 1A, waarbij
40. Werkwijze volgens conclusie 38, met het kenmerk, dat in de ver-35 binding volgens formule 1 3 > 0 1 4 5 o - 31 - C^g-alkyl, amino, acyl ami no, cyano, halogeen of waterstof is, R2 waterstof, amino, C^-acylamino, cyano of halogeen is, alk Cj_g-alkyleen is, en Z wordt gekozen uit indolyl, thienyl, benzoth i ë nyl, benzofuranyl 5 en benzimidazolyl. " : 014 5 0 ’SpCravenhaci (Holland) b aH. bij schrijven. dd. 8 juni 1984 Ln/632 __3^^ Wijziging (en) ran errataa(a) ia de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage ao. 8401450 voorgesteld door aanvrager( ster) oader datum 8 juni 1984 -ooo— Op blz. 11, regel 2 wordt "emulgatoren" gewijzigd in "dispergeermiddelen"; Op blz. 11, regel 8 wordt "acé'tylalcohol" gewijzigd in "cetylalcohol" §401450
NL8401450A 1983-05-09 1984-05-07 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan. NL8401450A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/493,124 US4517188A (en) 1983-05-09 1983-05-09 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
US49312483 1983-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8401450A true NL8401450A (nl) 1984-12-03

Family

ID=23958998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8401450A NL8401450A (nl) 1983-05-09 1984-05-07 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4517188A (nl)
JP (1) JPS59206364A (nl)
KR (1) KR900005015B1 (nl)
AT (1) AT392966B (nl)
AU (1) AU576761B2 (nl)
BE (1) BE899608A (nl)
CA (1) CA1279064C (nl)
CH (1) CH659247A5 (nl)
CY (1) CY1522A (nl)
DE (1) DE3416976A1 (nl)
DK (1) DK166583C (nl)
ES (3) ES8604529A1 (nl)
FI (1) FI80268C (nl)
FR (1) FR2545825B1 (nl)
GB (1) GB2139623B (nl)
GR (1) GR81557B (nl)
HK (1) HK17590A (nl)
IE (1) IE57410B1 (nl)
IT (1) IT1175492B (nl)
LU (1) LU85354A1 (nl)
NL (1) NL8401450A (nl)
PT (1) PT78570A (nl)
SE (1) SE466309B (nl)
SG (1) SG4890G (nl)
ZA (1) ZA843378B (nl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598149A (en) * 1984-03-02 1986-07-01 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
PH22520A (en) * 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US5177215A (en) * 1984-11-12 1993-01-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof
JPS6242974A (ja) * 1985-08-20 1987-02-24 Ube Ind Ltd ピリミジニルオキシアルカン酸アミド誘導体および除草剤
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
BR9708632A (pt) * 1996-04-09 2000-01-18 Nps Pharma Inc Composto calcilìticos
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
CA2426730A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-16 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CA2788502A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Non-peptide agonists and antagonists of adrenomedullin and gastric releasing peptide
CA2789097C (en) 2005-04-28 2017-02-21 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (nl) * 1962-11-23
US4193995A (en) * 1972-05-05 1980-03-18 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions
US4042586A (en) * 1972-05-05 1977-08-16 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines
US4195090A (en) * 1973-02-20 1980-03-25 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
CH567484A5 (nl) * 1973-04-05 1975-10-15 Sandoz Ag
JPS5839832B2 (ja) * 1974-02-20 1983-09-01 チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 新規ピラジン化合物の製法
US4139623A (en) * 1974-05-14 1979-02-13 C-G Corp. Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol
CH588308A5 (nl) * 1975-02-18 1977-05-31 Escher Wyss Ag
GB1585950A (en) * 1976-08-02 1981-03-11 Ici Ltd Pyrimidine compoudns and their use as herbicides
IT1165040B (it) * 1979-04-23 1987-04-22 Isf Spa Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione
JPS55151570A (en) * 1979-05-15 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture
US4312398A (en) * 1979-09-28 1982-01-26 The Boeing Company Method of forming fiber and metal composite structures
US4400201A (en) * 1980-12-15 1983-08-23 Sandoz Ltd. Novel pyrimidinyl ethers, their use as herbicides, herbicidal compositions comprising said pyrimidinyl ethers and processes for the preparation thereof
US4321398A (en) * 1981-05-07 1982-03-23 Mead Johnson & Company Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols

Also Published As

Publication number Publication date
IE841137L (en) 1984-11-09
FR2545825A1 (fr) 1984-11-16
ES8702372A1 (es) 1986-12-16
SE8402476D0 (sv) 1984-05-08
CH659247A5 (de) 1987-01-15
BE899608A (fr) 1984-11-08
JPS59206364A (ja) 1984-11-22
GB2139623A (en) 1984-11-14
DK166583C (da) 1993-10-25
DK227884D0 (da) 1984-05-08
FI841841L (fi) 1984-11-10
ES532282A0 (es) 1986-02-01
FI80268B (fi) 1990-01-31
ES551966A0 (es) 1986-12-16
SG4890G (en) 1990-07-13
HK17590A (en) 1990-03-16
IE57410B1 (en) 1992-08-26
ES8704154A1 (es) 1987-03-16
AU576761B2 (en) 1988-09-08
GB2139623B (en) 1987-01-21
US4517188A (en) 1985-05-14
IT8420841A1 (it) 1985-11-08
DK166583B (da) 1993-06-14
LU85354A1 (fr) 1985-03-21
SE8402476L (sv) 1984-11-10
CA1279064C (en) 1991-01-15
ZA843378B (en) 1984-12-24
CY1522A (en) 1990-11-16
GR81557B (nl) 1984-12-11
GB8411636D0 (en) 1984-06-13
FR2545825B1 (fr) 1987-10-09
FI80268C (fi) 1990-05-10
DE3416976A1 (de) 1984-11-15
PT78570A (en) 1984-06-01
IT8420841A0 (it) 1984-05-08
ES545198A0 (es) 1987-03-16
DK227884A (da) 1984-11-10
IT1175492B (it) 1987-07-01
KR900005015B1 (ko) 1990-07-16
SE466309B (sv) 1992-01-27
KR840008798A (ko) 1984-12-19
FI841841A0 (fi) 1984-05-08
ATA152284A (de) 1990-12-15
ES8604529A1 (es) 1986-02-01
AT392966B (de) 1991-07-25
AU2779284A (en) 1984-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8401450A (nl) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanolen, de bereiding en toepassing daarvan.
US7605162B2 (en) Phenylpiperazine
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
JPH11512701A (ja) 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
FR2667068A1 (fr) Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
NL8103769A (nl) Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
DK170878B1 (da) Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
WO1996004250A1 (en) Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
WO1999064407A1 (en) α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
US20040142850A1 (en) Benzimidazolidinone derivatives
JPH0525875B2 (nl)
EP0638568A1 (fr) Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
EP0275762B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR900005021B1 (ko) 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
FR2540499A1 (fr) Derive de 5-fluoro-pyrimidine-2-yl piperazine antipsychotique
FI81796C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne.
JPH04210984A (ja) 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体
JPS634556B2 (nl)
KR20010052662A (ko) 항당뇨병제로서의 α-(1-피페라지닐)아세트아미도아렌카르복실산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed